WO2013122134A1 - 経口投与用医薬組成物 - Google Patents

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WO2013122134A1
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敬人 大西
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Definitions

  • the present invention relates to ⁇ , ⁇ , ⁇ -trifluorothymidine (FTD) and 5-chloro-6- (2-iminopyrrolidin-1-yl) methyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione hydrochloride (TPI). ) Containing orally administered pharmaceutical composition.
  • FTD fluorothymidine
  • TPI 5-chloro-6- (2-iminopyrrolidin-1-yl) methyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione hydrochloride
  • TTD ⁇ , ⁇ , ⁇ -trifluorothymidine
  • TPI 5-chloro-6- (2-iminopyrrolidin-1-yl) methyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione hydrochloride
  • the compounding agent suppresses the degradation of FTD in vivo by adding TPI having thymidine phosphorylase inhibitory activity to FTD that exhibits antitumor effect by inhibiting the synthesis of thymidylate and inhibiting DNA synthesis by incorporation into DNA. It is an antitumor agent with enhanced tumor effect (Patent Document 1).
  • Non-patent Documents 1 and 2 an antitumor agent “TAS-102” containing FTD and TPI in a molar ratio of 1: 0.5 is under development as a preparation that can be administered orally.
  • Non-patent Documents 1 and 2 tablets, granules, capsules and the like are known for TAS-102 preparations that can be administered orally.
  • Patent Documents 1 and 2 the quality of the preparation, particularly the storage stability, has not been sufficiently studied.
  • excipients In formulation, in order to facilitate oral administration of drugs, it is usual to contain excipients, binders, disintegrants, lubricants, corrigents and the like in addition to active ingredients. Among them, excipients are added for bulking to adjust the size and mass of oral drugs to be easy to handle or take, but the mass ratio to the amount of drug often increases. Accordingly, among excipients for excipients, excipients have a great influence on the stability of the preparation, and careful selection is required.
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for oral administration containing FTD and TPI, in which an active ingredient is stable even under high humidity conditions and can be administered orally.
  • the present inventor has evaluated the storage stability by adding various additives to FTD and TPI.
  • sugars having a high critical relative humidity are used, the amount of related substances is almost increased even when stored. It was found that a stable pharmaceutical composition for oral administration could be obtained, and the present invention was completed.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for oral administration containing FTD and TPI as active ingredients and containing a saccharide having a critical relative humidity at 25 ° C. of 85% or more as an excipient. Moreover, this invention provides the pharmaceutical formulation for oral administration formed by coating the said pharmaceutical composition for oral administration.
  • the active ingredients of the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention are FTD and TPI.
  • the content molar ratio of FTD and TPI in the composition is preferably 1: 0.5.
  • the FTD content per dosage unit of the oral pharmaceutical composition is preferably 5 to 35 mg, more preferably 15 to 20 mg.
  • the contents of FTD and TPI, which are active ingredients in the oral pharmaceutical composition of the present invention vary depending on the dosage form, administration plan, etc., and are not particularly limited and may be selected as appropriate, both of which are active ingredients in the pharmaceutical composition
  • the amount is preferably about 1 to 40% by mass.
  • the pharmaceutical composition for oral administration according to the present invention contains saccharides having a critical relative humidity at 25 ° C. of 85% or more as an excipient, so that FTD and TPI related substances can be obtained even when stored under high humidity conditions. Increase is suppressed.
  • critical relative humidity is a well-known index representing hygroscopicity, and refers to the relative humidity when a rapid increase in the amount of moisture absorption in the sample is observed when the relative humidity is increased.
  • the critical relative humidity can be confirmed, for example, by measuring the change in the weight of the sample at a relative humidity of 10 to 95% at 25 ° C. using a moisture adsorption measuring device (DVS-1, Surface Measurement Systems Ltd.). it can. “The critical relative humidity at 25 ° C.
  • 85% or more means that moisture is hardly absorbed when the relative humidity at 25 ° C. is less than 85%. Further, “no critical relative humidity” means that moisture is absorbed according to humidity even at low humidity, and a rapid increase in the amount of moisture absorption with an increase in relative humidity is not observed.
  • the saccharide having a critical relative humidity at 25 ° C. of 85% or more in the oral pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as the critical relative humidity at 25 ° C. is 85% or more, and is not limited. Alcohol etc. can be mentioned.
  • these saccharides from the viewpoint of the stability of the FTD and TPI, disaccharides or sugar alcohols having a critical relative humidity at 25 ° C. of 85% or more are preferable, and the critical relative humidity at 25 ° C. is 90% or more. Disaccharides or sugar alcohols are more preferable, and disaccharides or sugar alcohols having a critical relative humidity at 25 ° C. of 95% or more are particularly preferable.
  • lactose including anhydrides and hydrates
  • purified sucrose, mannitol, trehalose, maltose maltitol, or erythritol are preferred, and lactose, purified sucrose, mannitol, trehalose, or maltose are more preferred, and lactose, purified sucrose Or mannitol is more preferable, and lactose or mannitol is particularly preferable.
  • the content of saccharides having a critical relative humidity of 85% or more is 1 part by weight of FTD in view of the stability of FTD and TPI and the function as an excipient.
  • 3.6 parts by mass or more is preferable, 3.6 to 50 parts by mass is more preferable, 3.7 to 25 parts by mass is further preferable, and 3.7 to 10 parts by mass is particularly preferable.
  • a disintegrant can be further added to the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention in order to ensure good disintegration during oral administration.
  • most disintegrants do not have a critical relative humidity, and depending on the type, can compromise the stability of FTD and TPI.
  • low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose, corn starch, partially pregelatinized starch from the viewpoint of achieving both stability of FTD and TPI and disintegration of the pharmaceutical composition
  • Crospovidone is preferred
  • low substituted hydroxypropylcellulose, carmellose, corn starch or partially pregelatinized starch is more preferred
  • low substituted hydroxypropylcellulose, cornstarch or partially pregelatinized starch is particularly preferred. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the disintegrant is preferably 2 to 16% by mass in the total amount of the pharmaceutical composition from the viewpoint of achieving both the stability of FTD and TPI in the pharmaceutical composition of the present invention and the disintegrability of the pharmaceutical composition.
  • the amount is preferably 3 to 13% by mass, more preferably 3 to 10% by mass, and particularly preferably 3 to 7% by mass.
