CN104105491A - 口服给药用医药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种即使在高湿度条件下也稳定的能够口服给药的含有FTD和TPI的口服给药用医药组合物。该口服给药用医药组合物含有α,α,α-三氟胸苷和5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐作为有效成分，作为赋形剂含有25℃时的临界相对湿度为85％以上的添加剂。

Description

口服给药用医药组合物
技术领域
本发明涉及含有α,α,α-三氟胸苷(FTD)和5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐(TPI)的口服给药用医药组合物。
背景技术
含有α,α,α-三氟胸苷(FTD)和5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐(TPI)的复方制剂是：在利用胸苷酸生成抑制作用和向DNA中摄入导致的DNA合成抑制作用来发挥抗肿瘤效果的FTD中，配合具有胸苷磷酸化酶抑制作用的TPI，由此抑制FTD在生物体内的分解并增强了抗肿瘤效果的抗肿瘤剂(专利文献1)。
现在，以摩尔比1：0.5配合FTD和TPI的抗肿瘤剂“TAS-102”作为能够口服给药的制剂正在开发中(非专利文献1和2)。迄今为止，关于能够口服给药的TAS-102制剂，已知有片剂、颗粒剂和胶囊剂等(专利文献1和2)。但是，关于该制剂的品质、特别是关于保存稳定性的研究尚不充分。
在制剂化中，为了使药剂易于口服给药，通常除有效成分以外，还含有赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂等。其中，添加赋形剂是为了增加体积以将口服药剂调节为容易处理或容易服用的大小、质量，但大多情况下，相对于药物量的质量比例增大。因此，在制剂添加剂中，赋形剂对于制剂的稳定性的影响大，在选择上需要充分考虑。
另一方面，在医疗现场，为了防止误食或提高服药依从性，进行着将各种药剂以每1次服用量进行包装的单包化，需求即便没有防湿包装也稳定的高品质制剂。另外，如果不需要防湿包装，就会出现不需要耗费包装开封的功夫、不产生包装材料垃圾等的优点。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第96/30346号小册子
专利文献2：国际公开第2006/80327号小册子
非专利文献
非专利文献1：International Journal of Oncology25:571-578,2004
非专利文献2：Invest New Drugs26(5):445-54,Oct2008.
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的发明人在上述FTD和TPI中配合各种制剂添加物，对于所得到的组合物在各种条件下的保存稳定性进行研究，结果发现根据配合的制剂添加物的种类，进行保存、特别是在高湿度条件下进行保存时，FTD和TPI的类似物质的量会增加。
因此，本发明的目的在于提供一种即使在高湿度条件下、有效成分也稳定且能够口服给药的含有FTD和TPI的口服给药用医药组合物。
用于解决课题的方法
因此，本发明的发明人在FTD和TPI中配合各种添加剂评价其保存稳定性时，发现在使用临界相对湿度高的糖类的情况下，可以得到即使保存、类似物质量也几乎不增加的稳定的口服给药用医药组合物，从而完成了本发明。
即，本发明提供一种口服给药用医药组合物，其含有FTD和TPI作为有效成分，作为赋形剂，含有25℃时的临界相对湿度为85％以上的糖类。
另外，本发明提供一种将上述口服给药用医药组合物包衣而成的口服给药用医药制剂。
发明效果
根据本发明，能够向患者和医疗从业人员提供一种即使在高湿度条件下也能够确保制剂稳定性的高品质的制剂。
具体实施方式
本发明的口服给药用医药组合物的有效成分是FTD和TPI。组合物中FTD和TPI的含有摩尔比优选为1：0.5。另外，口服给药用医药组合物的每一给药单位的FTD含量优选为5～35mg，更优选为15～20mg。
本发明的口服用医药组合物中作为有效成分FTD和TPI的含量根据剂形、给药方案等而有所变化，没有特别限定，适当选择即可，优选在任何情况下都将医药组合物中的有效成分量设为1～40质量％左右。
