TWI428131B - 使用升壓素拮抗劑以減少因接受蒽環類抗生素化療劑治療造成之心血管毒性和／或改善存活率之方法 - Google Patents

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Description

使用升壓素拮抗劑以減少因接受蒽環類抗生素化療劑治療造成之心血管毒性和/或改善存活率之方法
本發明關於一種使用升壓素拮抗劑以減少在以蒽環類抗生素化療劑，諸如力得(doxorubicin)(Adriamycin®)治療之病患中的心臟毒性和/或改善存活率之方法，其包含投予病患治療有效量之含有升壓素拮抗劑化合物作為活性成分之組成物，其係在蒽環類抗生素投予的同時或之前投予，並關於有用於減少心血臟毒性和/或改善存活率之組成物。
蒽環類抗生素劑為抗贅生藥物且用在血性及固體人類惡性病(包括乳癌及白血病)的廣譜性治療之化療法中。然而，蒽環類抗生素，諸如力得(Adriamycin®)的利用性受到可導致鬱血性心臟衰竭(CHF)1,2 之蓄積及用量相關之心肌損害的限制。曾評估高達20%之以力得治療之病患可發展出CHF3 。
除了蓄積的用量之外，年齡、組合療法、高血壓、肝疾病、因先前接受癌症治療造成之胸壁輻射及原存在的心臟疾病為以力得誘發之CHF4 的添加風險因子。
雖然其已知的心血管毒性，但是力得為最廣泛使用的化療劑中之一，由於其拖延癌症病患壽命的有效性。曾評估超過50%之長期的孩童癌症存活者係以力得或另一種蒽環類抗生素5 治療。然而，以力得治療的許多存活者具有 時常以心臟疾病表現的長期問題。彼等常出現EKG變化及心律不整，或導致CHF之心肌病，以及增加猝死風險及因心臟原因造成之死亡6 。
以力得誘發之心血管毒性與病患蓄積之力得使用期用量有關。CHF係以減低心臟泵抽血液之能力為特徵，造成流體滯留且有害於神經激素活化。處於不治療之CHF病患具有非常高的致死率。該以力得誘發之心血管毒性的基本機制不清楚。減少力得心血管毒性的唯一有效策略係限制力得的曝露。但是這亦限制力得治療癌症的有效性。
右雷佐生(dexrazoxane)(Zinecard®)為目前唯一核准用於減少以蒽環類抗生素誘發之心血管毒性的藥物治療，其具有非常有限的好處6-8 。因此，對發展能夠減少以蒽環類抗生素誘發之心血管毒性的治療有迫切且未滿足之醫學需求。減少毒性亦准許以較高的力得用量安全地投予癌症病患。
升壓素(亦已知為抗利尿激素(ADH))為在下視丘視上核及室旁核中合成的小型九胺基酸肽且儲存在腦下腺後葉中。其釋放係藉由血漿滲透壓及血容積/壓力來調節9 。升壓素係經由血管平滑肌細胞中的V1 受體造成血管收縮及經由在腎集尿管中的V2 受體造成保水性10 。
升壓素水平常在癌症病患中上升11-14 。由於異常高的升壓素水平，低鈉血症亦在患有癌症的病患中非常普遍12,15 。此外，高血清升壓素水平已顯示與小細胞肺癌症病患的低存活率互相關聯16 ，顯示升壓素在癌症病患中的有 害角色。
研究顯示力得可增加升壓素水平。在以力得治療之大鼠中，升壓素及從腎中的集尿管輸送水至血液循環的水通道蛋白-2的表現上升17 。此外，以力得治療之兔子對升壓素的敏感度增加18 。
累積的證據暗示升壓素可在CHF的發展及進展中扮演一重要角色：升壓素及水通道蛋白-2水平在CHF中增加19-22 ，且V2 拮抗劑顯示有利於減輕鬱血性及改善患有CHF之病患中的徵候23,24 。保水性及全身性水腫為CHF的標誌。
先前的少數研究調查以升壓素拮抗劑減少以力得誘發之心臟血管傷害及促進在實驗動物中的存活率之可能性。頃發現升壓素拮抗劑可緩和由力得注射所造成之CHF18 徵候。然而，在先前的研究中，OPC-31260(升壓素V2 受體拮抗劑)在以力得治療之大鼠中具有輕微，但是不明顯的致死率下降25 。因此，雖然這些研究證明升壓素拮抗劑有利於治療以力得誘發之毒性，但是效應不顯著。在先前的該等研究中，升壓素拮抗劑係在投予力得之後數週供予。因此，在升壓素拮抗劑治療法開始之前，可能已經發生永久性的心肌傷害。重要的是在先前的該等研究中的模式不可能忠實地重現在癌症病患中常發現的升壓素上升環境，因為只使用正常的健康大鼠。患有血壓素上升的實驗模式可為評估V2 拮抗劑之治療可能性的理想模式。
本發明者發現升壓素拮抗劑化合物有效減少在以蒽環類抗生素(諸如力得)化療法治療之受藥者中的心血管毒性和/或改善存活率，如果升壓素拮抗劑係在蒽環類抗生素投予的同時或之前投予。
因此，本發明關於一種減少心血管毒性和/或改善存活率之方法，其包含在蒽環類抗生素藥劑(諸如力得)投予的同時或之前投予升壓素拮抗劑化合物至需要其之病患。本發明之方法及組成物可用於減少化療法相關之副作用，諸如心臟傷害，尤其為心臟衰竭。本發明之方法及組成物亦可用於改善以力得治療的存活率。
