CN110935027B - 三氧化二砷与flt3抑制剂的药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，涉及含三氧化二砷(ATO)的药物组合物及其应用，具体涉及三氧化二砷与FLT3抑制剂的药物组合物及其在制备治疗白血病药物中的应用。尤其涉及三氧化二砷与FLT3抑制剂(米哚妥林(midostaurin)、索拉菲尼(sorafenib)、吉特替尼(gilteritinib)、克莱拉尼(crenolanib)或奎扎替尼(quizartinib))的药物组合物在制备治疗FLT3‑ITD突变的AML的药物中的应用。三氧化二砷和米哚妥林、索拉菲尼、吉特替尼的摩尔比为100:1～5:1，三氧化二砷和克莱拉尼的摩尔比为100:1～5:1，三氧化二砷和奎扎替尼两者的摩尔比范围为：1000：1～50:1。本发明所述的组合物能选择性诱导FLT3‑ITD突变的AML细胞凋亡，可以用于治疗白血病。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及含三氧化二砷(ATO)的药物组合物及其应用，具体涉及三氧化二砷与FLT3抑制剂的药物组合物及其在制备治疗白血病药物中的应用。尤其涉及三氧化二砷与FLT3抑制剂(米哚妥林(midostaurin)、索拉菲尼(sorafenib)、吉特替尼(gilteritinib)、克莱拉尼(crenolanib)或奎扎替尼(quizartinib))的药物组合物在制备治疗FLT3-ITD突变的AML的药物中的应用。
背景技术
急性髓细胞性白血病(AML)是一种恶性的血液肿瘤，病人中多种染色体突变和基因突变相互作用，导致疾病具有高度的异质性。AML的传统疗法为阿糖胞苷和柔红霉素联合化疗，该方案可以使年轻的AML患者获得35％-40％的缓解，但老年患者的5年缓解率仅有5％-15％，并且毒性较大。具有FLT3-ITD突变的患者化疗的预后很差。
FLT3是一种表面酪氨酸激酶，ITD(内部串联重复)突变是FLT3最常见的一类突变。插入的重复序列导致FLT3在无配体结合的情况下发生二聚体化，并持续自我磷酸化，增强酪氨酸激酶活性，持续激活下游信号通路(RAS、MAPK、PI3K/AKT等)，促进AML疾病的复发。美国FDA已批准FLT3抑制剂米哚妥林和吉特替尼用于治疗FLT3-ITD突变的AML。索拉菲尼为多种激酶抑制剂，对FLT3-ITD激酶有抑制作用。奎扎替尼和FLT3选择性抑制剂克莱拉尼目前正处在临床研究阶段。这些FLT3激酶抑制剂仅有短暂的病情缓解作用，需要与其他药物联合。
三氧化二砷为治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的有效药物对其它白血病的治疗正在研究中。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供含三氧化二砷(ATO)的药物组合物及其在制备治疗FLT3-ITD突变的AML的药物中的应用。具体为三氧化二砷和FLT3抑制剂(米哚妥林、索拉菲尼、吉特替尼、克莱拉尼或奎扎替尼)的任何一种药物组合物在制备治疗FLT3-ITD突变的AML中的应用。所述的组合物通过协同诱导FLT3-ITD突变的AML细胞凋亡，改善FLT3-ITD突变的AML的治疗现状。
本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明提供了一种含三氧化二砷的药物组合物。
所述的药物组合物由三氧化二砷和FLT3抑制剂组成，所述的FLT3抑制剂为米哚妥林、索拉菲尼、吉特替尼、克莱拉尼或奎扎替尼。
三氧化二砷和米哚妥林、索拉菲尼、吉特替尼的摩尔比为100:1～5:1，优选摩尔比为40:1～10:1。三氧化二砷和克莱拉尼的摩尔比为100:1～5:1。三氧化二砷和奎扎替尼两者的摩尔比范围为：1000：1～50:1，优选摩尔比是500:1～100:1。五种药物组合物中，三氧化二砷和奎扎替尼联合时，奎扎替尼所用浓度最低，三氧化二砷和克莱拉尼的协同作用最强。
所述的三氧化二砷结构如下：
本发明中，所述的FLT3抑制剂米哚妥林(midostaurin)为式II所示的化合物：
本发明中，所述的FLT3抑制剂索拉菲尼(sorafenib)为式III所示的化合物：
本发明中，所述的FLT3抑制剂吉特替尼(gilteritinib)为式IV所示的化合物：
本发明中，所述的FLT3抑制剂克莱拉尼(crenolanib)为式V所示的化合物：
本发明中，所述的FLT3抑制剂奎扎替尼(quizartinib)为式VI所示的化合物：
本发明所述的药物组合物中，所述组分不限于上述化合物本身，还可以是它们的水合物、类似物、衍生物及其它有机或无机盐，还包括加入第三种药物的组合。
