CN103417542B - 一种治疗白血病的口服固体制剂及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗白血病的口服固体制剂，该制剂的药物活性成分包括达沙替尼和水飞蓟素。本发明不仅可以显著抑制急性早幼粒白血病NK4细胞、慢性粒细胞白血病K562细胞以及维甲酸耐药早幼粒白血病MR-2细胞的生长，并且两种药物活性成分在治疗白血病时具有显著的协同作用。另外，本发明具有成分明确、毒副作用小以及治疗效果好的优点，适合在临床中推广用于治疗白血病的治疗。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗白血病的口服固体制剂及应用。
背景技术
目前，癌症是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。癌症与心脑血管疾病和意外事故一起，构成当今世界所有国家三大死亡原因。因此，世界卫生组织和各国政府卫生部门都把攻克癌症列为一项首要任务。世界上治疗白血病的方法主要有三种，一是采用手术切除法，切除病变组织，防止癌细胞扩散；而是采用化疗或放疗，以杀死癌细胞；三是用药物治疗。采用手术切除的方法增加了病人的痛苦，伤其元气，费用巨大。用放疗的方法，在杀死癌细胞的同时，也伤及红细胞和白细胞，病人苦不堪言。
白血病是严重危害人类生命健康的造血系统恶性肿瘤，是一类起源于造血（或淋巴）干细胞的恶性疾病。由于干细胞受损，白血病细胞失去进一步分化成熟的能力，或者增值与分化能力不平衡，而停止在细胞发育的不同阶段，具体表现为细胞在体内无限增值，而其分化成熟和凋亡受阻。因此，白血病的治疗可从三个方面入手：诱导细胞凋亡、诱导细胞分化及干细胞移植重建造血功能。迄今白血病的治疗仍主要采用传统的联合化疗，但此疗法副作用甚大，复发率高，尤其对机体免疫与造血系统有较大的损害。
达沙替尼（Dasatinib），此前亦称BMS-354825，是一种由百时美施贵宝生产并以“Sprycel”为名义销售的一种癌症治疗药物。达沙替尼是一种针对费城染色体（Philadelphia chromosome）和SRC基因（Src Gene）变异的酪氨酸激酶抑制剂，其主要用于伊马替尼（imatinib）治疗后期的慢性粒细胞性白血病（chronic myelogenous leukemia）以及费城染色体呈阳性的急性髓性白血病（Ph+ ALL）患者。该药也被证明可治疗许多其他类型的癌症，包括加速期的前列腺癌。在慢性期的慢性粒细胞性白血病患者中有95%的病例能够平均随访时间中保持在在12个月以上药效。在加速期的患者中，82%的患者得以缓解，尽管平均随访时间只有五个月。几乎所有的急变期患者或费城染色体数值全部阳性的患者，都在6个月内恢复数值。中性白细胞增多和骨髓抑制（白细胞减少）是比较普遍的毒性反应。服用该药中的18%患者，会犯有并发性的胸膜积液。一些病人会需要做胸腔穿刺术或胸膜固定术去治疗这种疾患。其他严重的反应包括有中型的腹泻、外周性的水肿和头疼。少数患者在肝功能试验中显示异常。而极少低血钙症副作用也被指明，但是其并未证明会导致任何严重问题。
发明内容
目前治疗白血病的药物中，达沙替尼的治疗效果较好，但其毒副作用较大，且对白血病的治疗效果并不十分令人满意。为了降低达沙替尼的毒副作用，并增强其对白血病的治疗效果，本发明提供一种治疗白血病的口服固体制剂。本发明人在长期的一线临床用药中意外地发现，水飞蓟素对白血病患者具有一定的治疗作用。但令人惊奇的是，将其与达沙替尼组成口服固体制剂用于白血病的治疗时，两种药物活性成分在治疗白血病方面具有显著的协同作用，并且可以显著减低药物的毒副作用。这在临床白血病治疗方面具有重要意义，适合在临床实践中进行推广。
