KR101508797B1 - 심독성을 감소시키고/시키거나 생존을 개선하기 위해 안트라시클린 화학요법제와 함께 바소프레신 길항제를 사용하는 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 안트라시클린 제제를 사용한 치료로부터의 심독성을 감소시키고/시키거나 생존을 개선하는 방법으로서, 활성 성분으로서 안트라시클린 투여와 동시에 또는 이전에 투여된 바소프레신 길항제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.

Description

심독성을 감소시키고/시키거나 생존을 개선하기 위해 안트라시클린 화학요법제와 함께 바소프레신 길항제를 사용하는 방법 {METHODS FOR USING VASOPRESSIN ANTAGONISTS WITH ANTHRACYCLINE CHEMOTHERAPY AGENTS TO REDUCE CARDIOTOXICITY AND/OR IMPROVE SURVIVAL}

본 발명은 참고문헌으로 본원에 포함된, 2007년 5월 15일에 출원된 미국 가출원 제 60/938,089 호에 대한 우선권 주장을 갖는다.

본 발명은 안트라시클린 화학요법제 예컨대 독소루비신 (Adriamycin

)으로 치료한 환자에서의 심독성을 감소시키고/시키거나 생존을 개선하기 위해 바소프레신 길항제를 사용하는 방법으로서, 활성 성분으로서 바소프레신 길항제 화합물을 포함하는 치료학적 유효량의 조성물을 안트라시클린 투여와 동시에 또는 이전에 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법, 및 이를 위해 유용한 조성물에 관한 것이다.

안트라시클린 제제는 항신생물제이며 광범위한 혈행 및 고체 인간 악성 신생물 (유방암 및 백혈병을 포함)의 치료를 위한 화학요법에 사용된다. 그러나, 안트라시클린 예컨대 독소루비신 (Adriamycin

)의 효용은 누적 및 용량 관련된 심근 손상 (울혈성 심부전 (CHF)으로 될 수 있는)에 의해 제한된다.^{1, 2} 독소루비 신으로 치료한 환자의 20% 이하가 CHF로 발전될 수 있다고 평가되었다.³

누적 용량에 추가로, 연령, 병용 치료요법, 고혈압, 간 질환, 이전 암 치료로부터의 흉벽 방사선 및 선재하는 (preexisting) 심장 질환이 독소루비신-유도 CHF에 대한 위험 요소로 추가된다.⁴

이의 공지된 심독성에도 불구하고, 독소루비신은 암 환자의 생명을 연장시키기 위한 이의 유효성으로 인해, 가장 널리 사용되는 화학요법제 중 하나이다. 유년기 암의 장기간 생존자의 50% 초과가 독소루비신 또는 또 다른 안트라시클린으로 치료되었다고 평가된 바 있다.⁵ 그러나, 독소루비신으로 치료된 많은 생존자들은, 종종 심장 질환으로 명시되는 장기간 문제점을 갖는다. 이는 종종 EKG 변화 및 부정맥, 또는 CHF를 일으키는 심근병증 뿐 아니라 돌연사 및 심장 원인으로 인한 사망의 증가된 위험성으로서 나타난다.⁶

독소루비신-유도 심독성은 독소루비신의 환자 누적 수명 용량에 관련된다. CHF는 혈액을 펌프질하기 위한 심장의 능력을 감소시켜, 액체 잔류 및 유해한 신경 호르몬성 활성을 야기하는 것으로 특징지어진다. 치료받지 않은 CHF 환자는 매우 높은 사망률을 갖는다. 이러한 독소루비신-유도 심독성의 근본적인 메카니즘은 명백하지 않다. 독소루비신 심독성을 감소시키는 유일한 효과적 전략은 독소루비신의 노출을 제한하는 것이다. 그러나 이는 또한 암을 치료하기 위한 독소루비신의 유효성을 제한한다.

덱스라족산 (Zinecard

)은 매우 제한된 이익으로 안트라시클린-유도 심독성을 감소시키기 위한, 현재 유일하게 승인받은 약물 치료이다.^6-8 따라서, 독소루비신-유도 심독성을 감소시킬 수 있는 치료법을 개발하기 위한, 긴급하고 미충족된 의료적 필요성이 존재한다. 독성을 감소시키는 것은 또한 암 환자에게 안전하게 투여될 독소루비신의 더 높은 용량을 허용할 것이다.

바소프레신 (항이뇨 호르몬 (ADH)로서 또한 공지됨)은 시상하부 시각로위 및 뇌실곁핵에서 합성되고 하수체 후엽에 저장된 작은 9개 아미노산 펩티드이다. 이의 방출은 혈장 오스몰농도 및 혈액 부피/압력에 의해 조절된다.⁹ 바소프레신은 혈관 평활근 세포에서 V₁ 수용체를 통한 혈관수축, 및 신장 집합관에서 V₂ 수용체를 통한 물 잔류를 일으킨다.¹⁰

바소프레신 수준은 암 환자에서 자주 상승된다.^11-14 비정상적으로 높은 수준의 바소프레신으로 인한 저나트륨혈증은 또한 암 환자에서 매우 흔하다.^{12, 15} 더욱이, 높은 혈청 바소프레신 수준은 소세포 폐암 환자의 낮은 생존률과 상관관계가 있는 것으로 나타났는데,¹⁶ 이는 암 환자에서의 바소프레신의 유해한 역할을 나타낸다.

연구는 독소루비신이 바소프레신의 수준을 증가시킬 수 있음을 나타내었다. 독소루비신-치료된 랫트에서, 바소프레신 및 아쿠아포린-2 물 채널 (신장 내 집 합관으로부터 혈액 순환으로 물을 이동시키는)의 발현이 상승된다.¹⁷ 더욱이, 독소루비신-치료된 토끼는 바소프레신에 대한 증가된 감수성을 갖는다.¹⁸

축적되는 증거는 바소프레신이 CHF의 발생 및 진행에서 중요한 역할을 할 수 있음을 제안한다: 바소프레신 및 아쿠아포린-2 물 채널 수준은 CHF에서 증가되며^{19 -22} V₂ 길항제는 CHF를 갖는 대상에서의 증상을 개선시키고 울혈을 완화하는 데 있어서 이익을 나타내었다.^{23, 24} 물 잔류 및 전신 부종은 CHF의 검증 각인이다.

