JP6822034B2 - 安定性及び速効性の高いイブプロフェン含有固形製剤 - Google Patents
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Description
イブプロフェンは低融点(融点75〜77℃)の薬物であり、さらに種々の薬物や賦形剤と配合すると高温条件下において融点降下を生じることが知られている。特に解熱鎮痛薬、抗ヒスタミン薬、消化薬と配合すると溶融や湿潤化といった外観変化を認めるものが多い(非特許文献1参照)。 特にイブプロフェンとエテンザミドの混合物では大幅な融点降下を生じることが知られており、これらを含む製剤では高温条件下において薬物の融解に伴う製剤の湿潤や固結、斑点の発生や色調変化、ビンの曇りといった商品性を著しく低下させる懸念があることが報告されている(特許文献1参照)。
また、イブプロフェンとエテンザミドを含有する顆粒を製造する場合は、単にこれらを異なる造粒物に配合しただけでは相互作用を充分に抑制することができなかった。これに対し、常套手段としてはイブプロフェンとエテンザミドを異なる造粒物に配合した後、少なくともその何れかをフィルムコーティングすることが考えられる(特許文献2〜3)。また、同一造粒物に配合する方法として、イブプロフェン含有層とエテンザミド含有層の間にヒプロメロースを含む中間層を配し、融点降下を抑制したレイヤリング粒子が報告されている(特許文献4)。
このように、イブプロフェン及びエテンザミドを含有する固形製剤における安定性及び即効性の確保については未だ改善の余地がある。
かかる知見により得られた本発明の様態は次のとおりである。
(2)(a)イブプロフェン、及び(b)エテンザミドを同時配合かつ共存させたことを特徴とする、(1)に記載の固形製剤、
(3)(a)イブプロフェンと(b)エテンザミドを別々の造粒物中に配合し、これら造粒物を同時配合かつ共存させたことを特徴とする、(1)に記載の固形製剤、
(4)酸化マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、及び水酸化アルミナ・マグネシウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の制酸剤がイブプロフェン含有造粒粒子に含まれる、(3)に記載の固形製剤、
(5)カプセル剤、丸剤、顆粒剤、錠剤、または散剤である(1)〜(4)のいずれかに記載の固形製剤、
(6)錠剤が単層錠である、(5)に記載の固形製剤、
(7)エテンザミドの含有量が、イブプロフェン1質量部に対して2質量部以上である、(1)〜(3)のいずれかに記載の固形製剤、
である。
[制酸剤のスクリーニング]
実施例1 (酸化マグネシウム)
表1中の実施例1に示す各成分を混合後、水を添加して造粒した湿粒を乾燥皿に広げ60℃の温風乾燥機にて乾燥し造粒物を調製した。
実施例2 (合成ケイ酸アルミニウム)
表1中の実施例2に示す各成分について実施例1と同様の手法にて造粒物を調製した。
実施例3 (水酸化アルミナ・マグネシウム)
表1中の実施例3に示す各成分について実施例1と同様の手法にて造粒物を調製した。
比較例1 (制酸剤無し)
表1中の比較例1に示す各成分について実施例1と同様の手法にて造粒物を調製した。
比較例2 (アミノ酢酸)
表1中の比較例2に示す各成分について実施例1と同様の手法にて造粒物を調製した。
比較例3 (ケイ酸マグネシウム)
表1中の比較例3に示す各成分について実施例1と同様の手法にて造粒物を調製した。
比較例4 (合成ヒドロタルサイト)
表1中の比較例4に示す各成分について実施例1と同様の手法にて造粒物を調製した。
比較例5 (乾燥水酸化アルミニウムゲル)
表1中の比較例5に示す各成分について実施例1と同様の手法にて造粒物を調製した。
比較例6 (メタケイ酸アルミン酸マグネシウム)
表1中の比較例6に示す各成分について実施例1と同様の手法にて造粒物を調製した。
実施例1〜3並びに比較例1〜6で調製した造粒物について、目視観察により60℃で乾燥した後の各造粒物の溶融や湿潤の有無など、外観の状態を評価した。
結果を表2に示す。