为了实现本发明上述目的，发明人通过大量试验探索并研究，最终获得了如下技术方案：
一种治疗白血病的口服固体制剂，其药物活性成分含有达沙替尼和水飞蓟素。
优选地，上述治疗白血病的口服固体制剂，其中所述的药物活性成分达沙替尼与水飞蓟素的重量用量比为1：0.5-30。
进一步优选地，上述治疗白血病的口服固体制剂，其中所述的药物活性成分达沙替尼与水飞蓟素的重量用量比为1：1-8。
再进一步优选地，上述治疗白血病的口服固体制剂，其中所述的药物活性成分达沙替尼与水飞蓟素的重量用量比为1：2。
本发明口服固体制剂可以制备成合适的药物剂型用于白血病的治疗，如其可以制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂等。上述制剂的制备均可参照现有技术中所对应剂型的制备方法制得。
本发明人通过研究发现，活性成分达沙替尼与水飞蓟素联合后具有治疗白血病的协同作用，即不仅可以抑制人急性早幼粒白血病NK4 细胞和慢性粒细胞白血病K562 细胞的生长，更令人惊喜的是，其可以抑制维甲酸耐药早幼粒白血病MR-2 细胞的生长。因此，本发明提供一种上述医药新用途，即含有达沙替尼和水飞蓟素的组合物在制备治疗白血病的药物中的应用。
优选地，本发明提供如下医药新用途：由达沙替尼和水飞蓟素组成药物活性的组合物在制备治疗白血病的药物中的应用。
更优选的一种技术方案是：由达沙替尼和水飞蓟素组成药物活性的组合物在制备治疗急性早幼粒白血病的药物中的用途。
更优选的另一种技术方案是：由达沙替尼和水飞蓟素组成药物活性的组合物在制备治疗慢性粒细胞白血病的药物中的用途。
更优选的另一种技术方案是：由达沙替尼和水飞蓟素组成药物活性的组合物在制备治疗维甲酸耐药早幼粒白血病的药物中的用途。
本发明实施例1表明，本发明的组合物A 组、B 组和C组与单药组（达沙替尼组和水飞蓟素组）相比具有显著性差异（P＜0.05）或极显著性差异（P＜0.01），这表明，达沙替尼与水飞蓟素可以协同抑制人急性早幼粒白血病NK4 细胞和慢性粒细胞白血病K562 细胞的生长，甚至可以抑制维甲酸耐药早幼粒白血病MR-2 细胞的生长，这个结果对于临床上急性早幼粒白血病、慢性粒细胞白血病和维甲酸耐药早幼粒白血病有着深刻的指导意义。本发明实施例2表明，本发明口服固体制剂可以显著延缓肿瘤接种后白细胞的数量增长，其在数量增长方面无论与空白对照组相比还是水飞蓟素组相比具有极其显著性差异，与达沙替尼组也具有显著性差异。本发明口服固体制剂在接种肿瘤后0-9天内有效地控制了白细胞的增长趋势，控制了病情的发展，其中组合物C组在抑制白细胞增长方面更具有优势；同时本发明口服固体制剂可以显著延缓白血病病情进展，增加动物的寿命，其在延长小鼠生存时间方面方面无论与空白对照组相比还是水飞蓟素组相比具有极其显著性差异，与达沙替尼组也具有显著性差异。其中组合物C组在延长白血病小鼠生存时间方面更具有优势。
与现有技术相比，本发明口服固体制剂具有如下技术优势：
1) 本发明涉及的口服固体制剂抑制肿瘤生长率的活性更高，两种药物活性成分在抑制白血病白细胞的增殖和延长白血病患者生存率方面具有显著的协同治疗效果。
2) 本发明口服固体制剂不仅可以抑制人急性早幼粒白血病NK4 细胞和慢性粒细胞白血病K562 细胞的生长，还可以抑制维甲酸耐药早幼粒白血病MR-2 细胞的生长，这对于临床上急性早幼粒白血病、慢性粒细胞白血病和维甲酸耐药早幼粒白血病有着深刻的指导意义。
3) 本发明口服固体制剂组分明确，其用于白血病治疗时可以发挥其协同治疗效果，显著减少了两种成分的用量，从而降低了达沙替尼在治疗白血病的过程中的毒副作用，并增强了其治疗效果。
具体实施方式
实施例1 本发明口服固体制剂对白血病细胞株的抑制作用
