CN101112371B - 化合物s2在制备抗癌药物中的应用 - Google Patents

化合物s2在制备抗癌药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及细胞生物学领域，提供了化合物s2在制备抗癌药物中的应用。癌症已成为第一位死因，杀伤肿瘤和癌细胞生长的物质也由此成为了目前生物医药界的研究热点。本发明的s2对多种肿瘤细胞和癌细胞都有杀伤或者抑制效果；同时，本发明的化合物s2对磷酸激酶Aurora-B有抑制作用。这都证明了本发明的化合物s2具有抑制恶性肿瘤的作用。将本发明的化合物s2可用于与合适的药学上可接受的载体联用制备抗癌药物，以抑制肿瘤继续生长。

Description

化合物s2在制备抗癌药物中的应用
技术领域
本发明涉及细胞生物学领域，提供了化合物s2在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
肿瘤是严重危害人类健康的疾病。近年来肿瘤的发病率日见增长，目前全世界每年有600多万人死于癌症，新发病例800万，这数字还在逐年增加。我国13亿人口中每年有百万新发癌症病人，待治疗病人约200万，死亡约130万。预计到2006年年底，我国将有170万人死于癌症，癌症已成为第一位死因。
恶性肿瘤俗称癌症，是人体的器官和组织细胞发生变异后引起的无限制生长的和扩散的肿块。它可以破坏人体的器官和组织功能，消耗体内有限能量，而使人的生命活动受到损害，甚至导致死亡。
有丝分裂是细胞周期过程中很重要的一个阶段。肿瘤与正常细胞的区别就是无限制增生，即有丝分裂失去正常调控。大多数的肿瘤其发生原因是有丝分裂所致的基因组的不稳定性，基因组的不稳定又来源于染色体的不稳定，染色体的不稳定是癌症的特征性标志。染色体的分离、中心粒的复制和分离发生异常，会导致每个细胞染色体数目的异常，既非整倍体，增加杂合性缺失的机会，抑癌基因的缺失或原癌基因的数目增加都会使细胞生命代谢和信号传导发生紊乱，增加癌变的机会。激酶在完成有丝分裂和细胞周期调控中起着重要作用，从而成为目前分子生物学的研究热点。
发明内容
本发明的目的是提供化合物s2在制备抗癌药物中的应用。
本发明提供了结构如
Figure G06130914820060920D000011
所示的化合物在制备抗癌药物中的应用。上述化合物的名称为(3Z)-3-(1H-pyrrol-2-ylmethylene)-1，3-dihydro-2H-indol-2-one，简称为s2，分子量为210，可通过市售获得。本发明还包括对该化合物进行常规替代所得到的化合物。
本发明中，化合物s2可用于制备抗癌药物。
本发明按标准MTS实验检测了化合物s2对于肿瘤细胞和癌细胞的作用情况，结果显示，本发明的s2对多种肿瘤细胞和癌细胞，例如肝癌细胞、结肠癌细胞、胃癌细胞和肺癌细胞等，都有杀伤或者抑制效果。
进一步研究显示，本发明的化合物s2对磷酸激酶Aurora-B有抑制作用。这进一步证实了本发明的化合物s2具有抑制恶性肿瘤的作用。
恶性肿瘤俗称癌症，是人体的器官和组织细胞发生变异后引起的无限制生长的和扩散的肿块。激酶在完成有丝分裂和细胞周期调控中起着重要作用，从而成为目前分子生物学的研究热点。AIK(Aurora/Ipl1 Kinase)是目前已知的五大调节性激酶家族之一。到目前为止，人类Aiks家族共发现三个成员：Aik1、Aik2(Aurora-B)和Aik3。其中，Aik2主要在细胞有丝分裂期起作用。它作为染色体伴随蛋白参与调节着丝粒与纺锤体微管的相互作用，在中期至后期这一瞬时，Aik2由着丝粒迁移至细胞中间区带[Bischoff，J.R.，Anderson，L.，et al.(1998)EMBO J.17，3052-3065]，末期分布于细胞盘和后有丝分裂桥，参与后有丝分裂事件，故与染色体的分离和胞质分裂有关。Aik2的突变使分裂沟的形成被抑制，并导致形成多核细胞。Aik2定位于17q13，这一区域在人类多种癌细胞中出现异常，而在异常倍性的结肠癌细胞株中Aik2高表达。因此，科研人员纷纷寻找与Aik2作用的分子，并将其作为抗肿瘤药物来研究。
本发明还建立了移植瘤小鼠模型，用于检测s2对体内肿瘤和癌细胞的作用。结果也显示s2可以抑制体内肿瘤生长。
本发明中，由化合物s2制备的抗癌药物是由含有效治疗量的化合物s2和药学上的载体或者赋形剂组成的药物组合物。
本发明中，所述的有效应用量为每天0.1毫克/千克至20毫克/千克体重。
本发明中，所制备的抗肿瘤药物可以是针剂或片剂等。
本发明s2及其类似物等，当在治疗上进行施用(给药)时，可提供不同的效果。
