TWI737974B - 用於治療增生性失調的劑量方案 - Google Patents

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Abstract

本發明包括用於治療增生性失調之組合物及方法，其包含根據劑量方案向有需要之人類個體投與治療有效量之脂質體薑黃素或類薑黃素，該劑量方案包含：每週一次經8小時投與至少100 mg /m2 之治療有效量之該脂質體薑黃素或類薑黃素的至少一個治療週期。

Description

用於治療增生性失調的劑量方案
本發明大體係關於用於增生性疾病之治療方案之領域，且更特定言之，係關於在患有局部晚期或轉移性癌症之患者中使用脂質體薑黃素之劑量方案。
在不限制本發明之範疇的情況下，其先前技術結合薑黃素、類薑黃素及其活性代謝物之使用及劑型描述。
薑黃素已報導在腫瘤與正常組織兩者中以充當抗氧化劑且有助於維持細胞之氧化還原電位。作為薑黃植物之提取物經口投與已在傳統醫學中使用超過兩千年，且據報導不含毒性且主要因為水不溶性、腸及肝失活而同時不含全身性治療活性，從而對除胃腸道以外之組織造成可忽略的生物可用性。為了克服此等限制，正研發具有脂質體、聚合物(正異丙基丙烯醯胺、N-乙烯基吡咯啶酮及丙烯酸)及聚乳酸乙醇酸共聚物之非經腸靜脈內薑黃素調配物。
由Kurzrock等人申請之美國專利申請案第20060067998號提供用於治療人類患者中之包括胰臟癌、乳癌及黑素瘤之癌症的組合物及方法。本發明之方法及組合物採用囊封於膠態藥物遞送系統、較佳脂質體 藥物遞送系統中之薑黃素或薑黃素類似物。適合的膠態藥物遞送系統亦包括奈米粒子、奈米膠囊、微米粒子或嵌段共聚物微胞。囊封薑黃素或薑黃素類似物之膠態藥物傳遞系統係在醫藥學上可接受之載劑中非經腸投與。
然而，需要的是使副作用降至最低的同時，使薑黃素及/或類薑黃素之抗增生活性最大的調配物及給藥方案。
在一個實施例中，本發明包括一種治療增生性失調之方法，其包含根據劑量方案向有需要之人類個體投與治療有效量之靜脈內脂質體薑黃素或類薑黃素，該劑量方案包含：經8小時或更短時間投與至少100mg/m2之治療有效量之脂質體薑黃素或類薑黃素的至少一個治療週期。在一個態樣中，治療週期之後為4、5、6或7天之休息期，在其期間不投與脂質體或活性劑。在另一態樣中，治療週期持續2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個連續週。在另一態樣中，脂質體薑黃素或類薑黃素係以125、150、200、250、300、350、400、450、500或600mg/m2之劑量投與。在另一態樣中，脂質體薑黃素或類薑黃素係經2至6小時以100至600mg/m2之劑量投與。在另一態樣中，脂質體薑黃素或類薑黃素係經2至4小時以300至600mg/m2之劑量投與。在另一態樣中，脂質體薑黃素或類薑黃素係經2小時或更短時間以300至600mg/m2之劑量投與。在另一態樣中，脂質體薑黃素或類薑黃素投與持續2、3、4、5、6或7小時。在另一態樣中，脂質體薑黃素或類薑黃素係經2、3、4、5、6、7或8小時以至少300mg/m2之劑量投與。在另一態樣中，薑黃素或類薑黃素為合成之薑黃素或類薑黃素。在另一態樣中，該方法進一步包含提供有效劑量之以下中之至少一者：伊立替康、5-氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸、卡培他濱、蒽 環黴素、小紅莓、達沙替尼(dasatinib)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、拉帕替尼(lapatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、曲妥珠單抗、阿侖單抗(alemtuzumab)、貝伐單抗、西妥昔單抗、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、帕尼單抗、利妥昔單抗、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗及其組合。在另一態樣中，增生性疾病為轉移性癌症。在另一態樣中，增生性疾病選自乳癌、子宮癌、子宮頸癌、腦癌、結腸癌、白血病、子宮頸癌、前列腺癌、胃腸道癌、肝癌、黑素瘤或胰臟癌。在另一態樣中，脂質體為以下中之至少一者：1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼(DMPC)、1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油基-3-磷醯甘油(DMPG)或DMPC/DMPG脂質體。在一個態樣中，該溶血磷脂醯甘油包括以下中之至少一者：溶血磷脂醯膽鹼、月桂醯基-溶血磷脂醯膽鹼、肉豆蔻醯基-溶血磷脂醯膽鹼、軟脂醯基-溶血磷脂醯膽鹼、硬脂醯基-溶血磷脂醯膽鹼、花生醯基-溶血磷脂醯膽鹼、油醯基-溶血磷脂醯膽鹼、亞麻油醯基-溶血磷脂醯膽鹼、次亞麻油醯基-溶血磷脂醯膽鹼或芥酸醯基-溶血磷脂醯膽鹼。在另一態樣中，脂質體防止心包纖維化、心內膜心肌纖維化、心臟衰竭、出血性心肌壞死、心肌病、心肌炎、左心室射血分數(LVEF)降低、充血性心臟衰竭(CHF)、急性冠狀動脈疾病、高血壓、心肌梗塞、QT延長或由活性劑引起之心包炎。在另一態樣中，脂質體不囊封活性劑。在另一態樣中，脂質體薑黃素或類薑黃素為薑黃素/類薑黃素：脂質體複合物，其中薑黃素占薑黃素/類薑黃素：脂質體複合物的2至9重量%，其中薑黃素為天然或合成薑黃素中之至少一者，且其中薑黃素/類薑黃素：脂質體複合物具有1：7.5至1：10之薑黃素與脂質(重量與重量)之比 率，其中脂質組合選自：DMPC；DMPC：Chol 9：1；DMPC：DMPG 9：1；DMPC：Chol：DMPG 8：1：1；DPPC：DMPG 9：1；DPPC：Chol：DMPG 8：1：1；DMPC：DSPE-PEG-2000 95：5；DMPC：Chol：DSPE-PEG-2000 90：10：05；DMPC/DMPG 7：3；DPPC/DMPG 7：3；DPPC/DMPG 9：1。
在另一實施例中，本發明包括一種治療增生性失調之方法，其包含根據劑量方案向有需要之人類個體投與治療有效量之靜脈內脂質體薑黃素或其類似物，該劑量方案包含：每週一次經8小時投與至少100mg/m2之治療有效量之靜脈內脂質體薑黃素的至少一個治療週期。在一個態樣中，治療週期之後為4、5、6或7天之休息期，在其期間不投與靜脈內脂質體薑黃素或其類似物。在另一態樣中，治療週期持續2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個連續週。在另一態樣中，脂質體薑黃素或類薑黃素係以125、150、200、250、300、350、400、450、500或600mg/m2之劑量投與。在另一態樣中，脂質體薑黃素或類薑黃素係經2至6小時以100至600mg/m2之劑量投與。在另一態樣中，脂質體薑黃素或類薑黃素係經2至4小時以300至600mg/m2之劑量投與。在另一態樣中，脂質體薑黃素或類薑黃素係經2小時或更短時間以300至600mg/m2之劑量投與。在另一態樣中，靜脈內脂質體薑黃素或其類似物投與持續2、3、4、5、6或7小時。在另一態樣中，靜脈內脂質體薑黃素或其類似物係經2、3、4、5、6、7或8小時以至少300mg/m2之劑量投與。在另一態樣中，該方法進一步包含提供有效劑量之以下中之至少一者：伊立替康、5-氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸、卡培他濱、蒽環黴素、小紅莓、達沙替尼、甲磺酸伊馬替尼、拉帕替尼、尼羅替尼、索拉非尼、舒尼替尼、曲妥珠單抗、阿侖單抗、貝伐單抗、西妥昔單抗、吉妥珠單抗、帕尼單抗、利妥昔 單抗、托西莫單抗、曲妥珠單抗及其組合。在另一態樣中，增生性疾病為轉移性癌症。在另一態樣中，增生性疾病選自乳癌、子宮癌、子宮頸癌、腦癌、結腸癌、白血病、子宮頸癌、前列腺癌、胃腸道癌、肝癌、黑素瘤或胰臟癌。