製造例1 イブプロフェンおよび酸化マグネシウム含有造粒粒子の調製
表3中の製造例1に示す各成分を秤量後、混合して造粒用粉末を得た。造粒用粉末により、混練機(NW10;パウレック社製)および流動層造粒乾燥機(FD-WSG-2;パウレック社製)を用いて水・アルコール混液にヒプロメロースを溶解させた造粒液を添加し、常法により造粒、乾燥した後22Mの篩で整粒を行い、造粒粒子Aを得た。
表3中の製造例2に示す各成分を秤量後、混合して造粒用粉末を得た。造粒用粉末により、混練機(NW50;パウレック社製)および流動層造粒乾燥機(FD-WSG-2;パウレック社製)を用いて水・アルコール混液にヒプロメロースを溶解させた造粒液を添加し、常法により造粒、乾燥した後22Mの篩で整粒を行い、造粒粒子Bを得た。
表3中の製造例3に示す処方により、流動層造粒乾燥機(FD-WSG-2;パウレック社製)を用いて水・アルコール混液にヒプロメロースを溶解させ軽質無水ケイ酸を分散させた造粒液を添加し、常法により造粒、乾燥した後22Mの篩で整粒を行い、造粒粒子Cを得た。
表3中の製造例4に示す処方により、高速攪拌造粒機(VG-25;パウレック社製)および流動層造粒乾燥機(FD-WSG-2;パウレック社製)を用いて水・アルコール混液を造粒液として添加し、常法により造粒、乾燥した後22M篩で整粒を行い、造粒粒子Dを得た。
表3中の製造例5に示す処方により、高速攪拌造粒機(VG-25;パウレック社製)および流動層造粒乾燥機(FD-WSG-2;パウレック社製)を用いて水・アルコール混液を造粒液として添加し、常法により造粒、乾燥した後22M篩で整粒を行い、造粒粒子Eを得た。
造粒粒子A 39.3質量部、造粒粒子D 55.0質量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース LH−21(以下、L−HPCと略す)5.2質量部及びステアリン酸マグネシウム0.5質量部を混合して打錠用粉末を調製し、その後卓上錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)により1錠437mgの錠剤を製した。
造粒粒子A 28.4質量部、造粒粒子D 66.2質量部、L−HPC 5.0質量部及びステアリン酸マグネシウム 0.5質量部を混合して打錠用粉末を調製し、その後卓上錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)により1錠454mgの錠剤を製した。
造粒粒子A 67.0質量部、造粒粒子D 27.3質量部、L−HPC 5.1質量部及びステアリン酸マグネシウム 0.6質量部を混合して打錠用粉末を調製し,その後卓上錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)により1錠370mg(外観評価試験、崩壊試験用)及び1錠185mg(溶出試験用)の錠剤を製した。
造粒粒子A 37.5質量部、造粒粒子D 52.5質量部、乾燥水酸化アルミニウムゲル2.0質量部、クロスカルメロースナトリウム 5.2質量部、軽質無水ケイ酸 2.3質量部及びステアリン酸マグネシウム 0.5質量部を混合して打錠用粉末を調製し、その後ロータリー式打錠機(VIRGO19;菊水製作所社製)を用いて1錠458mgの素錠を製した。
造粒粒子B 32.0質量部、造粒粒子E 62.0質量部、クロスカルメロースナトリウム 4.5質量部、軽質無水ケイ酸 1.0質量部及びステアリン酸マグネシウム 0.5質量部を混合して打錠用粉末を調製し、その後ロータリー式打錠機(VIRGO19;菊水製作所社製)を用いて1錠485mgの素錠を製した。
造粒粒子C 27.2質量部、造粒粒子D 67.2質量部、L−HPC 5.0質量部及びステアリン酸マグネシウム 0.5質量部を混合して打錠用粉末を調製し、その後卓上錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)により1錠446mgの錠剤を製した。