本發明者亦發現升壓素進一步增加以蒽環類抗生素(諸如力得)治療之受藥者的致死率。因此，升壓素拮抗劑化合物尤其可用於且有效於具有升壓素上升的以力得治療之病患。
因此，本發明包括下列各種具體實施例。
在第一個具體實施例中，本發明提供一種在以蒽環類抗生素抗癌治療之後減少心血管毒性和/或改善存活率之方法，其包含投予治療有效量之含有升壓素拮抗劑化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分之組成物至需要其之病患，其係在蒽環類抗生素試劑投予的同時或之前投予。
在第二個具體實施例中，本發明提供一種根據第一個具體實施例之方法，以減少心血管毒性。
在第三個具體實施例中，本發明提供一種根據第一個 具體實施例之方法，以改善存活率。
在第四個具體實施例中，本發明提供一種根據第一個具體實施例之方法，其中該升壓素拮抗劑為式(I)代表之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在第五個具體實施例中，本發明提供一種根據第一個具體實施例之方法，其中升壓素拮抗劑係選自(但不限於此)托伐普坦(tolvaptan)、莫扎伐普坦(mozavaptan)、科尼伐普坦(conivaptan)、利辛伐普坦(lixivaptan)、山塔伐普坦(satavaptan)、RWJ-351647、RWJ-339489、SSR-149415、YM-222546、YM-471、YM-35471、YM-218、FR-218944、JNJ-17079166、JNJ-17308616、VMAX-367、VMAX-382、VMAX-372、ORG-52186、SRX-251及其醫藥上可接受之鹽類。
在第六個具體實施例中，本發明提供一種根據第一個具體實施例之方法，其中升壓素拮抗劑為V2 選擇性升壓素拮抗劑或V1 /V2 升壓素拮抗劑。
在第七個具體實施例中，本發明提供一種根據第一個具體實施例之方法，其中蒽環類抗生素同時由唐黴素(daunorubicin)、力得、泛艾黴素(epirubicin)及泛達黴素(idarubicin)所組成。
在第八個具體實施例中，本發明提供一種根據第一個具體實施例之方法，其中升壓素拮抗劑為托伐普坦。
在第九個具體實施例中，本發明提供一種根據第一個具體實施例之方法，其中升壓素拮抗劑為莫扎伐普坦鹽酸 鹽。
在第十個具體實施例中，本發明提供一種根據第一個具體實施例之方法，其中該升壓素拮抗劑為科尼伐普坦鹽酸鹽。
在第十一個具體實施例中，本發明提供一種根據第一個具體實施例之方法，其中升壓素拮抗劑為利辛伐普坦。
在第十二個具體實施例中，本發明提供一種根據第一個具體實施例之方法，其中升壓素拮抗劑為山塔伐普坦。
在第十三個具體實施例中，本發明提供一種根據第一個具體實施例之方法，其中升壓素拮抗劑為托伐普坦，及蒽環類抗生素為力得。
在第十四個具體實施例中，本發明提供一種根據第一個具體實施例之方法，其中升壓素拮抗劑為托伐普坦，及蒽環類抗生素為唐黴素。
在第十五個具體實施例中，本發明提供一種根據第一個具體實施例之方法，其中升壓素拮抗劑為托伐普坦，及蒽環類抗生素為泛艾黴素。
在第十六個具體實施例中，本發明提供一種根據第一個具體實施例之方法，其中升壓素拮抗劑為托伐普坦，及蒽環類抗生素為泛達黴素。
在第十七個具體實施例中，本發明提供一種含有升壓素拮抗劑化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，用於減少因接受蒽環類抗生素化療法造成之心血管毒性和/或改善存活率，其係在蒽環類抗生素投予的同時或之前投 予。
在第十八個具體實施例中，本發明提供一種含有治療有效量之升壓素拮抗劑化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療有效量之蒽環類抗生素的醫藥組成物。
在第十九個具體實施例中，本發明提供升壓素拮抗劑化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製備用於減少因接受蒽環類抗生素化療法造成之心血管毒性和/或改善存活率之藥劑的用途，該藥劑係在蒽環類抗生素投予的同時或之前投予。
本發明之詳細說明
蒽環類抗生素試劑為抗贅生試劑，其係用在血原及固體人類惡性病(包括乳癌及白血病)的廣譜性治療之化療法中。然而，蒽環類抗生素，諸如力得(Adriamycin®)的利用性受到蓄積及用量相關之心肌損害的限制2 。力得相關之毒性常出現EKG變化及心律不整，或導致CHF之心肌病，以及增加猝死風險及因心血管原因造成之死亡6 。
本發明之方法適合於治療受任何贅生物/癌症所折磨之個體。由本發明之方法殺死之贅生細胞包括腫瘤、贅生物、癌、肉瘤、乳頭狀瘤、白血病、淋巴瘤之細胞及類似細胞。對固體腫瘤特別重要。
如本文所使用，術語〝癌症〞包含其正常生長之控制機制受到破壞的任何細胞或細胞類，藉此提供不受控制之 細胞增殖的可能性。術語〝癌症〞包括在神經系統及末梢二者中的良性及惡性兩種贅生細胞/腫瘤，其中意圖以末梢意謂腦或脊髓之外的所有身體其他部分。
