JP6822035B2 - 固形製剤 - Google Patents

Description

本発明は、イブプロフェンとエテンザミドを配合した固形製剤に関する。

解熱鎮痛薬は風邪等の疾患に起因する発熱、頭痛、各種炎症を抑制するために汎用され、この解熱鎮痛薬の主成分として、イブプロフェンを用いたものが数多く存在する（非特許文献１）。イブプロフェンは、慢性関節リウマチ、関節痛及び関節炎、神経痛及び神経炎、脊腰痛等の疾患並びに症状の消炎・鎮痛に有効であるほか、急性上気道炎（風邪）の解熱・鎮痛等にも有効である（非特許文献２）。
イブプロフェンは融点７５〜７７℃の低融点薬物であり、さらに酸性基を有するためアルカリ性薬物と配合すると高湿度条件下において吸湿し塩を形成することが知られている。特に抗ヒスタミン薬、解熱鎮痛薬、消化薬と配合すると色調変化や湿潤化といった変化を認めるものが多い（非特許文献３）。イブプロフェンの他の成分との相互作用は、粉体のハンドリングを著しく困難にし、付着や凝集を引き起こす他、製品化後に変色等の問題を招来することがあった
解熱鎮痛薬や総合感冒薬の有効成分として知られるエテンザミドは、イブプロフェンと適切な配合比で投与すると、解熱鎮痛効果が相乗的に増加する事が開示されている（特許文献１）。一方で、イブプロフェンとエテンザミドとが混在すると、イブプロフェンの融点降下を引き起こすことが知られている。そのため、これらが互いに接触する簡便な方法で製造すると、製造機器へ付着が生じる。特に、錠剤製造の際に打錠機に付着すると、打錠機が動かなくなり、製造作業が停止する場合がある。このため、打錠機を頻繁に清掃する等の対応が必須となり、製造工程の短縮どころか生産効率の低下を招く。

今まで、イブプロフェン及びエテンザミドを配合した錠剤を製造する場合、これらを異なる層に配合し、二重錠や多層錠として提供すれば、これら成分が同一の製剤中に配合されていても、直接の接触を回避してイブプロフェンの融点降下を防止することが可能であった（非特許文献３参照）。
また、イブプロフェンとエテンザミドを含有する顆粒を製造する場合は、単にこれらを異なる造粒物に配合しただけでは相互作用を充分に抑制することができなかった。これに対し、常套手段としてはイブプロフェンとエテンザミドを異なる造粒物に配合した後、少なくともその何れかをフィルムコーティングすることが考えられる（特許文献２〜３）。また、同一造粒物に配合する方法として、イブプロフェン含有層とエテンザミド含有層の間にヒプロメロースを含む中間層を配し、融点降下を抑制したレイヤリング粒子が報告されている（特許文献４）。しかしながら、これら二重錠や多層錠は層間剥離などの打錠障害の問題や、製造面においても専用の設備が必要であり、造粒物の被覆やレイヤリング粒子の製造はコストの増大、製造の複雑化があり、未だ改善の余地がある。

日本医薬品集 一般薬 じほう 第１−１０６頁 ＯＴＣハンドブック ２００２−０３ 株式会社学術情報流通センター 第１４頁 第十六改正日本薬局方解説書 医薬品各条、広川書店、C-576〜C-577 粉体工学会 製剤と粒子設計部会編「すぐに役立つ粒子設計・加工技術」じほう，P288-291 Drug Development and Industrial Pharmacy, 23(6), 561-565 (1997)

特許２０１３７３４号 特開平７−２７７９６２号公報 特許第４８５３８１８号公報 特開２０１４−１４１４６９号公報

本発明の目的は、イブプロフェンとエテンザミドが相互作用を引き起こす状態で配合しても、製造機器への付着の生じない、安定な固形製剤を提供することにある。

本発明者らは、上記目的を達成するために種々の検討を行ったところ、カルボキシメチルスターチナトリウム及び／又はカルメロースカルシウムを配合することにより、製造機器への付着を生じない、安定な固形製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は
（１）（ａ）イブプロフェン、（ｂ）エテンザミド、及び（ｃ）カルボキシメチルスターチナトリウム及び／又はカルメロースカルシウムを含有することを特徴とする固形製剤、
（２）（ａ）イブプロフェン、及び（ｂ）エテンザミドを同時配合かつ共存させたことを特徴とする、（１）に記載の固形製剤、
（３）（ａ）イブプロフェンと（ｂ）エテンザミドを別々の造粒物中に配合し、これら造粒物を同時配合かつ共存させたことを特徴とする、（１）に記載の固形製剤、
（４）（ａ）イブプロフェン１質量部に対し、（ｂ）エテンザミドの配合量が０．１〜１０質量部である、（１）〜（３）のいずれかに記載の固形製剤、
（５）（ｃ）カルボキシメチルスターチナトリウム及び／又はカルメロースカルシウムの含有量が、固形製剤全体に対して１〜５０質量％である、（１）に記載の固形製剤、
（６）固形製剤が錠剤である、（１）〜（５）のいずれかに記載の固形製剤、
（７）錠剤が単層錠である、（６）に記載の固形製剤、
（８）湿式造粒法により製造される、（１）〜（７）のいずれかに記載の固形製剤の製造方法、
である。

