CN103550233A - 使用血管加压素拮抗剂与蒽环类化疗试剂以减少心脏中毒和/或提高存活率的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种在蒽环类试剂治疗中减少心脏中毒和/或提高存活率的方法，该方法包括在施用蒽环类试剂的同时或之前施用治疗有效量的组合物，该组合物包含作为活性成分的血管加压素拮抗剂化合物或其药学上可接受的盐。

Description

使用血管加压素拮抗剂与蒽环类化疗试剂以减少心脏中毒和/或提高存活率的方法
本申请是由申请人大塚制药株式会社提出的、申请号为200880015930.7、申请日为2008年5月12日、发明名称为“使用血管加压素拮抗剂与蒽环类化疗试剂以减少心脏中毒和/或提高存活率的方法”发明专利申请的分案申请。本申请要求2007年5月15日提交的美国临时申请Ser.No.60/938,089的优先权，其在此引入作为参考。 
技术领域
本发明涉及一种在使用蒽环类化疗试剂(如多柔比星)治疗患者时，使用血管加压素拮抗剂以减少心脏中毒和/或提高存活率的方法，该方法包括在施用蒽环类药物之前或与其同时向患者施用治疗有效量的包含血管加压素拮抗剂化合物作为有效成分的组合物，本发明还涉及其有用的组合物。 
背景技术
蒽环类试剂为抗肿瘤药，其用于包括乳腺癌以及白血病的血原性和实体性人恶性肿瘤的广谱治疗的化疗。然而，由于累积性和剂量相关性的心肌损失会导致充血性心力衰竭(CHF)1,2，如多柔比星
Figure BDA0000376116460000011
的蒽环类药物的应用受到限制。据估计，多达20%的用多柔比星治疗的患者可能患有CHF3。 
除了累积剂量，年龄、综合治疗、高血压、肝病、以往癌症治疗的胸壁放射和先前存在的心脏疾病都增加了多柔比星诱导CHF的危险因素4。 
尽管其是公认的心脏毒素，多柔比星仍是最广泛使用的化疗药物之一，因为其具有延长癌症患者生命的效果。据估计，50％以上长期存活的癌症儿童使用多柔比星或另一蒽环类药物治疗5。然而，许多用多柔比星治疗的存活者有长期的问题，即常常有心脏疾病的表现。他们常常出现心电图变化和心律失常，或出现导致CHF的心肌症，以及猝死和心脏病导致死亡风险的增加6。 
多柔比星诱导的心脏中毒与患者的多柔比星终生累积剂量相关。CHF的特点是减少了心脏输送血液的能力，导致液体滞留和有害的神经激素活化作用。如果不进行治疗，CHF患者有非常高的死亡率。这种多柔比星诱导的心脏中毒的基本机制并不清楚。减少多柔比星对心脏的毒性的唯一有效的策略是限制多柔比星的暴露。但是，这也限制了多柔比星治疗癌症的效果。 
右丙亚胺是目前为降低蒽环类药物诱导心脏中毒唯一批准的治疗药物，但其疗效非常有限6-8。因此，一项紧迫而未解决的医疗需求是开发出可降低多柔比星诱导心脏中毒的治疗方法。减少中毒还能够实现向癌症患者安全地施用更高剂量的多柔比星。 
血管加压素(也称为抗利尿激素(ADH))是一个在下丘脑视上核和室旁核中合成并储存于脑垂体后叶中的很小的9氨基酸肽。它的释放是由血浆渗透压浓度和血量/血压调节的9。血管加压素通过在血管平滑肌细胞中的V1受体造成血管收缩，并通过在肾脏集合管中的V2受体造成水滞留10。 
癌症患者的血管加压素水平经常升高11-14。由于血管加压素水平异常高导致的低钠血症在癌症患者中也很普遍12,15。此外，高血清血管加压素水平 已被证明与小细胞肺癌患者的低存活率相关16，这表明了在癌症患者中血管加压素的不利作用。 
研究表明，多柔比星可以增加血管加压素水平。在多柔比星治疗的大鼠中，血管加压素和将水从肾集合管转移到血液循环中的水通道蛋白-2的表达升高了17。此外，多柔比星治疗的兔子对血管加压素越来越敏感18。 
越来越多的证据表明，血管加压素在CHF的发展和恶化中可发挥非常重要的作用：CHF的血管加压素和水通道蛋白-2水平上升19-22，且在患有CHF的被试者中，V2拮抗剂对减少充血和改善症状有所裨益23,24。水滞留和全身水肿是CHF的标志。 
在此之前，一些研究调查了在实验动物中血管加压素拮抗剂减少多柔比星诱导心脏损伤和促进存活的可能性。结果发现，血管加压素拮抗剂可减轻多柔比星注射液造成的CHF的症状18。然而，在先前的研究中，OPC-31260，一种血管加压素V2受体拮抗剂，在多柔比星治疗的大鼠中可轻微但并不显著的降低死亡率25。因此，虽然这些研究显示了血管加压素拮抗剂在治疗多柔比星诱导的中毒时的裨益，但效果并不显著。在这些以前的研究中，血管加压素拮抗剂施用在多柔比星给药几个星期后。因此，永久性心肌损伤可能在血管加压素拮抗剂治疗开始前已经发生。重要的是，这些以往的研究模型因为只用了正常的健康大鼠，可能并未忠实地再现癌症患者中经常发现的升高的血管加压素环境。具有升高的血管加压素的实验模型可能对评价V2拮抗剂的治疗潜力是理想的。 
