CN101448494A - (3z)-3-(1h-吡咯-2-基亚甲基)-1,3-二氢-2h-吲哚-2-酮在制备抗癌药物中的应用 - Google Patents

(3z)-3-(1h-吡咯-2-基亚甲基)-1,3-二氢-2h-吲哚-2-酮在制备抗癌药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了(3Z)－3－(1H－吡咯－2－基亚甲基)－1，3－二氢－2H－吲哚－2－酮在制备抗癌药物中的应用。该化合物对肝癌、结肠癌、胃癌和肺癌细胞有抑制效果，同时对磷酸激酶Aurora－B有抑制作用。本发明的化合物可用于与合适的药学上可接受的载体一起制备成抗癌药物，以抑制肿瘤继续生长。

Description

(3Z)-3-(1 H-吡咯 -2-基亚甲基) -1， 3-二氢 -2H-吲哚 -2-酮在
制备抗癌药物中的应用
技术领域
本发明涉及细胞生物学领域， 提供了化合物 s2在制备抗癌药物中的应用。 背景技术
肿瘤是严重危害人类健康的疾病。近年来肿瘤的发病率日见增长， 目前全世界每 年有 600多万人死于癌症， 新发病例 800万， 这数字还在逐年增加。 我国 13亿人口 中每年有百万新发癌症病人， 待治疗病人约 200万， 死亡约 130万。 预计到 2006年 年底， 我国将有 170万人死于癌症， 癌症已成为第一位死因。
恶性肿瘤俗称癌症，是人体的器官和组织细胞发生变异后引起的无限制生长的和 扩散的肿块。 它可以破坏人体的器官和组织功能， 消耗体内有限能量， 而使人的生命 活动受到损害， 甚至导致死亡。
有丝分裂是细胞周期过程中很重要的一个阶段。肿瘤与正常细胞的区别就是无限 制增生， 即有丝分裂失去正常调控。 大多数的肿瘤其发生原因是有丝分裂所致的基因 组的不稳定性， 基因组的不稳定又来源于染色体的不稳定， 染色体的不稳定是癌症的 特征性标志。 染色体的分离、 中心粒的复制和分离发生异常， 会导致每个细胞染色体 数目的异常， 即非整倍体， 增加杂合性缺失的机会， 抑癌基因的缺失或原癌基因的数 目增加都会使细胞生命代谢和信号传导发生紊乱， 增加癌变的机会。激酶在完成有丝 分裂和细胞周期调控中起着重要作用， 从而成为目前分子生物学的研究热点。 发明内容
本发明的目的是提供化合物 s2在制备抗癌药物中的应用。 在本发明的第一方面， 提供了一种式 I所示的化合物， 即 (3Ζ)-3-(1Η-吡咯 -2-基亚 甲基; )-1,3-二氢 -2H-吲哚 -2-酮， 或其药学上可接受的盐在制备抗癌的组合物 （如抗癌 药物） 中的应用。
在另一优选例中， 所述的组合物为药物组合物， 保健品组合物或饮食补充剂组合 物。
在另一优选例中， 所述的药物用于杀伤癌细胞或抑制癌细胞的生长。
在另一优选例中， 所述的抗癌药物含有 0.001-99wt% (更佳地 0.01-90wt%；)式 I 化合物和药学上的载体或者赋形剂。
在另一优选例中， 所述的药物还用于抑制磷酸激酶 Aurora-B。
在另一优选例中， 该抗癌药物是针剂、 颗粒剂、 胶囊、 溶液或片剂。
在另一优选例中， 所述的癌症选自： 肝癌、 结肠癌、 胃癌和肺癌。
在本发明的第二方面， 提供了一种体外抑制肿瘤细胞生长的方法， 它包括步 骤： 在所述肿瘤细胞的培养体系中添加化合物 (3Z)-3-<;iH-吡咯 -2-基亚甲基 )-1,3- 二氢 -2H-吲哚 -2-酮。
在另一优选例中， 所述的肿瘤细胞选自： 肝癌细胞、 结肠癌细胞、 胃癌细胞和 肺癌细胞。
在本发明的第三方面， 提供了一种治疗癌症的方法， 包括步骤： 给需要治疗 的哺乳动物对象施用 (3Ζ)-3-(1Η-吡咯 -2-基亚甲基) -1,3-二氢 -2H-吲哚 -2-酮或其药 学上可接受的盐。