  • the content of FTD and TPI, which are active ingredients in the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention varies depending on the dosage form, administration plan, etc., and is not particularly limited and may be appropriately selected, but both are included in the total amount of the pharmaceutical composition.
  • the amount of the active ingredient is preferably about 1 to 40% by mass.
  • the proportion of saccharides having a critical relative humidity at 25 ° C. in the present invention of 85% or more in the additive of the pharmaceutical composition is 50 to 100% by mass of the total additive amount from the viewpoint of the stability of the active ingredient.
  • the range of 70 to 100% by mass is more preferable, and the range of 70 to 98% by mass is particularly preferable.
  • the proportion of saccharides having a critical relative humidity of 85% or more at 25 ° C. in the dosage form is preferably 50% by mass or more, more preferably 70% by mass or more, more preferably 90% by mass or more, and particularly preferably 100% by mass. preferable.
  • the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention may further contain various commonly used additives as long as the effects of the present invention are not hindered.
  • the additive is not particularly limited as long as it is generally used.
  • excipients other than saccharides having a critical relative humidity of 85% or higher at 25 ° C. binders, lubricants, and flavoring agents.
  • Coloring agents and flavoring agents are examples of excipients other than saccharides having a critical relative humidity of 85% or higher at 25 ° C.
  • the binder examples include hydroxypropyl cellulose, hypromellose and polyvinyl alcohol.
  • Lubricants include hardened oils, sucrose fatty acid esters and stearic acid.
  • the colorant include edible yellow No. 5 dye, edible blue No. 2 dye, edible lake dye, iron sesquioxide, yellow sesquioxide, and titanium oxide.
  • flavoring agents include various flavors of orange and lemon.
  • the corrigent include l-menthol, camphor and mint. You may use these individually or in combination of 2 or more types.
  • the content of the binder is preferably 0.001 to 5% by mass, more preferably 0.01 to 3% by mass in the total composition.
  • the content of the lubricant is preferably 0.001 to 3% by mass, more preferably 0.01 to 2% by mass in the total composition.
  • Examples of the form of the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention include granulated products, compression-molded products (for example, plain tablets), and mixtures.
  • the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention does not substantially contain a metal salt such as an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt from the viewpoint of ensuring the storage stability of the active ingredient.
  • a metal salt such as an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt from the viewpoint of ensuring the storage stability of the active ingredient.
  • “Substantially not contained” means 0 to 0.1 parts by weight, preferably 0 to 0.05 parts by weight, more preferably 0 to 0.01 parts by weight, and still more preferably 0 to 1 part by weight of FTD. Part by mass.
  • the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention may be used as it is as a pharmaceutical formulation, but it can be further coated with a coating on its surface to obtain a stable pharmaceutical preparation for oral administration.
  • the coating includes film coating and sugar coating.
  • the coating base include hypromellose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, sucrose and the like.
  • a plasticizer, a colorant, and a flavoring agent are added to the coating layer as long as the stability of FTD and TPI is not substantially affected.
  • Additives such as agents, flavoring agents and lubricants may be included in small amounts.
  • the plasticizer include polyethylene glycol.
  • the colorant include edible tar dyes, edible tar dye lakes, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, and titanium oxide.
  • flavoring agents include various flavors of orange and lemon.
  • the corrigent include l-menthol, camphor and mint, and may be used alone or in combination of two or more.
  • the total amount of the coating layer is preferably 1 to 5% by mass, more preferably 2 to 4% by mass in the total preparation.
  • Examples of the pharmaceutical preparation for oral administration of the present invention include tablets, granules, powders, fine granules and the like. Tablets include chewable tablets, troches, drops, and compositions that dissolve or disintegrate rapidly in the oral cavity and can be taken without water, and also include effervescent tablets that are dissolved during use. Granules, powders, and fine granules include dry syrups that are used upon dissolution, and powders that dissolve rapidly in the oral cavity and can be taken without water.
  • the pharmaceutical composition and pharmaceutical preparation for oral administration of the present invention can be produced by a known method for producing an oral dosage preparation.
  • granulation methods include fluidized bed granulation method, stirring granulation method, rolling
  • a granulated product or uncoated tablet can be produced using a fluidized granulation method, an extrusion granulation method, a spray granulation method, a crushing granulation method, or the like.
  • it is roughly divided into a dry granulation method and a wet granulation method, but the dry granulation method is preferable from the viewpoint of stability of FTD and TPI.
  • the said related substance means things other than FTD, TPI, and an additive, and mainly refers to the structural related compound of the said 2 active ingredient. Specifically, it is detected when the pharmaceutical composition and pharmaceutical preparation for oral administration of the present invention are stored under a certain condition and then measured by a liquid chromatography method listed in the Japanese Pharmacopoeia General Test Method Physical Test Method. Substances other than FTD, TPI and additives.
  • ⁇ , ⁇ , ⁇ -trifluorothymidine (FTD) and 5-chloro-6- (2-iminopyrrolidin-1-yl) methyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione hydrochloride (TPI) Is a pharmaceutical composition for oral administration containing saccharides having a critical relative humidity of 85% or higher at 25 ° C. as an active ingredient.
  • the content of saccharides having a critical relative humidity of 85% or more at 25 ° C. is 3.6 parts by mass or more, preferably 3.6 to 50 parts by mass, more preferably 3.
  • the saccharide having a critical relative humidity of 85% or higher at 25 ° C. is selected from one or more selected from lactose, purified sucrose, mannitol and erythritol, preferably selected from lactose, purified sucrose and mannitol
  • [5] The pharmaceutical composition for oral administration according to any one of [1] to [4], which contains FTD and TPI at a molar ratio of 1: 0.5.
  • a disintegrant one or more selected from low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose, corn starch, partially pregelatinized starch and crospovidone, preferably low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose, cornstarch and partial Any one of [1] to [5] containing one or more selected from alpha-starch, more preferably one or more selected from low-substituted hydroxypropylcellulose, corn starch and partially pregelatinized starch A pharmaceutical composition for oral administration according to claim 1.
  • the content of the disintegrant is preferably 2 to 16% by mass, preferably 3 to 13% by mass, more preferably 3 to 10% by mass, and particularly preferably the total amount of the pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutical preparation for oral administration obtained by coating the composition for oral administration according to any one of [1] to [8].
