PT2146721E - Métodos de utilização de antagonistas da vasopressina com agentes quimioterapeuticos de antraciclina para reduzir a cardiotoxicidade e/ou melhorar a sobrevivência - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "MÉTODOS DE UTILIZAÇÃO DE ANTAGONISTAS DA VASOPRESSINA COM AGENTES QUIMIOTERAPÊUTICOS DE ANTRACICLINA PARA REDUZIR A CARDIOTOXICIDADE E/OU MELHORAR A SOBREVIVÊNCIA"

Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório U.S. N° de Série 60/938089, apresentado a 15 de Maio de 2007, que é aqui incorporada por referência.

CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a tolvaptano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização num método de redução da cardiotoxicidade cardíaca e/ou melhoria da sobrevivência em doentes tratados com doxorrubicina (Adriamycin®) , compreendendo a administração a um doente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo, como um ingrediente activo, tolvaptano, simultaneamente ou antes da administração da doxorrubicina, e a composições compreendendo tolvaptano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para tal utilização.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os agentes de antraciclina são antineoplásicos e são utilizados em quimioterapia para o tratamento de um largo 1 espectro de doenças humanas sólidas e hematogénicas, incluindo cancro da mama e leucemia. No entanto, a utilidade das antraciclinas, tais como doxorrubicina (Adriamycin®) está limitada pela lesão do miocárdio relacionada com a dose e cumulativa, que pode conduzir a insuficiência cardíaca congestiva (CHF).1'2 Estimou-se que até 20% dos doentes tratados com doxorrubicina podem desenvolver CHF.3

Além da dose cumulativa, idade, terapia de combinação, hipertensão, doença hepática, radiação na parede torácica a partir do tratamento do cancro anterior e doença cardíaca preexistente, são factores de risco adicionais para a CHF induzida pela doxorrubicina.4

Apesar da sua cardiotoxicidade conhecida, a doxorrubicina é um dos agentes quimioterapêuticos mais amplamente utilizados devido à sua eficácia no prolongamento da vida de doentes com cancro. Estimou-se que mais de 50% dos sobreviventes a longo prazo de cancro infantil foram tratadas com doxorrubicina ou outra antraciclina.5 No entanto, muitos dos sobreviventes que foram tratados com doxorrubicina têm problemas a longo prazo, muitas vezes manifestados como doenças cardíacas. Estas apresentam-se, normalmente, como alterações EKG e arritmias, ou como uma cardiomiopatia conduzindo a CHF, bem como um maior risco de morte súbita e morte por causas cardíacas.6 A cardiotoxicidade induzida por doxorrubicina está relacionada com uma dose cumulativa de doxorrubicinde num doente ao longo da vida. A CHF é caracterizada pela capacidade reduzida do coração para bombear o sangue, resultando numa retenção de líquidos e activação neuro-hormonal prejudicial. Se não for tratada, os doentes com CHF têm uma taxa de mortalidade muito 2 elevada. 0 mecanismo subjacente a esta cardiotoxicidade induzida por doxorrubicina não é claro. A única estratégia eficaz para reduzir a cardiotoxicidade da doxorrubicina é limitar a exposição à doxorrubicina. Mas isto também limita a eficácia da doxorrubicina para o tratamento do cancro. 0 dexrazoxano (Zinecard®) é, actualmente, o único tratamento com fármaco aprovado para reduzir a cardiotoxicidade induzida por antraciclina com vantagens muito limitadas.6-8 Assim, existe uma necessidade médica urgente e não satisfeita de desenvolver tratamentos que sejam capazes de reduzir a cardiotoxicidade induzida por doxorrubicina. A redução da toxicidade irá também permitir que sejam administradas doses mais elevadas de doxorrubicina, de forma segura, a doentes com cancro. A vasopressina (também conhecida como hormona antidiurética (ADH)) , é um pequeno péptido de nove aminoácidos sintetizado nos núcleos supra-óptico e paraventricular do hipotálamo e armazenado na pituitária posterior. A sua libertação é regulada pela osmolaridade plasmática e volume/pressão do sangue.9 A vasopressina provoca vasoconstrição via receptores Vi em células do músculo liso vasculares e retenção de água via receptores V2 nos duetos colectores renais.10

Os niveis de vasopressina estão frequentemente elevados em doentes com cancro.11-14 A hiponatremia, devido a niveis anormalmente elevados de vasopressina, é também muito comum em doentes com cancro.12,15 Além disso, foi demonstrado que os elevados niveis séricos de vasopressina estão relacionados com a baixa taxa de sobrevivência de doentes com cancro das células pequenas do pulmão,16 indicando o papel prejudicial da vasopressina em doentes com cancro. 3

Estudos demonstraram que a doxorrubicina pode aumentar o nível de vasopressina. Nos ratos tratados com doxorrubicina, a expressão da vasopressina e do canal de água aquaporina-2, que transporta água a partir de um dueto colector no rim para a circulação sanguínea, é elevada.17 Além disso, os coelhos tratados com doxorrubicina têm uma sensibilidade aumentada à

1 P vasopressina.

Evidências acumuladas sugerem que a vasopressina pode desempenhar um papel importante no desenvolvimento e progressão de CHF: os níveis de vasopressina e canal de água aquaporina-2 estão aumentados em CHF19^22 e os antagonistas de V2 mostraram benefícios na redução do congestionamento e melhoria dos sintomas em indivíduos com CHF. 23,24 A retenção de água e edema sistémico são as marcas de CHF.