예전에, 몇몇 연구는 독소루비신-유도 심장 상해를 감소시키고 실험 동물에서의 생존을 촉진하는 바소프레신 길항제의 가능성을 조사하였다. 바소프레신 길항제가 독소루비신 주사에 의해 야기된 CHF의 증상을 완화시킬 수 있다는 것이 발견되었다.¹⁸ 그러나 예전의 연구에서, OPC-31260, 바소프레신 V₂ 수용체 길항제는 독소루비신-치료된 랫트에서 근소하나 유의하게 감소된 사망률을 가졌다.²⁵ 따라서, 이들 연구가 독소루비신-유도 독성을 치료하는데 있어서의 바소프레신 길항제의 이익을 증명하였지만, 효과는 두드러지지 않았다. 이들 예전의 연구에서, 바소프레신 길항제는 독소루비신의 투여 후 수 주에 주어졌다. 따라서, 영구적인 심근 상해는 바소프레신 길항제 치료요법의 시작 전에 이미 발생했을 수 있다. 중요하게는, 이들 예전 연구에서의 모델은 오직 정상적인 건강한 랫트가 사용되었기 때문에, 암 환자에서 종종 발견된 바와 같이 상승된 바소프레신 환경을 충실히 재생할 수 없었다. 상승된 바소프레신을 갖는 실험 모델은 V₂ 길항제의 치료적 가능성의 평가에 대해 이상적일 수 있다.

발명의 요약

본 발명자는, 바소프레신 길항제가 안트라시클린 투여와 동시에 또는 이전에 투여되는 경우 바소프레신 길항제 화합물이 안트라시클린 (예컨대 독소루비신) 화학요법 치료로 치료된 대상에서의 심독성을 감소시키고/시키거나 생존을 개선하기 위해 유효하다는 것을 발견하였다.

따라서, 본 발명은 심독성을 감소시키고/시키거나 생존을 개선하는 방법으로서 바소프레신 길항제 화합물을 안트라시클린 제제 예컨대 독소루비신의 투여와 동시에 또는 이전에 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법 및 조성물은 화학요법-관련된 부작용 예컨대 심장 상해, 특히 심부전을 감소시키는데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법 및 조성물은 또한 독소루비신 치료요법을 사용한 생존을 개선하는데 사용될 수 있다.

본 발명자는 또한 바소프레신이 안트라시클린 예컨대 독소루비신으로 치료된 대상에서의 사망률을 더 증가시킨다는 것을 발견하였다. 따라서, 바소프레신 길항제 화합물은 상승된 바소프레신을 갖는 독소루비신-치료된 환자에서 특히 유용하고 유효할 수 있다.

따라서, 본 발명은 하기의 다양한 구현예를 포함한다.

제 1 구현예에서, 본 발명은 안트라시클린 항암 치료 후 심독성을 감소시키 고/시키거나 생존을 개선하는 방법으로서 안트라시클린 제제의 투여와 동시에 또는 이전에 활성 성분으로서 바소프레신 길항제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

제 2 구현예에서, 본 발명은 심독성을 감소시키기 위한, 제 1 구현예에 따른 방법을 제공한다.

제 3 구현예에서, 본 발명은 생존을 개선하기 위한, 제 1 구현예에 따른 방법을 제공한다.

제 4 구현예에서, 본 발명은 바소프레신 길항제가 화학식 (I)로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 제 1 구현예에 따른 방법을 제공한다.

제 5 구현예에서, 본 발명은 바소프레신 길항제가 톨밥탄, 모자밥탄, 코니밥탄, 릭시밥탄, 사타밥탄, RWJ-351647, RWJ-339489, SSR-149415, YM-222546, YM-471, YM-35471, YM-218, FR-218944, JNJ-17079166, JNJ-17308616, VMAX-367, VMAX-382, VMAX-372, ORG-52186, SRX-251 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군에서 선택되나 이에 제한되지는 않는, 제 1 구현예에 따른 방법을 제공한다.

제 6 구현예에서, 본 발명은 바소프레신 길항제가 V₂ 선택적 바소프레신 길항제 또는 V₁/V₂ 바소프레신 길항제인, 제 1 구현예에 따른 방법을 제공한다.

제 7 구현예에서, 본 발명은 안트라시클린이 동시에 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신 및 이다루비신으로 이루어지는, 제 1 구현예에 따른 방법을 제공한다.

제 8 구현예에서, 본 발명은 바소프레신 길항제가 톨밥탄인, 제 1 구현예에 따른 방법을 제공한다.

제 9 구현예에서, 본 발명은 바소프레신 길항제가 모자밥탄 하이드로클로라이드인, 제 1 구현예에 따른 방법을 제공한다.

제 10 구현예에서, 본 발명은 바소프레신 길항제가 코니밥탄 하이드로클로라이드인, 제 1 구현예에 따른 방법을 제공한다.

제 11 구현예에서, 본 발명은 바소프레신 길항제가 릭시밥탄인, 제 1 구현예에 따른 방법을 제공한다.

제 12 구현예에서, 본 발명은 바소프레신 길항제가 사타밥탄인, 제 1 구현예에 따른 방법을 제공한다.

제 13 구현예에서, 본 발명은 바소프레신 길항제가 톨밥탄이고 안트라시클린이 독소루비신인, 제 1 구현예에 따른 방법을 제공한다.

제 14 구현예에서, 본 발명은 바소프레신 길항제가 톨밥탄이고 안트라시클린이 다우노루비신인, 제 1 구현예에 따른 방법을 제공한다.

제 15 구현예에서, 본 발명은 바소프레신 길항제가 톨밥탄이고 안트라시클린이 에피루비신인, 제 1 구현예에 따른 방법을 제공한다.

제 16 구현예에서, 본 발명은 바소프레신 길항제가 톨밥탄이고 안트라시클린 이 이다루비신인, 제 1 구현예에 따른 방법을 제공한다.