在另一態樣中，脂質體包含以下中之至少一者：1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼(DMPC)、1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油基-3-磷醯甘油(DMPG)或DMPC/DMPG脂質體。在一個態樣中，該溶血磷脂醯甘油包括以下中之至少一者：溶血磷脂醯膽鹼、月桂醯基-溶血磷脂醯膽鹼、肉豆蔻醯基-溶血磷脂醯膽鹼、軟脂醯基-溶血磷脂醯膽鹼、硬脂醯基-溶血磷脂醯膽鹼、花生醯基-溶血磷脂醯膽鹼、油醯基-溶血磷脂醯膽鹼、亞麻油醯基-溶血磷脂醯膽鹼、次亞麻油醯基-溶血磷脂醯膽鹼或芥酸醯基-溶血磷脂醯膽鹼。在另一態樣中，靜脈內脂質體薑黃素或其類似物不引起心包纖維化、心內膜心肌纖維化、心臟衰竭、出血性心肌壞死、心肌病、心肌炎、左心室射血分數(LVEF)降低、充血性心臟衰竭(CHF)、急性冠狀動脈疾病、高血壓、心肌梗塞或心包炎。在另一態樣中，脂質體不囊封薑黃素或其類似物。在另一態樣中，脂質體薑黃素或類薑黃素為薑黃素/類薑黃素：脂質體複合物，其中薑黃素占薑黃素/類薑黃素：脂質體複合物的2至9重量%，其中薑黃素為經分離或合成薑黃素中之至少一者，且其中薑黃素/類薑黃素：脂質體複合物具有1：7.5至1：10之薑黃素與脂質(重量與重量)之比率，其中脂質組合選自：DMPC；DMPC：Chol 9：1；DMPC：DMPG 9：1；DMPC：Chol：DMPG 8：1：1；DPPC：DMPG 9：1；DPPC：Chol：DMPG 8：1：1；DMPC：DSPE-PEG-2000 95：5；DMPC：Chol：DSPE-PEG-2000 90：10：05；DMPC/DMPG 7：3；DPPC/DMPG 7：3；DPPC/DMPG 9：1。
在另一實施例中，本發明包括一種用於治療增生性疾病之方法，其包含：經8小時或更短時間以至少100mg/m2之有效預防、減輕或消除增生性疾病之量向有需要之患者投與足以減輕或消除增生性疾病的有效量之抗增生性脂質體薑黃素或類薑黃素。在一個態樣中，投與包含經8小時至少100mg/m2。在另一態樣中，治療週期之後為4、5、6或7天之休息期，在其期間不投與脂質體或活性劑。在另一態樣中，治療週期持續2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個連續週。在另一態樣中，脂質體薑黃素或類薑黃素係以125、150、200、250、300、350、400、450、500或600mg/m2之劑量投與。在另一態樣中，脂質體薑黃素或類薑黃素係經2至6小時以100至600mg/m2之劑量投與。在另一態樣中，脂質體薑黃素或類薑黃素係經2至4小時以300至600mg/m2之劑量投與。在另一態樣中，脂質體薑黃素或類薑黃素係經2小時或更短時間以300至600mg/m2之劑量投與。在另一態樣中，活性劑經投與持續2、3、4、5、6或7小時。在另一態樣中，活性劑係經2、3、4、5、6、7或8小時以至少300mg/m2之劑量投與。在另一態樣中，該方法進一步包含提供有效劑量之以下中之至少一者：伊立替康、5-氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸、卡培他濱、蒽環黴素、小紅莓、達沙替尼、甲磺酸伊馬替尼、拉帕替尼、尼羅替尼、索拉非尼、舒尼替尼、曲妥珠單抗、阿侖單抗、貝伐單抗、西妥昔單抗、吉妥珠單抗、帕尼單抗、利妥昔單抗、托西莫單抗、曲妥珠單抗及其組合。在另一態樣中，增生性疾病為轉移性癌症。在另一態樣中，增生性疾病選自乳癌、子宮癌、子宮頸癌、腦癌、結腸癌、白血病、子宮頸癌、前列腺癌、胃腸道癌、肝癌、黑素瘤或胰臟癌。在另一態樣中，脂質體為空脂質體，其為以下中之至少一者：1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油基-3-磷酸膽 鹼(DMPC)、1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油基-3-磷醯甘油(DMPG)或DMPC/DMPG脂質體。在一個態樣中，該溶血磷脂醯甘油包括以下中之至少一者：溶血磷脂醯膽鹼、月桂醯基-溶血磷脂醯膽鹼、肉豆蔻醯基-溶血磷脂醯膽鹼、軟脂醯基-溶血磷脂醯膽鹼、硬脂醯基-溶血磷脂醯膽鹼、花生醯基-溶血磷脂醯膽鹼、油醯基-溶血磷脂醯膽鹼、亞麻油醯基-溶血磷脂醯膽鹼、次亞麻油醯基-溶血磷脂醯膽鹼或芥酸醯基-溶血磷脂醯膽鹼。在另一態樣中，脂質體防止心包纖維化、心內膜心肌纖維化、心臟衰竭、出血性心肌壞死、心肌病、心肌炎、左心室射血分數(LVEF)降低、充血性心臟衰竭(CHF)、急性冠狀動脈疾病、高血壓、心肌梗塞、QT延長或由活性劑引起之心包炎。在另一態樣中，脂質體不囊封活性劑。在另一態樣中，脂質體薑黃素或類薑黃素為薑黃素/類薑黃素：脂質體複合物，其中薑黃素占薑黃素/類薑黃素：脂質體複合物的2至9重量%，其中薑黃素為天然或合成薑黃素中之至少一者，且其中薑黃素/類薑黃素：脂質體複合物具有1：7.5至1：10之薑黃素與脂質(重量與重量)之比率，其中脂質組合選自：DMPC；DMPC：Chol 9：1；DMPC：DMPG 9：1；DMPC：Chol：DMPG 8：1：1；DPPC：DMPG 9：1；DPPC：Chol：DMPG 8：1：1；DMPC：DSPE-PEG-2000 95：5；DMPC：Chol：DSPE-PEG-2000 90：10：05；DMPC/DMPG 7：3；DPPC/DMPG 7：3；DPPC/DMPG 9：1。
在另一實施例中，本發明包括一種套組，其包含：包含根據劑量方案給予有需要之人類個體治療有效量之靜脈內脂質體薑黃素或類薑黃素的劑量，該劑量方案包含：經8小時或更短時間投與至少100mg/m2之治療有效量之脂質體薑黃素或類薑黃素的至少一個治療週期。在一個態樣中，脂質體薑黃素或類薑黃素係以125、150、200、250、300、 350、400、450、500或600mg/m2之劑量投與。在另一態樣中，脂質體薑黃素或類薑黃素係經2至6小時以100至600mg/m2之劑量投與。在另一態樣中，脂質體薑黃素或類薑黃素係經2至4小時以300至600mg/m2之劑量投與。在另一態樣中，脂質體薑黃素或類薑黃素係經2小時或更短時間以300至600mg/m2之劑量投與。在另一態樣中，第一劑量及第二劑量封裝於同一容器中，且持續2、3、4、5、6或7小時提供劑量。在另一態樣中，第一劑量及第二劑量封裝於同一容器中，且經2、3、4、5、6、7或8小時提供至少300mg/m2之劑量。在另一態樣中，脂質體薑黃素或類薑黃素為薑黃素/類薑黃素：脂質體複合物，其中薑黃素占薑黃素/類薑黃素：脂質體複合物的2至9重量%，其中薑黃素為天然或合成薑黃素中之至少一者，且其中薑黃素/類薑黃素：脂質體複合物具有1：7.5至1：10之薑黃素與脂質(重量與重量)之比率，其中脂質組合選自：DMPC；DMPC：Chol 9：1；DMPC：DMPG 9：1；DMPC：Chol：DMPG 8：1：1；DPPC：DMPG 9：1；DPPC：Chol：DMPG 8：1：1；DMPC：DSPE-PEG-2000 95：5；DMPC：Chol：DSPE-PEG-2000 90：10：05；DMPC/DMPG 7：3；DPPC/DMPG 7：3；DPPC/DMPG 9：1。
為了更完整地理解本發明之特徵及優勢，現參考本發明之實施方式以及附圖，且其中：圖1A及1B顯示在用薑黃素輸注期間薑黃素血漿濃度曲線之結果。顯示個別個體之薑黃素之血漿含量。時間(h)表示實際取樣時間。時間「0」表示輸注開始。圖1A顯示來自經8h接收脂質體薑黃素之患者#17-#27之結果。圖1B顯示來自經6h接收脂質體薑黃素之患者#28- #33之結果。
圖2A至2C顯示在輸注期間2h時的薑黃素之血漿含量對比輸注速率。圖2A為所有患者之圖表，但患者#21因為輸注中斷除外。圖2B為排除患者#3、#21及#24之患者的圖表。圖2C為顯示2B中所示之資料在各輸注速率下之平均值±SD的圖表。輸注速率正規化之2h薑黃素含量分別為7.0、7.6、9.3、7.3、14.5、15.6及24.0，及12.5、15.0、18.75、23.75、30.0、37.5及50mg/m2/h之輸注速率。
圖3A及3B為顯示腫瘤標記之時程的圖表。圖3A為患者#27中之PSA[ng/ml]之時程，且圖3B為患者#30中之CEA[ug/l]及Ca19-9[U/ml]之時程。
