CN101107001A

CN101107001A - 配合有α,α,α-三氟胸苷和胸苷磷酸化酶抑制剂的抗癌剂

Info

Publication number: CN101107001A
Application number: CNA2006800032114A
Authority: CN
Inventors: 江村智博; 三田明
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-01-26
Filing date: 2006-01-25
Publication date: 2008-01-16
Also published as: USRE46284E1; US20060167031A1; US7799783B2

Abstract

本发明提供一种更有效、更安全的癌症治疗药，其为含有摩尔比为1∶0.5的α，α，α－三氟胸苷(FTD)和5－氯－6－(1－(2－亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐的组合物，该治疗药用FTD换算量为20～80mg/m²/日的剂量1天分2～4次进行经口给药。

Description

配合有α，α，α-三氟胸苷和胸苷磷酸化酶抑制剂的抗癌剂

技术领域

本发明涉及并用α，α，α-三氟胸苷(FTD)和胸苷磷酸化酶抑制剂(TPI)而得到的抗癌剂，其是癌症治疗效果强的癌症治疗药。

背景技术

α，α，α-三氟胸苷(FTD，参照下述结构式)是由Heidelberger等人合成的将胸苷的5位的甲基用三氟甲基取代的核酸衍生物(非专利文献1和2)。

FTD与临床中广泛使用的氟尿嘧啶(FU)系抗肿瘤剂不同，不作用于RNA，而是利用细胞内胸苷激酶磷酸化，形成单磷酸化体三氟胸苷单磷酸酯(F₃TMP)。该F₃TMP与胸苷酸合成酶(TS)结合，表现出DNA合成抑制作用(非专利文献3和4)。临床广泛使用的FU系抗肿瘤剂的主要作用被认为是TS抑制，但已了解到，近年，存在对FU系抗肿瘤剂感受性低的患者(非专利文献5～7)。反之，FTD被掺入DNA，因此，FTD的抗肿瘤效果与FU系抗肿瘤剂能够区别，而被认为是可以克服上述问题的临床上有效的抗肿瘤剂。FTD在1970年代尝试用于临床试验，但被指出在静脉给药时，FTD本身存在如下问题：生物体内的胸苷磷酸化酶(TP)导致的FTD分解和由此引致的血液中的FTD的半衰期缩短至非常短的时间约12分钟(非专利文献8)。另外，通过每隔3小时静脉给药，可观察到患者中的肿瘤缩小效果，但该给药方式不仅在通用上存在问题，而且还发现血液毒性和消化道毒性，另外，即使是发现肿瘤缩小的患者，也并不一定有望延长寿命的问题等(非专利文献9)。

因此，申请人发现，为了维持FTD在血液中的浓度，提高通用性而应该可以经口给药的作为用于抑制FTD分解的胸苷磷酸化酶抑制剂(TPI)的5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐(参照下述结构式)，开发出以1∶0.5的摩尔比配合FTD和该TPI而得到的癌症治疗药(TAS-102)(专利文献1、非专利文献10)。

该配合剂在USA实施临床第I相试验，以1天经口给药1次开始，

血液中的FTD浓度被维持，确认该配合剂是可以经口给药的药剂。但

是，该配合剂尚未满足临床中的癌症治疗效果。

非专利文献1：J.Am.Chem.Soc.，84：3597～3598，1962

非专利文献2：J.Med.Chem.，7∶1～5，1964

非专利文献3：Biochemistry，33：15086～15094，1994

非专利文献4：Mol.Pharmacol.，1：14～30，1965

非专利文献5：J.Clin.Oncol.，12：2640～2647，1994

非专利文献6：J.Clin.Oncol.，14：176～182，1996

非专利文献7：J.Clin.Oncol.，21：815～819，2003

非专利文献8：Cancer Res.，32：247～253，1972

非专利文献9：Cancer Chemother.Rep.，55：205～208，1971

非专利文献10：International Journal ofOncology 25：571～578，2004

专利文献1：日本专利第3088757号

发明内容

因此，本发明的目的在于提供有效性更高的癌症治疗药。

本发明人发现：改变上述配合剂的给药方案，对人1天分2～4次进行经口给药，相对于1天1次给药时需要1天100mg/m²(FTD换算量)的给药量，出乎意料的是，以1天20～80mg/m²的低给药量，就可以达到显著的抗癌效果，从而完成本发明。

即，本发明提供一种癌症治疗药，其为含有摩尔比为1∶0.5的FTD和5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐(下文称为TPI-1)的组合物(下文称为TAS-102)，该治疗药用FTD换算量为20～80mg/m²/日的剂量1天分2～4次进行经口给药。