发明内容
本发明人发现，如果血管加压素拮抗剂的施用同时或先于蒽环类药物的施用，血管加压素拮抗剂化合物对用蒽环类药物(如多柔比星)进行化疗处理的被试者减少心脏中毒和/或提高其存活率有效果。 
因此，本发明涉及一种减少心脏中毒和/或提高存活率的方法，该方法包括在施用蒽环类试剂(如多柔比星)之前或与其同时向需要蒽环类试剂的患者施用血管加压素拮抗剂化合物。本发明的方法和组合物可以用来减轻化疗相关的副作用，如心脏损伤，特别是心脏衰竭。本发明的方法和组合物也可用于提高多柔比星治疗的存活率。 
本发明人还发现，血管加压素进一步增加了用蒽环类药物(如多柔比星)治疗的被试者的死亡率。因此血管加压素拮抗剂化合物对多柔比星治疗的血管加压素升高的患者可能会特别有用和有效。 
因此，本发明包括下列多项实施方式。 
在第一个实施方式中，本发明提供了在蒽环类药物抗癌治疗中减少心脏中毒和/或提高存活率的方法，该方法包括在向需要蒽环类药物抗癌治疗的患者施用蒽环类试剂之前或与之同时施用治疗有效量的组合物，该组合物包含作为活性成分的血管加压素拮抗剂化合物或其药学上可接受的盐。 
在第二个实施方式中，本发明根据第一实施方式提供了一种减少心脏中毒的方法。 
在第三个实施方式中，本发明根据第一实施方式提供了一种提高存活率的方法。 
在第四个实施方式中，本发明根据第一实施方式提供了一种方法，其中，所述血管加压素拮抗剂为由通式(I)所代表的化合物或为其药学上可接受的盐。 
在第五个实施方式中，本发明根据第一实施方式提供了一种方法，其中，所述血管加压素拮抗剂选自，但不限于，托伐普坦(tolvaptan)、莫扎伐普坦(mozavaptan)、考尼伐坦(conivaptan)、利希普坦(lixivaptan)、萨特普坦(satavaptan)、RWJ-351647、RWJ-339489、SSR-149415、YM-222546、YM-471、YM-35471、YM-218、FR-218944、JNJ-17079166、JNJ-17308616、VMAX-367、VMAX-382、VMAX-372、ORG-52186、SRX-251和其药学上可接受的盐中。 
在第六个实施方式中，本发明根据第一实施方式提供了一种方法，其中，所述血管加压素拮抗剂为V2选择性血管加压素拮抗剂或V1/V2血管加压素拮抗剂。 
在第七个实施方式中，本发明根据第一实施方式提供了一种方法，其中，蒽环类药物由柔红霉素、多柔比星、表柔比星和伊达比星同时组成。 
在第八个实施方式中，本发明根据第一实施方式提供了一种方法，其中，所述血管加压素拮抗剂为托伐普坦。 
在第九个实施方式中，本发明根据第一实施方式提供了一种方法，其中，所述血管加压素拮抗剂为莫扎伐普坦盐酸盐。 
在第十个实施方式中，本发明根据第一实施方式提供了一种方法，其中，所述血管加压素拮抗剂为考尼伐坦盐酸盐。 
在第十一个实施方式中，本发明根据第一实施方式提供了一种方法，其中，所述血管加压素拮抗剂为利希普坦。 
在第十二个实施方式中，本发明根据第一实施方式提供了一种方法，其中，所述血管加压素拮抗剂为萨特普坦。 
在第十三个实施方式中，本发明根据第一实施方式提供了一种方法，其中，所述血管加压素拮抗剂为托伐普坦，且所述蒽环类药物为多柔比星。 
在第十四个实施方式中，本发明根据第一实施方式提供了一种方法，其中，所述血管加压素拮抗剂为托伐普坦，且所述蒽环类药物为柔红霉素。 
在第十五个实施方式中，本发明根据第一实施方式提供了一种方法，其中，所述血管加压素拮抗剂为托伐普坦，且所述蒽环类药物为表柔比星。 
在第十六个实施方式中，本发明根据第一实施方式提供了一种方法，其中，所述血管加压素拮抗剂为托伐普坦，且所述蒽环类药物为伊达比星。 
在第十七个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包括一种血管加压素拮抗剂化合物或其药学上可接受的盐，其在蒽环类药物给药前或与其同时施用，以在蒽环类药物化疗中减少心脏中毒和/或提高存活率。 
在第十八个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的血管加压素拮抗剂化合物或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的蒽环类药物。 