相關申請案之交叉參考
不適用。
聯邦資助之研究之聲明
不適用。
儘管下文詳細地論述本發明之各種實施例的製作及使用，但應瞭解，本發明提供諸多可在廣泛多種特定情況下實施之可適用的發明概念。本文中所論述之特定實施例僅用於說明製作及使用本發明之特定方式且不限定本發明之範疇。
為了有助於對本發明之理解，下文定義多個術語。本文中所定義之術語具有如本發明相關領域之一般技術者通常理解之含義。諸如「一(a/an)」及「該(the)」之術語並不意欲僅指代單數實體，而包括可用於說明之特定實例的一般類別。本文中之術語用以描述本發明之特定實施 例，但除了如申請專利範圍中所概述以外，其使用不限制本發明。
本發明提供適用於治療或預防多種類型中之任一者之癌症的組合物及劑量方案，該等癌症包括實體腫瘤與非實體腫瘤(諸如白血病及淋巴瘤)兩者。已發現，本發明之劑量方案可用以治療惡性或良性癌症。在某些實例中，本發明之劑量方案可在某些參數內變化。一般而言，用於治療增生性失調之劑量方案包含根據劑量方案向有需要之人類個體投與治療有效量之自薑黃植物分離或合成至高純度水準的靜脈內脂質體薑黃素或其類似物(類薑黃素)，該劑量方案包含：每週一次經8小時投與至少100mg/m2之治療有效量之靜脈內脂質體薑黃素的至少一個治療週期。治療週期之後可為1週之休息期，在其期間不投與靜脈內脂質體薑黃素或其類似物。通常且視對調配物之作用的監測而定，治療週期可重複例如2、3、4、5、6、7、8、9或10、11或12個連續週。投與之靜脈內脂質體薑黃素或其類似物之劑量可為例如150、200、250、300、350、400、450或460mg/m2之劑量。投與之靜脈內脂質體薑黃素或其類似物之劑量可為經2至6小時例如100至460mg/m2之劑量。投與之靜脈內脂質體薑黃素或其類似物之劑量可為經2至4小時例如200至500mg/m2之劑量。投與之靜脈內脂質體薑黃素或其類似物之劑量可為靜脈內脂質體薑黃素或其類似物之劑量，投與例如2、3、4、5、6或7小時或其部分(例如，+/- 15、20、30、45或50分鐘)。所投與之靜脈內脂質體薑黃素或其類似物之劑量可為經例如2、3、4、5、6、7或8小時至少300mg/m2之劑量。在某些實施例中，劑量為300mg、400mg、460mg、500mg或600mg。在某些實施例中，輸注時間為6小時或更短、4小時或更短或2小時或更短。在某些實施例中，輸注之頻率為1x/6天、1x/5天或1x/4天。
使用本發明治療之目標增生性疾病之非限制性實例包括癌瘤、肉瘤、骨髓瘤、神經膠質瘤、淋巴瘤，且白血病均可使用本發明治療，包括具有混合類型之彼等癌症。亦可治療之特定類型之癌症包括但不限於：乳房或前列腺的腺癌；支氣管肺癌之所有形式；骨髓；黑素瘤；肝腫瘤；神經母細胞瘤；乳頭狀瘤；APUD瘤；迷芽瘤；鰓瘤；惡性類癌症候群；類癌心臟病；癌瘤(例如沃克(Walker)癌、基底細胞癌、嗜鹼性鱗狀細胞癌、布朗-皮西二氏(Brown-Pearce)上皮癌、導管癌、艾利希氏瘤(Ehrlich tumor)、原位瘤、Krebs 2、梅克爾細胞癌(merkel cell carcinoma)、黏液癌、非小細胞肺癌、燕麥細胞癌、乳突癌(papillary carcinoma)、硬癌(scirrhous carcinoma)、細支氣管癌、支氣管癌、鱗狀細胞癌及移行細胞癌)、組織細胞失調；白血病(例如，B細胞白血病、混合細胞白血病、空細胞白血病、T細胞白血病、T-細胞慢性白血病、HTLV-II相關白血病、淋巴性急性白血病、淋巴性慢性白血病、肥大細胞白血病及骨髓白血病)；惡性組織細胞增多症；霍奇金氏病；免疫增生性小；非霍奇金氏淋巴瘤；漿細胞瘤；網狀內皮增生病；黑素瘤；軟骨母細胞瘤；軟骨瘤；軟骨肉瘤；纖維瘤；纖維肉瘤；巨細胞瘤；組織細胞瘤；脂肪瘤；脂肪肉瘤；間皮瘤；黏液瘤；黏液肉瘤；骨瘤；骨肉瘤；尤文氏肉瘤；滑膜瘤；腺纖維瘤；腺淋巴瘤(adenolymphoma)；癌肉瘤；脊索瘤；顱咽管瘤；無性細胞瘤；錯構瘤；間質瘤；中腎瘤；肌肉瘤；成釉細胞瘤；齒堊質瘤；齒瘤；畸胎瘤；胸腺瘤；滋養層腫瘤；腺癌；腺瘤；膽管瘤；膽脂瘤；圓柱瘤；囊腺癌；囊腺瘤；粒層細胞瘤；半陰陽胚細胞瘤；肝細胞瘤；汗腺瘤；胰島細胞瘤；睾丸間質內細胞瘤(leydig cell tumor)；乳頭狀瘤；塞特利氏細胞瘤(sertoli cell tumor)；泡膜細胞瘤； 平滑肌瘤；平滑肌肉瘤；肌胚細胞瘤；肌瘤；肌肉瘤；橫紋肌瘤；橫紋肌肉瘤；室管膜瘤；細胞節神經瘤；神經膠質瘤；神經管胚細胞瘤；脊膜瘤；多發性骨髓瘤，神經鞘瘤；神經母細胞瘤；神經上皮瘤；神經纖維瘤；神經瘤；副神經節瘤；非嗜鉻性副神經節瘤；血管角質瘤；具有嗜酸性球增多之血管淋巴增生；硬化性血管瘤；血管瘤病；血管球瘤；血管內皮瘤；血管瘤；血管外皮瘤；血管肉瘤；淋巴管瘤；淋巴管肌瘤；淋巴管肉瘤；松果體瘤；癌肉瘤；軟骨肉瘤；葉狀肉瘤；纖維肉瘤；血管肉瘤；平滑肌肉瘤；白血病性肉瘤；脂肪肉瘤；淋巴管肉瘤；肌肉瘤；黏液肉瘤；卵巢癌；橫紋肌肉瘤；肉瘤(例如，尤文氏、實驗、卡堡氏(Kaposi's)及肥大細胞)；贅瘤(例如，骨骼、乳房、消化系統、結腸直腸、肝臟、胰臟、垂體、睾丸、眼眶、頭部及頸部、中樞神經系統、聲波、骨盆、呼吸道及泌尿生殖器)；神經纖維瘤及子宮頸發育不良及其類似物。
本發明之劑量方案亦適用於治療或預防所有哺乳動物個體，例如人類患者之癌症。如本文中所使用，患者為人類患者。亦如本文中所使用，治療意謂癌症之任何改善。
如本文中所使用，「劑量方案」係指特定劑量、劑量時序、劑量之重複次數及組合物或藥劑治療患有癌症之患者及其他哺乳動物個體以便至少改善癌症之症狀或中斷、抑制或逆轉疾病進展之用途。熟習此項技術者將認識到，相同組合物及劑量方案可對不同患者具有不同作用，且甚至在不同時間對同一患者具有不同作用。如本文中所使用，「預防」係指預防性治療患者以預防或抑制容易發展疾病之患者或哺乳動物個體的癌症發作。
如本文中所使用，「薑黃素」及「薑黃素類似物」係指歸 因於與薑黃素之結構相似性而與薑黃素類似地對癌細胞展現抗增生或促凋亡作用的彼等化合物。薑黃素為化學名稱為二阿魏醯基甲烷之薑黃植物中存在之天然產物。分子式為C21H20O6，莫耳質量為368.38g/mol。薑黃素藉由促進死亡路徑及限制腫瘤細胞中之存活路徑用作抗癌治療劑。儘管薑黃素針對成熟癌細胞及癌症幹細胞有活性，但已知薑黃素即使在長期情況下對正常細胞具有極小毒性。此可能係因為薑黃素之吸收在癌細胞中比在正常細胞中高得多。薑黃素亦對癌症幹細胞及正常幹細胞具有不同作用。薑黃素藉由其消炎作用將癌細胞周圍之微環境改變為對癌症幹細胞之增殖不利但有利於正常幹細胞的微環境。實際上，已在多個研究中顯示薑黃素對正常幹細胞功能具有刺激及保護作用。薑黃素之治療用途之限制因素在於其水溶性不佳及相應地經口攝入之後的生物可用性差。為了克服經口投與之藥物動力學及生物可用性限制，已研發出薑黃素之脂質體調配物以用於靜脈內投與且呈現有前景的藥物遞送系統。
可具有類似於薑黃素之抗癌作用的薑黃素類似物包括烯芳薑黃酮(Ar-tumerone)、甲基薑黃素、去甲氧基薑黃素、雙去甲氧基薑黃素、薑黃酸鈉、二苯甲醯基甲烷、乙醯基薑黃素、阿魏酸甲烷、四氫薑黃素、1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(薑黃素1)、1,7-雙(向日葵基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(向日葵基薑黃素)、1,7-雙(2-羥基萘基)-1,6-庚二烯-2,5-二酮(2-羥基萘基薑黃素)、1,1-雙(苯基)-1,3,8,10-十一碳四烯-5,7-二酮(苯烯丙基薑黃素)及其類似物(Araujo及Leon,2001；Lin等人，2001；John等人，2002；亦參見Ishida等人，2002)。薑黃素類似物亦可包括薑黃素之異構體，諸如薑黃素之(Z,E)及(Z,Z)異構體。在相關實施例中，具有類似於薑黃素之抗癌作用的薑黃素代謝物亦可用於本發明中。 已知薑黃素代謝物包括四氫薑黃素及六氫薑黃素之葡萄糖醛酸(glucoronide)及二氫阿魏酸。在某些實施例中，薑黃素類似物或代謝物可調配為金屬螯合物，尤其銅螯合物。適合用於本發明中之薑黃素、薑黃素類似物及薑黃素代謝物之其他適當衍生物將對熟習此項技術者顯而易知。