如本文所述之〝病患〞包括具有癌症者，諸如白血病、淋巴瘤、乳癌、子宮癌、卵巢癌或肺癌，及以蒽環類抗生素試劑治療者。
本發明亦提供一種預防和/或治療哺乳類心臟組織損害(如由蒽環類抗生素抗贅生藥物，如力得造成之心血管毒性)之方法。
如本文所使用之〝心血管毒性〞包含臨床上心臟衰竭、臨床上心血管毒性，諸如急性心臟衰竭及鬱血性心臟衰竭，和/或心律不整及副臨床上心血管毒性，諸如藉由心臟生檢和/或血液化學的病理變化所偵測或降低心室射出率之心血管毒性。
本發明之方法亦可用於增加在抗癌治療期間及之後的受藥者存活率。
在本發明的第一個具體實施例中，在本發明用於減少蒽環類抗生素治療相關之心血管毒性的方法中的活性成分為升壓素拮抗劑化合物。本發明之升壓素拮抗劑化合物包括(但不限於此)托伐普坦、莫扎伐普坦、科尼伐普坦、利辛伐普坦、山塔伐普坦、RWJ-351647、RWJ-339489、SSR-149415、YM-222546、YM-471、YM-35471、YM-218、FR-218944、JNJ-17079166、JNJ-17308616、VMAX-367、VMAX-382、VMAX-372、ORG-52186、SRX-251或其醫 藥上可接受之鹽類及在WO 2007/074915等中所述之苯並氮呯化合物(benzoazepine)或其鹽。
本發明之升壓素拮抗劑化合物亦包括具有作為升壓素拮抗劑之活性的苯並氮呯化合物。該等苯並氮呯化合物在精胺酸升壓素(AVP)類型1A (V1A )及類型2 (V2 )受體(V1 /V2 )上具有活性或對V2 受體具有選擇性。本發明之苯並氮呯化合物包括(但不限於此)以下式(I)代表之化合物：
其中R1 為氫原子或鹵素原子，R2 為羥基或式-NR5 R6 之基團，其中R5 及R6 為相同或不同，且各自為氫原子或低碳烷基，R3 為氫原子、鹵素原子、低碳烷基或低碳烷氧基，R4 為鹵素原子、低碳烷基或低碳烷氧基，或其醫藥上可接受之鹽。
在說明書及申請專利範圍中，在上述式(I)中之基團代表下列基團。
〝鹵素原子〞代表氟原子、氯原子、溴原子或碘原子 。〝低碳烷基〞代表具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、戊基或己基。
〝低碳烷氧基〞代表具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基或己氧基。
式(I)之苯並氮呯化合物及用於製備該化合物之方法被揭示在WO 91/05549、美國專利第5,258,510號及美國專利第5,753,677號，以及日本對應專利JP-A-6-80641中，將每一個以其完整內容併入本文中以供參考。
本發明的式(I)之苯並氮呯化合物可與醫藥上可接受之酸輕易地形成醫藥上可接受之酸加成鹽。醫藥上可接受之酸包括無機酸，諸如硫酸、氫氯酸、磷酸、氫溴酸等，及有機酸，諸如乙酸、對-甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸、苯甲酸等。
在式(I)之苯並氮呯化合物之中，具有酸性基團之化合物可與醫藥上可接受之鹼性化合物輕易地形成鹽。鹼性化合物包括金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣等；鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，諸如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；及鹼金屬醇化物，諸如甲醇鈉、甲醇鉀等。
本發明的式(I)之升壓素拮抗劑化合物係以習知的醫藥製劑形式使用。製劑的製備係藉由使用習知的稀釋劑 或載劑，諸如填充劑、增稠劑、結合劑、濕潤劑、崩散劑、界面活性劑、潤滑劑及類似物。醫藥製劑可依據所欲之利用性而從各種形式中選擇，且代表性形式為藥錠、藥丸、藥粉、溶液、懸浮液、乳液、顆粒、膠囊、栓劑、注射液(溶液、懸浮液等)及類似物。
為了形成藥錠，其係使用熟知的醫藥載劑，諸如媒劑(例如，乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、木糖醇、甘露醇、赤藻糖醇、山梨醇、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸等)；結合劑(例如，水、乙醇、丙醇、簡式糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、白明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯基吡咯啶酮等)；崩散劑(例如，乾澱粉、藻酸鈉、瓊脂粉、昆布粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、澱粉、乳糖等)；崩散抑制劑(例如，白糖、硬脂、可可脂、氫化油等)；吸收促進劑(例如，四級銨鹼、月桂基硫酸鈉等)；濕潤劑(例如，甘油、澱粉等)；吸附劑(例如，澱粉、乳糖、高嶺土、膨土、膠態矽酸鹽等)；潤滑劑(例如，精製滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉、聚乙二醇等)；及類似物。