造粒粒子A 94.5質量部、L−HPC 5.0質量部及びステアリン酸マグネシウム 0.6質量部を混合して打錠用粉末を調製し、その後卓上錠剤成型機(HANDTAB-200;市橋精機社製)により1錠182mg(崩壊試験用)及び1錠136mg(溶出試験用)の錠剤を製した。
試験例2(高温保存後の外観評価)
実施例4〜6、及び比較例7で調製した錠剤をガラス瓶に入れ金属キャップで密封し、65℃下に3日間保存した後、目視観察により各錠剤の湿潤の有無などの外観の状態を評価した。結果を表5に示す。
[製剤の崩壊性の確認]
試験例3(崩壊試験)
実施例6〜8、及び比較例7〜8で調製した錠剤の崩壊性を第16改正日本薬局方崩壊試験に基づき、試験液に水を用いて評価した。結果を表6に示す。
[薬物の溶出性の確認]
試験例4(溶出試験)
実施例6〜8、及び比較例7〜8で調製した錠剤からのイブプロフェンの溶出性を第16改正日本薬局方溶出試験法パドル法に基づき、試験液に溶出試験第1液を用いパドル回転数50rpm、試験錠数1錠/ベッセルにて溶出濃度の確認を行った。結果を表6に示す。
一方、イブプロフェン、エテンザミド、及び酸化マグネシウムを含む固形製剤はすべて崩壊したが(実施例6〜8)、特に、エテンザミドの配合量がイブプロフェンの2倍以上となる実施例7、8については崩壊時間15分以下と優れた崩壊性を有することが確認された。
以上の結果より、イブプロフェンを含む製剤に酸化マグネシウムを配合した錠剤は崩壊性に課題があり、その改良のためには崩壊剤の増量が必要となり主薬濃度の低下に伴う製剤の大型化が避けられないが、エテンザミドを配合すると主薬濃度を下げることなく崩壊性を改善可能であることが明らかとなった。特に、エテンザミドをイブプロフェンの2倍量以上配合すると効果が高まった。
さらに溶出試験結果より、エテンザミドがイブプロフェンの2倍以上配合された錠剤(実施例7、8)では、試験開始5分後にはpH1.2におけるイブプロフェン飽和溶解度(53μg/mL)の半分以上、30分の時点で飽和溶解度に達しており、イブプロフェンの溶解度が低い低pH領域において素早い溶出性を有することが確認された。
一方、酸化マグネシウムを含まない比較例7においては良好な崩壊性を有するにもかかわらず実施例7、8の半分程度の溶出濃度に留まり、30分においても飽和溶解度に達しなかった。またエテンザミドを含まない比較例8では、5分時点で全く溶出しておらず、30分においても飽和溶解度の20%以下に留まる結果となった。
Claims (6)
- (a)イブプロフェン、(b)エテンザミド、及び(c)酸化マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、及び水酸化アルミナ・マグネシウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の制酸剤を含有し、(a)イブプロフェン、及び(b)エテンザミドを同時配合かつ共存させたことを特徴とする固形製剤。
- (a)イブプロフェン、(b)エテンザミド、及び(c)酸化マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、及び水酸化アルミナ・マグネシウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の制酸剤を含有し、(a)イブプロフェンと(b)エテンザミドを別々の造粒物中に配合し、これら造粒物を同時配合かつ共存させたことを特徴とする固形製剤。
- 酸化マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、及び水酸化アルミナ・マグネシウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の制酸剤がイブプロフェン含有造粒粒子に含まれる、請求項2に記載の固形製剤。
- カプセル剤、丸剤、顆粒剤、錠剤、または散剤である請求項1〜3のいずれかに記載の固形製剤。
- 錠剤が単層錠である、請求項4に記載の固形製剤。
- エテンザミドの含有量が、イブプロフェン1質量部に対して2質量部以上である、請求項1又は2に記載の固形製剤。
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