本発明により、イブプロフェン及びエテンザミドを配合し、製造性及び生産性に優れた固形製剤の提供が可能となった。

本発明の固形製剤は、今までイブプロフェンとエテンザミドを安定に配合するために必要であったフィルムコーティング操作、多層錠化、レイヤリング粒子化を必要としないため、これら操作に必要な賦形剤を使用する必要がない。そのため、本願発明の固形製剤は、製剤を小型化することができる上、製造法も簡便であり、利点が大きい。

本発明の固形製剤に用いられるイブプロフェンは、日本薬局方に準拠したイブプロフェンであり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明の固形製剤中におけるイブプロフェンの含有量は、その薬効を示す量であれば特に限定されるものではないが、通常１〜８０質量％、好ましくは５〜７０質量％である。本発明のイブプロフェンは原末のまま配合してもよいが、本発明の効果の点から、造粒粒子として配合するのが好ましい。イブプロフェン含有造粒粒子には、造粒粒子を製造する際に通常使用される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などを配合することができる。

本発明の固形製剤に用いられるエテンザミドは、日本薬局方に準拠したエテンザミドであり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明の固形製剤中におけるエテンザミドの含有量は、その薬効を示す量であれば特に限定されるものではないが、通常１〜９０質量％、好ましくは１５〜８５質量％、より好ましくは２０〜８５質量％である。本発明のエテンザミドは原末のまま配合してもよいが、本発明の効果の点から、造粒粒子として配合するのが好ましい。エテンザミド含有造粒粒子には、造粒粒子を製造する際に通常使用される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などを配合することができる。

また、イブプロフェンとエテンザミドの配合比は、イブプロフェン１質量部に対し、エテンザミドを０．１〜１０質量部が好ましく、特に好ましくは０．４２〜５質量部である。また、本発明の固形製剤中におけるイブプロフェン及びエテンザミドの合計量は、３０質量％以上、好ましくは６０〜８５質量％である。

本発明の「同時配合かつ共存させた」とは、イブプロフェンとエテンザミド、又はイブプロフェンを含む造粒物とエテンザミドを含む造粒物とが物理的／又は化学的に隔離されることなく混在している状態のことである。ただし、イブプロフェンとエテンザミド以外の成分の配合を排除するものではなく、他の成分の共存は許容される。

本発明の固形製剤に用いられるカルボキシメチルスターチナトリウムとカルメロースカルシウムは、一般に崩壊剤として用いられる。本発明の固形製剤は、この２種の崩壊剤のどちらか又は両方を固形製剤中に配合することにより、イブプロフェンとエテンザミドの相互作用を抑制できる。これらはイブプロフェンとエテンザミドと共に混合してもよく、イブプロフェン含有造粒物、エテンザミド含有造粒物、又はイブプロフェンとエテンザミド含有する造粒物中に配合してもよく、造粒物の外に配合してもよい。本発明の固形製剤中におけるカルボキシメチルスターチナトリウム及び／又はカルメロースカルシウムの含有量は、特に限定されるものではないが、通常１〜５０質量％、好ましくは２〜２０質量％、さらに好ましくは３〜１５質量％である。

また、カルボキシメチルスターチナトリウム又は/カルメロースカルシウムと、イブプロフェン及びエテンザミドの配合比は、カルボキシメチルスターチナトリウム又は/カルメロースカルシウム１質量部に対し、イブプロフェン及びエテンザミドを０．１〜３０質量部が好ましく、１〜３０質量部がより好ましく、特に好ましくは３〜２０質量部である。

本発明の固形製剤の剤形は特に限定されず、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤等の剤形を包含するが、特に錠剤が好ましい。なお、固形製剤はフィルムコーティングや糖衣による剤皮を施しても良い。錠剤としては、単一の層である単層錠、複数の層が積層され積層錠であってもよい。本発明においては、特に、イブプロフェンとエテンザミドとカルボキシメチルスターチナトリウム又は/カルメロースカルシウムは同一層に含まれるのが好ましく、製造の容易さや小型化できる観点などから単層錠が好ましい。これらを同一層に含んでも、相互作用は抑制されており、製造機器への付着は生じない。

本発明の固形製剤中には本発明の効果を損なわない質的、量的範囲で、通常用いられる他の有効成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、香料などを配合することができる。

本発明の固形製剤に配合できる他の有効成分としては、例えば、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、生薬類、漢方処方、カフェイン類等があげられ、これらからなる群より選ばれる１種又は２種以上を含有しても良い。

本発明の固形製剤に配合できる賦形剤としては、例えば、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、ショ糖、糖アルコール等が挙げられ、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、プルラン等が挙げられ、滑沢剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が挙げられる。