此外，藥錠亦可為習知的包衣錠形式，如糖衣錠、白明膠衣錠、腸衣錠、膜衣錠或雙或三層錠。在藥丸的製備中，習知的載劑可被使用且包括，例如，媒劑(例如，葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土、滑石粉等)；結合劑(例如，阿拉伯膠粉、黃蓍膠粉、白明膠、乙醇等)； 崩散劑(例如，昆布糖、瓊脂等)；及類似物。在栓劑的製備中，習知的載劑可被使用且包括，例如，聚乙二醇、可可脂、高碳醇、高碳醇酯、白明膠、半合成甘油酯及類似物。膠囊的製備可藉由將本發明之化合物與上述之載劑的混合物以常見的方式裝入硬膠囊、軟膠囊或羥丙基甲基纖維素膠囊(HPMC膠囊)中。在注射液的製備中，將溶液、乳液及懸浮液消毒，且較佳地製成與血液具有等滲壓性。在這些溶液、乳液及懸浮液的製備中，其係使用習知的稀釋劑，諸如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧化的異硬脂醇、聚氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯及類似物。在該例子中，醫藥製劑亦可與具有足以使製劑成為等滲壓性之量的氯化鈉、葡萄糖或甘油合併，及亦可與習知的溶解劑、緩衝劑及麻醉劑合併。此外，若有需要時，醫藥劑製可視情況併入著色劑、保存劑、香料、調味劑、甜味劑及其他藥劑。
欲併入本發明之醫藥組成物中的式(I)之升壓素拮抗劑化合物之量可從寬廣的範圍選擇。通常，該量較佳地在以組成物重量為基準計為1至70重量%之範圍內，更佳為5至50重量%之範圍內。
適合投予本發明之組合物的方法可依據各種製劑形式；病患的年齡、性別及其他狀況；疾病的嚴重程度；及類似因子來決定。例如，藥錠、藥丸、溶液、懸浮液、乳液、顆粒及膠囊係經口服投予。注射液係單獨或與習知的輔助液體(例如，葡萄糖、胺基酸溶液)一起經靜脈內投予 ，若有需要時，進一步視情況單獨以肌肉內、皮內、皮下或腹膜內路徑投予。栓劑係以直腸內路徑投予。
本發明之升壓素拮抗劑化合物的劑量可依據用法；病患的年齡、性別及其他狀況；疾病的嚴重程度；及類似因子來選擇。適合的用量係在每天0.1毫克至1000毫克/身體之範圍內，較佳為每天0.5毫克至500毫克/身體之範圍內，更佳為每天1毫克至100毫克/身體之範圍內。
本發明之升壓素拮抗劑化合物包括(但不限於此)托伐普坦、莫扎伐普坦、科尼伐普坦、利辛伐普坦及山塔伐普坦或其醫藥上可接受之鹽。再者，RWJ-351647和339489、SSR-149415、YM-222546、YM-471、YM-35471、YM-218、FR-218944、JNJ-17079166和17308616、VMAX-367、VMAX-382、VMAX-372、ORG-52186、SRX-251等或其醫藥上可接受之鹽類亦可作為本發明之升壓素拮抗劑。
在另一具體實施例中，本發明提供一種治療癌症之方法，其包含投予治療有效量之升壓素拮抗劑與蒽環類抗生素之組合物至病患。蒽環類抗生素包括(但不限於此)唐黴素(Cerubidine®)、力得(Adriamycin®、Rubex®)、泛艾黴素(Ellence®、Pharmorubicin®)及泛達黴素(Idamycin®)。本發明之組合物可包括醫藥上可接受之媒劑、載劑或稀釋劑。
升壓素拮抗劑化合物及蒽環類抗生素之劑量選擇係以可提供病患緩解之量，該量係藉由減少因單獨的蒽環類抗 生素治療造成之心血管毒性和/或改善癌症治療的有效性所測量。如眾所熟知，每一組份之劑量係取決於數個因子，諸如所選擇之特殊化合物的效力、投予模式、病患的年齡和體重、欲治療之症狀的嚴重性及類似因子。這被認為是在技藝人員熟悉的範圍內且可檢閱關於每一種組份之現有文獻，以決定最適宜之給藥。
根據本發明所使用之目前較佳的升壓素拮抗劑為托伐普坦。亦被稱為7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲醯基胺基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯並氮呯之托伐普坦為選擇性升壓素V2 拮抗劑。托伐普坦係以下列結構代表：
托伐普坦引起依賴用量產生之稀釋尿增加，未改變血漿電解質平衡，且不活化腎素-血管緊縮素系統。