  • Example 1 FTD 40g and TPI 18.84g were mixed in a mortar. 1.6 g of this mixture and 8 g of lactose hydrate “Lactochem DOMO” (manufactured by DMV-Fonterra Excipients GmbH & Co) were mixed in a mortar to obtain a mixture (see Table 1). In this composition, the proportion of the saccharide in the additive is 100%.
  • Example 2 A mixture was obtained in the same manner as in Example 1 except that purified sucrose “granulated sugar EA” (manufactured by Shimizu Minato Sugar Co., Ltd.) was used instead of lactose hydrate (see Table 1).
  • Example 3 105 g FTD and 49.5 g TPI were mixed in a plastic bag. 6.0 g of this mixture and 24 g of lactose hydrate “Lactochem DOMO” (manufactured by DMV-Fonterra Excipients GmbH & Co) were mixed in a tablet crusher (manufactured by Konishi Seisakusho), and purified water was added. After granulation, a mini jet oven (Toyama) Dried at 70 ° C. for 2 hours to obtain a granulated product (see Table 2). In this composition, the proportion of the saccharide in the additive is 100%.
  • Example 4 A granulated product was obtained in the same manner as in Example 3 except that D-mannitol (manufactured by Kyowa Hakko Bio) was used instead of lactose hydrate (see Table 2).
  • Comparative Example 1 A mixture was obtained in the same manner as in Example 1 except that crystalline cellulose “Theolas” (manufactured by Asahi Kasei Kogyo) was used instead of lactose hydrate (see Table 1).
  • Comparative Example 2 A granulated product was obtained in the same manner as in Example 3 except that D-sorbitol (manufactured by Towa Kasei Kogyo) was used instead of lactose hydrate (see Table 2).
  • Comparative Example 3 A granulated product was obtained in the same manner as in Example 3 except that xylitol (manufactured by Towa Kasei Kogyo) was used instead of lactose hydrate (see Table 2).
  • Reference example 1 40 g of FTD and 18.84 g of TPI were mixed in a mortar to obtain a mixture (see Table 1).
  • Test example 1 The critical relative humidity at 25 ° C. of the additives shown in Tables 1 and 2 was measured using a moisture adsorption measuring apparatus (DVS-1, Surface Measurement Systems Ltd.). The results are shown in Tables 1 and 2.
  • Test example 2 The mixtures obtained in Examples 1 and 2, Comparative Example 1 and Reference Example 1 were mixed at 40 ° C./75% R.D. H. After being stored for 1 month, the amount of the produced related substance was measured by the liquid chromatography method listed in the Japanese Pharmacopoeia General Test Method Physical Test Method. The results are shown in Table 1.
  • the total amount of related substances refers to the sum of the amounts of related substances calculated based on the active ingredient area based on the areas other than FTD, TPI, and additives.
  • Test example 3 In accordance with the method described in Test Example 2, the granules obtained in Examples 3 and 4 and Comparative Examples 2 and 3 were subjected to 40 ° C./75% R.D. H. After being stored for 1 week, the amount of the produced related substance was measured by the liquid chromatography method listed in the Japanese Pharmacopoeia General Test Method Physical Test Method. The results are shown in Table 2.
  • Example 5 400 g of FTD, 188.4 g of TPI, 1511.6 g of lactose hydrate, 300 g of carmellose “NS-300” (manufactured by Gotoku Pharmaceutical) and 40 g of stearic acid were mixed in a plastic bag, and this mixture was mixed with a rotary tableting machine to have a diameter of 15 mm and a mass. After making an 800 mg tablet, it was crushed by a crusher to obtain a granulated product. Furthermore, 1 part of stearic acid was added to 122 parts of this granulated product, mixed in a plastic bag, and an uncoated tablet having a diameter of 7 mm and a mass of 123 mg was obtained using a rotary tableting machine (see Table 3).
  • Example 6 1 g of a mixture of 1 part of FTD and 0.471 parts of TPI, 6 g of lactose hydrate, and 1 g of carmellose were mixed in a mortar, and this mixture was obtained by a hydraulic press to obtain an uncoated tablet having a mass of 235.36 mg (see Table 3).
  • Example 7 FTD 1200 g, TPI 565.2 g, lactose hydrate 7258.8 g, partially pregelatinized starch “PCS (PC-10)” (manufactured by Asahi Kasei Chemicals) 480 g and stearic acid 96 g were mixed in a plastic bag, and this mixture was rotary tableted. An uncoated tablet having a diameter of 7 mm and a mass of 120 mg was obtained using a machine (see Table 3).
  • PCS PC-10
  • Example 8 According to the method described in Example 7, 100 g of FTD, 47.1 g of TPI, 371.9 g of lactose hydrate, 100 g of partially pregelatinized starch, and 6 g of stearic acid were mixed in a plastic bag, and this mixture was mixed with a rotary tableting machine. An uncoated tablet having a mass of 7 mm and a mass of 125 mg was obtained (see Table 4).
  • Example 9 According to the method described in Example 7, 100 g of FTD, 47.1 g of TPI, 371.9 g of lactose hydrate, 25 g of partially pregelatinized starch, and 6 g of stearic acid were mixed in a plastic bag, and this mixture was mixed with a rotary tableting machine. An uncoated tablet having a mass of 7 mm and a mass of 110 mg was obtained (see Table 4).
  • Example 10 According to the method described in Example 7, 100 g of FTD, 47.1 g of TPI, 371.9 g of lactose hydrate, 50 g of partially pregelatinized starch and 6 g of stearic acid were mixed in a plastic bag, and this mixture was mixed with a rotary tableting machine. An uncoated tablet having a mass of 7 mm and a mass of 115 mg was obtained (see Table 4).
  • Example 11 According to the method described in Example 7, 100 g of FTD, 47.1 g of TPI, 521.9 g of lactose hydrate, 75 g of partially pregelatinized starch, and 6 g of stearic acid were mixed in a plastic bag, and this mixture was mixed with a rotary tableting machine. An uncoated tablet of 7 mm and a mass of 150 mg was obtained (see Table 4).
  • Example 12 According to the method described in Example 7, 100 g of FTD, 47.1 g of TPI, 671.9 g of lactose hydrate, 75 g of partially pregelatinized starch, and 6 g of stearic acid were mixed in a plastic bag, and this mixture was mixed with a rotary tableting machine. An uncoated tablet of 7 mm and a mass of 150 mg was obtained (see Table 4).