进一步地，本发明提供了所述含三氧化二砷的药物组合物在制备治疗白血病药物中的应用。
所述的白血病为急性髓细胞性白血病。
所述的三氧化二砷与FLT3抑制剂药物组合物应用的急性髓细胞性白血病为FLT3-ITD突变的白血病。
本发明所述的由三氧化二砷和FLT3抑制剂组成的药物组合物中，三氧化二砷和FLT3抑制剂米哚妥林、索拉菲尼、吉特替尼、克莱拉尼或奎扎替尼中的任一种药物制备成片剂或胶囊，也可以将三氧化二砷和米哚妥林、索拉菲尼、吉特替尼、克莱拉尼或奎扎替尼的现有制剂联合，或将FLT3抑制剂米哚妥林、索拉菲尼、吉特替尼、克莱拉尼或奎扎替尼制成一种控释的制剂，与三氧化二砷注射剂联合应用。
所述组合物中的三氧化二砷和FLT3抑制剂米哚妥林、索拉菲尼、吉特替尼、克莱拉尼或奎扎替尼可以同时使用或以任意的先后顺序使用，以及加入第三种其它药物。
本发明中，药物组合物的制备方法没有特别的限制，三氧化二砷和FLT3抑制剂米哚妥林、索拉菲尼、吉特替尼、克莱拉尼或奎扎替尼组合物可以直接进行混合然后制成制剂，或分别和/或相应的辅料混合分别做成制剂，然后再按照本领域常规的方法包装在一起，或分别和相应的辅料混合然后再混合制成制剂。本发明中的药物组合物的给药剂量根据给药对象、给药途径或药物制剂形式不同进行调整，但以保证该药物组合物在体内能达到有效的血药浓度为前提。
本发明评价了三氧化二砷和FLT3抑制剂米哚妥林(midostaurin)、索拉菲尼(sorafenib)、吉特替尼(gilteritinib)、克莱拉尼(crenolanib)或奎扎替尼(quizartinib)组合物诱导FLT3-ITD突变的AML细胞株MOLM-13凋亡，结果表明三氧化二砷和FLT3抑制剂组合物治疗FLT3-ITD突变的AML具有显著的协同作用，提高了药物的疗效，降低了单个药物的用药剂量，降低了毒副作用。
本发明的优点：本发明提供的三氧化二砷药物组合物中含有三氧化二砷和FLT3抑制剂米哚妥林(midostaurin)、索拉菲尼(sorafenib)、吉特替尼(gilteritinib)、克莱拉尼(crenolanib)或奎扎替尼(quizartinib)，该组合物选择性诱导FLT3-ITD突变的AML细胞凋亡。可以将上述组合物开发成为抗白血病的联合用药方案或制剂。
具体实施方式
下面结合实施实例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。
实施例试剂和方法：
细胞：AML细胞MOLM-13购自DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen GmbH(Braunschweig Germany)。
注射用三氧化二砷购自北京双鹭药业股份有限公司，用水配成5mM储存浓度,4℃保存；Venetoclax、midostaurin、sorafenib、gilteritinib、crenolanib及quizartinib均购自Selleck。
方法：准确称量venetoclax、midostaurin、sorafenib、gilteritinib、crenolanib及quizartinib，分别溶解于二甲基亚砜，各自配成20mM的贮存液，在-20℃保存，使用时用培养液稀释到适当的浓度。三氧化二砷使用时用水稀释到合适的浓度。所有实验中，严格控制二甲基亚砜的终浓度，以便不影响细胞活性。
细胞于含10％灭活的胎牛血清，10mmol/L L-glutamine，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素，37℃、5％CO2饱和湿度条件下培养。
将对数生长期细胞，按105密度接种于24孔板中，向细胞中加入不同的药物浓度。处理不同时间后，通过采用丫啶橙(AO)和溴化乙啶(EB)荧光双染法考察凋亡细胞形态学变化比例。药物处理后，取1ml混匀的培养液，离心，用生理盐水洗一次。用生理盐水重悬后，加入染料，荧光显微镜下计300个细胞，计算凋亡比例。用Compusyn软件计算药物组合物的协同指数(CI)。
实施三氧化二砷(ATO)和Sorafenib的组合协同促进MOLM-13细胞凋亡实验，见表1。
表1
| ATO(μM) | Sorafenib(nM) | 凋亡率(％) | 联合指数 |
| 0.5 | -- | 7 | -- |
| 1 | -- | 10 | -- |
| -- | 25 | 16 | -- |
| -- | 50 | 20 | -- |
| -- | 100 | 34 | -- |
| 0.5 | 25 | 27 | 0.62904 |
| 0.5 | 50 | 37 | 0.58004 |
| 0.5 | 100 | 46 | 0.61013 |
| 1 | 25 | 46 | 0.43828 |