在另一优选例中， 所述的施用量为每天 0.1毫克 /千克至 20毫克 /千克体重。 附图说明
图 1为 s2对 HepG2细胞抑制结果图。 可见， 本发明的 s2对人类肝癌细胞株 (HepG2)的 IC50(半数致死）为约 0.75 μ Μ。
图 2为 s2抑瘤效果图。 可见， s2给药后， 小鼠瘤重明显下降。 具体实施方式
本发明提供了结构如下所述的化合物在制备抗癌药物中的应用。
所述化合物的名称为（3Z)-3-(lH-pyrrol-2-ylmethylene)- l,3-dihydro-2H-indol-2-one [(3Z)-3-(lH-吡咯 -2-基亚甲基) -1,3-二氢 -2H-吲哚 -2-酮]， 简称为 s2， 分子量为 210， 可通过市售获得或常规方法制备。 本发明还包括对该化合物进行常规替代所得到的 化合物。
本发明的 s2化合物可以以由药学上或生理学可接受的酸或碱衍生的盐形式使 用。 这些盐包括（但不限于）与如下酸形成的盐： 氢氯酸、 氢溴酸、 硫酸、 柠檬酸、 酒石酸、 磷酸、 乳酸、 丙酮酸、 乙酸、 琥珀酸、 草酸、 富马酸、 马来酸、 草酰乙酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 苯磺酸、 或羟乙磺酸。 卤化物的盐同样适用。 其他盐包括： 与碱 金属或碱土金属（如钠、 钾、 钙或镁）形成的盐， 以及以酯、 氨基甲酸酯或其他常规 的 "前体药物" 的形式（当以这种形式给药时， 在体内可转化成活性部分）。 本发明中， 化合物 s2可用于制备抗癌药物。
本发明按标准 MTS实验检测了化合物 s2对于肿瘤细胞和癌细胞的作用情况， 结果显示， 本发明的 s2对多种肿瘤细胞和癌细胞， 例如肝癌细胞、 结肠癌细胞、 胃 癌细胞和肺癌细胞等， 都有杀伤或者抑制效果。
进一步研究显示， 本发明的化合物 s2对磷酸激酶 Aurora-B 有抑制作用。 这进 一步证实了本发明的化合物 s2具有抑制恶性肿瘤的作用。
恶性肿瘤俗称癌症， 是人体的器官和组织细胞发生变异后引起的无限制生长 的和扩散的肿块。 激酶在完成有丝分裂和细胞周期调控中起着重要作用， 从而成为 目前分子生物学的研究热点。 AIK(Aurora/Ipll Kinase )是目前已知的五大调节性激酶 家族之一。到目前为止，人类 Aiks家族共发现三个成员： Aikl、 Aik2(Aurora-B)和 Aik3。 其中， Aik2主要在细胞有丝分裂期起作用。 它作为染色体伴随蛋白参与调节着丝粒与 纺锤体微管的相互作用，在中期至后期这一瞬时， Aik2由着丝粒迁移至细胞中间区带， 末期分布于细胞盘和后有丝分裂桥， 参与后有丝分裂事件， 故与染色体的分离和胞质 分裂有关。 Aik2的突变使分裂沟的形成被抑制， 并导致形成多核细胞。 Aik2定位于 17ql3，这一区域在人类多种癌细胞中出现异常，而在异常倍性的结肠癌细胞株中 Aik2 高表达。因此，科研人员纷纷寻找与 Aik2作用的分子，并将其作为抗肿瘤药物来研究。
本发明还建立了移植瘤小鼠模型， 用于检测 s2对体内肿瘤和癌细胞的作用。 结果也显示 s2可以抑制体内肿瘤生长。 本发明中， 由化合物 s2制备的抗癌药物是由含有效治疗量的化合物 s2和药学 上的载体或者赋形剂组成的药物组合物。
本发明中， 所述的有效应用量为每天 0.1毫克 /千克至 20毫克 /千克体重。 本发明中， 所制备的抗肿瘤药物可以是针剂或片剂等。