如本文中所使用，術語「脂質」係指脂質，例如磷脂，其中其視情況添加固醇，尤其膽固醇。脂質可單獨提供或與其他脂質組合提供，可為飽和及不飽和、分支鏈或非分支鏈，可呈脂質三-甘油分子之形式。與本發明一起使用之磷脂的非限制性實例包括但不限於例如1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼(DMPC)、1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油基-3-磷醯甘油(DMPG)、DMPC/DMPG、1-肉豆蔻醯基-2-羥基-sn-甘油基-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(LysoPG)、1-肉豆蔻醯基-2-羥基-sn-甘油基-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(LysoPG)、1-肉豆蔻醯基-2-羥基-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼(LysoPC)、溶血磷脂醯膽鹼、月桂醯基-溶血磷脂醯膽鹼、肉豆蔻醯基-溶血磷脂醯膽鹼、軟脂醯基-溶血磷脂醯膽鹼、硬脂醯基-溶血磷脂醯膽鹼、花生醯基-溶血磷脂醯膽鹼、油醯基-溶血磷脂醯膽鹼、亞麻油醯基-溶血磷脂醯膽鹼、次亞麻油醯基-溶血磷脂醯膽鹼或芥酸醯基-溶血磷脂醯膽鹼。與本發明一起使用之其他非限制性例示性脂質包括例如呈脂質、脂質體或溶血型形式之磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯甘油、心磷脂、磷脂醯肌醇或其前驅體。脂質之非限制性實例包括與本發明一起使用之溶血磷脂醯甘油，包括溶血磷脂醯膽鹼、月桂醯基-溶血磷脂醯膽鹼、肉豆蔻醯基-溶血磷脂醯膽鹼、軟脂醯基-溶血磷脂醯膽鹼、硬脂醯基-溶血磷脂醯膽鹼、花生醯基-溶血磷脂醯膽鹼、油醯基-溶血磷脂醯膽鹼、亞麻油醯基-溶血磷脂醯膽鹼、次亞麻油醯基-溶血磷脂醯膽鹼或芥 酸醯基-溶血磷脂醯膽鹼。非對稱磷脂醯膽鹼稱為1-醯基、2-醯基-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼，其中醯基彼此不同。對稱磷脂醯膽鹼稱為1,2-二醯基-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼。如本文中所使用，縮寫「PC」係指磷脂醯膽鹼。磷脂醯膽鹼1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼在本文中縮寫為「DMPC」。磷脂醯膽鹼1,2-二油醯基-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼在本文中縮寫為「DOPC」。磷脂醯膽鹼1,2-二軟脂醯基-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼在本文中縮寫為「DPPC」。當僅單一脂肪酸鏈附接至甘油基主鏈時，此等短鏈或長鏈脂肪酸之單一脂肪酸鏈型式稱為「溶血型」形式。遵循本發明之指導，無需無度實驗即可鑑別具有如本文中所教示之所主張之功能的其他脂質。在一個態樣中，脂質體薑黃素或類薑黃素(脂質體薑黃素)包含薑黃素/類薑黃素：脂質體複合物，其中薑黃素占薑黃素/類薑黃素：脂質體複合物的2至9重量%，其中薑黃素為天然或合成薑黃素中之至少一者，且其中薑黃素/類薑黃素：脂質體複合物具有1：7.5至1：10之薑黃素與脂質(重量與重量)之比率，其中脂質組合選自：DMPC；DMPC：Chol 9：1；DMPC：DMPG 9：1；DMPC：Chol：DMPG 8：1：1；DPPC：DMPG 9：1；DPPC：Chol：DMPG 8：1：1；DMPC：DSPE-PEG-2000 95：5；DMPC：Chol：DSPE-PEG-2000 90：10：05；DMPC/DMPG 7：3；DPPC/DMPG 7：3；DPPC/DMPG 9：1。
術語「脂質體」係指如下囊狀物，其中其壁或薄膜由脂質，尤其磷脂形成，視情況添加固醇，尤其膽固醇的。在一個特定非限制性實例中，脂質體為空脂質體且可自單一類型之磷脂或磷脂之組合調配。空脂質體可進一步包括一或多種表面修飾，諸如蛋白質、碳水化合物、糖脂或醣蛋白及甚至核酸，諸如適體、硫基修飾之核酸、蛋白質核酸模擬物、蛋白質模擬物、隱形劑(stealthing agent)等。與本發明一起使用之空 脂質體的非限制性實例包括但不限於例如1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼(DMPC)、1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油基-3-磷醯基甘油(DMPG)、DMPC/DMPG、1-肉豆蔻醯基-2-羥基-sn-甘油基-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(LysoPG)及1-肉豆蔻醯基-2-羥基-sn-甘油基-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(LysoPG)。在一個實施例中，脂質體為脂質體或包含例如LysoPG、肉豆蔻醯基單甘油酯及肉豆蔻酸之脂質體前驅體。在一個特定的非限制性實例中，組合物亦包含脂質體中或周圍之活性劑且組合物具有3：1、1：1、0.3：1及0.1：1之磷脂與活性劑的比率。
如本文中所使用，術語「治療」係指對本文中所提及之病況，尤其展現疾病或失調之症狀的患者中之病況的治療。
如本文中所使用，術語「治療(treatment或treating)」係指本發明化合物之任何投與且包括(i)抑制經歷或顯示患病者之病理學或症候學之動物中的疾病(亦即阻滯病理學及/或症候學之進一步發展)；或(ii)改善經歷或顯示患病者之病理學或症候學之動物中的疾病(亦即，逆轉病理學及/或症候學)。術語「控制」包括預防治療、根除、改善或以其他方式減輕所控制之病況之嚴重程度。
如本文中所使用，本文中所描述之術語「有效量」或「治療有效量」意謂將引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師正尋求之組織、系統或動物或人類之生物或醫學反應的本發明化合物之量。
如本文中所使用，如本文中所使用之術語「投與(administration of)」或「投與(administering a)」應理解為意謂以可引入至個體之身體中的形式以治療適用形式及治療適用量將本發明之化合物提供至需要治療之個體，該等形式包括但不限於：口服劑型，諸如錠劑、膠 囊、糖漿、懸浮液及其類似物；可注射劑型，諸如IV、IM或IP及其類似物；經皮劑型，包括乳膏、凝膠劑、散劑或貼片；經頰劑型；吸入散劑、噴霧劑、懸浮液及其類似物；及經直腸栓劑。可用於本發明中之投與之方法亦包括動脈內、肌肉內、皮下、組織內、鼻內、皮內、滴注、腦內、直腸內、陰道內、腹膜內、瘤內、腫瘤之並置及直接投與至病灶。
如本文所使用，術語「靜脈內投與」包括注射及其他靜脈內投與之模式。
如本文中所使用，如本文中所使用以描述載劑、稀釋劑或賦形劑之術語「醫藥上可接受之」必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之」或「藥理學上可接受之」係指通常在視需要向動物或人類投與時不產生不良反應、過敏反應或其他不適當反應的分子實體及組合物。如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之載劑」係指可用作醫藥學上可接受之物質之介質的任何及所有溶劑、稀釋劑、分散介質、塗層、防腐劑、等張劑及吸收延遲劑、緩衝劑、賦形劑、黏合劑、潤滑劑、凝膠、清潔劑、界面活性劑及其類似物。