제 17 구현예에서, 본 발명은 안트라시클린 투여와 동시에 또는 이전에 투여하기 위한, 안트라시클린 화학요법으로부터의 심독성을 감소시키고/시키거나 생존을 개선하기 위한 바소프레신 길항제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

제 18 구현예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 바소프레신 길항제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 치료학적 유효량의 안트라시클린을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

제 19 구현예에서, 본 발명은 안트라시클린 투여와 동시에 또는 이전에 투여하기 위한, 안트라시클린 화학요법으로부터의 심독성을 감소시키고/시키거나 생존을 개선하기 위한 약제 제조용 바소프레신 길항제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

도 1은 톨밥탄-치료된 랫트의 로그 순위 검정을 사용한 카플란-마이어 생존 분석을 나타낸다.

도 2는 독소루비신 치료 완료 후 톨밥탄 치료 시작의 결과를 나타내는 그래프이다.

도 3은 실시예 2의 DDAVP (바소프레신 작용제 [데아미노-Cys1, D-Arg8]-바소프레신) 연구에 대한 프로토콜을 나타낸다.

도 4는 독소루비신 치료된 랫트의 로그 순위 검정을 사용한 카플란-마이어 생존 분석을 나타낸다.

도 5는 실시예 3에서의 독소루비신 농도 측정을 위한 혈액 채취 프로토콜 및 약물 치료 프로토콜을 나타낸다.

도 6은 독소루비신의 혈장 농도에 대한 톨밥탄의 효과의 결과를 나타내는 그래프이다.

도 7은 독소루비신의 골수억제 효과에 대한 톨밥탄의 효과를 나타내는 그래프이다.

도 8은 정맥내 주사 모델에서의 톨밥탄 치료 후 좌심실의 분획 단축율 퍼센트를 나타내는 그래프이다.

도 9는 정맥내 주사 모델에서의 톨밥탄 치료 후 좌심실의 박출율을 나타내는 그래프이다.

도 10은 독소루비신 치료된 랫트에서의 좌심실 이완기말 부피/조정 중량을 나타내는 그래프이다.

도 11은 독소루비신 치료된 랫트에서의 좌심실 이완기말 직경/조정 중량을 나타내는 그래프이다.

도 12는 톨밥탄 치료된 랫트의 수축력 지수의 개선을 나타낸다.

도 13은 V₂ 작용제가 독소루비신 독성을 악화시키는지를 조사하기 위한 실시예 5의 연구 프로토콜을 나타낸다.

도 14는 상승된 바소프레신 방출을 갖는 톨밥탄으로 치료된 랫트의 카플란- 마이어 생존 분석을 나타낸다.

안트라시클린 제제는 광범위한 혈행 및 고체 인간 악성 신생물 (유방암 및 백혈병을 포함)의 치료를 위한 화학요법에 사용되는 항신생물제이다. 그러나 안트라시클린 예컨대 독소루비신 (Adriamycin

)의 효용은, 누적 및 용량 관련된 심근 손상에 의해 제한된다.² 독성에 관련된 독소루비신은 종종 EKG 변화 및 부정맥, 또는 CHF를 야기하는 심근병증으로서 뿐 아니라, 돌연사 및 심장 원인으로 인한 사망의 증가된 위험성으로서 나타난다.⁶

본 발명의 방법은 임의의 신생물/암으로 고생하는 개인을 치료하는데 적절하다. 본 발명의 방법에 의해 죽는 신생물 세포에는 종양, 신생물, 암종, 육종, 유두종, 백혈병, 림프종 등의 세포가 포함된다. 고체 종양이 특히 관심 대상이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "암"에는 정상적인 성장 제어 메카니즘이 붕괴되어, 그로 인해 비제어된 세포 증식에 대한 가능성을 제공하는 임의의 세포(들)가 포함된다. 용어 "암"에는 신경계 및 주변부 모두에서의 양성 및 악성 신생물 세포/종양 모두가 포함되는데, 여기서 주변부는 뇌 또는 척수의 외부의 모든 다른 신체 부분을 의미하는 것으로 의도된다.

본원에 기재된 바와 같은 "환자"에는 암 예컨대 백혈병, 림프종, 유방암, 자궁암, 난소암 또는 폐암을 가지며, 안트라시클린 제제로 치료받은 사람이 포함된다.

본 발명은 또한 포유류 심장 조직 손상 예컨대 안트라시클린 항신생물 예컨대 독소루비신에 의해 야기된 심독성의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.

본원에 사용된 바와 같은 "심독성"에는 임상 심부전, 임상 심독성 예컨대 급성 심부전 및 울혈성 심부전 및/또는 심부정맥, 및 무증상 심독성 예컨대 심장 생검 및/또는 혈액 화학에서의 병리학적 변화 또는 심실 박출율에서의 감소에 의해 검출되는 심독성이 포함된다.

본 발명의 방법은 또한 항암 치료 도중 및 이후의 대상의 생존을 증가시키는데 사용될 수 있다.

본 발명의 제 1 구현예에서, 본 발명의 안트라시클린 치료 관련 심독성 감소 방법에서의 활성 성분은 바소프레신 길항제 화합물이다. 본 발명의 바소프레신 길항제 화합물에는 톨밥탄, 모자밥탄, 코니밥탄, 릭시밥탄, 사타밥탄, RWJ-351647, RWJ-339489, SSR-149415, YM-222546, YM-471, YM-35471, YM-218, FR-218944, JNJ-17079166, JNJ-17308616, VMAX-367, VMAX-382, VMAX-372, ORG-52186, SRX-251, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 벤조아제핀 화합물 또는 이의 염 (WO 2007/074915에 기재됨) 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 바소프레신 길항제 화합물에는 또한 바소프레신 길항제로서 활성을 갖는 벤자제핀 화합물이 포함된다. 이러한 벤자제핀 화합물은 아르기닌 바소프레신 (AVP) 유형 1A (V_1A) 및 유형 2 (V₂) 수용체 (즉 V₁/V₂)에서 활성을 갖거나 V₂ 수용체에 대해 선택적이다. 본 발명의 벤즈아자핀 화합물에는 하기 화학식 (I)로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 포함되나 이에 제한되지는 않는다:

화학식 (I)

[식 중,

R¹은 수소 원자 또는 할로겐 원자이고,

R²는 하이드록시기, 또는 화학식 --NR⁵R⁶의 기이고, 여기서 R⁵ 및 R⁶은 동일 또는 상이하며 각각 수소 원자 또는 저급 알킬기이고,

R³은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이고,

R⁴는 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기임].