本发明的口服给药用医药组合物，通过配合25℃时的临界相对湿度为85％以上的糖类作为赋形剂，即使在高湿度条件下保存，也能够抑制FTD和TPI的类似物质的增加。其中，“临界相对湿度”是表示吸湿性的公知的指标，是指在提高相对湿度的情况下，观察到试样中吸湿量急剧增加时的相对湿度。临界相对湿度例如能够通过使用水分吸附测定装置(DVS-1、Surface Measurement Systems Ltd.)，以25℃测定10～95％的相对湿度时试样的重量变化来确认。“25℃时的临界相对湿度为85％以上”是指25℃时的相对湿度小于85％时几乎不吸湿。另外，“无临界相对湿度”是指即使在低湿度下也与湿度相应地吸湿，观察不到伴随相对湿度上升的吸湿量的急剧增加。
本发明的口服用医药组合物中的25℃时的临界相对湿度为85％以上的糖类，只要是25℃时的临界相对湿度为85％以上就没有特别限制，可以列举单糖类、寡糖和糖醇等。
在这些糖类之中，从上述FTD和TPI的稳定性的观点出发，优选25℃时的临界相对湿度为85％以上的二糖类或糖醇，更优选25℃时的临界相对湿度为90％以上的二糖类或糖醇，特别优选25℃时的临界相对湿度为95％以上的二糖类或糖醇。具体而言，优选乳糖(包括无水物和水合物)、精制白糖、甘露糖醇、海藻糖、麦芽糖麦芽糖醇或赤鲜醇，更优选乳糖、精制白糖、甘露糖醇、海藻糖或麦芽糖，进一步优选乳糖、精制白糖或甘露糖醇，特别优选乳糖或甘露糖醇。其中，这些糖类可以单独使用或组合2种以上使用。
本发明的口服给药用医药组合物中临界相对湿度为85％以上的糖类的含量，从FTD和TPI的稳定性的观点和作为赋形剂的功能的观点出发，相对于1质量份的FTD，优选为3.6质量份以上，更优选为3.6～50质量份，进一步优选为3.7～25质量份，特别优选为3.7～10质量份。
另外，为了确保口服给药时的良好的崩解性，可以进一步在本发明的口服给药用医药组合物中添加崩解剂。但是，几乎所有的崩解剂都不具有临界相对湿度，根据其种类可能会损害FTD和TPI的稳定性。作为本发明的口服给药用医药组合物中的崩解剂，从兼顾FTD和TPI的稳定性与医药组合物的崩解性的观点出发，优选低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、部分α化淀粉、交聚维酮，更优选低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉或部分α化淀粉，特别优选低取代度羟丙基纤维素、玉米淀粉或部分α化淀粉。它们可以使用1种或将2种以上组合使用。崩解剂的含量，从兼顾本发明医药组合物中FTD和TPI的稳定性与医药组合物的崩解性的观点出发，在医药组合物总量中，优选为2～16质量％，更优选为3～13质量％，进一步优选为3～10质量％，特别优选为3～7质量％。
本发明的口服给药用医药组合物中作为有效成分的FTD和TPI的含量根据剂形、给药方案等而有所变化，没有特别限定，适当选择即可，优选在任何情况下都将医药组合物中的有效成分量设为1～40质量％左右。另外，医药组合物的添加剂之中，本发明中的25℃时的临界相对湿度为85％以上的糖类所占的比例，从有效成分的稳定性的观点出发，优选为总添加剂量的50～100质量％，更优选为70～100质量％的范围，特别优选为70～98质量％。
另外，也可以在本发明的口服给药用医药组合物中添加25℃时的临界相对湿度为85％以上的糖类以外的赋形剂，但从有效成分的稳定性的观点出发，全部赋形剂中25℃时的临界相对湿度为85％以上的糖类所占的比例优选为50质量％以上，更优选为70质量％以上，进一步优选为90质量％以上，特别优选为100质量％。
在本发明的口服给药用医药组合物中，在不妨碍本发明的效果的范围内，可以进一步含有常用的各种添加剂。作为添加剂，只要是常用的添加剂就没有特别限制，例如可以列举上述的25℃时的临界相对湿度为85％以上的糖类以外的赋形剂、粘合剂、润滑剂、着香剂、着色剂和矫味剂等。
作为粘合剂，可以列举羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和聚乙烯醇等。作为润滑剂，可以列举硬化油、蔗糖脂肪酸酯和硬脂酸。作为着色剂，可以列举食用黄色5号色素、食用蓝色2号色素、食用色淀色素、三氧化二铁、黄色三氧化二铁和氧化钛等。作为着香剂，可以列举橘子香料和柠檬香料各种香料等。作为矫味剂，可以列举l-薄荷醇、樟脑和薄荷等。它们可以单独使用或组合2种以上使用。
其中，粘合剂的含量在全部组合物中优选为0.001～5质量％，更优选为0.01～3质量％。润滑剂的含量在全部组合物中优选为0.001～3质量％，更优选为0.01～2质量％。
作为本发明的口服给药用医药组合物的形态，可以列举造粒物、压缩成形物(例如普通片(uncoated tablets))和混合物等。
另外，在本发明的口服给药用医药组合物中，从确保上述有效成分的保存稳定性的观点出发，优选实质上不含碱金属盐、碱土金属盐等金属盐。在此，实质上不含是指相对于1质量份的FTD，为0～0.1质量份，优选为0～0.05质量份，更优选为0～0.01质量份，进一步优选为0质量份。