可使用的其他升壓素拮抗劑包括(但不限於此)莫扎伐普坦(敘述在美國專利第5,258,510號中，將其完整內容併入本文以供參考)、科尼伐普坦(敘述在美國專利第5,723,606號中，將其完整內容併入本文以供參考)、利辛伐普坦(敘述在EP 636625及美國專利第5,516,774號中，將其完整內容併入本文以供參考)及山塔伐普坦(敘 述在WO 971556中，將其完整內容併入本文以供參考)。再者，亦可使用RWJ-351647和339489、SSR-149415、YM-222546、YM-471、YM-35471、YM-218、FR-218944、JNJ-17079166和17308616、VMAX-367、VMAX-382、VMAX-372、ORG-52186、SRX-251及在WO 2007/074915等中所敘述之苯並氮呯或其鹽作為本發明之升壓素拮抗劑。
供藥物使用，醫藥上可接受之鹽類可用於製備本發明之升壓素拮抗劑化合物。用語〝醫藥上可接受之鹽類〞包括醫藥上可接受之酸加成鹽類及醫藥上可接受之陽離子鹽類二者。
如本文所使用之術語〝治療有效量〞係指在適用於任何醫學治療之合理的利益/風險比下足以使化合物減少梗塞(諸如心肌梗塞)之量。
任何特殊病患用之特殊的治療有效用量水平係取決於各種因子，包括症狀的嚴重性、所使用之特殊化合物的活性、所使用之特殊組成物及受藥者的年齡。然而，一些劑量變化有必要取決於欲治療之受藥者的症狀而發生。負責投藥的人將在任何情況下決定對各個受藥者的適當用量。
本發明之升壓素拮抗劑與蒽環類抗生素之組合物可以標準方式投予，諸如經口服、非經腸胃、經黏膜(例如，舌下或經由頰內投予)、局部、經皮膚、直腸內、經由吸入(例如，經鼻或深入肺內吸入)。非經腸胃投予包括(但不限於此)經靜脈內、動脈內、腹膜內、皮下、肌肉內 、脊髓內及關節內，或經由高壓技術，如PowderjectTM 。
用於頰內投予，組成物可以習知方式調配成藥錠或錠劑形式。例如，用於口服投予之藥錠及膠囊可包括習知的賦形劑，諸如結合劑(例如，糖漿、阿拉伯膠、白明膠、山梨醇、黃蓍膠、澱粉之膠漿或聚乙烯基吡咯啶酮)，填充劑(例如，乳糖、糖、微結晶纖維素、玉米澱粉、磷酸鈣或山梨醇)，潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或二氧化矽)，崩散劑(例如，馬鈴薯澱粉或澱粉乙醇酸鈉)或濕潤劑(例如，月桂基硫酸鈉)。藥錠可根據該領域熟知的方法塗覆。
另外，可調配本發明之組成物供藉由注射或連續灌注之非經腸胃投予。注射用之調配物可為在油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳液形式，並可包括調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。另一選擇地，活性成分可為粉末以形式在使用前與適合的媒劑(例如，無菌的無熱源水)重組。
用於口服投予，醫藥組成物可採取溶液、懸浮液、藥錠、藥丸、膠囊、粉末形式及類物形式。含有各種賦型劑(諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸鈣)之藥錠可與各種崩散劑(諸如澱粉及較佳為馬鈴薯或樹薯澱粉及某些矽酸鹽錯合物)及與結合劑(諸如聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖、白明膠及阿拉伯膠)一起使用。另外，就製錠目的而言，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石)常常是有用的。類似類型的固體組成物亦可以作為軟及硬填充膠囊中的 填充劑；關於此點，較佳的材料亦包括乳糖或牛奶糖，以及高分子量聚乙二醇。
另一選擇地，本發明之化合物可併入口服液體製劑中，例如諸如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑。此外，含有這些化合物之調配物可以在使用前與水或其他適合的媒劑重組之乾產物呈現。該等液體製劑可包括習知的添加劑，諸如懸浮劑(諸如山梨醇糖漿)、合成和天然膠(諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸酯、聚葡糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮或白明膠)、葡萄糖/糖漿、白明膠、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、乳化劑(諸如卵磷脂、山梨醇酐單油酸酯或阿拉伯膠)；非水性媒劑(其可括食用油)(諸如杏仁油、分餾之椰子油、油性酯、丙二醇及乙醇)；及保存劑(諸如對-羥基苯甲酸甲酯或丙酯及山梨酸)。可併入本發明之組成物中供口服投予或注射之液體形式包括具有食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)水溶液、適當調味的糖漿、水或油懸浮液及調味乳液，以及酏劑和類似的醫藥媒劑。