本发明 s2及其类似物等， 当在治疗上进行施用 (给药;)时， 可提供不同的效果。 通常，可将这些物质配制于无毒的、惰性的和药学上可接受的水性载体介质中， 其 中 pH通常约为 5-8， 较佳地 pH约为 6-8， 尽管 pH值可随被配制物质的性质以及 待治疗的病症而有所变化。 配制好的药物组合物可以通过常规途径进行给药， 其 中包括 (但并不限于 肌内、 腹膜内、 皮下、 皮内、 瘤内、 或局部给药。
以本发明的 s2为例， 可以将其与合适的药学上可接受的载体联用。 这类药物 组合物含有治疗有效量的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。 这类载体包括 (但并不限于；)： 盐水、 缓冲液、 葡萄糖、 水、 甘油、 乙醇、 及其组合。 药物制剂 应与给药方式相匹配。 本发明的 s2可以被制成针剂形式， 例如用生理盐水或含有 葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。 诸如片剂和胶囊之类的药物 组合物， 可通过常规方法进行制备。 药物组合物如针剂、 溶液、 片剂和胶囊宜在 无菌条件下制造。 活性成分的给药量是治疗有效量， 例如每天约 1微克 /千克体重 -约 5毫克 /千克体重。 此外， 本发明的 s2还可与其他治疗剂一起使用。
当本发明的 s2被用作药物时， 可将治疗有效剂量的 s2施用于哺乳动物， 其中 该治疗有效剂量通常至少约 10微克 /千克体重， 而且在大多数情况下不超过约 80毫 克 /千克体重， 较佳地该剂量是约 500微克 /千克体重-约 2毫克 /千克体重。 当然， 具 体剂量还应考虑给药途径、 病人健康状况等因素， 这些都是熟练医师技能范围之 内的。 癌症已成为第一位死因，杀伤肿瘤和癌细胞生长的物质也由此成为了目前生物医 药界的研究热点。 本发明的 s2对多种肿瘤细胞和癌细胞都有杀伤或者抑制效果； 同 时， 本发明的化合物 s2对磷酸激酶 Aurora-B 有抑制作用。 这都证明了本发明的化 合物 s2具有抑制恶性肿瘤的作用。 将本发明的化合物 s2可用于与合适的药学上可 接受的载体联用制备抗癌药物， 以抑制肿瘤继续生长。 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明本发 明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照 常规条件， 例如 Sambrook等人， 分子克隆： 实验室手册（New York : Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)中所述的条件， 或按照制造厂商所建议的条件。 实施例 1 体外酶活抑制实验
应用大肠杆菌表达系统， 克隆、 表达并纯化得到了人源 Aurora-B蛋白激酶 (NCBI 登陆号为 NP— 004208),用于高通量筛选筛选实验。采用放射性同位素技术， AURORAB磷酸化底物 MBP(UPSTATE公司， CAT#13-110， lot#27845),将溶液中 [γ-33Ρ]-ΑΤΡ上的 γ-33Ρ转移共价结合到底物， 使其 Ser磷酸化， 产生具有同位素标 记的底物 33P-MBP。 最后加入闪烁液通过液体闪烁计数仪计数来检测该酶活性， 可以观察不同化合物对其活性的抑制情况， 以初步评价化合物的活性。
平行实验结果显示，本发明的化合物 s2对 Aurora-B蛋白激酶活性抑制的 IC50 为 5.54nM。 实施例 2癌细胞抑制实验
按照标准 MTS实验进行， 其中具体参数如下：
种板： 1000个细胞 /孔
化合物： s2
培养时间： 96h
加药品后处理时间： 3h
化合物浓度梯度： 单位: uM
重复实验： 6组
数据给出形式： 平均值士标准差 细胞株： 人类肝癌细胞株 (HepG2)