| 1 | 50 | 65 | 0.27829 |
| 1 | 100 | 72 | 0.26215 |
MOLM-13细胞是一种具有FLT3-ITD突变的AML细胞株，用三氧化二砷0.5和1μM，与Sorafenib 25-100nM联合处理24h。三氧化二砷在0.5和1μM不能引起明显的细胞凋亡，三氧化二砷1μM可诱导10％的细胞凋亡。Sorafenib 25，50和100nM诱导的细胞凋亡率分别为16％，20％和34％。Sorafenib的加入明显增强了三氧化二砷的诱导凋亡作用，三氧化二砷1μM与Sorafenib 50nM联合应用，MOLM-13细胞凋亡比例达到65％。两种化合物最大浓度下，细胞凋亡比例为72％。用Compusyn软件计算两药的联合指数。三氧化二砷与Sorafenib联合指数均＜0.7，提示两个化合物在MOLM-13细胞中有协同诱导凋亡作用。
实施三氧化二砷(ATO)和Midostaurin的组合协同促进MOLM-13细胞凋亡实验，见表2。
表2
MOLM-13细胞用三氧化二砷0.5和1μM，与Midostaurin 10-100nM联合处理24h。Midostaurin 10和25nM浓度下单独作用，诱导的细胞凋亡率<10％。Midostaurin 50和100nM引起的细胞凋亡率分别为20％和37％。Midostaurin的加入明显增强了三氧化二砷的诱导凋亡作用，三氧化二砷1μM与Midostaurin 50nM联合应用，MOLM-13细胞凋亡比例达到59％。两种化合物最大浓度下，细胞凋亡比例为73％。用Compusyn软件计算两药的联合指数。三氧化二砷与Midostaurin联合指数均＜1，且多数浓度条件下＜0.6，提示两个化合物在MOLM-13细胞中有强的协同诱导凋亡作用。Sorafenib虽然是临床用的抗肿瘤药物，但其适应症不包含AML，而Midostaurin已经获得了美国FDA批准用于治疗FLT3-ITD突变的AML，因此三氧化二砷与Midostaurin的联合相比三氧化二砷与Sorafenib联合更有优势和应用价值。
实施三氧化二砷(ATO)和Gilteritinib的组合协同促进MOLM-13细胞凋亡实验，见表3。
表3
| ATO(μM) | Gilteritinib(nM) | 凋亡率(％) | 联合指数 |
| 0.5 | -- | 7 | -- |
| 1 | -- | 10 | -- |
| -- | 10 | 7 | -- |
| -- | 25 | 18 | -- |
| -- | 50 | 25 | -- |
| -- | 100 | 40 | -- |
| 0.5 | 10 | 19 | 0.44739 |
| 0.5 | 25 | 23 | 0.69217 |
| 0.5 | 50 | 42 | 0.48174 |
| 0.5 | 100 | 51 | 0.63539 |
| 1 | 10 | 17 | 0.70179 |
| 1 | 25 | 43 | 0.25498 |
| 1 | 50 | 62 | 0.20061 |
| 1 | 100 | 70 | 0.26525 |
MOLM-13细胞用三氧化二砷0.5和1μM，与Gilteritinib 10-100nM联合处理24h。Gilteritinib 10和25nM浓度下诱导的凋亡低于20％，50nM浓度时引起的凋亡率为25％，100nM时细胞凋亡明显，凋亡率约为40％。Gilteritinib的加入明显增强了三氧化二砷的诱导凋亡作用，三氧化二砷1μM与Gilteritinib 50nM联合应用，MOLM-13细胞凋亡比例达到62％。两种化合物最大浓度下，细胞凋亡比例为70％。用Compusyn软件计算两药的联合指数。三氧化二砷与Gilteritinib联合指数均＜1，且多数浓度条件下＜0.5，提示两个化合物在MOLM-13细胞中有强的协同诱导凋亡作用。Gilteritinib是FLT3和AXL抑制剂，目前被FDA批准用于治疗FLT3-ITD突变的AML。通过比较发现三氧化二砷和Gilteritinib联合比三氧化二砷与Sorafenib联合，有类似的诱导凋亡作用。相比于多激酶抑制剂Sorafenib，双靶点抑制剂Gilteritinib的联合方案可能毒性更低。
实施三氧化二砷(ATO)和Crenolanib的组合协同促进MOLM-13细胞凋亡实验，见表4。
表4
| ATO(μM) | Crenolanib(nM) | 凋亡率(％) | 联合指数 |
| 0.5 | -- | 7 | -- |
| 1 | -- | 10 | -- |
| -- | 10 | 14 | -- |
| -- | 25 | 24 | -- |
| -- | 50 | 32 | -- |