将人急性早幼粒白血病NK4 细胞，慢性粒细胞白血病K562 细胞，维甲酸耐药早幼粒白血病MR-2 细胞分别接种于RPMI-1640 培养液中，于37℃含5%CO2 的培养箱内培养传代，接种于96 孔培养板，接种时按组别加入相应浓度的药物，每浓度平行5 孔，48h 后MTT 还原反应测定肿瘤生长抑制率，试验数据用 Excel 系统进行统计学分析，具体试验结果参见表1。
试验分组与给药终浓度如下：
空白对照组：等体积的赋形剂
达沙替尼A组：2.4mg/mL 达沙替尼
达沙替尼B组：9.6mg/mL 达沙替尼
水飞蓟素A组：10mg/mL 水飞蓟素
水飞蓟素B组：40mg/mL 水飞蓟素
组合物A 组：2.4mg/mL 达沙替尼+ 10mg/mL 水飞蓟素
组合物B 组：2.4mg/mL 达沙替尼+ 40mg/mL 水飞蓟素
组合物C 组：9.6mg/mL 达沙替尼+ 10mg/mL 水飞蓟素
表1 药物对白血病细胞生长的影响
| 组别 | NK4细胞抑制率 | K562 细胞抑制率 | MR-2 细胞抑制率 |
| 空白对照组 | 0.81±0.14 | 0.45±0.06 | 0.64±0.08 |
| 达沙替尼A组 | 37.24±4.62 | 41.28±3.27 | 30.62±2.17 |
| 达沙替尼B组 | 49.65±4.82 | 52.63±4.18 | 35.21±5.18 |
| 水飞蓟素A组 | 7.21±0.15 | 3.27±0.23 | 5.16±0.21 |
| 水飞蓟素B组 | 10.24±1.01 | 8.24±0.79 | 6.72±0.35 |
| 组合物A组 | 60.25±8.74*$$ | 63.95±12.08*$$ | 56.34±7.87**$$ |
| 组合物B组 | 67.39±7.26**▲▲ | 61.32±11.06**▲▲ | 63.62±6.15**▲ |
| 组合物C组 | 71.85±9.54%%$$ | 82.64±8.25%%$$ | 62.27±8.63%$$ |
与达沙替尼A组相比，*P＜0.05，**P＜0.01 ；与达沙替尼B组相比，%P＜0.05，%%P＜0.01 ；
与水飞蓟素A组相比，$P＜0.05，$$P＜0.01；与水飞蓟素A组相比，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。
通过上述表1 的结果可以看出，本发明的组合物A 组、B 组和C组与单药组（达沙替尼组和水飞蓟素组）相比具有显著性差异（P＜0.05）或极显著性差异（P＜0.01），这表明，达沙替尼与水飞蓟素可以协同抑制人急性早幼粒白血病NK4 细胞和慢性粒细胞白血病K562 细胞的生长，甚至可以抑制维甲酸耐药早幼粒白血病MR-2 细胞的生长，这个结果对于临床上急性早幼粒白血病、慢性粒细胞白血病和维甲酸耐药早幼粒白血病有着深刻的指导意义。
实施例2 本发明口服固体制剂对白血病模型小鼠的治疗作用
实验动物及分组给药
615 雄性小鼠30 只,体重18～22 g (购自天津血液病研究所) , 分别给予皮下注射L615K 淋巴细胞白血病细胞(购自天津血液病研究所) 形成荷瘤小鼠模型。所有小鼠分成6 组, 每组5 只, 各组分别给予如下治疗药物:
空白对照组：等体积的赋形剂
达沙替尼A组：2.5mg/kg 达沙替尼
达沙替尼B组：5mg/kg达沙替尼
水飞蓟素A组：10mg/kg 水飞蓟素
水飞蓟素B组：20mg/kg 水飞蓟素
组合物A 组：2.5mg/kg 达沙替尼+ 10mg/kg 水飞蓟素
组合物B 组：2.5mg/kg 达沙替尼+ 20mg/kg 水飞蓟素
组合物C 组：5mg/mL 达沙替尼+ 10mg/mL 水飞蓟素
各给药组均为灌胃给药，正常环境下饲养。各组小鼠接种肿瘤细胞后每间隔3 d采尾血计白细胞数。观察荷瘤小鼠生存天数。