本發明之醫藥組合物包含根據標準技術製備之薑黃素或薑黃素類似物及膠態藥物遞送載劑，諸如脂質體或空脂質體或其組合。其可進一步包含醫藥學上可接受之載劑。一般而言，將採用醫藥載劑，諸如標準生理食鹽水。其他適合的載劑包括水、緩衝水、等張水溶液、0.4%生理食鹽水、0.3%甘胺酸水溶液及其類似物，包括用於增強穩定性之醣蛋白，諸如白蛋白、脂蛋白及球蛋白。此等組合物可藉由熟習此項技術者熟 知之習知滅菌技術滅菌。舉例而言，足夠小之脂質體可使用無菌過濾技術滅菌。可經修飾之調配物特性包括例如pH及重量滲透濃度。舉例而言，可能需要達成pH及重量滲透濃度與人類血液或組織之pH及重量滲透濃度類似的調配物以在投與(例如，經靜脈內投與)時有助於調配物之有效性。替代地，為了在經其他投與途徑投與時促進所揭示之組合物之有效性，可改良替代性特性。
如例如Liposome Technology，第1、2及3卷，Gregory Gregoriadis，編，CRC Press,Inc；Liposomes：Rational Design,Andrew S.Janoff，編，Marcel Dekker,Inc.；Medical Applications of Liposomes,D.D.Lasic及D.Papahadjopoulos，編，Elsevier Press；Bioconjugate Techniques，根據Greg T.Hermanson,Academic Press；及Pharmaceutical Manufacturing of Liposomes，根據Francis J.Martin，於Specialized Drug Delivery Systems(Praveen Tyle，編)中，Marcel Dekker,Inc中所描述，脂質體之形成及用途一般為熟習此項技術者所已知。形成脂質體通常涉及首先將磷脂懸浮於有機溶劑中，且接著蒸發至乾燥直至形成乾燥脂質餅狀物或膜。添加適量之水性介質且脂質自發地形成多層同心雙層囊泡(亦稱為多層囊泡(MLV)。此等MLV可接著以機械方式分散。MLV一般具有25奈米至4微米之直徑。MLV之音波處理導致直徑在200至500埃範圍內且在核心含有水溶液之單層小囊泡(SUV)的形成。SUV小於MLV及單層。
本發明首次在患有局部晚期或轉移性癌症之患者中證實經8小時或6小時以靜脈內輸注形式投與之脂質體薑黃素的安全性及耐受性，對於該等患者而言，在研究登記時未獲得具有經證實之益處的抗腫瘤療 法。亦有可能在第一次輸注期間及之後評估薑黃素及THC之Pk，且根據RECIST V1.1評估脂質體薑黃素之抗腫瘤活性(在8週後達到完全反應(CR)/部分反應(PR)/穩定疾病(SD)之患者的比例)。
患者。患有轉移性癌症之32名患者經24、8或6小時以劑量在100與300mg/m2之間的脂質體薑黃素輸注治療。研究開始時患者之中值年齡為62.7歲(範圍為42.6-84.5歲)且大部分為男性(71.9%)。患者之原發性診斷為葡萄膜黑素瘤-1；未知原發性鱗狀細胞癌-1；頭頸部之鱗狀細胞癌-2；腮腺癌-1；乳癌-1；肺癌-1；食道鱗狀細胞癌-2；食道或胃腺癌-5；肝細胞癌-2；膽管癌-3；胰腺癌-3；小腸腺癌-1；結腸癌-1；肛門表皮樣癌-2；尿道上皮癌-3；子宮癌-1；前列腺癌-2。患者經5次先前癌症治療之中值(範圍2-10)大量預治療(表1)。患者接受1次與11次之間的脂質體薑黃素輸注且中值治療持續時間為38.5天(範圍1-82天)(表1)。17名患者(53.1%)接受至少5次研究藥療輸注，而8名患者(25.0%)接受所有計劃的8次輸注。在疾病進展(23名患者)、一般醫學病況(6名患者)惡化、早期停藥(2名患者)或研究中斷(1名患者)之後停止治療。儘管對於大多數患者，研究結束之原因為死亡，但在最後一次研究治療之後4週內僅10名患者死亡。
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不良事件(AE)。30名患者經歷總共143個AE(93.8%)。在此等AE中，僅認為34個AE(在14名患者中)明確、很可能或可能與研究治療相關，而認為大多數其他AE與潛在疾病相關。出人意料地，以DL 1-6(100-300mg/m2)經8小時輸注脂質體薑黃素一般在DL 6a(經6小時300mg/m2)下具有良好耐受性，認為與研究藥物相關之所觀察血液AE之數目顯著增加(表2)。
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在23名患者(71.9%)中報導之40個SAE中，2名與研究治療相關(患者#31面部水腫，患者#32貧血症)。兩名患者皆在DL 6a中治療。在DL 1(100mg/m2)中在一名患者(#2)中觀測到刺毛細胞。未觀測到與研究藥療有關之心臟、肺、肝或腎毒性且僅觀測到可能與研究藥療有關之3個1級胃腸道AE。
研究者將總共4個AE評定為3級(患者#29、#32中之貧血症，患者#28中之溶血，患者#3中之低鈉血症)。在DL 6a中觀測到溶血及貧血症且使劑量遞增停止(參見DLT)。患有肝硬化、腹水、全身性水腫及預先存在之低鈉血症病史之患者#3發展3級低鈉血症，血清鈉自第一次輸注之前的133mmol/L降低至第六次輸注之前的126mmol/L之低值。
DLT及建議階段2劑量。六名患者包括於DL 6a中。一名患者(#28)顯示明確的溶血跡象。在週期2期間，患者之血紅蛋白(Hb)自11.5g/dl(輸注開始)降至9.5g/dl(輸注結束-EOI)至9.1g/dl(EOI之後3h)，結合球蛋白略微降低。在週期4期間，Hb自8g/dl(開始)降至6.4g/dl(EOI)至5.5g/dl(EOI之後2.5h)，結合球蛋白自130mg/dl(開始)顯著降低至89mg/dl(EOI)至15mg/dl(EOI之後2.5h)至<10mg/dl(EOI之後15h)(正常範圍30-200mg/dl)。在兩個治療週期中，患者亦顯示膽紅素、網狀紅血球(%)及LDH升高。與研究治療相關之溶血記錄為週期4之不良事件。在週期1與週期2之間，患者罹患內植式中央靜脈導管感染(SAE)且接受紅血球輸注。在週期3與週期4之間，患者患有可能與同時感染相關之2 級貧血症且接受另一紅血球輸注。血液抹片未顯示碎片細胞(fragmentocytes)或刺毛細胞。
僅在三名其他患者(#29、#32、#33)中觀測到與脂質體薑黃素輸注相關之Hb之臨床顯著下降(>2g/dl)，然而此等患者中不存在明確溶血，此係由於結合球蛋白及MCV並未變化。血液抹片未顯示碎片細胞或刺毛細胞。此外，患者未顯示出血徵象。在患者#32中Hb在週期2之後降低至5.5且所經歷之貧血症記錄為與研究治療具有明確關係之SAE(SUSAR)。患者#30及#31並未經歷Hb之臨床顯著下降。
一名患者(#31)在第一次輸注之後的夜晚期間出現面部水腫(G2)，其經地塞米松及苯海拉明(dibondrin)治療且需要延長住院以進一步觀測。患者在一天內恢復且繼續研究治療未進一步出現面部水腫。
薑黃素及THC之藥物動力學。收集用於薑黃素及THC之PK評估之血液樣品，且自經8或6小時接受脂質體薑黃素之第一次輸注的所有患者分離血漿。自PK分析排除患者#21，因為輸注中斷1.5h。對於在輸注期間(在修正3之前)僅具有一次血液收集之以劑量水準DL 1-DL 3(100至150mg/m2)治療之患者，並未評估PK參數，此係由於大多數血漿樣本低於薑黃素及THC之定量限值(BLOQ)。患者#17-#33之PK參數呈現於表3中。彼等患者之個別薑黃素血漿濃度-時間曲線描繪於圖1A及圖1B中。在輸注期間達成薑黃素之平均T最大值，且跨越190-300mg/m2劑量範圍在3.6-4.0小時範圍內且對於6h輸注為4.2小時。儘管對大部分患者達成薑黃素之穩態水準，但患者#19並未達成薑黃素之穩態水準，其中血漿含量在2與6小時之間自413.81增加至3885.14ng/mL(圖1)，相比於190mg/m2劑量組中之其他患者，產生顯著較高的AUC0-T最後一次值(表3)。然 而，一般而言，AUC0-T最後一次值隨薑黃素之輸注劑量增加而增加。在EOI下，血漿含量在10min內快速降低至BLOQ。為了比較在不同輸注劑量及輸注時間之後所達成之薑黃素的血漿含量且包括儘可能多的資料點，將在輸注2小時後患者中之薑黃素之血漿含量與輸注速率進行比較。圖2A描繪在輸注期間2h時輸注速率與患者之薑黃素血漿含量之間的關係，其中經8小時之100、120、150、190、240及300mg/m2之劑量水準及經6小時之300mg/m2之劑量水準分別對應於12.5、15、18.75、23.75、37.5及50mg/m2/h之輸注速率。顯而易知的是，相比於所有其他患者，患者#3及#24具有極高的2h血漿濃度。為了理解剩餘患者之輸注速率與血漿濃度之間的關係，移除患者#3及#24之資料(圖2B)。剩餘29名患者之薑黃素之平均血漿濃度顯示與輸注速率的明顯線性依賴性(R2=0.9303)。然而，在直至23.75mg/m2/h之輸注速率下，輸注速率正規化之薑黃素之平均血漿濃度在7.0-9.3之間的範圍內，且在30-50mg/m2/h之輸注速率之間範圍在14.5-24.0之間，表明在較高輸注速率下高於血漿薑黃素濃度之劑量比例增加(圖2C)。