在第十九个实施方式中，本发明提供了血管加压素拮抗剂化合物或其药学上可接受的盐在制备药物上的用途，所述药物在蒽环类药物给药前或与其同时施用，以在蒽环类药物化疗中减少心脏中毒和/或提高存活率。 
附图说明
图1显示了托伐普坦处理的大鼠的时序检验(Log-Rank test)的卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)生存分析。 
图2是显示多柔比星治疗完成后开始用托伐普坦治疗的结果的图表。 
图3显示了实施例2的DDAVP(血管加压素激动剂[deamino-Cys1，D-Arg8]-血管加压素)研究记录。 
图4显示了多柔比星处理的大鼠的时序检验的卡普兰-迈耶生存分析。 
图5显示了实施例3的药物治疗记录和为测定多柔比星浓度的血液取样记录。 
图6是显示托伐普坦对多柔比星的血药浓度影响结果的图表。 
图7是显示托伐普坦对多柔比星骨髓抑制影响的图表。 
图8是显示在静脉注射模型中托伐普坦治疗后的左心室缩短分数百分比的图表。 
图9是显示在静脉注射模型中托伐普坦治疗后的左心室射血分数的图表。 
图10是显示多柔比星处理的大鼠中重量校正的左心室舒张末期容积的图表。 
图11是显示多柔比星处理的大鼠中重量校正的左心室舒张末期直径的图表。 
图12显示了托伐普坦处理的大鼠的收缩指数的改善。 
图13显示了实施例5调查V2受体激动剂是否恶化了多柔比星毒性的研究记录。 
图14显示了用具有提高的血管加压素释放的托伐普坦处理的大鼠的卡普兰-迈耶生存分析。 
具体实施方式
蒽环类试剂为抗肿瘤药，其用于包括乳腺癌以及白血病的血原性和实体性人恶性肿瘤广谱治疗的化疗。然而，由于累积性和剂量相关性的心肌损伤，如多柔比星
Figure BDA0000376116460000081
的蒽环类药物的应用受到限制2。多柔比星相关的毒性常常表现为心电图变化和心律失常或出现导致CHF的心肌症，以及猝死和心脏病导致死亡风险的增加6。 
本发明的方法适用于治疗任何受肿瘤/癌症折磨的个体。由本发明的方法杀死的赘生性细胞包括肿瘤、赘生物、癌、肉瘤、乳头状瘤、白血病、淋巴瘤等的细胞。特别是实体瘤。 
本文使用的术语“癌症”包括任何正常生长控制机制被破坏从而具有细胞增殖失控的可能性的细胞。术语“癌症”包括神经系统和周边的良性和恶性赘生性细胞/肿瘤，其中“周边”意指大脑或脊髓以外的身体的所有其他部分。 
本文所述的“患者”包括患有如白血病、淋巴瘤、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌或肺癌的癌症并用蒽环类试剂治疗的被试者。 
本发明还提供预防和/或治疗由如多柔比星的蒽环类抗肿瘤药物引起的如心脏中毒的哺乳动物心肌组织损伤的方法。 
本文所用的“心脏中毒”包括临床心力衰竭，临床心脏中毒，如急性心力衰竭和充血性心力衰竭和/或心律失常和亚临床心脏中毒，如通过在心肌活组织检查和/或血液化学中的病理变化或心室射血分数的减少检测到的亚临床心脏中毒。 
本发明的方法也可以用于增加抗癌治疗期间和之后被试者的存活率。 
在本发明的第一个实施方式中，本发明用于减少蒽环类药物治疗相关的心脏中毒的活性成分是一种血管加压素拮抗剂化合物。本发明的血管加压素拮抗剂化合物包括，但不限于，托伐普坦、莫扎伐普坦、考尼伐坦、利希普坦、萨特普坦、RWJ-351647、RWJ-339489、SSR-149415、YM-222546、 YM-471、YM-35471、YM-218、FR-218944、JNJ-17079166、JNJ-17308616、VMAX-367、VMAX-382、VMAX-372、ORG-52186、SRX-251或其药学上可接受的盐，和在WO2007/074915中所述的苯并氮杂(benzoazepine)化合物或其盐等。 
本发明的血管加压素拮抗剂化合物还包括具有如血管加压素拮抗剂的活性的苯并氮杂
Figure BDA0000376116460000091
化合物。这种苯并氮杂化合物对精氨酸加压素(AVP)1A型(V1A)和2型(V2)受体(即V1/V2)具有活性或对V2受体具有选择性。本发明的苯并氮杂
Figure BDA0000376116460000093
化合物，包括但不限于由下列通式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐： 
通式(I) 
Figure BDA0000376116460000094
其中，R1是氢原子或卤素原子，R2是羟基或是如下通式的基团：--NR5R6，其中，R5和R6相同或不同，并且各自为氢原子或低级烷基，R3是氢原子、卤素原子、低级烷基或低级烷氧基，R4是卤素原子、低级烷基或低级烷氧基。 