설명 및 청구항에서, 상기 화학식 (I)의 기는 하기를 나타낸다.

"할로겐 원자"는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다. "저급 알킬기"는 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실을 나타낸다.

"저급 알콕시기"는 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 또는 헥실옥시를 나타낸다.

화학식 (I)의 벤자제핀 화합물 및 이를 제조하기 위한 방법은 WO 91/05549, 미국 특허 제 5,258,510 호 및 미국 특허 제 5,753,677 호 뿐 아니라 일본 출원 대응물 JP-A-6-80641에 개시되며, 이들 각각은 참고 문헌으로서 본원에 전문이 포함된다.

본 발명의 화학식 (I)의 벤자제핀 화합물은 약학적으로 허용가능한 산과 함께 약학적으로 허용가능한 산 첨가염을 쉽게 형성할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산에는 무기산 예컨대 황산, 염산, 인산, 하이드로브롬산 등, 및 유기산 예컨대 아세트산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 벤조산 등이 포함된다.

화학식 (I)의 벤자제핀 화합물 중, 산성기를 갖는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염기성 화합물을 쉽게 형성할 수 있다. 염기성 화합물에는 금속 수산화물 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘 등; 알칼리 금속 탄산염 또는 탄산수소 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 등; 및 알칼리 금속 알코올레이트 예컨대 나트륨 메틸레이트, 칼륨 메틸레이트 등이 포함된다.

본 발명의 화학식 (I)의 바소프레신 길항제 화합물은 통상적인 약학 제제의 형태로 사용된다. 상기 제제는 통상적인 희석제 또는 담체 예컨대 충전재, 증점제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제, 윤활제 등을 사용하여 제조된다. 약학 제제는 원하는 효용에 따라 다양한 형태에서 선택될 수 있으며, 대표적인 형태는 정제, 알약, 분말, 용액, 현탁액, 에멀젼, 과립, 캡슐, 좌약, 주사액 (용액, 현탁액 등) 등이다.

정제로 형성시키기 위한, 잘 공지된 약학적 담체 예컨대 운반체 (예를 들어 락토오스, 백설탕, 염화나트륨, 글루코오스, 우레아, 녹말, 자일리톨, 만니톨, 에리트리톨, 소르비톨, 탄산칼슘, 카올린, 결정질 셀룰로오스, 규산 등), 결합제 (예를 들어 물, 에탄올, 프로판올, 단순 시럽, 글루코오스 용액, 녹말 용액, 젤라틴 용액, 카르복실메틸 셀룰로오스, 셸락, 메틸 셀룰로오스, 칼륨 포스페이트, 폴리비닐피롤리돈 등), 붕해제 (예를 들어 건조 녹말, 나트륨 알기네이트, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 나트륨 라우릴설페이트, 스테아르산 모노글리세라이드, 녹말, 락토오스 등), 붕해 억제제 (예를 들어 백설탕, 스테아린, 카카오 버터, 수소화 오일 등), 흡수 촉진제 (예를 들어 4차 암모늄 염기, 나트륨 라우릴설페이트 등), 습윤제 (예를 들어 글리세린, 녹말 등), 흡수제 (예를 들어 녹말, 락토오스, 카올린, 벤토니트, 콜로이드 실리케이트 등), 윤활제 (예를 들어 정제 탈크, 스테아레이트, 붕산 분말, 폴리에틸렌 글리콜 등) 등이 사용된다. 또한, 정제는 통상적인 코팅된 정제 예컨대 당의 정제, 젤라틴-코팅 정제, 장용 정제, 필름 코팅 정제, 또는 이중 또는 다중층 정제의 형태일 수 있다. 알약의 제조에서, 통상적인 담체가 사용될 수 있으며 여기에는, 예를 들어 운반체 (예를 들어 글루코오스, 락토오스, 녹말, 카카오 버터, 수소화 식물성 오일, 카올린, 탈크 등), 결합제 (예를 들어 아라비아 고무 분말, 트래거캔스 분말, 젤라틴, 에탄올 등), 붕해제 (예를 들어 라미나란, 한천 등) 등이 포함된다. 좌약의 제조에서, 통상적인 담체가 사용될 수 있으며 여기에는, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 고급 알코올, 고급 알코올 에스테르, 젤라틴, 반합성 글리세라이드 등이 포함된다. 캡슐은 본 발명의 화합물 및 상기 담체의 혼합물을 통상의 방법으로 경질 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 캡슐 (HPMC 캡슐)에 충전시켜 제조될 수 있다. 주사액의 제조에서, 용액, 에멀젼 및 현탁액은 멸균되며 바람직하게는 혈액과 등장으로 만들어진다. 이들 용액, 에멀젼 및 현탁액의 제조에서, 통상적인 희석제 예컨대 물, 에틸 알코올, 마크로골, 프로필렌 글리콜, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 등이 사용된다. 이러한 경우에서, 약학 제제는 또한 등장으로 만들기에 충분한 양으로 염화나트륨, 글루코오스 또는 글리세린과 혼합될 수 있으며, 또한 통상적인 용해화제, 완충액 및 마취제와 혼합될 수 있다. 또한 필요한 경우, 약학 제제는 착색제, 방부제, 향료, 향신료, 감미제 및 다른 약제와 임의 혼합될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물에 혼합될 화학식 (I)의 바소프레신 길항제 화합물의 양은 넓은 범위에서 선택될 수 있다. 통상 양은, 조성물의 중량을 기준으로 바람직하게는 1 내지 70 중량%, 보다 바람직하게는 5 내지 50 중량%의 범위에 있다.

본 발명의 조성물의 적절한 투여 방법은 제제의 다양한 형태, 연령, 성별 및 환자의 다른 상태, 질환의 중증도 등에 따라 결정될 수 있다. 예를 들어, 정제, 알약, 용액, 현탁액, 에멀젼, 과립 및 캡슐은 경구 투여된다. 주사액은 단독 또는 통상적인 보조제 액체 (예를 들어 글루코오스, 아미노산 용액)와 함께 정맥내 투여되며, 또한 필요한 경우 단독으로 근육내, 피내, 피하, 또는 복막내 경로로 임의 투여된다. 좌약은 직장내 경로로 투여된다.