當希望以水性懸浮液和/或酏劑用於口服投予時，本發明之化合物可與各種甜味劑、調味劑、著色劑、乳化劑和/或懸浮劑，以及諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種類似組合之稀釋劑組合。適合於水性懸浮液之分散或懸浮劑包括合成和天然膠，諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸酯、聚葡糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯 啶酮或白明膠。
本發明之升壓素拮抗劑及蒽環類抗生素之組合物亦可以控制釋放型調配物投予，諸如緩慢釋放或快速釋放型調配物。本發明之組合物的該等控制釋放型調配物可使用那些熟悉本技藝者熟知的方法製備。投予方法係由巡診醫師或其他熟悉本技藝者在評估病患症狀及需求之後決定。
本發明之醫藥組成物可由立即釋放及控制釋放特徵之組合所組成。該等組成物可採取具有從奈米粒子至微米粒子之尺寸範圍的活性成分之組合物形式或複數個具有不同的釋放速度之小球形式。
本發明之組合物亦可以非經腸胃形式投予。可使用在芝麻油或花生油中或在水性丙二醇中的溶液，以及對應之水溶性鹽類的無菌水溶液。若必要時，該水溶液可經適當地緩衝，並先使液體稀釋劑以足夠的食鹽水或葡萄糖成為等滲壓性。就靜脈內、肌肉內、皮下及腹膜內注射目的而言，該等水溶液尤其適合。關於此點，所使用之無菌水性介質全部皆可藉由那些熟悉本技藝者熟知的標準技術輕易地獲得。
用於製備具有特定之活性成分量的各種醫藥組成物之方法為那些熟悉本技藝者已知或依照本揭示內容明白之方法。
根據本發明之醫藥組成物可包括0.1%-95%之本發明治療劑，較佳為1%-70%。在任何情況中，欲投予之組成物或調配物包括根據本發明之治療劑(類)的量，該量為 有效治療欲治療之受藥者的症狀或疾病的量。
本發明之兩種不同的化合物(亦即升壓素拮抗劑化合物及蒽環類抗生素)可同時共同投予，或先投予升壓素及接著投予蒽環類抗生素。
本發明藉由以下的實例更詳細說明。
 實例 實例1
方法：已知在動物中重複注射力得會造成心臟傷害及增加致死率。設計一種研究以調查托伐普坦針對以力得誘發之心臟毒性及動物死亡的效應。以四組大鼠接受評估：全部皆在兩週期間內接受6次力得注射(各2.5毫克/公斤)。為了測試托伐普坦預防毒性的能力，故將托伐普坦(經口服10毫克/公斤)以每天供予一組大鼠(托伐普坦+力得)。另一組大鼠只以媒劑(媒劑+力得)供予。為了測試托伐普坦逆轉毒性的能力，故將托伐普坦(經口服10毫克/公斤)在完成力得投予之後開始以每天供予一組大鼠(力得+托伐普坦)。另一組大鼠只以媒劑(力得+媒劑)供予。表1總結治療組之指定測試：
觀察大鼠12週。使用以對數-等級檢定之卡本-麥爾分析存活率。
圖1顯示以托伐普坦治療之致死率明顯下降(p<0.001)。
當以托伐普坦的治療係在完成6次力得注射之後開始時，托伐普坦的預防效果大為流失，如可在圖2中所見。以托伐普坦僅略拖延大鼠死亡。在供予力得與托伐普坦之大鼠及僅供予力得與媒劑之大鼠的兩組中，共24隻大鼠接受力得注射。然而，在完成力得投予之後，相當數量的大鼠出現生重病，並認為甚至有效的治療不可能逆轉在生重病之大鼠中的傷害。該等大鼠中僅選擇10隻大鼠接受托伐普坦(5隻大鼠)或媒劑(5隻大鼠)治療。
圖2所顯示之結果暗示如果托伐普坦與力得共同投予時，則托伐普坦對預防以力得造成之致死率非常有效。如果治療僅在完成6次力得注射之後開始，則減少致死率之能力大為流失。因此，該研究的新穎發現為升壓素拮抗劑必須在化療劑之前供予或與其共同投予，才具有預防效應。
實例2
本發明者調查V2 受體之活化作用是否可加速以力得誘發之致死率。使用滲透性迷你幫浦(灌注速度：0.5微升/小時，ALZET型2002，加州Cupertino之DURECT Corporation)完成每隻動物以1毫微克/小時之DDAVP(去胺基-Cysl, D-Arg-升壓素)連續灌注14天。該研究模式顯示於圖3中。在第0天時，將滲透性迷你幫浦植入皮下。偽裝的控制大鼠具有相同的手術程序，但是在迷你幫浦中僅有食鹽水。接著將大鼠分成兩組：一組在13天期間內以腹膜內注射6次力得(2.5毫克/公斤)，而另一組以食鹽水注射。大鼠於整個實驗期間係以液體食物進食。以連續灌注DDAVP，以液體食物進食增加常在CHF病患中觀察的全身容積超負荷及水腫症狀。
DDAVP在統計學上明顯地增加力得的毒性及明顯地加速因力得造成之死亡率，其係與單獨以力得治療之大鼠相比(p<0.001，對數-等級檢定)，如圖4所示，支持升壓素V2 受體在以力得誘發之毒性中的有害角色。因此， 在以力得治療之病患中，上升的升壓素水平可進一步加重毒性。