在说明书和权利要求书中，上述通式(I)的基团表示以下基团。 
“卤素原子”表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。“低级烷基”表示具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基。 
“低级烷氧基”表示具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基。 
通式(I)的苯并氮杂
Figure BDA0000376116460000101
化合物及其制备方法在WO91/05549、美国专利No.5,258,510和美国专利No.5,753,677及其日本同族专利JP-A-6-80641中被公开，其各自的全部内容在此引入作为参考。 
本发明通式(I)的苯并氮杂
Figure BDA0000376116460000102
化合物可以很容易地与药学上可接受的酸形成药学上可接受的酸附加盐(acid addition salt)。在药学上可接受的酸包括无机酸，如硫酸、盐酸、磷酸、氢溴酸等，和有机酸，如乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、苯甲酸等。 
在通式(I)的苯并氮杂
Figure BDA0000376116460000103
化合物中，具有酸基团的化合物可以很容易地与药学上可接受的碱性化合物形成盐。碱性化合物包括金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙等；碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；和碱金属醇盐，如甲醇钠、甲醇钾等。 
本发明通式(I)的血管加压素拮抗剂化合物以传统药物制剂形式使用。该制剂用传统稀释剂或载体，如填充剂、增稠剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂，表面活性剂，润滑剂等制备。该药剂按照所期望的效用可以选自各种形式，代表性的形式为片剂、丸剂、粉末、溶液、悬浮液、乳液、粒剂、胶囊、栓剂、注射液(溶液、悬浮液等)等。 
为了形成片剂，使用了众所周知的药物载体，如赋形剂(例如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、木糖醇、甘露醇、赤藓糖醇、山梨醇、 碳酸钙、高岭土、微晶纤维素、硅酸等)，粘合剂(例如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等)，崩解剂(例如干淀粉、海藻酸钠、琼脂粉、海带多糖粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂单酸甘油酯、淀粉、乳糖等)，崩解抑制剂(如白糖、硬脂酸、可可脂、氢化油等)，吸收促进剂(如季铵碱、十二烷基硫酸钠等)，润湿剂(如甘油、淀粉等)，吸附剂(如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体硅酸盐等)，润滑剂(如净化滑石粉、硬脂酸盐、硼酸粉、聚乙二醇等)等。此外，片剂也可以是传统的包衣片形式，如糖衣片、明胶衣片、肠溶片、薄膜包衣片、或双层或多层包衣片。在丸剂的制备中，可以使用和包含传统的载体，例如，赋形剂(如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、滑石等)，粘合剂(如阿拉伯树胶粉、黄蓍树胶粉、明胶、乙醇等)，崩解剂(如海带多糖、琼脂等)等。在栓剂的制备中，可以使用和包含传统的载体，例如，聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇酯、明胶、半合成甘油脂等。胶囊可以通过将本发明化合物的混合物和上述载体以通常方式填入硬明胶胶囊、软胶囊或羟丙基甲基纤维素胶囊(HPMC capsules)中以制备。注射剂的制备中，将溶液、乳液和悬浮液进行消毒，并优选制成与血液等渗。在这些溶液、乳液和悬浮液的制备中，使用了传统的稀释剂，如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧化异硬脂醇(polyoxylated isostearyl alcohol)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等。在这种情况下，药物制剂也可以以足以使其等渗的量纳入氯化钠、葡萄糖、或甘油，也可以纳入传统的增溶剂、缓冲剂和麻醉剂。此外，如果需要，药物制剂可以非必需地加入着色剂、防腐剂、香料、香精、甜味剂和其他药剂。 