给药组对接种肿瘤后白细胞数目的影响以及对小鼠生存时间的影响如表2和表3所示，各组之间数据比较采用配对t 检验。
表2各给药组对接种肿瘤后白细胞数目的影响（单位：×109/L）
| 组别 | 0d后白细胞数目 | 3d后白细胞数目 | 6d后白细胞数目 | 9d后白细胞数目 |
| 空白对照组 | 8.51±0.75 | 18.65±2.13 | 27.16±2.34 | 65.27±7.25 |
| 达沙替尼A组 | 8.57±0.73 | 14.98±1.86 | 17.56±1.65 | 20.34±2.14 |
| 达沙替尼B组 | 8.49±0.65 | 14.06±1.52 | 16.59±1.92 | 18.34±1.74 |
| 水飞蓟素A组 | 8.56±0.71 | 17.52±1.76 | 24.62±2.19 | 46.25±4.62 |
| 水飞蓟素B组 | 8.61±0.83 | 16.89±1.49 | 22.63±2.24 | 40.35±3.65 |
| 组合物A 组 | 8.50±0.62 | 9.72±0.82%$$ | 11.82±1.03%%$$ | 13.08±2.34%$$ |
| 组合物B 组 | 8.64±0.58 | 9.21±0.76%$$ | 10.65±0.95%%$$ | 11.34±1.63%%$$ |
| 组合物C 组 | 8.61±0.94 | 8.89±0.87%%$$ | 9.23±0.92%%$$ | 10.35±1.52%%$$ |
与达沙替尼B组相比，%P＜0.05，%%P＜0.01 ；与水飞蓟素A组相比，$P＜0.05，$$P＜0.01。
由表2可以看出，本发明药物组合物可以显著延缓肿瘤接种后白细胞的数量增长，其在数量增长方面无论与空白对照组相比还是水飞蓟素组相比具有极其显著性差异，与达沙替尼组也具有显著性差异。本发明药物组合物在接种肿瘤后0-9天内有效地控制了白细胞的增长趋势，控制了病情的发展，其中组合物C组在抑制白细胞增长方面更具有优势。
表3 药物对白血病小鼠的治疗作用
| 组别 | 平均生存天数（d） |
| 空白对照组 | 10.2±1.5 |
| 达沙替尼A组 | 16.5±1.8* |
| 达沙替尼B组 | 18.9±2.0* |
| 水飞蓟素A组 | 12.2±1.6 |
| 水飞蓟素B组 | 14.5±1.2* |
| 组合物A 组 | 23.8±1.6**% |
| 组合物B 组 | 22.4±2.1**% |
| 组合物C 组 | 31.8±2.5**%% |
与空白对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01 ；与达沙替尼B组相比，%P＜0.05，%%P＜0.01。
由表3可以看出，本发明口服固体制剂可以显著延缓白血病病情进展，增加动物的寿命，其在延长小鼠生存时间方面方面无论与空白对照组相比还是水飞蓟素组相比具有极其显著性差异，与达沙替尼组也具有显著性差异。其中组合物C组在延长白血病小鼠生存时间方面更具有优势。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (1)
1.由达沙替尼和水飞蓟素组成药物活性成分的组合物在制备治疗白血病的药物中的应用，所述的白血病为急性早幼粒白血病，达沙替尼和水飞蓟素的重量用量比为1：1-8。
2.由达沙替尼和水飞蓟素组成药物活性成分的组合物在制备治疗白血病的药物中的应用，所述的白血病为维甲酸耐药早幼粒白血病，达沙替尼和水飞蓟素的重量用量比为1：1-8。
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