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a)患者#19之資料不包括於平均值、SD、SE及%CV之計算中。
THC之血漿濃度型態類似於薑黃素之血漿濃度型態，但表示為THC與薑黃素之AUC0-T最後一次之百分比的THC之血漿含量顯著較低，在輸注期間，在2至4小時，在個別患者中，薑黃素之血漿含量在2.1%-21.8%(8.5%之平均值)範圍內。THC之PK參數顯示於表4中。
Figure 108110582-A0305-02-0025-8
Figure 108110582-A0305-02-0026-17
功效。主要功效終點為在8週之後根據RECIST v1.1之反應率(完全反應/部分反應/穩定疾病/進行性疾病)。23名患者具有腫瘤反應評定，但僅8名患者在8週治療之後達到腫瘤評定。其全部均顯示PD。在第4週與第8週之間進行腫瘤評定的15名患者中，14名顯示PD且一名(患者#27)顯示SD。五名患者在1至4次藥物輸注之後經歷其一般病況之惡化，且在無腫瘤評定之情況下停止治療。2名患者退出其IC。
在相關時評定腫瘤標記CEA、CA19-9、PSA及CA15-3。在兩名患者中，暫時觀測到腫瘤標記顯著減少。在患有前列腺癌及骨骼及 淋巴結癌轉移以及肺部淋巴管炎之患者#27中，PSA水準在第4次輸注之後自649ng/mL降低至355ng/mL。在第4次輸注處理之後，由於疑似肺感染而中斷治療3週且PSA水準再次增加至547ng/ml(圖3A)。治療中斷期間之腫瘤反應評定顯示SD。患者在研究結束之前由於疾病進展而接受另外兩次薑黃素輸注。在治療的前四週期間，研究者報導經改良一般病況(WHO 2至WHO 1)且觀測到LDH自435U/L至202U/L之暫時性降低(正常範圍135-225U/L)。在患有結腸癌及肝癌轉移及肺癌轉移之患者#30中，8週之後，CEA水準自篩選時的18542μg/l降低至6441μg/l且CA19-9自篩選時的18105U/ml降低至13238U/ml(圖3B)，同時腫瘤分期揭露進行性疾病。患者由於臨床益處及腫瘤標記反應而接受另外三次輸注。在此時間期間，腫瘤標記再次增加且在第11次輸注之後由於一般病況降低而停止治療。患者在最後一次投與研究藥物之後13天死亡。具有腫瘤標記反應之兩名患者皆以300mg/m2之薑黃素劑量治療(經8小時之患者#27及經6小時之患者#30)。
參與此研究之患者一般患有晚期癌症，耗盡了既定的抗癌治療線路，且視為不適用於後期臨床研究。繼續脂質體薑黃素之劑量遞增直至DL 6a(經6小時300mg/m2)。以100與300mg/m2(DL 1-6)之間的劑量經8小時之脂質體薑黃素輸注一般具有良好耐受性且對於經大量預治療之患者群體，經報導之AE及SAE之數目並非出人意料的。
在DL 6a(經6小時300mg/m2)下，與研究藥物相關之所觀測AE之數目顯著增加。在此DL下，在6名患者中之4名中觀測到輸注期間之Hb的顯著減少。在一名患者(#28)中觀測到符合DLT之定義的明確溶血，3名其他患者經歷貧血症(#29、#31、#32)。儘管在此等患者中觀察到 之Hb減少為停止劑量遞增之原因，但必須謹慎進行不同患者中Hb變化之比較。此等患者具有不同治療史及不同程度之繼發於不同先前化學療法且在一些患者中繼發於先前RT的先前骨髓毀壞。所有患者均接受多種伴隨藥療且其中一些可能使紅血球傾向於自薑黃素溶血。已知引起溶血之四種最常見藥劑為左氧氟沙星、頭胞菌素、青黴素及布洛芬25-28。患者#28正接受左氧氟沙星(levofloxacin/tavanic)、阿莫西林及布洛芬(ibuprofen/brufen)。患者#32正接受頭孢菌素(新菌靈)，且在開始脂質體薑黃素之前不久已接受青黴素與布洛芬兩者。
認為在輸注開始時對於Hb可能存在臨限值，低於該臨限值，Hb之下降變得更可觀。在經歷大量預治療之患者群體中，預期觀測到之不良事件在較高劑量水準下增加。儘管其在醫院中容易控制，但此在任何外部環境中是不可能的。因此，保證經6小時300mg/m2脂質體薑黃素單藥療法之劑量為用於抗癌治療之建議起始劑量，因為劑量具有良好耐受性。此外，可使用較高劑量，例如325、350、375、400、425、450或475mg/m2脂質體薑黃素。預期刺毛細胞形成尤其在較高DL下，其中AUC及C最大值與階段1a相當。然而，在DL 1(100mg/m2)下僅在一名患者(#2)中觀測到刺毛細胞。
PK分析顯示輸注期間之薑黃素及THC之穩定血漿濃度及輸注結束之後的快速下降。在DL 300mg/m2下，薑黃素之平均C最大值血漿含量與6小時及8小時輸注之1428-1641ng/mL類似。儘管大部分患者之薑黃素及THC之血漿含量在EOI之後在10min內下降至不可定量水準，但在具有EOI之後45min 251ng/ml之薑黃素血漿濃度的患者#19存在一個明顯例外。此患者中薑黃素之C最大值及AUC亦顯著較高且與患者#24中觀測到的 值相當。有趣的是，與針對DL 6a之患者報導者相當，患者#3、#19及#24中之高薑黃素血漿濃度不與輸注期間之Hb之不良事件或降低相關。
在剩餘29名患者中，觀測到血漿濃度伴隨輸注速率之顯而易知的線性增加。然而，對於輸注速率之四倍變化(12.5mg/m2/h至50mg/m2/h)，在輸注期間之薑黃素之平均2h血漿含量中存在24.0倍變化，表明在增加劑量之情況下，劑量成比例偏差。若吾人將190-300mg/m2範圍內之薑黃素之劑量的C最大值及AUC0-T最後一次值進行比較，則此為甚至更顯而易知的。因此，在較高的薑黃素輸注速率下，即使在強健的血漿消除機制就位之情況下，輸注期間之薑黃素之消除可達到飽和。儘管在患者#3、#19及#24中發現高薑黃素含量，但其餘患者之薑黃素及THC之血漿含量及藥物動力學明顯地為劑量依賴型且顯示中等至高，但不過量之此類不同患者群體之變化性。
抗腫瘤活性之評估僅為二級研究目標且在此尤其經低劑量大量預治療之患者群體中預期8週之後的根據RECIST v1.1之腫瘤反應。在患有前列腺癌及骨骼癌轉移及淋巴結癌轉移及肺部淋巴管炎之患者#27中觀測到腫瘤標記反應且其在患有結腸癌及肝臟癌轉移及肺轉移瘤之患者#30中為功效之客觀跡象。另外，研究者在兩名患者中皆報導瞬時臨床益處。患者#27之先前治療為放射療法及六種先前化學療法組合。患者#30已接受七種先前化學療法組合。有趣的是，相比於在輸注期間顯示Hb之較多降低的此劑量水準下之其他患者，此等兩名患者中之Hb相當恆定。
一般而言，募集至此研究中之患者先前抗癌治療失敗且通常展現侵襲性疾病過程。不希望受理論束縛，由於有限治療時間及免疫功能之損傷，薑黃素殺滅癌症幹細胞之能力可能不會轉譯成腫瘤縮小。有可 能的是，脂質體薑黃素作為抗癌劑之理想作用應與早期治療線路中之其他化學療法組合。薑黃素作為神經鞘胺醇激酶抑制劑之活性亦表明其可幫助降低對其他抗贅生劑有反應之患者的復發幾率30。
研究藥物。薑黃素，(1E6E)-1,7-雙(4羥基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5二酮，分子量368.38g/mol，在良好製造規範(Good Manufacturing Practice Sami，GMP)下合成於Labs Limited(Bangalore,India)，純度為99.2%。如針對先前階段I研究所描述，由Polymun Scientific,Austria遵照GMP製造、測試、封裝及標記脂質體薑黃素23。藉由Polymun之QP進行最終批次放行。將脂質體薑黃素提供於20ml玻璃瓶中，該玻璃瓶含有薑黃素濃度為6.0±1.5mg/ml之20ml脂質體懸浮液。
患者。此研究之納入條件是在組織學/細胞學上確診為局部晚期或轉移性癌症之