通常，可将这些物质配制于无毒的、惰性的和药学上可接受的水性载体介质中，其中pH通常约为5-8，较佳地pH约为6-8，尽管pH值可随被配制物质的性质以及待治疗的病症而有所变化。配制好的药物组合物可以通过常规途径进行给药，其中包括(但并不限于)：肌内、腹膜内、皮下、皮内、或局部给药。
以本发明的s2为例，可以将其与合适的药学上可接受的载体联用。这类药物组合物含有治疗有效量的蛋白质和药学上可接受的载体或赋形剂。这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、及其组合。药物制剂应与给药方式相匹配。本发明的s2可以被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。诸如片剂和胶囊之类的药物组合物，可通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液、片剂和胶囊宜在无菌条件下制造。活性成分的给药量是治疗有效量，例如每天约1微克/千克体重-约5毫克/千克体重。此外，本发明的s2还可与其他治疗剂一起使用。
当本发明的s2多肽被用作药物时，可将治疗有效剂量的该多肽施用于哺乳动物，其中该治疗有效剂量通常至少约10微克/千克体重，而且在大多数情况下不超过约80毫克/千克体重，较佳地该剂量是约500微克/千克体重-约2毫克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
癌症已成为第一位死因，杀伤肿瘤和癌细胞生长的物质也由此成为了目前生物医药界的研究热点。本发明的s2对多种肿瘤细胞和癌细胞都有杀伤或者抑制效果；同时，本发明的化合物s2对磷酸激酶Aurora-B有抑制作用。这都证明了本发明的化合物s2具有抑制恶性肿瘤的作用。将本发明的化合物s2可用于与合适的药学上可接受的载体联用制备抗癌药物，以抑制肿瘤继续生长。
附图说明
图1为s2对HepG2细胞抑制结果图。可见，本发明的s2对人类肝癌细胞株(HepG2)的IC50(半数致死)为约0.75μM。
具体实施方式
实施例1 体外酶活抑制实验
应用大肠杆菌表达系统，克隆、表达并纯化得到了人源Aurora-B蛋白激酶(NCBI登陆号为NP_004208)，用于高通量筛选筛选实验。采用放射性同位素技术，AURORAB磷酸化底物MBP(UPSTATE公司，CAT#13-110，lot#27845)，将溶液中[γ-33P]-ATP上的γ-33P转移共价结合到底物，使其Ser磷酸化，产生具有同位素标记的底物33P-MBP。最后加入闪烁液通过液体闪烁计数仪计数来检测该酶活性，可以观察不同化合物对其活性的抑制情况，以初步评价化合物的活性。
平行实验结果显示，本发明的化合物s2对Aurora-B蛋白激酶活性抑制的IC50为5.54nM。
实施例2 癌细胞抑制实验
按照标准MTS实验进行，其中具体参数如下：
种板：1000个细胞/孔
化合物：s2
培养时间：96h
加药品后处理时间：3h
化合物浓度梯度：单位：uM
重复实验：6组
数据给出形式：平均值±标准差
细胞株：人类肝癌细胞株(HepG2)
结果显示，本发明的化合物s2对HepG2抑制的IC50约为0.75μM。具体见下表：
  药物浓度(uM)   25   12.5   6.25   3.125   1.5625   0.78125   0.390625   0.1953125   0
s2-hepG2 0.0137±0.0131 0.0142±0.00624   0.0235±0.00564   0.0352±0.00868   0.0578±0.0140 0.061±0.0174 0.208±0.0278 0.355±0.009 0.388±0.042

Claims (5)

1.结构如
Figure FSB00000195756800011
所示的化合物在制备抗癌药物中的应用，其特征在于，所述的癌是肝癌。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，该抗癌药物是由有效应用量的如权利要求1所示化合物和药学上的载体组成的药物组合物。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，该抗癌药物是由有效应用量的如权利要求1所示化合物和药学上的赋形剂组成的药物组合物。
4.如权利要求2或3所述的应用，其特征在于，所述的有效应用量为每天0.1毫克/千克至20毫克/千克体重。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，该抗癌药物是针剂或片剂。
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