本发明的口服给药用医药组合物既可以直接制成医药制剂，也可以进一步在表面实施包衣，制成稳定且易于服用的口服给药用医药制剂。在此，包衣包括膜包衣、糖衣。作为包衣基剂，可以列举羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、白糖等。其中，在对含有FTD和TPI的口服给药用医药组合物包衣时，只要是对FTD和TPI的稳定性不造成实质性影响的程度，包衣层中可以含有上述的临界相对湿度低于85％或不具有临界相对湿度的添加剂。另外，在对含有FTD和TPI的口服给药用医药组合物进行包衣时，只要是对FTD和TPI的稳定性不造成实质性影响的程度，包衣层中可以少量含有增塑剂、着色剂、着香剂、矫味剂、润滑剂等添加剂。作为增塑剂，可以列举聚乙二醇等。作为着色剂，可以列举食用焦油色素、食用焦油色素色淀、三氧化二铁、黄色三氧化二铁和氧化钛等。作为着香剂，可以列举橘子香料和柠檬香料各种香料等。作为矫味剂，可以列举l-薄荷醇、樟脑和薄荷等，它们可以单独使用或组合2种以上使用。其中，包衣层的合计量在全部制剂中优选为1～5质量％，更优选为2～4质量％。
作为本发明的口服给药用医药制剂，可以列举例如片剂、颗粒剂、散剂、细粒剂等。片剂包括：咀嚼片、口含剂、糖球剂(drops)和在口腔内迅速溶解或崩解、即使没有水也能够服用的组合物，还包括在使用时溶解使用的泡腾片。颗粒剂、散剂和细粒剂包括在使用时溶解使用的干糖浆剂，还包括在口腔内迅速溶解、没有水也能够服用的粉粒状物。
本发明的口服给药用医药组合物和医药制剂能够通过公知的口服给药制剂的制造方法制造。例如作为造粒方法，能够使用流化床造粒法、搅拌造粒法、转动流动造粒法、挤出造粒法、喷雾造粒法和破碎造粒法等制造造粒物或普通片。另外，从造粒原理的观点出发，大致分为干式造粒法、湿式造粒法，从FTD和TPI的稳定性的观点出发，优选干式造粒法。
根据本发明，通过配合上述糖类，能够抑制在制造以FTD和TPI作为有效成分的口服给药用医药组合物和医药制剂时可能发生的该有效成分的类似物质的生成增加。其中，该类似物质是指FTD、TPI和添加剂以外的物质，主要是指该2种有效成分的结构上类似的化合物。具体而言，是指将本发明的口服给药用医药组合物和医药制剂在某一定条件下保存之后，根据日本药典一般试验法物理学试验法收载液相色谱法测定时检测出的FTD、TPI和添加剂以外的物质。
以下表示本发明的方式和优选实施方式。
[1]一种口服给药用医药组合物，含有α,α,α-三氟胸苷(FTD)和5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐(TPI)作为有效成分，作为赋形剂含有25℃时的临界相对湿度为85％以上的糖类。
[2]如[1]中记载的口服给药用医药组合物，25℃时的临界相对湿度为85％以上的糖类的含量，相对于1质量份的FTD为3.6质量份以上，优选为3.6～50质量份，更优选为3.7～25质量份，进一步优选为3.7～10质量份。
[3]如[1]或[2]中记载的口服给药用医药组合物，25℃时的临界相对湿度为85％以上的糖类为二糖类或糖醇。
[4]如[1]～[3]的任一项中记载的口服给药用医药组合物，25℃时的临界相对湿度为85％以上的糖类为选自乳糖、精制白糖、甘露糖醇和赤鲜醇中的1种或2种以上，优选为选自乳糖、精制白糖和甘露糖醇中的1种或2种以上。
[5]如[1]～[4]的任一项中记载的口服给药用医药组合物，以摩尔比1：0.5含有FTD和TPI。
[6]如[1]～[5]的任一项中记载的口服给药用医药组合物，进一步含有选自低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、部分α化淀粉和交聚维酮中的1种或2种以上作为崩解剂，优选选自低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉和部分α化淀粉中的1种或2种以上，更优选选自低取代度羟丙基纤维素、玉米淀粉和部分α化淀粉中的1种或2种以上。
[7]如[6]中记载的口服用医药组合物，崩解剂的含量，在医药组合物总量中，优选为2～16质量％，更优选为3～13质量％，进一步优选为3～10质量％，特别优选为3～7质量％。
[8]如[1]～[7]的任一项中记载的口服用医药组合物，制剂形态为造粒物、压缩成形物或混合物。
[9]一种通过将[1]～[8]的任一项中记载的口服给药用组合物包衣而成的口服给药用医药制剂。
实施例
以下，列举实施例、比较例、参考例和试验例，进一步详细地说明本发明，但本发明不仅仅限定于这些实施例。
实施例1