Figure 108110582-A0305-02-0030-10
18歲之男性及女性患者，對於該等患者而言，在研究登記時未獲得具有經證實之益處的抗腫瘤療法。其他關鍵納入標準為ECOG 0-2、至少3個月之預期壽命、根據RECIST v1.1之至少一個可量測病灶、絕對嗜中性白血球計數
Figure 108110582-A0305-02-0030-11
1500個細胞/μL、Hb>9.5g/dL及血小板計數>100,000μL、具有使用Cockcroft-Gault公式之經估計肌酸酐廓清率(eCcr)之腎功能>50mL/min或血清肌酸酐<1.5mg/dL、總血清膽紅素<3.0mg/dL及AST及ALT低於正常值上限(ULN)5倍及簽署知情同意書。自此研究排除患有淋巴瘤、血液癌症或多形性膠質母細胞瘤之患者。其他關鍵排除準則為活性感染或在研究藥物劑量第一天之前三天內發熱>38.5℃、可藉由投與脂質體薑黃素而加劇之疾病跡象(溶血性素質、血色素沉著症)、當前給藥分類為細胞色素p450抑制劑或誘導劑之任何藥療、在首次研究治療日之前少於三週的全身性療法、來自先前全身性抗癌療法 之未解決毒性(其中例外為症狀性運動或感官神經毒性NCI-CTC
Figure 108110582-A0305-02-0031-12
2級)、根據研究者之判斷之臨床上顯著的ECG畸變、左心室射血分數(LVEF)<50%、NYHA 2類或充血性心臟衰竭、不受控高血壓或心律不整、已知陽性HIV血清學或活性肝炎之跡象。亦自研究參與排除懷孕、母乳哺育及不採用避孕措施之女性。
該研究實施於IIIrd Medical Department of the Paracelsus Medical University Salzburg及the Salzburg Cancer Research Institute。該研究方案係由Ethics Committee of the province Salzburg(Clinicaltrials.gov識別碼NCT02138955，European Clinical Trials Database[EudraCT]第2013-001594-24號)審批通過。該研究係根據赫爾辛基宣言(Declaration of Helsinki)、藥品優良臨床試驗規範(Good Clinical Practice)準則及所有當地及聯邦法規實施。所有患者均提供書面知情同意書。
研究設計及劑量遞增。此為開放標記、單一中心、劑量遞增研究。每週一次(+/- 1天)給予研究藥品。在治療之每一天，患者係用50mg苯海拉明預先進行藥療且接受脂質體薑黃素之靜脈內輸注。個別患者在研究時接受治療直至完成8個週期(8週)，直至腫瘤進展或不能忍受之毒性，無論哪個首先出現。若在第8週，患者展現客觀臨床益處，則可以其先前接受之同一劑量及時程向其提供額外脂質體薑黃素的選擇。
經24h之120mg/m2之起始劑量係基於健康個體之1a階段安全性研究中的結果。在第一患者中輸注2次之後，由於輸注管線中之沈澱物形成而暫時中斷研究。患者並未經歷與此意外事件相關之任何不良事件。在廣泛的使用中穩定性測試之後，向監管局及有關EC提交實質性修 正，且以100mg/m2脂質體薑黃素之DL一八小時持續時間之輸注在三名患者的第一組中重新開始研究。若在三名可評估患者及DSMB建議劑量遞增中在前三週期間未出現DLT，則允許劑量遞增至下一個DL。
安全性評定。安全評定包括監測及記錄所有AE、嚴重不良事件(SAE)、血液學之常規監測、血液化學物質、定期體檢及生命徵象之量測。
DLT定義為溶血(NCI-CTC 2級：溶血之跡象及在輸注結束之後120min內Hb在2次連續量測中減少
Figure 108110582-A0305-02-0032-14
2公克，根據研究者對與研究藥療之因果關係的確認)；NCI-CTC 3級或4級毒性，不包括回應於止吐治療及禿頭症之噁心及嘔吐；延長(>2週)NCI-CTC 2級毒性(神經-小腦：意向性震顫、言語不清、眼球震顫、辨距不良)；NCI-CTC 4級血小板毒性；NCI-CTC 4級顆粒球毒性
Figure 108110582-A0305-02-0032-15
7天；及發熱性嗜中性球減少症：定義為絕對嗜中性白血球計數<500/mm3，且發熱為口服溫度>38℃之2次升高，其中一小時間隔或單一口腔溫度>38.5℃，其限制條件為此單次發作與其他事件無關。
藥物動力學評定。如先前針對使用脂質體薑黃素之研究所報導，將血液樣品收集至含有K3-EDTA之試管中以用於在Nucro Technics(Canada)藉由液相層析聯合質譜方法，使用經驗證方法測定薑黃素及THC血漿濃度23。在基線(BL)、在輸注開始之後2h及在輸注結束之後在0min=EOI、10min、20min、30min、45min、60min及120min時收集用於輸注#1之樣品且在EOI時收集用於輸注#2、#3、#5及#8之樣品。安全性資料監測委員會請求之對獲自以劑量水準2治療之患者的樣品的初步PK分析揭示，薑黃素血漿含量僅在輸注期間(在2h時)為可偵測的但在輸注結束 之後為不可偵測的。為了允許薑黃素在血漿中之藥物動力學之較好表徵，樣品收集時間點調適(修正3，自患者#17開始)成BL、輸注期間之2h、4h及6h及EOI、EOI在之後10min、20min、30min及45min。血液收集物之數目保持不變。
PK分析集中於在修正3之後納入研究中之患者且具有高於定量限制之足夠的薑黃素血漿濃度值(LoQ=10ng/ml)。此等患者經8小時輸注已接受150、190、240或300mg/m2劑量之薑黃素或經6小時輸注接受300mg/m2。由於大多數患者在輸注之後的濃度資料缺乏，使用經驗證之Phoenix WinNonlin Professional Software,(v6.3)所測定之藥物動力學參數為C最大值、T最大值、AUC0-T最後一次及C最後一次。
相比於輸注速率及輸注速率對薑黃素之2h血漿濃度之曲線圖之線性回歸，使用在輸注期間2h測定之薑黃素之血漿濃度評定劑量比例及線性。使用輸注速率代替薑黃素之劑量以經不同輸注時間比較資料。
功效評定。功效終點為對血清癌症標記物及癌症之臨床徵象及症狀之監測的8週之後根據RECIST v1.1之反應率(完全反應/部分反應/穩定疾病/進行性疾病)。
預期本說明書中所論述之任何實施例可利用本發明之任何方法、套組、試劑或組合物實施，且反之亦然。此外，本發明之組合物可用以實現本發明之方法。
應理解，本文中所描述之具體實施例藉助於說明方式顯示且不顯示為本發明之限制。可在不悖離本發明之範疇的情況下在各種實施例中採用本發明之主要特徵。熟習此項技術者將認識到或僅使用常規實驗就能確定本文中所描述的特定程序的許多等效物。此類等效物視為在本發 明之範疇內且由申請專利範圍所涵蓋。
本說明書中提及之所有公開案及專利申請案指示熟習本發明所屬領域之技術者的技術水準。所有公開案及專利均以引用之方式併入本文中，如同各個別公開案或專利申請案具體地且獨立地指示為以引用之方式併入一般。
當與術語「包含」結合用於申請專利範圍及/或本說明書中時，詞語「一(a/an)」之使用可意謂「一個」，但其亦與「一或多個」、「至少一個」及「一個或多於一個」之含義相符。儘管本發明支持僅指替代及「及/或」之定義，但除非明確指示為僅指替代或替代相互排斥，否則術語「或」在申請專利範圍中之使用用以意謂「及/或」。貫穿本申請案，術語「約」用以指示值包括用以測定該值之裝置及方法的誤差的固有變化或研究個體之間存在的變化。
如本說明書及申請專利範圍中所用，詞語「包含(comprising)」(及包含之任何形式，諸如「包含(comprise)」及「包含(comprises)」)、「具有(having)」(及具有之任何形式，諸如「具有(have)」及「具有(has)」)、「包括(including)」(及包括之任何形式，諸如「包括(includes)」及「包括(include)」)或「含有(containing)」(及含有之任何形式，諸如「含有(contains)」及「含有(contain)」為包括性或開放的且不排除額外未列出之要素或方法步驟。在本文中所提供之組合物及方法中之任一者的實施例中，「包含」可替換為「基本上由...組成」或「由...組成」。如本文中所使用，片語「基本上由…組成」要求指定整體或步驟以及不實質上影響本發明的特徵或功能的彼等整體或步驟。如本文中所使用，術語「組成」用以指示所列舉之整體(例如，特徵、元素、特 性、性質、方法/製程步驟或限制)或整體群組(例如，(一或多個)特徵、(一或多個)元素、(一或多個)特性、(一或多個)性質、(一或多個)方法/製程步驟或(一或多個)限制)之存在。