實例3
為了測定托伐普坦是否影響力得的血漿濃度，故在力得與媒劑或托伐普坦的第1次(第1天)及第6次(第13天)注射之後獲得血漿樣品，並測量力得的血漿濃度。圖5顯示該研究的藥物治療模式及血液取樣模式。
如圖6所示，托伐普坦不影響力得的血漿濃度。
已知包括力得的蒽環類抗生素由於其插入DNA的能力而造成骨髓抑制及抑制在骨髓中的新蛋白質合成和細胞增殖(類似的機制涉入癌細胞增殖之抑制作用)。骨髓抑制被作為力得抑制細胞增殖及抗癌效果之能力的指數。托伐普坦不會影響力得的骨髓抑制效果，如圖7中所示，其顯示以力得治療13天明顯地減少總白血球(WBC)與淋巴細胞(LY)數。血液樣品係在以力得治療1或13天之後取得。在以媒劑與以托伐普坦治療之大鼠之間有類似血液細胞數下降。以力得的一天治療不會影響血液細胞數。
這些結果暗示托伐普坦不可能影響力得的抗癌效果。
實例4
在臨床設定中，將力得經靜脈內投予癌症病患。此外，與力得治療有關聯的主要副作用為心臟功能障礙及CHF的發展。因此，托伐普坦針對CHF之效應係在以靜脈內 注射力得的大鼠模式中評估。心臟功能係使用高解析超音波檢查術測定。
方法：將大鼠分成3組，如表2中所述，且觀察10週。
控制組大鼠未治療。第2及第3組以力得治療，以每隔一天供予大鼠3次以靜脈內注射之力得(各3毫克/公斤)(9毫克/公斤之總用量)。在該實驗中選擇較低的力得用量(與實例1相比)，以允許在10週期間內發展出CHF。在力得注射的第一天開始，每天供予大鼠媒劑或托伐普坦(10毫克/公斤)。在力得與托伐普坦共同投予的當日，在靜脈內注射力得之前45分鐘，先以口服供予托伐普坦。
心臟功能係以超音波心動描記術(Vevo 770，加拿大 多倫多之Visualsonics Inc.)評估。回音影像係以每週取得一次，連續10週。將大鼠以異氟烷麻醉，並記錄胸骨旁長軸與短軸回音影像。執行心臟功能(射出率及短縮分率)及心臟解剖數據(左心室舒張末期直徑及容積)的離線分析。在10週期間結束時，以侵入式測量心臟收縮力(左心室dp/dtmax/ip)。
結果：數據係以平均±SD(標準偏差)呈現。以力得治療漸進地降低左心室之短縮分率及射出率二者，顯示心臟衰竭，如圖8及9中所示。托伐普坦明顯地改善心臟功能及延遲心臟衰竭的發生。
除了心臟功能障礙之外，CHF的標誌亦包括左心室重塑：心室變得更大且擴張。事實上，回音成像數據顯示左心室舒張容積及直徑因以力得治療而漸進地增加，如圖10及11中所示。托伐普坦延遲重塑過程。
侵入之血流動力學測量係在10週期間結束時執行。以正常化LVdp/dtmax對在LVdp/dtmax下之瞬間LV壓力所定義之收縮力指數在以托伐普坦治療之大鼠中較高，其係與以媒劑治療之大鼠相比，如圖12中所示。
實例5
本發明者調查托伐普坦是否可改善在以靜脈內注射力得治療之大鼠中的V2 受體持續活化的狀況下(藉由連續 灌注V2 激動劑DDAVP)的存活率。該狀況可與具有升壓素釋放上升及正進行化療(諸如力得)的某些癌症病患有關。
以兩組大鼠研究且該模式以圖13敘述。將大鼠以每隔一天以靜脈內注射力得(3毫克/公斤)3次，共9毫克/公斤(與實例4所述相同)。一組(力得+DDAVP)係以媒劑供予及另一組(力得+DDAVP+托伐普坦)係每天以托伐普坦(10毫克/公斤)投予。將滲透性迷你幫浦(灌注速度：0.15微升/小時，ALZET型2006，ALZA Corporation)植入每一大鼠中，供連續皮下灌注1毫微克/小時之DDAVP(升壓素V2 激動劑[去胺基-Cysl, D-Arg8]-升壓素)。
卡本-麥爾存活率分析顯示於圖14中。雖然以DDAVP灌注使力得非常毒且使大鼠於2週內死亡，但是托伐普坦明顯地改善存活率。該等數據暗示力得毒性係在升壓素上升的狀況下增強。托伐普坦尤其可用於減少在升壓素上升的癌症病患中的力得毒性。
將本文所述及之所有專利、專利申請案、科學與醫學發表案以其完整內容併入本文以供參考。當然應瞭解前述僅與本發明較佳的具體實施例有關，並且許多修改或變更可由那些一般熟悉本技藝者以不違背如所附之申請專利範圍所陳述之本發明的精神及範圍來進行。
圖1顯示以托伐普坦治療之大鼠的對數-等級檢定之卡本-麥爾(Kaplan-Meier)存活率分析。
圖2為顯示在完成力得治療之後開始托伐普坦治療的結果之圖。
圖3顯示實例2之DDAVP(升壓素激動劑[去胺基-Cysl, D-Arg8]-升壓素)研究的模式。
圖4顯示以力得治療之大鼠的對數-等級檢定之卡本-麥爾存活率分析。
圖5顯示用於測定實例3中的力得濃度的藥物治療模式及血液取樣模式。
圖6為顯示托伐普坦對力得之血漿濃度的效應結果之圖。
圖7為顯示托伐普坦對力得之骨髓抑制效應的效應之圖。
圖8為顯示在以靜脈內注射模式的托伐普坦治療之後的左心室短縮分率百分比之圖。
圖9為顯示在以靜脈內注射模式的托伐普坦治療之後的左心室射出率之圖。