纳入本发明的药物组合物的通式(I)的血管加压素拮抗剂化合物的量可选自一个较宽的范围。通常，基于组合物的重量，其优选的量在1～70wt％范围内，更优选5～50wt％。 
本发明组合物的适当的给药方法可以根据多种制剂形式、患者的年龄、性别和其他情况、疾病的严重程度等决定。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳剂、颗粒剂和胶囊口服。注射液通过静脉单独施用或与传统的辅助液体(如葡萄糖，氨基酸溶液)共同施用，且如果需要，可进一步非必需地单独在肌肉、皮内、皮下或腹腔进入给药。栓剂通过直肠路线给药。 
本发明的血管加压素拮抗剂化合物的剂量可以根据用法、患者的年龄、性别和其他情况、疾病的严重程度等决定。合适的剂量范围为每天0.1mg～1000mg/人，优选每天0.5mg～500mg/人，更优选每天1mg～100mg/人。 
本发明血管加压素拮抗剂化合物包括，但不限于，托伐普坦、莫扎伐普坦、考尼伐坦、利希普坦、萨特普坦或其药学上可接受的盐。此外，RWJ-351647、RWJ339489、SSR-149415、YM-222546、YM-471、YM-35471、YM-218、FR-218944、JNJ-17079166和17308616、VMAX-367、VMAX-382、VMAX-372、ORG-52186、SRX-251等或其药学上可接受的盐也可用作本发明的血管加压素拮抗剂。 
在另一实施方式中，本发明提供了用于治疗癌症的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的血管加压素拮抗剂化合物和蒽环类药物的组合物。蒽环类药物包括但不限于柔红霉素
Figure BDA0000376116460000121
多柔比星 
Figure BDA0000376116460000122
表柔比星
Figure BDA0000376116460000123
和伊达比星 
Figure BDA0000376116460000124
本发明的组合物可包括药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。 
血管加压素拮抗剂化合物和蒽环类药物剂量的选择是通过可提供对患者的缓解进行，其以因单独蒽环类药物治疗的心脏中毒的减少和/或癌症治疗效果的改善来衡量。众所周知，各个组成份的剂量取决于若干因素，如选定特定化合物的药效、给药方式、患者的年龄和体重、病情的严重程度等。这些被认为是在所属领域人员的技术范围内且其能检索各组成相关的现有文献以确定最佳剂量。 
目前根据本发明所使用的优选的血管加压素拮抗剂是托伐普坦。托伐普坦，也称为7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000376116460000131
，是一种选择性血管加压素V2拮抗剂。托伐普坦的结构如下所示： 
Figure BDA0000376116460000132
托伐普坦在不改变血清电解质平衡，且没有活化肾素-血管紧张素系统的情况下，生成了增加的、剂量依赖的稀释尿液产物。 
其他可使用的血管加压素拮抗剂包括，但不限于：莫扎伐普坦(在美国专利No.5,258,510中所述，其全部内容在此引用作为参考)、考尼伐坦(在美国专利No.5,723,606中所述，其全部内容在此引用作为参考)、利希普坦(在EP636625和美国专利No.5,516,774中所述，其各自的全部内容在此引用作为参考)、萨特普坦(在WO971556中所述，其全部内容在此引用作为参考)。此外，RWJ-351647、RWJ339489、SSR-149415、YM-222546、YM-471、YM-35471、YM-218、FR-218944、JNJ-17079166和17308616、VMAX-367、 VMAX-382、VMAX-372、ORG-52186、SRX-251和在WO2007/074915中所述的苯并氮杂化合物或其盐等也可用于本发明的血管加压素拮抗剂。 
对于医疗上的应用，药学上可接受的盐在根据本发明的血管加压素拮抗剂化合物的制剂上是有用的。措辞“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸附加盐和药学上可接受的阳离子盐。 