将FTD40g和TPI18.84g在乳钵中混合。将该混合物1.6g和乳糖水合物“Lactochem DOMO”(DMV-Fonterra Excipients GmbH&Co生产)8g在乳钵中混合，得到混合物(参照表1)。其中，在该组合物中，添加剂中该糖类所占的比例为100％。
实施例2
代替乳糖水合物，使用精制白糖“Granulated sugar EA”(ENSUIKOSugar Refining Co.,Ltd.生产)，除此以外，按照与实施例1同样的方法得到混合物(参照表1)。
实施例3
将FTD 105g和TPI 49.5g在聚乙烯袋中混合。将该混合物6.0g和乳糖水合物“Lactochem DOMO”(DMV-Fonterra Excipients GmbH&Co生产)24g用片剂粉碎器(小西制作所生产)混合，再添加纯化水，造粒后，用Mini Jet Oven(TOYAMA SANGYO CO.,LTD.生产)以70℃干燥2小时，得到造粒物(参照表2)。其中，在该组合物中，添加剂中该糖类所占的比例为100％。
实施例4
代替乳糖水合物，使用D-甘露糖醇(KYOWA HAKKO BIOCO.,LTD.生产)，除此以外，按照与实施例3同样的方法得到造粒物(参照表2)。
比较例1
代替乳糖水合物，使用结晶纤维素“CEOLUS”(Asahi KaseiCorporation生产)，除此以外，按照与实施例1同样的方法得到混合物(参照表1)。
比较例2
代替乳糖水合物，使用D-山梨糖醇(Towa Chemical Industry Co.,Ltd.生产)，除此以外，按照与实施例3同样的方法得到造粒物(参照表2)。
比较例3
代替乳糖水合物，使用木糖醇(Towa Chemical Industry Co.,Ltd.生产)，除此以外，按照与实施例3同样的方法得到造粒物(参照表2)。
参考例1
在乳钵中混合FTD40g和TPI18.84g，得到混合物(参照表1)。
试验例1
使用水分吸附测定装置(DVS-1，Surface Measurement SystemsLtd.)，测定表1、2所示的添加剂在25℃时的临界相对湿度。结果表示在表1和2中。
试验例2
将实施例1、2、比较例1和参考例1中得到的混合物以40℃/75％R.H.保存1个月后，通过日本药典一般试验法物理学试验法收载液相色谱法测定生成的类似物质量。结果表示在表1中。其中，总类似物质量是指：将FTD、TPI和添加剂以外的峰作为类似物质峰，由该面积基于有效成分面积算出类似物质量的总和。
试验例3
按照试验例2记载的方法，将实施例3、4和比较例2、3中得到的造粒物以40℃/75％R.H.保存1周后，通过日本药典一般试验法物理学试验法收载液相色谱法测定生成的类似物质量。结果表示在表2中。
[表1]
                             单位：质量份
[表2]
                             单位：质量份
由表1可知，使用25℃时的临界相对湿度为85％以上的糖类作为赋形剂的实施例1和2的总类似物质量，与参考例1相比几乎没有差别，与比较例1相比，非常稳定。另外，由表2也可知，使用25℃时的临界相对湿度为85％以上的糖类作为赋形剂的实施例3和4的总类似物质量，与使用25℃时的临界相对湿度小于85％的糖类作为赋形剂的比较例2或3相比，总类似物质量明显少，非常稳定。
以上结果表明，通过使用25℃时的临界相对湿度为85％以上的糖类作为赋形剂，可以得到即使在40℃/75％R.H.这样的过于严酷的条件下也具有高稳定性的含有FTD和TPI的制剂。由于抑制了类似物质的生成，能够对患者和医疗从业人员提供更高品质的制剂。
实施例5
将FTD400g、TPI188.4g、乳糖水合物1511.6g、羧甲基纤维素“NS-300”(GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD生产)300g和硬脂酸40g在聚乙烯袋内混合，利用旋转打片机将该混合物制成直径15mm、质量800mg的片剂之后，利用破碎机破碎，得到造粒品。进一步相对于该造粒品122份，添加硬脂酸1份，在聚乙烯袋内混合，利用旋转打片机制成直径7mm、质量123mg的普通片(参照表3)。
实施例6
将FTD1份和TPI0.471份的混合物1g、乳糖水合物6g和羧甲基纤维素1g在乳钵中混合，利用油压压片机将该混合物制成质量235.36mg的普通片(参照表3)。
实施例7
将FTD1200g、TPI565.2g、乳糖水合物7258.8g、部分α化淀粉“PCS(PC-10)”(Asahi Kasei Chemicals Corporation生产)480g和硬脂酸96g在聚乙烯袋内混合，利用旋转打片机将该混合物制成直径7mm、质量120mg的普通片(参照表3)。