如本文中所使用之術語「或其組合」係指在術語前面所列項目之所有排列及組合。舉例而言，「A、B、C或其組合」意欲包括以下中之至少一者：A、B、C、AB、AC、BC或ABC，且若次序在具體情況下為重要的，則亦包括BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或CAB。繼續此實例，明確地包括含有一或多個項目或術語之重複的組合，諸如BB、AAA、AB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等。熟習此項技術者應理解，除非另外自上下文顯而易知，否則通常不存在對任何組合中之項目或術語數目的限制。
如本文中所使用，近似之字語，諸如但不限於「約」、「實質性」或「實質上」，係指如下條件：當如此修改時理解為未必絕對或完全，但將視為足夠接近以便一般熟習此項技術者保證將條件指定為存在的。描述可改變之程度將視可建立之改變的程度而定，且仍有一般熟習此項技術者認為經修改之特徵仍具有未修改特徵之所需特徵及能力。一般而言，但受限於前述論述，本文中藉由諸如「約」之近似詞修飾的數值可自所陳述值發生變化達至少±1%、±2%、±3%、±4%、±5%、±6%、±7%、±10%、±12%或±15%。
本文中所揭示及主張之所有組合物及/或方法可根據本發明在無過度實驗的情況下製備及執行。儘管已根據較佳實施例描述本發明之組合物及方法，但熟習此項技術者應瞭解變化可在不悖離本發明之概念、精神及範疇的情況下應用於本文中所描述之組合物及/或方法及方法之步 驟或步驟順序中。對熟習此項技術者顯而易知的所有此類類似取代及修改視為在由隨附申請專利範圍所定義之本發明之精神、範疇及概念內。
為了幫助專利局及頒予本申請案之任何專利的任何讀者解釋隨附申請專利範圍，申請者希望注意的是，其不希望任何隨附申請專利範圍援引35 U.S.C.§ 112之第6段、U.S.C.§ 112第(f)段或等效物來證明其在申請日已存在，除非在具體請求項中清楚的使用措辭「用於…之手段」或「用於之步驟」。
對於申請專利範圍中之每一項，各附屬請求項可依附於獨立請求項且依附於每一項請求項之先前附屬請求項中之每一項，只要先前請求項提供用於請求項術語或元素之適當前置基礎即可。
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Claims (9)

  1. 一種靜脈內脂質體薑黃素或類薑黃素之用途，其用於製造用以治療增生性失調之藥劑，其中該藥劑係根據劑量方案投與，該劑量方案包含：經8小時或更短時間投與至少100mg/m2之治療有效量之該脂質體薑黃素或類薑黃素的至少兩個以上的治療週期，其中劑量為100、125、150、200、250、300、450、500或600mg/m2，其中該兩個以上的治療週期之後為不投與脂質體或活性劑之4、5、6或7天之休息期；或該治療週期為2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個連續週，其中該藥劑防止心包纖維化、心內膜心肌纖維化、心臟衰竭、出血性心肌壞死、心肌病、心肌炎、左心室射血分數(LVEF)降低、充血性心臟衰竭(CHF)、急性冠狀動脈疾病、高血壓、心肌梗塞或心包炎。
  2. 如請求項1之用途，其中該薑黃素或類薑黃素為合成薑黃素或類薑黃素。
  3. 如請求項1之用途，其中該藥劑係用於與以下中之至少一者一起投與：伊立替康、5-氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸、卡培他濱、蒽環黴素、小紅莓、達沙替尼(dasatinib)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、拉帕替尼(lapatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、曲妥珠單抗、阿侖單抗(alemtuzumab)、貝伐單抗、西妥昔單抗、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、帕尼單抗、利妥昔單抗、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗及其組合。
  4. 如請求項1之用途，其中該增生性失調為轉移性癌症、乳癌、子宮癌、子宮頸癌、腦癌、結腸癌、白血病、子宮頸癌、前列腺癌、腸胃道癌、肝癌、黑素瘤或胰臟癌。
  5. 如請求項1之用途，其中該脂質體包含以下中之至少一者：1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼(DMPC)、1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油基-3-磷醯甘油(DMPG)、DMPC/DMPG脂質體或包括以下中之至少一者的溶血磷脂醯甘油：溶血磷脂醯膽鹼、月桂醯基-溶血磷脂醯膽鹼、肉豆蔻醯基-溶血磷脂醯膽鹼、軟脂醯基-溶血磷脂醯膽鹼、硬脂醯基-溶血磷脂醯膽鹼、花生醯基-溶血磷脂醯膽鹼、油醯基-溶血磷脂醯膽鹼、亞麻油醯基-溶血磷脂醯膽鹼、次亞麻油醯基-溶血磷脂醯膽鹼或芥酸醯基-溶血磷脂醯膽鹼。
  6. 如請求項1之用途，其中該脂質體不囊封該活性劑。
  7. 如請求項1之用途，其中該脂質體薑黃素或類薑黃素為薑黃素/類薑黃素：脂質體複合物，其中該薑黃素占該薑黃素/類薑黃素：脂質體複合物的2至9重量%，其中該薑黃素為天然或合成薑黃素中之至少一者，且其中該薑黃素/類薑黃素：脂質體複合物具有1：7.5至1：10之薑黃素與脂質(重量與重量)之比率，其中該脂質組合選自：DMPC；DMPC：Chol 9：1；DMPC：DMPG 9：1；DMPC：Chol：DMPG 8：1：1；DPPC：DMPG 9：1；DPPC：Chol：DMPG 8：1：1；DMPC：DSPE-PEG-2000 95：5； DMPC：Chol：DSPE-PEG-2000 90：10：05；DMPC/DMPG 7：3；DPPC/DMPG 7：3；DPPC/DMPG 9：1。
  8. 一種套組，其包含：包含根據劑量方案給予有需要之人類個體治療有效量之靜脈內脂質體薑黃素或類薑黃素的劑量，該劑量方案包含：經8小時或更短時間投與至少100mg/m2之該治療有效量之該脂質體薑黃素或類薑黃素的至少兩個以上的治療週期，其中劑量為100、125、150、200、250、300、450、500或600mg/m2，其中該兩個以上的治療週期之後為不投與脂質體或活性劑之4、5、6或7天之休息期；或該治療週期為2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個連續週，其中該藥劑防止心包纖維化、心內膜心肌纖維化、心臟衰竭、出血性心肌壞死、心肌病、心肌炎、左心室射血分數(LVEF)降低、充血性心臟衰竭(CHF)、急性冠狀動脈疾病、高血壓、心肌梗塞或心包炎。
  9. 如請求項8之套組，其中該脂質體薑黃素或類薑黃素為薑黃素/類薑黃素：脂質體複合物，其中該薑黃素占該薑黃素/類薑黃素：脂質體複合物的2至9重量%，其中該薑黃素為天然或合成薑黃素中之至少一者，且其中該薑黃素/類薑黃素：脂質體複合物具有1：7.5至1：10之薑黃素與脂質(重量與重量)之比率，其中該脂質組合選自：DMPC；DMPC：Chol 9：1；DMPC：DMPG 9：1；DMPC：Chol：DMPG 8：1：1；DPPC：DMPG 9：1；DPPC：Chol：DMPG 8：1：1；DMPC：DSPE-PEG-2000 95：5；DMPC：Chol：DSPE-PEG-2000 90：10：05；DMPC/DMPG 7：3；DPPC/DMPG 7：3；DPPC/DMPG 9：1。
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