本文所用术语“治疗有效量”是指在可用于任何医学治疗的合理的裨益/风险比的可减少梗塞(如心肌梗死)的足量的化合物。 
任何特定患者的具体治疗有效量水平将取决于多种因素，包括病情的严重程度、所用的具体化合物的活性、所用的具体组合物和被试者的年龄。然而，根据接受治疗的被试者的情况，必然出现一些剂量的变化。无论如何，负责给药的人将确定个体被试者的适当剂量。 
本发明的血管加压素拮抗剂和蒽环类药物的组合物可以以标准方式给药，如口服给药、非肠道给药、通过粘膜给药(例如，通过口腔或舌下给药)、外用给药、通过皮肤给药、直肠给药、通过吸入给药(例如，鼻或深肺吸入)。非肠道给药包括，但不限于静脉、动脉、腹腔、皮下、肌肉、鞘内和关节内，或通过高压技术，如PowderjectTM。 
对口腔给药，组合物可以以传统的方式作成药片或含片形式。例如，口服给药的片剂和胶囊可以包含传统的辅药，如粘合剂(例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇，黄蓍树胶，淀粉胶或聚乙烯吡咯烷酮)，填充剂(如乳糖，蔗糖，微晶纤维素，玉米淀粉，磷酸钙或山梨醇)，润滑剂(例如，硬脂酸镁，硬脂酸，滑石粉，聚乙二醇或硅石)，崩解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)，或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)。这些片剂可根据现有技术已知的方法包衣。 
此外，本发明组合物可以配制为注射或持续的静脉注射方式的非肠道给药。注射剂型的配方可以为在油性或水性赋形剂中悬浮液、溶液或乳液 的形式，且可以包含配制剂如悬浮剂、稳定剂、和/或分散剂。另外，活性成分可以在使用前以粉末形式与合适的赋形剂(如，无菌、无热原水)组合。 
对于口服给药，药物组合物可以采用溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊和粉末等形式。含有多种辅药，如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂与多种崩解剂，如淀粉，且优选为马铃薯淀粉或木薯淀粉，和复合硅酸盐，连同粘合剂，如聚乙烯吡咯酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。此外，润滑剂，如硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠和滑石粉通常用于压片的目的。相似类型的固体成分也作为软和硬明胶胶囊中的填充剂；这方面的优选材料也包括乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇。 
另外，本发明的化合物可以纳入口服的液体配制剂，例如水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆或酏剂。此外，含有这些化合物的配方在与水或其他合适的赋形剂组成使用前，可为干的产品形式。这种液体制剂可以包含传统的添加剂，如悬浮剂，如山梨醇糖浆；合成和天然胶质，如黄蓍树胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶、葡萄糖/糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸铝胶；乳化剂，如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水赋形剂(其中可以包括食用油)，如杏仁油、分馏椰子油、油性酯、丙二醇和乙醇；和防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和山梨酸。可纳入口服或注射给药的本发明的组合物的液体形式包括水溶液、适当调味糖浆、水或油悬浮液、含有食用油，如棉籽油、麻油、椰子油或花生油的调味乳剂以及酏剂和类似的药物赋形剂。 
当水悬浮液和/或酏剂用于口服给药时，本发明的化合物可与不同的甜味剂、调味剂、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂以及水、乙醇、丙二醇、甘油等的稀释剂组合。水悬浮液的合适的分散剂或悬浮剂包括合成和天然胶质， 如黄蓍树胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。 