实施例8
按照实施例7记载的方法，将FTD100g、TPI47.1g、乳糖水合物371.9g、部分α化淀粉100g和硬脂酸6g在聚乙烯袋内混合，利用旋转打片机将该混合物制成直径7mm、质量125mg的普通片(参照表4)。
实施例9
按照实施例7记载的方法，将FTD100g、TPI47.1g、乳糖水合物371.9g、部分α化淀粉25g和硬脂酸6g在聚乙烯袋内混合，利用旋转打片机将该混合物制成直径7mm、质量110mg的普通片(参照表4)。
实施例10
按照实施例7记载的方法，将FTD100g、TPI47.1g、乳糖水合物371.9g、部分α化淀粉50g和硬脂酸6g在聚乙烯袋内混合，利用旋转打片机将该混合物制成直径7mm、质量115mg的普通片(参照表4)。
实施例11
按照实施例7记载的方法，将FTD100g、TPI47.1g、乳糖水合物521.9g、部分α化淀粉75g和硬脂酸6g在聚乙烯袋内混合，利用旋转打片机将该混合物制成直径7mm、质量150mg的普通片(参照表4)。
实施例12
按照实施例7记载的方法，将FTD100g、TPI47.1g、乳糖水合物671.9g、部分α化淀粉75g和硬脂酸6g在聚乙烯袋内混合，利用旋转打片机将该混合物制成直径7mm、质量150mg的普通片(参照表4)。
[表3]
                             单位：质量份
[表4]
                             单位：质量份
实施例13
将FTD1g、TPI0.471g、乳糖水合物3.779g和硬脂酸0.15g用乳钵混合，利用油压压片机将该混合物制成质量108mg的普通片(参照表5)。
实施例14
将FTD1g、TPI0.471g、乳糖水合物3.779g、作为崩解剂的羧甲基纤维素0.75g和硬脂酸0.15g在聚乙烯袋内混合，利用油压压片机将该混合物制成质量123mg的普通片(参照表5)。
比较例4
按照实施例14记载的方法，作为崩解剂，使用羧甲基纤维素钙“E.C.G-505”(GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD.生产)0.75g代替羧甲基纤维素，得到质量123mg的普通片(参照表5)。
比较例5
按照实施例14记载的方法，作为崩解剂，使用交联羧甲基纤维素钠“Ac-Di-Sol”(Asahi Kasei Corporation生产)0.75g代替羧甲基纤维素，得到质量123mg的普通片(参照表5)。
试验例4
按照试验例2记载的方法，将实施例13、14、比较例4、5中得到的片剂以40℃/75％R.H.开放地保存1个月，测定总类似物质量(参照表5)。
结果可知：即使含有无临界相对湿度的作为崩解剂的羧甲基纤维素，也能够充分确保作为口服给药用片剂的崩解性，并且没有确认到显著的类似物质的增加，确保了保存稳定性。相对于此，如果含有羧甲基纤维素钙或交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，则类似物质量显著增加，无法确保保存稳定性。
[表5]
                             单位：质量份
实施例15
按照实施例7记载的方法，将FTD50g、TPI23.55g、乳糖水合物226.45g和硬脂酸3g在聚乙烯袋内混合，利用旋转打片机将该混合物制成质量121.2mg的普通片(参照表6)。
实施例16
按照实施例7记载的方法，将FTD50g、TPI23.55g、乳糖水合物211.45g、崩解剂(玉米淀粉“corn starch W”(NIHON SHOKUHIN KAKOCO.,LTD.生产)、部分α化淀粉或低取代度羟丙基纤维素的任意种)15g和硬脂酸3g在聚乙烯袋内混合，利用旋转打片机将该混合物制成质量121.2mg的普通片(参照表6)。
实施例17
按照实施例16记载的方法，将FTD50g、TPI23.55g、乳糖水合物196.45g、崩解剂(玉米淀粉、部分α化淀粉或低取代度羟丙基纤维素的任意种)30g和硬脂酸3g在聚乙烯袋内混合，利用旋转打片机将该混合物制成质量121.2mg的普通片(参照表6)。
试验例5
按照试验例2记载的方法，将实施例15、16和17中得到的片剂以40℃/75％R.H.开放地保存2周，测定总类似物质量(参照表6)。
结果，在任意一种崩解剂及其量下都没有确认到显著的类似物质增加。
[表6]
                             单位：质量份

Claims (9)

1.一种口服给药用医药组合物，其特征在于：