본 발명의 바소프레신 길항제 화합물의 투약량은 용법, 연령, 성별 및 환자의 다른 상태, 질환의 중증도 등에 따라 선택될 수 있다. 적절한 투약량은 1일 당 0.1 mg 내지 1000 mg/신체, 바람직하게는 1일 당 0.5 mg 내지 500 mg/신체, 보다 바람직하게는 1일 당 1 mg 내지 100 mg /신체의 범위에 있다.

본 발명의 바소프레신 길항제 화합물에는 톨밥탄, 모자밥탄, 코니밥탄, 릭시밥탄 및 사타밥탄, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 또한, RWJ-351647 및 339489, SSR-149415, YM-222546, YM-471, YM-35471, YM-218, FR-218944, JNJ-17079166 및 17308616, VMAX-367, VMAX-382, VMAX-372, ORG-52186, SRX-251 등, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본 발명에서 바소프레신 길항제로서 사용될 수 있다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 바소프레신 길항제 화합물 및 안트라시클린의 조합물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다. 안트라시클린에는 다우노루비신 (Cerubidine

), 독소루비신 (Adriamycin

, Rubex

), 에피루비신 (Ellence

, Pharmorubicin

), 및 이다루비신 (Idamycin

)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 조합물에는 약학적으로 허용가능한 운반체, 담체 또는 희석제가 포함될 수 있다.

바소프레신 길항제 화합물 및 안트라시클린의 투약량 선택은 안트라시클린 단독 치료로부터의 심독성 감소 및/또는 약 치료의 유효성 개선에 의해 측정되는 것으로서 환자에게 위안을 제공할 수 있는 것이다. 잘 공지된 바와 같이, 각 성분의 투약량은 여러 요소 예컨대 선택된 특정 화합물의 유효성, 투여 방법, 환자의 연령 및 체중, 치료될 상태의 중등도 등에 의존한다. 이는 숙련자, 및 최적 투약량을 결정하기 위한 각각의 성분에 관련된 현존하는 문헌을 검토할 수 있는 사람의 기술력 내에 있을 것으로 간주된다.

본 발명에 따라 사용된 현재 바람직한 바소프레신 길항제는 톨밥탄이다. 또한 7-클로로-5-하이드록시-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일-아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤자제핀으로 불리는 톨밥탄은 선택적 바소프레신 V₂ 길항제이다. 톨밥탄을 하기 구조에 의해 나타낸다:

.

톨밥탄은 혈청 전해질 균형이 바뀌는 일 없이, 및 레닌-엔지오텐신계의 활성화 없이, 증가된, 용량-의존적 제조로 희석 소변을 생성시킨다.

사용될 수 있는 다른 바소프레신 길항제에는 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 모자밥탄 (참고 문헌으로서 본원에 그 전문이 포함된 미국 특허 제 5,258,510 호에 기재됨), 코니밥탄 (참고 문헌으로서 본원에 그 전문이 포함된 미국 특허 제 5,723,606 호에 기재됨), 릭시밥탄 (참고 문헌으로서 본원에 그 전문이 포함된 EP 636625 및 미국 특허 제 5,516,774 호에 기재됨) 및 사타밥탄 (참고 문헌으로서 본원에 그 전문이 포함된 WO971556에 기재됨). 또한, RWJ-351647 및 339489, SSR-149415, YM-222546, YM-471, YM-35471, YM-218, FR-218944, JNJ-17079166 및 17308616, VMAX-367, VMAX-382, VMAX-372, ORG-52186, SRX-251, 및 벤조아제핀 화합물 또는 이의 염 (WO2007/074915에 기재된) 등이 또한 본 발명에서 바소프레신 길항제로서 사용될 수 있다.

의료용 용도에서, 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명에 따른 바소프레신 길항제 화합물의 제조에서 유용할 수 있다. 표현 "약학적으로 허용가능한 염"에는 약학적으로 허용가능한 산 첨가염 및 약학적으로 허용가능한 양이온 염이 모두 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 유효량"은 어떠한 의학적 치료에도 해당되는 합리적인 이익/위험성 비율로 경색증 예컨대 심근 경색증을 감소시키기에 충분한 양의 화합물을 나타낸다.

임의 특정한 환자에 대한 특이적인 치료학적 유효 용량 수준은 상태의 중증도; 사용된 특이적 화합물의 활성; 사용된 특이적 조성물 및 대상의 연령을 포함하는 다양한 요소에 의존할 것이다. 그러나, 치료받는 대상의 상태에 따라 투약량에서의 일부 변동이 불가피하게 발생할 것이다. 투여를 담당하는 사람은 어떠한 일에 있어서도, 개별적 대상에 대한 적정한 용량을 결정할 것이다.

본 발명의 바소프레신 길항제 및 안트라시클린의 조합물은 표준 방법 예컨대 경구, 비경구, 경점막 (예를 들어 설하 또는 협측 투여를 통해), 국소, 경피, 직장, 흡입 (예를 들어 비강 또는 깊은 폐 흡입)을 통해 투여될 수 있다. 비경구 투여에는 정맥내, 동맥내, 복막내, 피하, 근육내, 경막내 및 관절내, 또는 고압 기술을 통한 투여 (Powderject^TM)가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

협측 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방법으로 제형화된 정제 또는 함당정제의 형태일 수 있다. 예를 들어, 경구 투여용 정제 및 캡슐은 통상적인 부형제 예컨대 결합제 (예를 들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔스, 녹말 점액 또는 폴리비닐피롤리돈), 충전재 (예를 들어 락토오스, 당, 미세결정질 셀룰로오스, 옥수수-녹말, 칼슘 포스페이트 또는 소르비톨), 윤활제 (예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카), 붕해제 (예를 들어, 감자 녹말 또는 나트륨 녹말 글리콜레이트), 또는 습윤제 (예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트)를 함유할 수 있다. 정제는 당업계에 잘 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.

추가적으로, 본 발명의 조성물은 주사 또는 연속 주입으로써 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 현탁액, 용액, 또는 유성 또는 수성 운반체 중 에멀젼의 형태일 수 있고, 제형제 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분은 사용 전 적절한 운반체 (예를 들어 멸균된, 무발열원수)를 갖는 구성물에 대한 분말 형태일 수 있다.