  • Example 13 1 g of FTD, 0.471 g of TPI, 3.779 g of lactose hydrate, and 0.15 g of stearic acid were mixed in a mortar, and this mixture was obtained by a hydraulic press to obtain an uncoated tablet having a mass of 108 mg (see Table 5).
  • Example 14 1 g of FTD, 0.471 g of TPI, 3.779 g of lactose hydrate, 0.75 g of carmellose and 0.15 g of stearic acid as a disintegrant were mixed in a plastic bag, and this mixture was obtained by a hydraulic press to obtain an uncoated tablet having a mass of 123 mg. (See Table 5).
  • Comparative Example 4 In accordance with the method described in Example 14, 0.75 g of carmellose calcium “ECG-505” (manufactured by Gotoku Pharmaceutical) was used as a disintegrant in place of carmellose to obtain a plain tablet having a mass of 123 mg. (See Table 5).
  • Comparative Example 5 In accordance with the method described in Example 14, 0.75 g of croscarmellose sodium “Ac-Di-Sol” (manufactured by Asahi Kasei Kogyo) was used as a disintegrant in place of carmellose to obtain an uncoated tablet having a mass of 123 mg ( (See Table 5).
  • Test example 4 In accordance with the method described in Test Example 2, the tablets obtained in Examples 13 and 14 and Comparative Examples 4 and 5 were subjected to 40 ° C./75% R.D. H. The product was stored for one month in an open state, and the total amount of related substances was measured (see Table 5). As a result, even when carmellose, which is a disintegrant without critical relative humidity, is contained, the disintegration property as a tablet for oral administration is sufficiently ensured, and a significant increase in related substances is not observed, so that the storage stability can be ensured. I understood. On the other hand, when carmellose calcium or croscarmellose sodium was contained as a disintegrant, the amount of related substances increased remarkably, and storage stability was not ensured.
  • Example 15 In accordance with the method described in Example 7, 50 g of FTD, 23.55 g of TPI, 226.45 g of lactose hydrate and 3 g of stearic acid were mixed in a plastic bag, and this mixture was mixed with a rotary tableting machine with a mass of 121.2 mg. Tablets were obtained (see Table 6).
  • Example 16 According to the method described in Example 7, FTD 50 g, TPI 23.55 g, lactose hydrate 211.45 g, disintegrant (corn starch “Corn Starch W” (manufactured by Nippon Shokuhin Kako), partially pregelatinized starch or low-substituted hydroxypropyl cellulose 1) 15 g and 3 g of stearic acid were mixed in a plastic bag, and this mixture was used to obtain an uncoated tablet having a mass of 121.2 mg using a rotary tableting machine (see Table 6).
  • Example 17 According to the method described in Example 16, 50 g of FTD, 23.55 g of TPI, 196.45 g of lactose hydrate, 30 g of disintegrant (either corn starch, partially pregelatinized starch or low-substituted hydroxypropyl cellulose) and 3 g of stearic acid The mixture was mixed in a plastic bag, and the mixture was obtained with a rotary tableting machine to obtain an uncoated tablet having a mass of 121.2 mg (see Table 6).
  • disintegrant either corn starch, partially pregelatinized starch or low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • Test Example 5 In accordance with the method described in Test Example 2, the tablets obtained in Examples 15, 16 and 17 were subjected to 40 ° C./75% R.D. H. It was stored for 2 weeks in an open state, and the total amount of related substances was measured (see Table 6). As a result, no significant increase in related substances was observed in any disintegrant and amount.

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Abstract

　高湿度条件下でも安定であり経口投与可能なＦＴＤ及びＴＰＩ含有経口投与用医薬組成物を提供する。　α，α，α－トリフルオロチミジン及び５－クロロ－６－（２－イミノピロリジン－１－イル）メチル－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジンジオン塩酸塩を有効成分として含み、賦形剤として２５℃における臨界相対湿度が８５％以上である添加剤を含有する経口投与用医薬組成物。

Description

経口投与用医薬組成物
　本発明は、α，α，α－トリフルオロチミジン（ＦＴＤ）及び５－クロロ－６－（２－イミノピロリジン－１－イル）メチル－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジンジオン塩酸塩（ＴＰＩ）を含有する経口投与用医薬組成物に関する。
　α，α，α－トリフルオロチミジン（ＦＴＤ）及び５－クロロ－６－（２－イミノピロリジン－１－イル）メチル－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジンジオン塩酸塩（ＴＰＩ）を含有する配合剤は、チミジレート生成阻害作用とＤＮＡへの取り込みによるＤＮＡ合成阻害作用により抗腫瘍効果を発揮するＦＴＤにチミジンホスホリラーゼ阻害作用を有するＴＰＩを配合することでＦＴＤの生体内での分解を抑制し抗腫瘍効果を増強した抗腫瘍剤である（特許文献１）。
　現在、ＦＴＤとＴＰＩをモル比１：０．５で配合した抗腫瘍剤「ＴＡＳ－１０２」は経口投与可能な製剤として開発中である（非特許文献１及び２）。これまでに経口投与可能なＴＡＳ－１０２製剤に関しては錠剤、顆粒剤及びカプセル剤等が知られている（特許文献１及び２）。しかしながら、その製剤の品質、特に保存安定性に関しては十分に検討されていなかった。
　製剤化においては、薬剤を経口投与しやすくするために、有効成分の他に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤等を含有せしめることが通常である。その中で、賦形剤は経口の薬剤を取り扱いやすい又は服用しやすい大きさ・質量に調整するための嵩増しのために添加されるが、薬物量に対する質量割合が大きくなる場合が多い。従って、製剤添加剤の中でも賦形剤は、製剤の安定性に及ぼす影響が大きく、選定には十分配慮する必要がある。
　一方、医療現場では誤飲防止や服薬コンプライアンスを向上させるため、種々の薬剤を１回服用分毎に包装する一包化を進めており、防湿包装がなくても安定で高品質な製剤が望まれている。また、防湿包装が不要になることで包装開封の手間がなくなる、包剤ゴミがなくなるといったメリットが生じる。
国際公開第９６／３０３４６号パンフレット 国際公開第２００６／８０３２７号パンフレット
International Journal of Oncology 25 : 571-578, 2004 Invest New Drugs 26(5): 445-54, Oct 2008.