另外，本发明提供含有摩尔比为1∶0.5的α，α，α-三氟胸苷(FTD)和5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐的组合物在制造用FTD换算量为20～80mg/m²/日的剂量1天分2～4次进行经口给药的癌症治疗药中的使用。

另外，本发明还提供一种癌症治疗方法，其特征在于:将含有摩尔比为1∶0.5的α，α，α-三氟胸苷(FTD)和5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐的组合物，用FTD换算量为20～80mg/m²/日的剂量1天分2～4次进行经口给药。

发明的效果

根据本发明的癌症治疗药，尽管1天合计给药量比1天给药1次的情况低，但是可以达到更好的癌症治疗效果。

附图说明

图1是将含有FTD和TPI-1的TAS-102制剂1天3次进行经口给药的情况，与1天给药1次的情况下的消化器官癌症的治疗效果的比较图(PD：发展，SD：稳定，MR：微效，PR：部分奏效)。纵轴表示各患者，横轴表示治疗疗程数。治疗疗程是以1周给药5天，停药2天，重复2周，停药2周，合计4周为一个疗程。另外，根据患者的健康状态、副作用的状态等，可逐渐增加停药期间。

图2是含有FTD和TPI-1的TAS-102制剂1天2次进行经口给药的情况下的乳腺癌的治疗效果的比较图(PD：发展，SD：稳定，MR：微效，PR：部分奏效)。纵轴表示各患者。横轴表示治疗疗程数。治疗疗程同上所述。

具体实施方式

本发明的组合物是含有摩尔比为1∶0.5的FTD和TPI-1的组合物。其中，FTD是α，α，α-三氟胸苷，是一种利用细胞内胸苷激酶进行磷酸化，形成F₃TMP，将其与胸苷酸合成酶结合，表现出DNA合成抑制作用，抑制癌细胞繁殖的药物。另一方面，TPI-1是通过抑制作为FTD分解酶的胸苷磷酸化酶，防止因FTD分解导致的失活的药物。

该组合物只要是可以经口给药的组合物即可，既可以是含有FTD和TPI-1两者的单一制剂，也可以是含有FTD的制剂与含有TPI-1的制剂的组合。这些制剂的形态可举出片剂、包衣片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、液剂、悬浮剂、乳剂等。这些制剂可以使用医药上可接受的载体等，通过在该领域通常已知的惯用的制剂化方法制成制剂。并且，该制剂也能够以用20～80mg/m²/日的剂量1天分2～4次进行给药的方式适当拆分包装。包装方法只要是在本领域通常已知的惯用的包装方法即可，除此没有特别限制，例如，如果是片剂，可以包装在防潮和抗氧化的包装用材料中。

在成形为片剂形态时，载体可使用例如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等赋形剂；水、乙醇、丙醇、玉米淀粉、单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯基吡咯烷酮等结合剂；干燥淀粉、藻酸钠、琼脂粉末、昆布多糖粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类、月桂基基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖等崩解剂；白糖、硬脂酸、可可脂、氢化油等崩解抑制剂；季铵碱、月桂基硫酸钠等吸收促进剂；甘油、淀粉等保湿剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体状硅酸等吸附剂；精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇等润滑剂等。另外，片剂可采用根据需要施加有通常的剂皮的片剂，例如糖衣片、明胶包衣片、肠溶包衣片、薄膜包衣片、双层片、多层片等。

在成形为丸剂的形态时，载体可使用例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、固化植物油、高岭土、滑石等赋形剂；阿拉伯树胶粉末、黄蓍胶粉末、明胶、乙醇等结合剂；昆布多糖、琼脂等崩解剂等。

胶囊剂按照常规方法，将上述成分与上述举例说明的各种载体混合，填充到硬质明胶胶囊、软质明胶胶囊等中进行调制。

在制造经口用液体制剂的情况下，可使用矫味剂、缓冲剂、稳定剂、矫臭剂等，按照常规方法，制造内服液剂、糖浆剂、酏剂等。在此情况下，矫味剂可举出白糖、橙皮、柠檬酸、酒石酸等；缓冲剂可举出柠檬酸钠等；稳定剂可举出黄蓍胶、阿拉伯树胶、明胶等。

另外，上述各制剂中，根据需要，还可配合着色剂、保存剂、香料、风味剂、甜味剂等及其它的医药品。

该组合物用FTD换算量为20～80mg/m²/日的剂量1日分2～4次进行经口给药。更优选的是，1天给药量是FTD换算量为25～75mg/m²/日，更优选为30～75mg/m²/日，特别优选为50～70mg/m²/日。其中，对患者的给药量，根据由患者的身高和体重计算出的体表面积(BSA)决定。体表面积的计算方法根据患者的人种、性别、健康状态、症状等采用适当的惯用方法，例如，可举出下述1～5所述的计算式，优选为下述1或2(a)。