含有α,α,α-三氟胸苷和5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐作为有效成分，作为赋形剂含有25℃时的临界相对湿度为85％以上的糖类。
2.如权利要求1所述的口服给药用医药组合物，其特征在于：
25℃时的临界相对湿度为85％以上的糖类的含量相对于α,α,α-三氟胸苷1质量份为3.6质量份以上。
3.如权利要求1～2中任一项所述的口服给药用医药组合物，其特征在于：
25℃时的临界相对湿度为85％以上的糖类是二糖类或糖醇。
4.如权利要求1～3中任一项所述的口服给药用医药组合物，其特征在于：
25℃时的临界相对湿度为85％以上的糖类是选自乳糖、精制白糖、甘露糖醇和赤鲜醇中的1种或2种以上。
5.如权利要求1～4中任一项所述的口服给药用医药组合物，其特征在于：
以摩尔比1：0.5含有α,α,α-三氟胸苷和5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐。
6.如权利要求1～5中任一项所述的口服给药用医药组合物，其特征在于：
作为崩解剂，含有选自低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、部分α化淀粉和交聚维酮中的1种或2种以上。
7.如权利要求6所述的口服给药用医药组合物，其特征在于：
崩解剂的含量在医药组合物总量中为2～16质量％。
8.如权利要求1～7中任一项所述的口服给药用医药组合物，其特征在于：
制剂形态为造粒物、压缩成形物或混合物。
9.一种通过将权利要求1～8中任一项所述的口服给药用组合物包衣而成的口服给药用医药制剂。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105963271A (zh) * 2016-06-01 2016-09-28 国药心制药有限公司 一种药用辅料组合物及一种曲氟尿苷、盐酸替匹嘧啶薄膜衣片
CN106018573A (zh) * 2016-03-16 2016-10-12 江苏悦兴药业有限公司 一种tas-102中盐酸替比拉西的纯度检测方法
CN106551946A (zh) * 2015-09-24 2017-04-05 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种含三氟胸苷和盐酸替比嘧啶的药物组合物及制备方法
CN106913580A (zh) * 2015-12-27 2017-07-04 南京圣和药业股份有限公司 一种含曲氟尿苷盐酸替哌拉索的药物组合物及其应用

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3730935A4 (en) 2017-12-22 2022-02-23 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. METHOD OF DETECTING ANALOGUES OF TRIFLURIDIN AND/OR TIPIRACIL
US10866219B2 (en) 2017-12-22 2020-12-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for detecting trifluridine- and/or tipiracil-related substance
WO2019135405A1 (ja) 2018-01-05 2019-07-11 大鵬薬品工業株式会社 トリフルリジン由来の類縁物質の検出方法
US10816517B2 (en) * 2018-01-05 2020-10-27 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for detecting trifluridine-related substance by high-performance liquid chromatography
US11730753B2 (en) 2018-03-03 2023-08-22 Natco Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising trifluridine and tipiracil hydrochloride

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101107001A (zh) * 2005-01-26 2008-01-16 大鹏药品工业株式会社 配合有α,α,α-三氟胸苷和胸苷磷酸化酶抑制剂的抗癌剂