| -- | 100 | 31 | -- |
| 0.5 | 10 | 32 | 0.17105 |
| 0.5 | 25 | 50 | 0.07534 |
| 0.5 | 50 | 53 | 0.10891 |
| 0.5 | 100 | 56 | 0.16186 |
| 1 | 10 | 46 | 0.06357 |
| 1 | 25 | 62 | 0.03111 |
| 1 | 50 | 66 | 0.03741 |
| 1 | 100 | 69 | 0.05136 |
MOLM-13细胞用三氧化二砷0.5和1μM，与Crenolanib 10-100nM联合处理24h。Crenolanib 10-100nM浓度下引起的细胞凋亡率分别为14％，24％，32％和31％。Crenolanib的加入明显增强了三氧化二砷的诱导凋亡作用，三氧化二砷0.5μM与Crenolanib 25nM联合应用，MOLM-13细胞凋亡比例达到50％。两种化合物最大浓度下，细胞凋亡比例为69％。用Compusyn软件计算两药的联合指数，联合指数均＜0.2，提示两个化合物在MOLM-13细胞中有非常强协同诱导凋亡作用。与三氧化二砷和Sorafenib联合方案相比，三氧化二砷和Crenolanib联合的协同作用更强，提示在临床应用时更有优势。
实施不同浓度的三氧化二砷(ATO)和Quizartinib的组合协同促进MOLM-13细胞凋亡实验，见表5。
表5
| ATO(μM) | Quizartinib(nM) | 凋亡率(％) | 联合指数 |
| 0.5 | -- | 7 | -- |
| 1 | -- | 10 | -- |
| -- | 1 | 8 | -- |
| -- | 2 | 13 | -- |
| -- | 5 | 27 | -- |
| -- | 10 | 46 | -- |
| 0.5 | 1 | 17 | 0.55967 |
| 0.5 | 2 | 24 | 0.58347 |
| 0.5 | 5 | 50 | 0.40489 |
| 0.5 | 10 | 66 | 0.40742 |
| 1 | 1 | 24 | 0.4086 |
| 1 | 2 | 46 | 0.21234 |
| 1 | 5 | 67 | 0.19889 |
| 1 | 10 | 74 | 0.27791 |
AML细胞株MOLM-13用三氧化二砷0.5和1μM，与Quizartinib 1-10nM联合处理24h。低浓度下Quizartinib不能引起明显的凋亡，高浓度Quizartinib能有效诱导细胞凋亡，Quizartinib 5nM可以诱导27％的MOLM-13细胞发生凋亡，10nM引起的凋亡率为46％。Quizartinib的加入明显增强了三氧化二砷的诱导凋亡作用，三氧化二砷0.5μM与Quizartinib 5nM联合应用，MOLM-13细胞凋亡比例达到50％。用Compusyn软件计算两药的联合指数。三氧化二砷与Quizartinib联合指数均＜0.6，提示两个化合物在MOLM-13细胞中有非常强的协同诱导凋亡作用。Quizartinib是FLT3选择性抑制剂，现在正在Ⅲ其临床研究阶段，有可能获得批准。与目前处于临床研究的其他FLT3抑制剂相比，Quizartinib的活性最强，且和三氧化二砷的联合作用强，值得临床推广。
尽管上述实施例已经对本发明的技术方案进行了详细描述，但是本发明的技术方案并不限于上述实施例，在不脱离本发明思想和宗旨的情况下，对本发明技术方案所做的任何改动都将落入本发明的权利要求书所限定的范围。
Claims (5)
1.三氧化二砷与FLT3抑制剂的药物组合物在制备治疗FLT3突变的急性髓细胞性白血病药物中的应用，所述的药物组合物由三氧化二砷与FLT3抑制剂组成，其特征在于，所述的FLT3抑制剂为米哚妥林、吉特替尼、克莱拉尼，三氧化二砷和米哚妥林、吉特替尼的摩尔比为40∶1～10∶1，三氧化二砷和克莱拉尼的摩尔比为100∶1～5∶1。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，加入第三种药物。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的三氧化二砷和FLT3抑制剂同时使用或以任何先后的顺序使用。
4.如权利要求1-3任何一项所述的应用，其特征在于，所述的三氧化二砷与FLT3抑制剂的药物组合物与药学上可接受的载体或赋形剂制备成临床上可接受的制剂。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的制剂为片剂、胶囊、颗粒、注射剂。
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