경구 투여를 위해 약학 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 알약, 캡슐, 분말 등의 형태를 취할 수 있다. 다양한 부형제 예컨대 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 칼슘 포스페이트를 함유하는 정제가, 다양한 붕해제 예컨대 녹말 및 바람직하게는 감자 또는 타피오카 녹말 및 특정 복합 실리케이트와 함께, 결합제 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용된다. 추가적으로, 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크가 종종 정제화 목적에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 중 충전재로써 사용되며; 이러한 관계에서의 바람직한 물질에는 또한 락토오스 또는 유당 뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.

대안적으로는, 본 발명의 화합물은 경구 액체 제제 예컨대 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르에 혼입될 수 있다. 또한, 이들 화합물을 함유하는 제형은 사용 전 물 또는 다른 적절한 운반체를 갖는 구성물에 대한 건조 생성물로서 존재할 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상적인 첨가제 예컨대 현탁제 예컨대 소르비톨 시럽, 합성 및 천연 고무 예컨대 트래거캔스, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴, 글루코오스/당 시럽, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔, 에멀젼화제 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레이트, 또는 아카시아; 비수성 운반체 (식용 오일을 포함할 수 있음) 예컨대 아몬드 오일, 분별 코코넛 오일, 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 에틸 알코올; 및 방부제 예컨대 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 및 소르브산을 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물이 경구 투여용으로 또는 주사에 의해 혼입될 수 있는 액체 형태에는 수용액, 적절하게는 향미 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용 오일 예컨대 목화씨 오일, 참기름, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일을 사용한 향미 에멀젼 뿐 아니라 엘릭시르 및 유사한 약학적 운반체가 포함된다.

수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 본 발명의 화합물은 다양한 감미제, 향미제, 착색제, 에멀젼화제 및/또는 현탁제 뿐 아니라 희석제 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 다양한 이의 조합물과 조합될 수 있다. 수성 현탁액용 적절한 분산 또는 현탁제에는 합성 및 천연 고무 예컨대 트래거캔스, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴이 포함된다.

본 발명의 바소프레신 길항제 및 안트라시클린의 조합물은 또한 방출 제어성 제형 예컨대 서방성 또는 속방성 제형으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조합물의 이러한 방출 제어성 제형은 당업자에게 잘 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 투여 방법은 환자의 상태 및 필요 조건의 평가 후 수행 의사 또는 다른 당업자에 의해 결정될 것이다.

본 발명의 약학 조성물은 즉시 방출 및 방출 제어성 특징의 조합으로 구성될 수 있다. 이러한 조성물은 나노입자 내지 미세입자의 크기 범위이거나 상이한 방출율을 갖는 다수의 펠릿의 형태인 활성 성분의 조합물 형태를 취할 수 있다.

본 발명의 조합물은 또한 비경구 형태로 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위해, 참기름 또는 땅콩 오일 중, 또는 수성 프로필렌 글리콜 중 용액 뿐 아니라 상응하는 수용성 염의 멸균 수용액이 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 필요하다면 적절하게 완충될 수 있고, 액체 희석제는 우선 충분한 식염수 또는 글루코오스로 등장성이 된다. 이들 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 주사 목적으로 적절하다. 이러한 관계에서, 사용된 멸균 수성 배지는 당업자에게 잘 공지된 표준 기술에 의해 모두 쉽게 수득 가능하다.

특정한 양의 활성 성분으로 다양한 약학 조성물을 제조하는 방법은 공지되거나, 또는 본 개시에 비추어 당업자에게 명백할 것이다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 치료제 0.1%~95%, 바람직하게는 1%~70%를 함유할 수 있다. 어떠한 일에서도, 투여될 조성물 또는 제형은 치료받는 대상의 상태 또는 질환을 치료하기에 유효한 양으로 본 발명에 따른 치료제(들)의 양을 함유할 것이다.

본 발명의 두 상이한 화합물, 즉 바소프레신 길항제 화합물 및 안트라시클린은, 동시에 공동 투여될 수 있거나, 바소프레신의 처음 투여 후 안트라시클린이 투여될 수 있다.

본 발명을 하기 실시예에 의해 보다 자세히 설명한다.

실시예 1

방법:

동물에서의 독소루비신 반복 주사는 심장 상해를 일으키고 사망률을 증가시키는 것으로 공지된다. 연구는 독소루비신-유도 심독성 및 동물 사망에 대한 톨밥탄의 효과가 조사되도록 설계되었다. 랫트의 네 군을 평가하였다; 모두 2주 기간 동안 독소루비신을 6회 주사하였다 (각각 2.5 mg/kg). 독성을 방지하기 위한 톨밥탄의 능력을 시험하기 위해, 한 군의 랫트에게 매일 톨밥탄 (10 mg/kg 경구)을 주었다 (Tol+Dox). 또 다른 군의 랫트에게는 운반체만을 주었다 (Veh+Dox). 독성을 역전시키기 위한 톨밥탄의 능력을 시험하기 위해, 한 군의 랫트에게 독소루비신 투여 완료 후 시작하여 매일 톨밥탄 (10 mg/kg 경구)을 주었다 (Dox+Tol). 또 다른 군의 랫트에게는 운반체만을 주었다 (Dox+Veh). 표 1에 군 설계를 요약하였다.

표 1: 독소루비신의 복막내 주사 모델에 대한 치료군

Dox: 독소루비신, Tol: 톨밥탄, Veh: 운반체.

	군 이름	약물 용량	랫트의 수
1	Veh+Dox	독소루비신을 13일 기간 동안 6회 주사하였다 (각각 2.5mg/kg, 복막내 주사). 독소루비신의 첫 주사와 함께 시작하여 경구 운반체를 매일 주었다.	12
2	Tol+Dox	독소루비신을 13일 기간 동안 6회 주사하였다 (각각 2.5mg/kg, 복막내 주사). 독소루비신의 첫 주사와 함께 시작하여 경구 톨밥탄 (10mg/kg)을 매일 주었다.	12
3	Dox+Veh	독소루비신을 13일 기간 동안 6회 주사하였다 (각각 2.5mg/kg, 복막내 주사). 독소루비신의 6회 주사 완료 후 다음날에 시작하여 경구 운반체를 매일 주었다.	12
4	Tol+Dox	독소루비신을 13일 기간 동안 6회 주사하였다 (각각 2.5mg/kg, 복막내 주사). 독소루비신의 6회 주사 완료 후 다음날에 시작하여 경구 톨밥탄 (10mg/kg)을 매일 주었다.	12

12주 동안 랫트를 관찰하였다. 로그 순위 검정으로 카플란-마이어 생존 분석을 사용하여 생존을 분석하였다.