　本発明者は、前記ＦＴＤ及びＴＰＩに種々の製剤添加物を配合し、得られた組成物を種々の条件における保存安定性について検討したところ、配合した製剤添加物の種類により保存、特に高湿度条件下に保存すると、ＦＴＤ及びＴＰＩの類縁物質の量が増加することが判明した。
　従って、本発明の目的は、高湿度条件下でも有効成分が安定であり、経口投与可能なＦＴＤ及びＴＰＩ含有経口投与用医薬組成物を提供することにある。
　そこで本発明者は、ＦＴＤ及びＴＰＩに種々の添加剤を配合してその保存安定性を評価してきたところ、臨界相対湿度が高い糖類を用いた場合に、保存しても類縁物質量がほとんど増加しない安定な経口投与用医薬組成物が得られることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、ＦＴＤ及びＴＰＩを有効成分として含み、賦形剤として２５℃における臨界相対湿度が８５％以上である糖類を含有する経口投与用医薬組成物を提供するものである。
　また、本発明は、上記経口投与用医薬組成物をコーティングしてなる経口投与用医薬製剤を提供するものである。
　本発明によれば、高湿度条件下でも製剤の安定性が確保された高品質な製剤を患者及び医療従事者に提供できる。
　本発明の経口投与用医薬組成物の有効成分は、ＦＴＤ及びＴＰＩである。組成物中のＦＴＤ及びＴＰＩの含有モル比は、１：０．５が好ましい。また、経口投与用医薬組成物一投与単位あたりのＦＴＤ含有量は５～３５ｍｇが好ましく、１５～２０ｍｇがより好ましい。
　本発明の経口用医薬組成物における有効成分であるＦＴＤ及びＴＰＩの含有量は、剤形、投与計画等により変わり、特に限定されず適宜選択すればよいが、いずれも医薬組成物中の有効成分量を１～４０質量％程度とするのが好ましい。
　本発明の経口投与用医薬組成物は、２５℃における臨界相対湿度が８５％以上である糖類を賦形剤として配合することにより、高湿度条件下に保存してもＦＴＤ及びＴＰＩの類縁物質の増加が抑制される。ここで「臨界相対湿度」とは、吸湿性を表す周知の指標であり、相対湿度を上げていった場合に、試料における吸湿量の急激な増加が見られるときの相対湿度をいう。臨界相対湿度は、例えば、水分吸着測定装置（ＤＶＳ－１、Ｓｕｒｆａｃｅ　Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　Ｌｔｄ．）を用いて、２５℃で１０～９５％の相対湿度における試料の重量変化を測定することにより確認することができる。「２５℃における臨界相対湿度が８５％以上である」とは、２５℃における相対湿度が８５％未満では殆ど吸湿しないことをいう。また、「臨界相対湿度無し」とは、低湿度でも湿度に応じて吸湿し、相対湿度の上昇に伴う吸湿量の急激な増加が見られないことをいう。
　本発明の経口用医薬組成物における２５℃における臨界相対湿度が８５％以上である糖類は、２５℃における臨界相対湿度が８５％以上であれば特に制限はなく、単糖類、オリゴ糖及び、糖アルコール等を挙げることができる。
　これらの糖類のうちでも、前記ＦＴＤ及びＴＰＩの安定性の観点から、２５℃における臨界相対湿度が８５％以上である二糖類又は糖アルコールが好ましく、２５℃における臨界相対湿度が９０％以上である二糖類又は糖アルコールがさらに好ましく、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である二糖類又は糖アルコールが特に好ましい。具体的には、乳糖（無水物及び水和物を含む）、精製白糖、マンニトール、トレハロース、マルトースマルチトール又はエリスリトールが好ましく、乳糖、精製白糖、マンニトール、トレハロース又はマルトースがより好ましく、乳糖、精製白糖又はマンニトールがより好ましく、乳糖又はマンニトールが特に好ましい。なお、これらの糖類は単独でまたは２種以上組み合わせて使用してもよい。
　本発明の経口投与用医薬組成物における臨界相対湿度が８５％以上の糖類の含有量は、ＦＴＤ及びＴＰＩの安定性の点と、賦形剤としての機能の点から、ＦＴＤ １質量部に対し３．６質量部以上が好ましく、３．６～５０質量部がより好ましく、３．７～２５質量部がさらに好ましく、３．７～１０質量部が特に好ましい。
　また、本発明の経口投与用医薬組成物には、経口投与時の良好な崩壊性を確保するために、さらに崩壊剤を添加することができる。しかし、ほとんどの崩壊剤は臨界相対湿度をもたず、その種類によってはＦＴＤ及びＴＰＩの安定性を損なう恐れがある。本発明の経口投与用医薬組成物における崩壊剤としては、ＦＴＤ及びＴＰＩの安定性と医薬組成物の崩壊性を両立する観点から、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、コーンスターチ、部分アルファー化デンプン、クロスポビドンが好ましく、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、コーンスターチ又は部分アルファー化デンプンがより好ましく、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ又は部分アルファー化デンプンが特に好ましい。これらは１種又は２種以上組み合わせて使用しても良い。崩壊剤の含有量は、本発明医薬組成物におけるＦＴＤ及びＴＰＩの安定性と医薬組成物の崩壊性とを両立させる観点から、医薬組成物全量中、好ましくは２～１６質量％であり、より好ましくは３～１３質量％、更に好ましくは３～１０質量％、特に好ましくは３～７質量％である。
　本発明の経口投与用医薬組成物における有効成分であるＦＴＤ及びＴＰＩの含有量は、剤形、投与計画等により変わり、特に限定されず適宜選択すればよいが、いずれも医薬組成物全量中の有効成分量を１～４０質量％程度とするのが好ましい。また医薬組成物の添加剤のうち、本発明における２５℃における臨界相対湿度が８５％以上である糖類が占める割合は、有効成分の安定性の観点から、全添加剤量の５０～１００質量％であるのが好ましく、７０～１００質量％の範囲がより好ましく、７０～９８質量％が特に好ましい。
　また、本発明の経口投与用医薬組成物には２５℃における臨界相対湿度が８５％以上である糖類以外の賦形剤を添加してもよいが、有効成分の安定性の観点から、全賦形剤中の２５℃における臨界相対湿度が８５％以上である糖類の占める割合は、５０質量％以上が好ましく、７０質量％以上がより好ましく、９０質量％以上がより好ましく、１００質量％が特に好ましい。
　本発明の経口投与用医薬組成物には、本発明の効果を妨げない範囲で、一般に用いられる種々の添加剤をさらに含んでいても良い。添加剤としては、一般に用いられるものであれば特に制限はなく、例えば、前記の２５℃における臨界相対湿度が８５％以上である糖類以外の賦形剤、結合剤、滑沢剤、着香剤、着色剤及び矯味剤等を挙げることができる。