本发明的血管加压素拮抗剂和蒽环类药物的组合物也可以以控制释放配方给药，如缓释或快速释放配方。这种本发明组合物的控制释放配方可使用本领域技术人员已知的方法制备。给药的方法将在对病人的状况和需求评估后，由随行的医生或其他所属领域技术人员确定。 
本发明的药物组合物可由立即释放和控制释放特性的组合物构成。这种组合物可以采取有效成分为从纳米粒子到微米粒子范围的大小，或具有不同释放速率的多个药丸的组合形式。 
本发明的组合物也可以以非肠道方式给药。对于非肠道给药，可以使用芝麻油或花生油或水性丙二醇溶液，以及相应水溶性盐的无菌水溶液。如有需要，这种水溶液可以适当缓冲，且液体稀释剂首先与足量的盐水或葡萄糖等渗。这些水溶液尤其适用于静脉注射、肌肉注射、皮下注射和腹腔注射的目的。在这方面，通过本领域技术人员公知的标准技术很容易获得所用的无菌水介质。 
对于所属领域技术人员而言，具有一定量活性成分的多种药物组合物的制备方法是已知的，或根据本公开是显而易见的。 
根据本发明的药物组合物可以包含0.1～95%的本发明的治疗药物，优选是1～70%。无论如何，施用的组合物或配方将根据本发明包含有效量的治疗药物，以治疗接受治疗的被试者的状况或疾病。 
本发明的两种不同的化合物，即血管加压素拮抗剂化合物和蒽环类药物，可同时共同施用或先施用血管加压素拮抗剂然后施用蒽环类药物。 
本发明将通过下列实施例详细说明。 
实施例 
实施例1
方法： 
已知在动物中反复注射多柔比星会导致心肌损伤并增加死亡率。设计了一项旨在探讨托伐普坦对多柔比星诱导的心脏中毒和动物死亡的影响的研究。评估四组大鼠；在两个星期的时间内全部注射6支多柔比星(每支2.5mg/kg)。为了测试托伐普坦防止毒性的能力，每日给予一组大鼠托伐普坦(10mg/kg口服)(Tol+Dox)。另一组大鼠只给予载体(Veh+Dox)。为了测试托伐普坦扭转毒性的能力，在多柔比星给药完成后开始每日给予一组大鼠托伐普坦(10mg/kg口服)(Dox+Tol)。另一组大鼠只给予载体(Dox+Veh)。表1总结了小组标识： 
表1：多柔比星腹腔注射模型治疗组。 
Dox：多柔比星，Tol：托伐普坦，Veh：载体。 
Figure BDA0000376116460000171
Figure BDA0000376116460000181
观察这些大鼠12周。用卡普兰-迈耶生存分析与时序检验分析其存活率。 
图1显示出托伐普坦治疗显著降低了死亡率(p<0.001)。 
如图2所示，当在6支多柔比星注射完成后开始托伐普坦治疗时，托伐普坦的保护作用大部分失去了。托伐普坦仅使大鼠的死亡很小延迟。在给予多柔比星和托伐普坦的大鼠和只给予多柔比星和载体的大鼠的两个组中，共24只大鼠接受多柔比星注射。然而，多柔比星给药完成后，大量的大鼠显示出重病，有人认为，即使是一种有效的疗法也可能无法扭转重病的大鼠的伤害。这些大鼠中只选择了10只接受了托伐普坦(5只)或载体(5只)治疗。 
图2所示的结果表明如果托伐普坦与多柔比星共同给药，托伐普坦在预防多柔比星导致的死亡上是非常有效的。如果6支多柔比星注射完成后才开始治疗，降低死亡率的能力大部分消失了。因此，本研究的新发现在于，血管加压素拮抗剂需要先于化疗试剂施用或与化疗试剂同时施用，以具有保护作用。 
实施例2
本发明人研究了V2受体的激活是否可以加速多柔比星诱导的死亡。使用渗透微泵(输注率：0.5μL/h，ALZET模型2002，DURECT公司，Cupertino，CA)对每个动物进行DDAVP(deamino-Cys1，D-Arg-血管加压素)1ng/h连续 皮下注射14天。这项研究的记录如图3所示。在0天时将渗透微泵植入皮下。模拟对照组大鼠有同样的植入步骤，但微泵中只是盐水。然后将大鼠分为两组：一组在13天内腹腔注射六支多柔比星(2.5mg/kg)，另一组注射生理盐水。在整个实验中用流质食品喂养大鼠。随着DDAVP的持续静脉滴注，流质食品喂养增加了系统容量过度负荷和水肿，这是在CHF患者中常常观察到的状况。 
如图4所示，与仅使用多柔比星处理的大鼠组(p<0.001，时序检验)相比，血管加压素V2受体对多柔比星诱导毒性的有害作用得到证实，DDAVP统计上显著的增加了多柔比星的毒性，且大大加速了因多柔比星的死亡率。因此，在多柔比星治疗的患者中，升高的血管加压素水平可进一步加重毒性。 
实施例3
为确定托伐普坦是否影响多柔比星的血药浓度，获取第一次(第1日)和第六次(第13日)多柔比星与载体或托伐普坦注射后的血浆样品，并测定多柔比星的血药浓度。图5显示了药物治疗记录和本研究的血液取样记录。 
如图6所示，托伐普坦不影响多柔比星的血药浓度。 