도 1은 톨밥탄 치료에 의해 사망률이 크게 감소되었음을 나타낸다 (p<0.001).

독소루비신의 6회 주사 완료 후 톨밥탄 치료를 시작한 경우, 톨밥탄의 보호 효과가 도 2에서 볼 수 있는 바와 같이 크게 손실되었다. 톨밥탄에 의한 랫트 사망은 적게 지연만 되었다. 독소루비신 및 톨밥탄을 준 두 군의 랫트, 및 독소루비신 및 운반체만을 준 랫트에서, 총 24마리 랫트에 독소루비신을 주사하였다. 그러나 독소루비신 투여 완료 후, 유의한 수의 랫트가 심하게 발병하였으며, 유효한 치료요법도 심하게 발병한 랫트에서의 상해를 역전시킬 수는 없는 것으로 고찰되었다. 이들 랫트 중 오직 10마리만 선택하여 톨밥탄 (5마리 랫트) 또는 운반체 (5마리 랫트) 치료하였다.

도 2에 나타낸 바와 같이, 결과는 톨밥탄이 독소루비신과 함께 공동 투여된 다면 독소루비신으로 야기된 사망을 예방하는데 톨밥탄이 매우 유효하다는 것을 제안한다. 단지 독소루비신 6회 주사 완료 후에 치료가 시작된다면 사망률을 감소시키는 능력은 크게 손실된다. 따라서, 본 연구의 신규한 발견은 바소프레신 길항제가 보호 효과를 갖도록 화학요법제 이전에 또는 그와 공동 투여될 필요가 있다는 것이다.

실시예 2

본 발명자는 V₂ 수용체의 활성화가 독소루비신-유도 사망률을 촉진시킬 수 있는지를 조사하였다. 삼투 미니펌프 (주입 속도: 0.5 μL/h, ALZET 모델 2002, DURECT Corporation, Cupertino, CA)를 사용하여 14일 동안 동물 당 DDAVP (데아미노-Cys1, D-Arg-바소프레신)를 1 ng/h로 연속 피하 주입하였다. 상기 연구용 프로토콜을 도 3에 나타내었다. 0일에, 삼투 미니펌프를 피하에 이식하였다. 샴 대조군 랫트는 동일한 수술 절차를 거쳤으나, 미니펌프에서 오직 식염수만을 가졌다. 이후 랫트를 두 군으로 나누었다: 한 군은 13일 기간 동안 독소루비신 (2.5 mg/kg)을 6회 복막내 주사하였고, 한 군은 식염수를 주사하였다. 실험을 통해 랫트에 액체 사료를 공급하였다. DDAVP의 연속 주입으로, 액체 사료 공급은 전신 부피 과부하 및 부종, CHF 환자에서 종종 관찰되는 상태를 증가시킨다.

독소루비신-유도 독성에서의 바소프레신 V₂ 수용체의 유해한 역할을 지지하여, 도 4에 나타낸 바와 같이 DDAVP는 독소루비신의 독성을 통계적으로 및 크게 증 가시켰고, 독소루비신 단독으로 치료한 랫트와 비교하여 독소루비신으로부터의 사망 속도를 크게 촉진시켰다 (p<0.001, 로그 순위 검정). 따라서, 독소루비신으로 치료받은 환자에서, 상승된 바소프레신 수준은 독성을 보다 악화시킬 수 있다.

실시예 3

톨밥탄이 독소루비신의 혈장 농도에 영향을 주는지 측정하기 위해, 운반체 또는 톨밥탄과 함께 독소루비신을 1회째 주사 (1일) 및 6회째 주사 (13일)한 후 혈장 검체를 수득하고, 독소루비신의 혈장 농도를 측정하였다. 도 5는 상기 연구용 약물 치료 프로토콜 및 혈액 채취 프로토콜을 나타낸다.

도 6에 나타낸 바와 같이, 톨밥탄은 독소루비신의 혈장 농도에 영향을 주지 않았다.

독소루비신을 포함하는 안트라시클린은 DNA에 삽입되고 골수에서의 새로운 단백질 합성 및 세포 증식을 억제하는 이들의 능력으로 인해 골수억제를 일으키는 것으로 공지된다 (유사한 메카니즘이 암 세포 증식 억제에 포함됨). 세포 증식 및 항암 효과를 억제하는 독소루비신의 능력의 지수로서 골수억제를 사용하였다. 도 7에 나타낸 바와 같이 톨밥탄은 독소루비신의 골수억제 효과에 영향을 주지 않았는데, 이는 독소루비신으로의 13일째 치료가 총 백혈구 (WBC) 및 림프구 (LY) 수를 크게 감소시키는 것으로 나타난다. 독소루비신으로의 치료 1 또는 13일 후에 혈액 검체를 취했다. 혈액 세포 수의 감소는 운반체- 및 톨밥탄-치료 랫트 사이에서 유사하였다. 독소루비신으로의 치료 1일은 혈액 세포 수에 영향을 주지 않았다.

이들 결과는 톨밥탄이 독소루비신의 항암 효과에 영향을 줄 가능성이 없다는 것을 제안한다.

실시예 4

임상 설정에서, 독소루비신은 암 환자에게 정맥내 투여된다. 더욱이, 독소루비신 치료와 관련된 주요 부작용은 심장 기능장애 및 CHF의 발전이다. 그러므로, CHF에 대한 톨밥탄의 효과는 독소루비신이 정맥내 주사된 랫트 모델에서 평가되었다. 심장 기능은 고해상 초음파검사를 사용하여 측정되었다.

방법:

표 2에 기재한 바와 같이 랫트를 세 군으로 나누고, 10주 동안 관찰하였다.