　結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース及びポリビニルアルコール等を挙げることができる。滑沢剤としては硬化油、ショ糖脂肪酸エステル及びステアリン酸を挙げることができる。着色剤としては、食用黄色５号色素、食用青色２号色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄及び酸化チタン等を挙げることができる。着香剤としては、オレンジ及びレモン各種香料等を挙げることができる。矯味剤としては、ｌ－メントール、カンフル及びハッカ等が挙げられる。これらは、単独でまたは２種以上組み合わせて使用しても良い。
　ここで結合剤の含有量は、全組成物中、０．００１～５質量％が好ましく、０．０１～３質量％がより好ましい。滑沢剤の含有量は、全組成物中、０．００１～３質量％が好ましく、０．０１～２質量％がより好ましい。
　本発明の経口投与用医薬組成物の形態としては、造粒物、圧縮成形物（例えば素錠）及び混合物等が挙げられる。
　また、本発明の経口投与用医薬組成物には、前記有効成分の保存安定性を確保する点から、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等の金属塩を実質的に含有しないのが好ましい。ここで実質的に含有しないとは、ＦＴＤ １質量部に対して０～０．１質量部、好ましくは０～０．０５質量部、より好ましくは０～０．０１質量部、さらに好ましくは０質量部である。
　本発明の経口投与用医薬組成物は、そのまま医薬製剤としてもよいが、さらにその表面にコーティングを施して、安定で服用しやすい経口投与用医薬製剤とすることができる。ここでコーティングには、フィルムコーティング、糖衣が含まれる。コーティング基剤としては、ヒプロメロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、白糖等が挙げられる。なお、ＦＴＤ及びＴＰＩを含有する経口投与用医薬組成物をコーティングする際は、ＦＴＤ及びＴＰＩの安定性に実質的に影響を及ぼさない程度であればコーティング層に前記の臨界相対湿度が８５％未満又は臨界相対湿度を持たない添加剤が含まれていてもよい。また、ＦＴＤ及びＴＰＩを含有する経口投与用医薬組成物をコーティングする際は、ＦＴＤ及びＴＰＩの安定性に実質的に影響を及ぼさない程度であればコーティング層に、可塑剤、着色剤、着香剤、矯味剤、滑沢剤等の添加剤が少量含まれていてもよい。可塑剤としては、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。着色剤としては、食用タール色素、食用タール色素レーキ、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄及び酸化チタン等を挙げることができる。着香剤としては、オレンジ及びレモン各種香料等を挙げることができる。矯味剤としては、ｌ－メントール、カンフル及びハッカ等が挙げられ、単独でまたは２種以上組み合わせて使用しても良い。ここで、コーティング層の合計量は、全製剤中１～５質量％が好ましく、２～４質量％がより好ましい。
　本発明の経口投与用医薬製剤としては、例えば錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤等が挙げられる。錠剤にはチュアブル錠、トローチ剤、ドロップ剤や口腔内で速やかに溶解または崩壊し、水なしでも服用できる組成物を含み、また用時溶解して用いる発泡錠も含む。顆粒剤、散剤及び細粒剤には、用時溶解して用いるドライシロップ剤を含み、また、口腔内で速やかに溶解し、水なしで服用できる粉粒状物を含む。
　本発明の経口投与用医薬組成物及び医薬製剤は、公知の経口投与製剤の製造方法により製することができ、例えば、造粒方法としては、流動層造粒法、撹拌造粒法、転動流動造粒法、押し出し造粒法、噴霧造粒法及び破砕造粒法等を用いて造粒物又は素錠を製造することができる。また、造粒原理の観点からは、大きくは乾式造粒法、湿式造粒法に分かれるが、ＦＴＤ及びＴＰＩの安定性の観点から、乾式造粒法が好ましい。
　本発明によれば、前記糖類を配合することにより、ＦＴＤ及びＴＰＩを有効成分とする経口投与用医薬組成物及び医薬製剤を製造した際に発生する可能性がある当該有効成分の類縁物質の生成増加を抑制することができる。ここで、当該類縁物質とは、ＦＴＤ、ＴＰＩ及び添加剤以外のものをいい、主に当該２つの有効成分の構造的類縁化合物のことを指す。具体的にはある一定条件下で本発明の経口投与用医薬組成物及び医薬製剤を保存した後、日本薬局方一般試験法物理学的試験法収載液体クロマトグラフィー法により測定したときに検出されるＦＴＤ、ＴＰＩ及び添加剤以外の物質である。
　次に本発明の態様及び好ましい実施態様を以下に示す。
［１］α，α，α－トリフルオロチミジン（ＦＴＤ）及び５－クロロ－６－（２－イミノピロリジン－１－イル）メチル－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジンジオン塩酸塩（ＴＰＩ）を有効成分として含み、賦形剤として２５℃における臨界相対湿度が８５％以上である糖類を含有する経口投与用医薬組成物。
［２］２５℃における臨界相対湿度が８５％以上である糖類の含有量が、ＦＴＤ　１質量部に対して３．６質量部以上、好ましくは３．６～５０質量部、さらに好ましくは３．７～２５質量部、さらに好ましくは３．７～１０質量部である［１］記載の経口投与用医薬組成物。
［３］２５℃における臨界相対湿度が８５％以上である糖類が、二糖類又は糖アルコールである［１］又は［２］に記載の経口投与用医薬組成物。
［４］２５℃における臨界相対湿度が８５％以上である糖類が、乳糖、精製白糖、マンニトール及びエリスリトールから選択される１種または２種以上、好ましくは乳糖、精製白糖及びマンニトールから選択される１種または２種以上である［１］～［３］のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物。
［５］ＦＴＤ及びＴＰＩをモル比１：０．５で含有する［１］～［４］のいずれかにに記載の経口投与用医薬組成物。
［６］さらに崩壊剤として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、コーンスターチ、部分アルファー化デンプン及びクロスポビドンから選ばれる１種又は２種以上、好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、コーンスターチ及び部分アルファー化デンプンから選ばれる１種又は２種以上、さらに好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ及び部分アルファー化デンプンから選ばれる１種又は２種以上を含有する［１］～［５］のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物。