结果显示， 本发明的化合物 s2对 HepG2抑制的 IC50约为 0.75 μ Μ。 具体见 卩表：
实施例 3 对小鼠肝癌 H22抑瘤效果
试验动物及其品系： 昆明种小鼠
来源： 上海斯莱克实验动物责任有限公司
生产许可证号： SCXK (沪) 2003-0003
使用许可证号： SYXK (沪) 2004-0015
体重： 19-21g
性别： 雄性
每组动物数： 8只 (对照组 16只） 移植性肿瘤： 小鼠肝癌 H22 试验方法：
取生长良好的小鼠肝癌 H22腹水，用生理盐水以 1:4稀释 (细胞浓度约 1-2X107 个 /ml)， 每只小鼠右腋皮下接种 0.2ml， 随机分组， 设：
1) 空白对照组
2) s2 (12.5mg/kg， ipx7)
3) s2 (25mg/kg， ipx7)
接种后次日起给药， 给药体积为 0.5ml/20g体重， 连续腹腔注射 7天。接种后 10日脱颈处死动物， 解剖取瘤块， 称瘤重， 结果判定。 结果如图 2所示， 接种 s2后， 小鼠的瘤重明显下降， 而且接种的 s2越多， 瘤重 下降越明显。 实施例 4
药物组合物 （片剂） 的制备
利用常规技术， 混合以下组分， 然后直接压片， 制备片剂形式的药物组合物， 其配方如下：
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考， 就如同每一篇文献被 单独引用作为参考那样。 此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本 领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申请所 附权利要求书所限定的范围。

Claims (1)

  1. 权 利 要 求
    1. 一种式 I所示的化合物 (3Ζ)-3-(1Η-吡咯 -2-基亚甲基) -1,3-二氢 -2H-吲哚 -2-酮或 其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用。
    vv
    2. 如权利要求 1所述的应用， 其特征在于， 所述的药物用于杀伤癌细胞或抑制 癌细胞的生长。
    3.如权利要求 1所述的应用，其特征在于，所述的抗癌药物含有 0.001-99wt% 式 I化合物和药学上的载体或者赋形剂。
    4. 如权利要求 1所述的应用， 其特征在于， 所述的药物还用于抑制磷酸激酶
    Aurora-B。
    5. 如权利要求 1所述的应用， 其特征在于， 该抗癌药物是针剂、 颗粒剂、 胶 囊、 溶液或片剂。
    6. 如权利要求 1所述的应用， 其特征在于， 所述的癌症选自： 肝癌、 结肠癌、 胃癌和肺癌。
    7. 一种体外抑制肿瘤细胞生长的方法， 其特征在于， 包括步骤： 在所述肿瘤 细胞的培养体系中添加化合物 (3Ζ)-3-(1Η-吡咯 -2-基亚甲基) -1,3-二氢 -2H-吲哚 -2- 酮。
    8.如权利要求 7所述的方法， 其特征在于， 所述的肿瘤细胞选自： 肝癌细胞、 结肠癌细胞、 胃癌细胞和肺癌细胞。
    9. 一种治疗癌症的方法， 其特征在于， 包括步骤： 给需要治疗的哺乳动物对 象施用 (3Ζ)-3-(1Η-吡咯 -2-基亚甲基) -1,3-二氢 -2H-吲哚 -2-酮或其药学上可接受的
    10. 如权利要求 9所述方法， 其特征在于， 所述的施用量为每天 0.1毫克 /千 克至 20毫克 /千克体重。
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