표 2: 독소루비신의 정맥내 주사 모델에 대한 치료군.

Dox: 독소루비신, Tol: 톨밥탄, Veh: 운반체.

	군 이름	약물 용량 또는 농도	데이터 분석에 포함된 랫트의 수
1	대조군	무치료	8
2	Dox+Veh-초음파 (초음파 연구)	독소루비신을 3회 주사하였다 (각각 3mg/kg, 격일로 정맥내 주사). 경구 운반체를 매일 주었다.	13
3	Dox+Tol-초음파 (초음파 연구)	독소루비신을 3회 주사하였다 (각각 3mg/kg, 격일로 정맥내 주사). 경구 톨밥탄 (10mg/kg)을 매일 주었다.	12

대조군 랫트는 치료하지 않았다. 독소루비신으로 치료된 군 2 및 3에는 격일로 독소루비신을 3회 정맥내 주사하였다 (각각 3 mg/kg) (총 용량 9 mg/kg). 이 실험에서 독소루비신의 더 낮은 용량을 선택하여 (실시예 1에서의 용량과 비교) 10주 기간 동안 CHF가 발전되게 하였다. 독소루비신 주사 1일째에 시작하여 매일 랫트에 운반체 또는 톨밥탄 (10 mg/kg)을 주었다. 독소루비신 및 톨밥 탄을 투여하는 날에는, 독소루비신의 정맥내 주사 45분 전에 톨밥탄을 경구 급식하였다.

심장초음파 검사 (Vevo 770, Visualsonics Inc, Toronto, Canada)를 사용하여 심장 기능을 평가하였다. 연속 10주 동안 1주에 1회 초음파 영상을 취하였다. 랫트를 이소플루란으로 마취시키고 흉골연장축 및 흉골연단축 초음파 영상을 기록하였다. 심장 기능 (박출율 및 분획 단축율) 및 심장의 해부학적 데이터 {좌심실 (LV) 이완기말 직경 및 부피}의 오프라인 분석을 수행하였다. 10주 기간의 끝에서, 심장 수축력 (LVdp/dt최대/ip)을 침습적으로 측정하였다.

결과:

데이터를 평균±SD (표준 편차)로서 나타내었다. 도 8 및 9에 나타낸 바와 같이, 독소루비신-처리는 점차 좌심실의 분획 단축율 및 박출율 (심부전을 나타냄)을 감소시켰다. 톨밥탄은 심장 기능을 크게 개선하였고, 심부전의 발전을 늦추었다.

심장 기능장애에 추가로, CHF의 검증각인에는 또한 좌심실의 리모델링이 포함되어: 챔버가 더 커지고 팽창된다. 실제로, 도 10 및 11에서 나타낸 바와 같이 초음파 영상 데이터는 좌심실 심장 이완 부피 및 직경이 독소루비신 치료에 의해 점차 증가하였음을 나타내었다. 톨밥탄은 리모델링 절차를 늦추었다.

10주 기간의 끝에서 침습 혈류역학 측정을 수행하였다. LVdp/dt최대에서 순간 LV 압력에 대한 LVdp/dt최대의 정상화에 의해 정의되는 바와 같이, 수축력 지수는 도 12에 나타낸 바와 같이 운반체-치료된 랫트에서와 비교하여 톨밥탄-치료된 랫트에서 더 높았다.

실시예 5

본 발명자는 톨밥탄이 독소루비신의 정맥내 주사로 치료된 랫트에서의 V₂ 수용체 상태의 지속된 활성화 하 (V₂ 작용제 DDAVP의 연속 주입에 의함)에 생존을 개선할 수 있는지를 조사하였다. 상기 상태는 상승된 바소프레신 방출을 가지며 화학요법 예컨대 독소루비신으로의 화학요법을 거치는 특정 암 환자와 관련될 수 있다.

두 군의 랫트를 연구하였고, 프로토콜을 도 13에 기재하였다. 랫트에 총 9 mg/kg을 위해, 격일에 한번 3회 독소루비신 (3 mg/kg)을 정맥내 주사하였다 (실시예 4에서 기재된 것과 동일함). 한 군 (Dox+DDAVP)에는 운반체를 주었고, 다른 군 (Dox+DDAVP+Tol)에는 1일 1회 톨밥탄 (10 mg/kg)을 투여하였다. 1 ng/h의 DDAVP (바소프레신 V₂ 작용제 [데아미노-Cys1, D-Arg8]-바소프레신)의 연속 피하 주입을 위해 각각의 랫트에 삼투 미니펌프 (주입 속도: 0.15 μl/h, ALZET 모델 2006, ALZA Corporation)를 이식하였다.

도 14에 카플란-마이어 생존 분석을 나타내었다. DDAVP의 주입이 독소루비신을 매우 독성으로 만들고 2주에 랫트가 사망하도록 만든 반면, 톨밥탄은 생존을 크게 개선하였다. 이들 데이터는 독소루비신의 독성이 상승된 바소프레신 상태 하에 강화된다는 것을 제안한다. 톨밥탄은 특히 상승된 바소프레신을 갖는 암 환자에서의 독소루비신 독성을 감소시키는데 유용할 수 있다.

본원에서 언급된 모든 특허, 특허 출원, 과학 및 의학 출판물은 그 전문이 참고 문헌으로 본원에 포함된다. 물론, 앞서 말한 것은 오직 본 발명의 바람직한 구현예에만 관련되며, 첨부된 청구항에서 설명된 바와 같이 발명의 취지 및 범주를 벗어나는 일 없이 보통의 당업자에 의해 수많은 수정 및 변경이 만들어질 수 있다는 것이 이해되어야 한다.

참고 문헌 목록

Claims (17)

1. 톨밥탄 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 독소루비신 화학요법으로부터의 심독성을 감소시키거나 생존을 개선하거나, 또는 심독성을 감소시키고 생존을 개선하는 방법에 사용하기 위한 약학 조성물로서,

   톨밥탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 독소루비신 투여와 동시에 또는 이전에 투여되는 것인 약학 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 심독성을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 약학 조성물.
3. 제 1 항에 있어서, 생존을 개선하는 방법에서 사용하기 위한 약학 조성물.
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