［７］崩壊剤の含有量が、医薬組成物全量中、好ましくは２～１６質量％であり、好ましくは３～１３質量％であり、より好ましくは３～１０質量％であり、特に好ましくは３～７質量％である［６］記載の経口用医薬組成物。
［８］製剤形態が、造粒物、圧縮成形物又は混合物である［１］～［７］のいずれかに記載の経口用医薬組成物。
［９］［１］～［８］のいずれかに記載の経口投与用組成物をコーティングしてなる経口投与用医薬製剤。
　以下に、実施例、比較例、参考例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例にのみに限定されるものではない。
実施例１
　ＦＴＤ４０ｇ及びＴＰＩ１８．８４ｇを乳鉢中で混合した。この混合物１．６ｇ及び乳糖水和物「Ｌａｃｔｏｃｈｅｍ　ＤＯＭＯ」（ＤＭＶ－Ｆｏｎｔｅｒｒａ　Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ　ＧｍｂＨ＆Ｃｏ製）８ｇを乳鉢中で混合し、混合物を得た（表１参照）。なお、この組成物中において添加剤中に当該糖類が占める割合は１００%である。
実施例２
　乳糖水和物の代わりに精製白糖「グラニュー糖 ＥＡ」（塩水港精糖製）を用いた以外は、実施例１と同様の方法に従って混合物を得た（表１参照）。
実施例３
　ＦＴＤ１０５ｇ及びＴＰＩ４９．５ｇをポリ袋中で混合した。この混合物６．０ｇ及び乳糖水和物「Ｌａｃｔｏｃｈｅｍ　ＤＯＭＯ」（ＤＭＶ－Ｆｏｎｔｅｒｒａ　Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ　ＧｍｂＨ＆Ｃｏ製）２４ｇを錠剤粉砕器（小西製作所製）で混合、更に精製水を添加、造粒後、ミニジェットオーブン（富山産業製）にて７０℃、２時間乾燥し、造粒物を得た（表２参照）。なお、この組成物中において添加剤中に当該糖類が占める割合は１００％である。
実施例４
　乳糖水和物の代わりにＤ－マンニトール（協和発酵バイオ製）を用いた以外は、実施例３と同様の方法に従って造粒物を得た（表２参照）。
比較例１
　乳糖水和物の代わりに結晶セルロース「セオラス」（旭化成工業製）を用いた以外は、実施例１と同様の方法に従って混合物を得た（表１参照）。
比較例２
　乳糖水和物の代わりにＤ－ソルビトール（東和化成工業製）を用いた以外は、実施例３と同様の方法に従って造粒物を得た（表２参照）。
比較例３
　乳糖水和物の代わりにキシリトール（東和化成工業製）を用いた以外は、実施例３と同様の方法に従って造粒物を得た（表２参照）。
参考例１
　ＦＴＤ４０ｇ及びＴＰＩ１８．８４ｇを乳鉢中で混合し、混合物を得た（表１参照）。
試験例１
　水分吸着測定装置（ＤＶＳ－１、Ｓｕｒｆａｃｅ　Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　Ｌｔｄ．）を用い、表１、２に示した添加剤の２５℃における臨界相対湿度を測定した。結果を表１及び２に示す。
試験例２
　実施例１、２、比較例１及び参考例１で得られた混合物を４０℃／７５％Ｒ．Ｈ．で１箇月間保存した後、生成した類縁物質量を日本薬局方一般試験法物理学的試験法収載液体クロマトグラフィー法により測定した。結果を表１に示す。なお、総類縁物質量とはＦＴＤ、ＴＰＩ及び添加剤以外のピークを類縁物質ピークとし、この面積から有効成分面積をもとに類縁物質量を算出した総和をいう。
試験例３
　試験例２に記載の方法に準じて、実施例３、４、及び比較例２、３で得られた造粒物を４０℃／７５％Ｒ．Ｈ．で１週間保存した後、生成した類縁物質量を日本薬局方一般試験法物理学的試験法収載液体クロマトグラフィー法により測定した。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表１から明らかなように、２５℃における臨界相対湿度が８５％以上である糖類を賦形剤として用いた実施例１及び２の総類縁物質量は参考例１と比較しても殆ど差がなく、比較例１に比べて非常に安定であった。また、表２からも、２５℃における臨界相対湿度が８５％以上である糖類を賦形剤として用いた実施例３及び４の総類縁物質量は、２５℃における臨界相対湿度が８５％未満である糖類を賦形剤として用いた比較例２又は３に比して総類縁物質量が明らかに少なく、非常に安定であった。
　以上の結果より、２５℃における臨界相対湿度が８５％以上である糖類を賦形剤として用いることで、４０℃／７５％Ｒ．Ｈ．といった過酷な条件下でも高い安定性を有するＦＴＤ及びＴＰＩ含有製剤が得られることが判明した。類縁物質の生成が抑制されているため、より高品質の製剤を患者及び医療従事者に提供することができる。
実施例５
　ＦＴＤ４００ｇ、ＴＰＩ１８８．４ｇ、乳糖水和物１５１１．６ｇ、カルメロース「ＮＳ－３００」（五徳薬品製）３００ｇ及びステアリン酸４０ｇをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により径１５ｍｍ、質量８００ｍｇの錠剤とした後、破砕機により破砕し、造粒品を得た。更にこの造粒品１２２部に対しステアリン酸１部を添加、ポリ袋内で混合し、ロータリー打錠機を用いて径７ｍｍ、質量１２３ｍｇの素錠を得た（表３参照）。
実施例６
　ＦＴＤ１部とＴＰＩ０．４７１部の混合品１ｇ、乳糖水和物６ｇ及びカルメロース１ｇを乳鉢で混合し、この混合物を油圧プレスにより、質量２３５．３６ｍｇの素錠を得た（表３参照）。
実施例７
　ＦＴＤ１２００ｇ、ＴＰＩ５６５．２ｇ、乳糖水和物７２５８．８ｇ、部分アルファー化デンプン「ＰＣＳ（ＰＣ－１０）」（旭化成ケミカルズ製）４８０ｇ及びステアリン酸９６ｇをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により径７ｍｍ、質量１２０ｍｇの素錠を得た（表３参照）。
実施例８
　実施例７に記載の方法に準じ、ＦＴＤ１００ｇ、ＴＰＩ４７．１ｇ、乳糖水和物３７１．９ｇ、部分アルファー化デンプン１００ｇ及びステアリン酸６ｇをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により径７ｍｍ、質量１２５ｍｇの素錠を得た（表４参照）。
実施例９
　実施例７に記載の方法に準じ、ＦＴＤ１００ｇ、ＴＰＩ４７．１ｇ、乳糖水和物３７１．９ｇ、部分アルファー化デンプン２５ｇ及びステアリン酸６ｇをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により径７ｍｍ、質量１１０ｍｇの素錠を得た（表４参照）。
実施例１０
　実施例７に記載の方法に準じ、ＦＴＤ１００ｇ、ＴＰＩ４７．１ｇ、乳糖水和物３７１．９ｇ、部分アルファー化デンプン５０ｇ及びステアリン酸６ｇをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により径７ｍｍ、質量１１５ｍｇの素錠を得た（表４参照）。