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU227726B1 (en) 1995-03-29 2012-01-30 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Uracyl-derivatives and antitumor effect potentiator and antitumor agent containing the same
JPH11322604A (ja) * 1998-05-06 1999-11-24 Pola Chem Ind Inc ジフェニルピペラジン化合物を含有する製剤
PT1179342E (pt) 1999-05-21 2006-07-31 Kissei Pharmaceutical Composicoes medicinais de libertacao imediata para utilizacao oral
JP4110347B2 (ja) 1999-11-05 2008-07-02 大鵬薬品工業株式会社 抗ｈｉｖ剤
JP4601934B2 (ja) * 2003-10-06 2010-12-22 ナガセ医薬品株式会社 ユビデカレノン錠
JP2005314413A (ja) * 2004-04-02 2005-11-10 Ono Pharmaceut Co Ltd 経口投与用医薬組成物
PE20060484A1 (es) * 2004-07-14 2006-07-06 Ucb Farchim Sa Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina
CA2594713A1 (en) 2005-01-26 2006-08-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer drug containing .alpha.,.alpha.,.alpha.-trifluorothymidine and thymidine phosphorylase inhibitor
EP2005962B1 (en) * 2006-04-13 2012-04-25 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for inflammatory bowel disease
JP2007284390A (ja) * 2006-04-18 2007-11-01 Ohara Yakuhin Kogyo Kk 塩酸イミダプリル含有錠剤
RU2346684C2 (ru) * 2007-04-04 2009-02-20 Закрытое акционерное общество "Биологические исследования и системы" Фармацевтическая композиция на основе сигетина

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101107001A (zh) * 2005-01-26 2008-01-16 大鹏药品工业株式会社 配合有α,α,α-三氟胸苷和胸苷磷酸化酶抑制剂的抗癌剂

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106551946A (zh) * 2015-09-24 2017-04-05 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种含三氟胸苷和盐酸替比嘧啶的药物组合物及制备方法
CN106551946B (zh) * 2015-09-24 2020-02-14 江苏奥赛康药业有限公司 一种含三氟胸苷和盐酸替比嘧啶的药物组合物及制备方法
CN106913580A (zh) * 2015-12-27 2017-07-04 南京圣和药业股份有限公司 一种含曲氟尿苷盐酸替哌拉索的药物组合物及其应用
CN106018573A (zh) * 2016-03-16 2016-10-12 江苏悦兴药业有限公司 一种tas-102中盐酸替比拉西的纯度检测方法
CN106018573B (zh) * 2016-03-16 2018-09-18 江苏悦兴药业有限公司 一种tas-102中盐酸替比拉西的纯度检测方法
CN105963271A (zh) * 2016-06-01 2016-09-28 国药心制药有限公司 一种药用辅料组合物及一种曲氟尿苷、盐酸替匹嘧啶薄膜衣片

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