本発明の固形製剤は、常法により製造することができ、その方法は特に限定されるものではない。造粒する場合の方法も特に限定されず、湿式造粒法、乾式造粒法もしくは溶融造粒法などにより製造できるが、製造性の観点から特に湿式造粒法が好ましい。また得られた造粒物に適宜上記有効成分や賦形剤などの慣用の製剤添加剤を配合してもよく、また、このようにして得た混合物を打錠して錠剤とすることもできる。錠剤を製造する場合は、直接打錠法により製造してもよい。

以下に実施例及び比較例を挙げ、本発明をより詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等に限定されるものではない。

（比較例１）
イブプロフェン３６ｇ、エテンザミド３６ｇ、ヒプロメロース８．４ｇをポリエチレン製の袋を用いて混合した。混合物と適量の水を加え乳鉢で練合した後、十分に乾燥させた。その後全量を篩（目開き７１０μｍ）に通過させ造粒物を得た。造粒物にステアリン酸マグネシウム１．２ｇを秤量し、混合した後、表１の組成となるように卓上簡易錠剤成型機（商品名：ＨＡＮＤＴＡＢ；市橋精機）を用いて１０ｋＮで打錠し、錠剤径８．５ｍｍの錠剤を得た。表１に６錠中に配合される処方を示す。

（比較例２〜３、実施例１〜２）
イブプロフェン３６ｇ、エテンザミド３６ｇ、ヒプロメロース８．４ｇ、各種崩壊剤７．２ｇをポリエチレン製の袋を用いて混合し、比較例１と同様の方法により錠剤を得た。表１に６錠中に配合される処方を示す。

（付着評価）
各実施例及び比較例の錠剤について、打錠機（臼杵）への付着状況を目視で観察し、下記の評価基準に従って付着を評価した。
＜評価基準＞
◎：付着なし
○：わずかに付着あり
×：著しい付着あり

表２に示すように、崩壊剤を配合しない比較例１では打錠機への付着が確認された。また崩壊剤であるクロスポビドン又はカルメロースを配合しても打錠機への付着は改善されなかったが(比較例２〜３)、カルボキシメチルスターチナトリウム及びカルメロースカルシウムを配合した実施例１及び実施例２は、打錠機への付着が認められなかった。

（製造例１ イブプロフェン顆粒Ａ）
表３の製造例１に示す各成分を秤量後、混合した粉末を流動層造粒乾燥機（パウレック社製）を用いて水・アルコール混液にヒプロメロースを溶解させた造粒液を添加し、常法により造粒、乾燥した後２２メッシュの篩で整粒を行い、イブプロフェン顆粒Ａを得た。

（製造例２ イブプロフェン顆粒Ｂ）
表３の製造例２に示す各成分を秤量後、混合した粉末を流動層造粒乾燥機（パウレック社製）を用いて水・アルコール混液にヒプロメロースを溶解させた造粒液を添加し、常法により造粒、乾燥した後２２メッシュの篩で整粒を行い、イブプロフェン顆粒Ｂを得た。

（製造例３ エテンザミド顆粒）
表３の製造例３に示す各成分を秤量後、混合した粉末を攪拌混合造粒装置（ＶＧ-２５：パウレック社製）を用いて水・アルコールの混合液を添加し、常法により造粒、乾燥した後、２２メッシュの篩で整粒を行い、エテンザミド顆粒を得た。

（比較例４、実施例３〜５）
表４の組成となるように、各成分を秤量し、混合して打錠用顆粒を得た。ロータリー式打錠機（コレクト１２UH：菊水製作所製）を用い、回転数４０ｒｐｍにて得られた混合物を連続的に打錠した。打錠後の回転盤、杵、臼を確認し、上記の評価方法にて付着を評価した。

表５に示すように、カルボキシメチルスターチナトリウムを配合した実施例３〜５では付着は発生しなかったが、崩壊剤に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを配合した比較例４では打錠機への付着が確認された。

本発明によれば、イブプロフェンとエテンザミドを含有し、製造性及び生産性が向上した固形製剤の提供が可能となる。

Claims (7)

1. （ａ）イブプロフェン、（ｂ）エテンザミド、及び（ｃ）カルボキシメチルスターチナトリウム及び／又はカルメロースカルシウムを含有し、（ａ）イブプロフェン、及び（ｂ）エテンザミドを同時配合かつ共存させたことを特徴とする固形製剤。
2. （ａ）イブプロフェン、（ｂ）エテンザミド、及び（ｃ）カルボキシメチルスターチナトリウム及び／又はカルメロースカルシウムを含有し、（ａ）イブプロフェンと（ｂ）エテンザミドを別々の造粒物中に配合し、これら造粒物を同時配合かつ共存させたことを特徴とする固形製剤。
3. （ａ）イブプロフェン１質量部に対し、（ｂ）エテンザミドの配合量が０．１〜１０質量部である、請求項１又は２に記載の固形製剤。
4. （ｃ）カルボキシメチルスターチナトリウム及び／又はカルメロースカルシウムの含有量が、固形製剤全体に対して１〜５０質量％である、請求項１又は２に記載の固形製剤。
5. 固形製剤が錠剤である、請求項１〜４のいずれかに記載の固形製剤。
6. 錠剤が単層錠である、請求項５記載の固形製剤。
7. 湿式造粒法により製造される、請求項１〜６のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。