実施例１１
　実施例７に記載の方法に準じ、ＦＴＤ１００ｇ、ＴＰＩ４７．１ｇ、乳糖水和物５２１．９ｇ、部分アルファー化デンプン７５ｇ及びステアリン酸６ｇをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により径７ｍｍ、質量１５０ｍｇの素錠を得た（表４参照）。
実施例１２
　実施例７に記載の方法に準じ、ＦＴＤ１００ｇ、ＴＰＩ４７．１ｇ、乳糖水和物６７１．９ｇ、部分アルファー化デンプン７５ｇ及びステアリン酸６ｇをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により径７ｍｍ、質量１５０ｍｇの素錠を得た（表４参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
実施例１３
　ＦＴＤ１ｇ、ＴＰＩ０．４７１ｇ、乳糖水和物３．７７９ｇ及びステアリン酸０．１５ｇを乳鉢で混合し、この混合物を油圧プレスにより、質量１０８ｍｇの素錠を得た（表５参照）。
実施例１４
　ＦＴＤ１ｇ、ＴＰＩ０．４７１ｇ、乳糖水和物３．７７９ｇ、崩壊剤としてカルメロース０．７５ｇ及びステアリン酸０．１５ｇをポリ袋内で混合し、この混合物を油圧プレスにより、質量１２３ｍｇの素錠を得た（表５参照）。
比較例４
　実施例１４に記載の方法に準じて、崩壊剤としてカルメロースの代わりにカルメロースカルシウム「Ｅ．Ｃ．Ｇ－５０５」（五徳薬品製）０．７５ｇを用いて、質量１２３ｍｇの素錠を得た（表５参照）。
比較例５
　実施例１４に記載の方法に準じて、崩壊剤としてカルメロースの代わりにクロスカルメロースナトリウム「Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ」（旭化成工業製）０．７５ｇを用いて、質量１２３ｍｇの素錠を得た（表５参照）。
試験例４
　試験例２に記載の方法に準じて、実施例１３、１４、比較例４、５で得られた錠剤を４０℃／７５％Ｒ．Ｈ．開放にて１箇月保管し、総類縁物質量を測定した（表５参照）。
　結果、臨界相対湿度無しの崩壊剤であるカルメロースを含有しても、経口投与用錠剤としての崩壊性を十分確保し、且つ著しい類縁物質の増加を認めず、保存安定性は確保されることが分かった。これに対し、崩壊剤としてカルメロースカルシウム又はクロスカルメロースナトリウムを含有すると類縁物質量が著しく増加し、保存安定性は確保されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
実施例１５
　実施例７に記載の方法に準じ、ＦＴＤ５０ｇ、ＴＰＩ２３．５５ｇ、乳糖水和物２２６．４５ｇ及びステアリン酸３ｇをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により、質量１２１．２ｍｇの素錠を得た（表６参照）。
実施例１６
　実施例７に記載の方法に準じ、ＦＴＤ５０ｇ、ＴＰＩ２３．５５ｇ、乳糖水和物２１１．４５ｇ、崩壊剤（コーンスターチ「コーンスターチＷ」（日本食品化工製）、部分アルファー化デンプンまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのいずれか）１５ｇ及びステアリン酸３ｇをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により、質量１２１.２ｍｇの素錠を得た（表６参照）。
実施例１７
　実施例１６に記載の方法に準じ、ＦＴＤ５０ｇ、ＴＰＩ２３．５５ｇ、乳糖水和物１９６．４５ｇ、崩壊剤（コーンスターチ、部分アルファー化デンプンまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのいずれか）３０ｇ及びステアリン酸３ｇをポリ袋内で混合し、この混合物をロータリー打錠機により、質量１２１.２ｍｇの素錠を得た（表６参照）。
試験例５
　試験例２に記載の方法に準じて、実施例１５、１６及び１７で得られた錠剤を４０℃／７５％Ｒ．Ｈ．開放にて２週間保管し、総類縁物質量を測定した（表６参照）。
　結果、いずれの崩壊剤及び量においても著しい類縁物質増加は認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006

Claims (9)

  1. 　α，α，α－トリフルオロチミジン及び５－クロロ－６－（２－イミノピロリジン－１－イル）メチル－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジンジオン塩酸塩を有効成分として含み、賦形剤として２５℃における臨界相対湿度が８５％以上である糖類を含有する経口投与用医薬組成物。
  2. 　２５℃における臨界相対湿度が８５％以上である糖類の含有量が、α，α，α－トリフルオロチミジン１質量部に対して３．６質量部以上である請求項１記載の経口投与用医薬組成物。
  3. 　２５℃における臨界相対湿度が８５％以上である糖類が、二糖類又は糖アルコールである請求項１～２のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物。
  4. 　２５℃における臨界相対湿度が８５％以上である糖類が、乳糖、精製白糖、マンニトール及びエリスリトールから選択される１種または２種以上である請求項１～３のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物。
  5. 　α，α，α－トリフルオロチミジン及び５－クロロ－６－（２－イミノピロリジン－１－イル）メチル－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジンジオン塩酸塩をモル比１：０．５で含有する請求項１～４のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物。
  6. 　崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、コーンスターチ、部分アルファー化デンプン及びクロスポビドンから選ばれる１種又は２種以上を含有する請求項１～５のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物。
  7. 　崩壊剤の含有量が、医薬組成物全量中、２～１６質量％である請求項６記載の経口用医薬組成物。
  8. 　製剤形態が、造粒物、圧縮成形物又は混合物である請求項１～７のいずれかに記載の経口用医薬組成物。
  9. 　請求項１～８のいずれかに記載の経口投与用組成物をコーティングしてなる経口投与用医薬製剤。
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