已知包括多柔比星的蒽环类药物可引起骨髓抑制，因为他们具有嵌入DNA的能力，并抑制骨髓中的新蛋白质合成和细胞增殖(涉及癌细胞增殖抑制类似的机制)。骨髓抑制被用来作为多柔比星抑制细胞增殖和抗肿瘤效应的指数。如图7所示，托伐普坦不影响多柔比星的骨髓抑制效果，这表明十三天的多柔比星治疗显著降低了白细胞总数(WBC)和淋巴细胞(LY)计数。多柔比星治疗1或13天后，抽取血液样本。在载体处理和托伐普坦处理的大鼠之间血细胞计数相似的下降。多柔比星处理一天不影响血细胞计数。 
这些结果表明，托伐普坦不影响多柔比星的抗癌效果。 
实施例4
在临床上，多柔比星通过静脉注射施用于癌症患者。此外，多柔比星治疗相关的主要副作用为心功能不全和充血性心力衰竭(CHF)的发展。因此，在多柔比星静脉注射大鼠模型中评估了托伐普坦对CHF的影响。采用高分辨率超声成像图测定心功能。 
方法： 
如表2所示，大鼠分为3组，观察10周。 
表2：多柔比星静脉注射模型治疗组。 
Dox:多柔比星，Tol：托伐普坦，Veh：载体。 
对照组大鼠未处理。用多柔比星处理的第2和第3组，给大鼠静脉注射三支多柔比星(每支3mg/kg)，每隔一天一次(总剂量9mg/kg)。在这个实验中选择了比较低剂量的多柔比星(与实施例1中的剂量相比)，以允许在10周时期内引发CHF。多柔比星注射的第一天开始每日给予大鼠载体或者托伐普坦(10mg/kg)。在多柔比星与托伐普坦共同给药时，托伐普坦在多柔比星静脉注射前45分钟口服灌食。 
心功能通过超声波心动描记仪(Vevo770，Visualsonics Inc，Toronto，加拿大)评价。回声图像连续10周每周测量一次。大鼠用异氟醚麻醉，并记录胸骨旁长短轴回声图像。进行心功能(射血分数和缩短分数)和心脏解剖数据(左心室(LV)舒张末期直径和容量)的离线分析。10周时间结束时，对心肌收缩性(LVdp/dtmax/ip)侵入性测量。 
结果： 
数据以平均数±标准差(标准偏差)表示。如图8和图9所示，多柔比星治疗逐步降低左心室缩短分数和射血分数，这表明心脏衰竭。托伐普坦显著改善心脏功能，并延缓心脏衰竭的发展。 
除了心功能不全，CHF的标志还包括左心室的改变：心室增大并扩张了。事实上，如图10和11所示，回波数据显示，因多柔比星治疗，左心室舒张末期容积和直径逐步增加。托伐普坦减缓了改变过程。 
侵入血液动力学测量在10周时间结束时进行。如图12所示，与载体处理的大鼠相比，托伐普坦处理的大鼠的收缩指数较高，其中收缩指数由LVdp/dtmax对LVdp/dtmax的即时LV压力的归一化定义。 
实施例5
本发明人研究了托伐普坦在静脉注射多柔比星处理的大鼠中持续活化V2受体(通过持续注入V2激动剂DDAVP)情况下是否可以提高存活率。这种情况可能涉及某些提高的血管加压素释放并接受如多柔比星的化疗的癌症患者。 
研究了两组大鼠且在图13中做出记录。向大鼠每隔一天一次静脉注射3支多柔比星(3mg/kg)，共9mg/kg(与实施例4所述相同)。向一组(Dox+DDAVP)给予载体，且向其他组(Dox+DDAVP+Tol)施用托伐普坦(10mg/kg)，每日一次。向每只大鼠植入渗透微泵(输注率：0.15μl/h，ALZET 模型2006，ALZA公司)，并以1ng/h连续皮下注入DDAVP(一种血管加压素V2激动剂[deamino-Cys1，D-Arg8]-血管加压素)。 
卡普兰-迈耶生存分析如图14所示。DDAVP的注入导致了多柔比星的剧烈毒性且大鼠死于2个星期内，而托伐普坦显著提高了存活率。这些数据表明，提高的血管加压素的条件下，多柔比星的毒性增强了。托伐普坦在提高的血管加压素的癌症患者中对于减少多柔比星的毒性特别有效。 
本文所提到的所有专利、专利申请、科研和医疗出版物均全文在此引用作为参考。应该理解的是，当然，上述只涉及本发明优选的实施方式，且所属领域的普通技术人员在不脱离本发明所附权利要求的实质和范围内可作出许多修改或变更。 
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Claims (3)

1.一种组合物在制备在多柔比星化疗中减少心脏中毒和/或提高存活率的药物中的用途，
其中，在向需要的患者施用多柔比星之前施用治疗有效量的该组合物，所述治疗有效量的该组合物包含作为活性成分的托伐普坦或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的用途，其用于减少心脏中毒。
3.如权利要求1所述的用途，其用于提高存活率。
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