圖10為顯示在以力得治療之大鼠中經調整之左心室舒張末期容積/重量之圖。
圖11為顯示在以力得治療之大鼠中經調整之左心室舒張末期直徑/重量之圖。
圖12顯示以托伐普坦治療之大鼠的收縮力指數之改善。
圖13顯示實例5之研究模式，以調查V2 激動劑是否使力得毒性更差。
圖14顯示以托伐普坦治療具有升壓素釋放上升之大鼠的卡本-麥爾存活率分析。
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Claims (16)

  1. 一種減少來自蒽環類抗生素化療法之心血管毒性和/或改善存活率之醫藥組成物，其包含升壓素拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽，其係在蒽環類抗生素投予的同時或之前投予。
  2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其用於減少心血管毒性。
  3. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其用於改善存活率。
  4. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該升壓素拮抗劑為式(I)代表之化合物： 其中R1 為氫原子或鹵素原子，R2 為羥基或式-NR5 R6 之基團，其中R5 及R6 為相同或不同，且各自為氫原子或C1-6 烷基，R3 為氫原子、鹵素原子、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基，R4 為鹵素原子、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基，或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該升壓素拮抗劑係選自托伐普坦(tolvaptan)、莫扎伐普坦(mozavaptan)、科尼伐普坦(conivaptan)、利辛伐普坦(lixivaptan)、山塔伐普坦(satavaptan)、RWJ-351647、RWJ-339489、SSR-149415、YM-222546、YM-471、YM-35471、YM-218、FR-218944、JNJ-17079166、JNJ-17308616、VMAX-367、VMAX-382、VMAX-372、ORG-52186、SRX-251及其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該升壓素拮抗劑為V2 選擇性升壓素拮抗劑或V1 /V2 升壓素拮抗劑。
  7. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該蒽環類抗生素係選自唐黴素(daunorubicin)、力得(doxorubicin)、泛艾黴素(epirubicin)及泛達黴素(idarubicin)。
  8. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該升壓素拮抗劑為托伐普坦。
  9. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該升壓素拮抗劑為莫扎伐普坦鹽酸鹽。
  10. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該升壓素拮抗劑為科尼伐普坦鹽酸鹽。
  11. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該升壓素拮抗劑為利辛伐普坦。
  12. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該升 壓素拮抗劑為山塔伐普坦。
  13. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該升壓素拮抗劑為托伐普坦，及該蒽環類抗生素為唐黴素。
  14. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該升壓素拮抗劑為托伐普坦，及該蒽環類抗生素為力得。
  15. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該升壓素拮抗劑為托伐普坦，及該蒽環類抗生素為泛艾黴素。
  16. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該升壓素拮抗劑為托伐普坦，及該蒽環類抗生素為泛達黴素。
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