1.The Mosteller formula(参照N Engl J Med 1987 Oct 22；317(17)：1098(letter))

BSA(m²)＝([身高(cm)×体重(kg)]/3600)1/2

2.The DuBois and DuBois formula(参照Arch Int Med 1916 17：863～71；J Clin Anesth.1992；4(1)：4～10)

(a)BSA(m²)＝0.20247×身高(m)^0.725×体重(kg)^0.425

(b)BSA(m²)＝0.007184×身高(cm)^0.725×体重(kg)^0.425

3.The Haycock formula(参照The Journal of Pediatrics 197893：1：62～66)

BSA(m²)＝0.024265×身高(cm)^0.3964×体重(kg)^0.5378

4.The Gehan and George formula(参照Cancer Chemother Rep 197054：225～35)

BSA(m²)＝0.0235×身高(cm)^0.42246×体重(kg)^0.5456

5.The Boyd formula(参照Minneapolis：university ofMinnesota Press，1935)BSA(m²)＝0.0003207×身高(cm)^0.3×体重(grams)^{(0.7285-(0.0188×LOG(grams))}

例如，采用上述1的计算式，计算身高175cm、体重70kg的癌症患者的体表面积时，计算得出的体表面积为([175(cm)×70(kg)]/3600)1/2＝1.84(m²)。对于该患者，给药量为60mg/m²/日时，为1.84×60＝111mg，1日合计给药量设定为约110mg，将该给药量分2～4次进行给药。

在本发明中，用FTD换算量为20～80mg/m²/日的剂量1天分2～4次进行经口给药，更优选为，1天分2～3次进行经口给药。给药与给药的间隔优选为空出6小时以上。

在本发明中，1周的给药方案可以是每天给药，从减轻患者的负担方面考虑，优选为1周给药5天，停药2天的给药方案，更优选为1周给药5天，停药2天，重复2周，停药2周的给药方案。

作为本发明癌症治疗药作为对象的癌症没有特别限制，例如，可举出食道癌、胃癌、肝癌、胆囊/胆管癌、胰腺癌、结肠/直肠癌、头颈部癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、骨/软部囊肿、皮肤癌、恶性淋巴肿瘤、白血病、脑肿瘤等，优选为胃癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠/直肠癌、头颈部癌、胆囊/胆管癌、肺癌等恶性固形癌。

根据本发明，与现有的1天给药1次相比，尽管给药量小，但是可以达到极优异的癌症治疗效果。这是因为，1天分2～4次进行给药，会增加FTD向目标部位DNA的掺入量。另外，在本发明方法中，副作用的管理也很容易。

实施例

举出下述实施例，进一步详细说明本发明，但本发明并不受这些实施例的任何限定。

制剂例1.

FTD 20.00mg

TPI-1 9.42mg

乳糖 70.00mg

结晶纤维素 3.50mg

硬脂酸镁 1.00mg

滑石 1.00mg

玉米淀粉 3.50mg

羟丙基甲基纤维素 25.00mg

每片 133.42mg

按照常规方法，采用上述配合比例调制片剂。

制剂例2.

FTD 15.00mg

TPI-1 7.07mg

乳糖 45.00mg

羧甲基纤维素 5.00mg

硬脂酸镁 2.00mg

氧化钛 0.50mg

羟丙基甲基纤维素 1.00mg

聚乙二醇4000 0.50mg

每片 85.07mg

按照常规方法，采用上述配合比例调制片剂

制剂例3.

FTD 30.00mg

TPI-1 14.13mg

乳糖 85.00mg

玉米淀粉 100.00mg

羟丙基纤维素 2.50mg

每包 231.63mg

按照常规方法，采用上述配合比例调制颗粒剂。

制剂例4.

FTD 10.00mg

TPI-1 4.71mg

乳糖 24.00mg

结晶纤维素 12.50mg

硬脂酸镁 1.00mg

每粒胶囊 52.21mg

按照常规方法，采用上述配合比例调制胶囊剂。

实施例1

向癌患者给药TAS-102，对以FTD换算量为100mg/m²、1天1次经口给药的情况(试验1)与70mg/m²、1天3次经口给药的情况(试验2)的治疗效果进行了研究。

本次试验，以标准治疗法无效或没有治疗法的消化器官癌症患者为对象进行，以安全性为主进行评价，相当于没有在各癌瘤分别实施的临床第II相试验中产生副作用的问题而决定可安全给药的最佳给药量(RD)的临床第I相试验。此时，对肿瘤的治疗效果在可进行评价的情况下，进行了评价。对肿瘤的治疗效果，参考RECIST评价法(Journal of the National Cancer Institute，2000，Vol 92，No.3，205～216)，通过综合评价目标病变(与CT等中的切片宽度相对应的可测定的尺寸以上的病变)与非目标病变(目标病变之外的所有病变)，判断肿瘤的缩小效果。在该试验中，PR(部分奏效)是指各目标病变的长径总和显示出缩小到给药前总和的30％以上，在一定期间(通常为4周)中，维持该效果，期间未发现非目标病变的恶化的情况。PD(发展)是指与试验开始以后记录的最小的长径和相比，目标病变的长径和增加20％以上，或已经存在的非目标病变明显恶化，或发现有新病变的情况。SD(稳定)是指作为PR，肿瘤缩小不充分，作为PD也不充分，肿瘤的发展停止，未发现恶化的情况。另外，MR(微效)是指尽管肿瘤的缩小不足300％，但维持在与之相近的效果(15％左右的缩小)，或着暂时显示出相当于PR的治疗效果的病症例。

结果如图1所示。在图1中，试验1为将TAS-102制剂(片剂)1天给药1次、100mg/m²(FTD换算量)，1周给药5天，停药2天的试验结果，6例中2例(33％)为有效(肿瘤没有恶化，稳定)。试验2为将同一制剂以1天70mg/m²(FTD换算量)分3次给药，1周给药5天，停药2天的结果，6例中4例(67％)为有效。即，4例中，肿瘤发展停滞，未发现恶化，1例中还发现肿瘤缩小。由此表明，给药TAS-102，对标准治疗无效或没有治疗法的消化器官癌症患者的该分次给药是有效的给药方法。

实施例2.

与实施例1同样，以乳腺癌患者为对象，实施临床第I相试验。

向标准治疗法无效或没有治疗法的乳腺癌患者给药TAS-102，对FTD换算量为60mg/m²/日、2次经口给药的情况(试验3)与50mg/m²/日、2次经口给药的情况(试验4)的治疗效果进行了研究。

结果如图2所示。试验3为将TAS-1 02制剂(片剂)以1天60mg/m²(FTD换算量)分2次给药，1周给药5天，停药2天的试验结果，7例中5例(71％)为有效。试验4为将同一制剂以1天50mg/m²(FTD换算量)分2次给药，1周给药5天，停药2天的结果，9例中7例(78％)为有效。即，在几乎所有病例中，肿瘤发展停滞，未发现恶化。并且，多个例中，SD持续半年以上，1例中还发现SD持续一年以上。在乳腺癌治疗中，可持续经过6个疗程(约半年)以上的治疗方法被视为临床上实用性很高。因此表明，在TAS-102给药中，对标准治疗法无效或没有治疗法的乳腺癌患者的该分次给药，与实施例1同样，是有效的给药方法。

Claims

1.一种癌症治疗药，其特征在于：

其为含有摩尔比为1∶0.5的α，α，α-三氟胸苷FTD和5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐的组合物，该治疗药用FTD换算量为20～80mg/m²/日的剂量1天分2～4次进行经口给药。

2.如权利要求1所述的癌症治疗药，其特征在于：

用FTD换算量为25～75mg/m²/日的剂量1天分2或3次进行经口给药。

3.如权利要求1所述的癌症治疗药，其特征在于：

1周的给药方案为：1天分2或3次给药，1周给药5天，停药2天。

4.如权利要求1所述的癌症治疗药，其特征在于：

给药方案为：1天分2或3次给药，1周给药5天，停药2天，重复2周，停药2周。

5.如权利要求1所述的癌症治疗药，其特征在于：

给药量换算成FTD的量为50～70mg/m²/日。

6.含有摩尔比为1∶0.5的α，α，α-三氟胸苷FTD和5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐的组合物在制造用FTD换算量为20～80mg/m²/日的剂量1天分2～4次进行经口给药的癌症治疗药中的使用。

7.如权利要求6所述的使用，其特征在于：

8.如权利要求6所述的使用，其特征在于：

1周的给药方案为：1天分2或3次给药，1周给药5天，停药2天。

9.如权利要求6所述的使用，其特征在于：

10.如权利要求6所述的使用，其特征在于：

给药量换算成FTD的量为50～70mg/m²/日。

11.一种癌症治疗方法，其特征在于：

将含有摩尔比为1∶0.5的α，α，α-三氟胸苷FTD和5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐的组合物，用FTD换算量为20～80mg/m²/日的剂量1天分2～4次进行经口给药。

12.如权利要求11所述的治疗方法，其特征在于：

13.如权利要求11所述的治疗方法，其特征在于：

1周的给药方案为：1天分2或3次给药，1周给药5天，停药2天。

14.如权利要求11所述的治疗方法，其特征在于：

15.如权利要求11所述的治疗方法，其特征在于：

给药量换算成FTD的量为50～70mg/m²/日。