Anteriormente, alguns estudos investigaram o potencial dos antagonistas da vasopressina para reduzir a lesão cardíaca induzida por doxorrubicina e para promover a sobrevivência em animais experimentais. Verificou-se que os antagonistas da vasopressina podem aliviar os sintomas de CHF18 provocados por injecção de doxorrubicina. No entanto, num estudo anterior, OPC-31260, um antagonista do receptor V2 da vasopressina, teve uma redução pequena, mas não significativa, da taxa de mortalidade em ratos tratados com doxorrubicina.25 Assim, embora estes estudos demonstrassem os benefícios dos antagonistas da vasopressina no tratamento da toxicidade induzida pela doxorrubicina, os efeitos não foram notáveis. Nestes estudos prévios, os antagonistas da vasopressina foram dados várias semanas após a administração de doxorrubicina. Assim, a lesão miocardial permanente pode já ter ocorrido antes do inicio da terapia antagonista da vasopressina. É importante ressaltar que 4 os modelos nestes estudos anteriores podem não reproduzir fielmente um ambiente de niveis de vasopressina elevados como frequentemente encontrado em doentes com cancro, já que apenas foram utilizados ratos normais e saudáveis. Um modelo experimental com niveis de vasopressina elevados podem ser ideais para a avaliação do potencial terapêutico dos antagonistas de V2.

Os efeitos do tratamento oral a longo prazo com antagonistas selectivos do receptor V2 da vasopressina (OPC-32160), na insuficiência cardiaca induzida por adriamicina em ratos, são descritos em M. Takeuchi, et al., International Journal of Cardiology, Vol. 108 (2006), páginas 231-236. C.I. Johnston et al. discute o papel da vasopressina na insuficiência cardiaca congestiva experimental no Journal of Cardiovascular Pharmacology, vol. 8, 1986, páginas S96-S100.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente requerente verificou que o tolvaptano é eficaz na redução da cardiotoxicidade e/ou melhoria da sobrevivência em indivíduos tratados com tratamentos de quimioterapia com doxorrubicina, se o tolvaptano for administrado simultaneamente ou antes da administração da doxorrubicina.

Assim, a presente invenção refere-se ao tolvaptano ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis para utilização num método para reduzir a cardiotoxicidade e/ou melhorar a sobrevivência, compreendendo a administração de tolvaptano simultaneamente ou antes da administração da doxorrubicina, a um doente com necessidade da mesma. O tolvaptano e composições compreendendo o 5 tolvaptano da presente invenção, podem ser utilizados para reduzir os efeitos secundários relacionados com a quimioterapia, tal como a lesão cardíaca, especialmente insuficiência cardíaca. 0 tolvaptano e composições compreendendo o tolvaptano da presente invenção, podem também ser utilizadas para melhorar a sobrevivência com terapia com doxorrubicina. A presente requerente também verificou que a vasopressina aumenta ainda mais a taxa de mortalidade em indivíduos tratados com antraciclinas, tal como a doxorrubicina. Assim, o tolvaptano, composto antagonista da vasopressina, é especialmente útil e eficaz em doentes tratados com doxorrubicina com níveis elevados de vasopressina.

Assim, a presente invenção inclui as seguintes diversas formas de realização.

Numa primeira forma de realização, a presente invenção proporciona tolvaptano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização num método para reduzir a cardiotoxicidade e/ou melhorar a sobrevivência após quimioterapia com doxorrubicina, em que o tolvaptano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrado simultaneamente ou antes da administração da doxorrubicina.

Numa segunda forma de realização, a presente invenção proporciona tolvaptano de acordo com a primeira forma de realização, para utilização num método de redução da cardiotoxicidade.

Numa terceira forma de realização, a presente invenção proporciona tolvaptano de acordo com a primeira forma de 6 realização, para utilização num método de melhoria da sobrevivência.

Numa quarta forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo tolvaptano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização num método de redução da cardiotoxicidade e/ou melhoria da sobrevivência da quimioterapia com doxorrubicina, em que o tolvaptano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrado simultaneamente com ou antes da administração com doxorrubicina.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 mostra uma Análise de Sobrevivência de

Kaplan-Meier com o Teste de Log-Rank de ratos tratados com tolvaptano. A Figura 2 é um gráfico que mostra os resultados do tratamento com tolvaptano começando após a conclusão do tratamento com doxorrubicina. A Figura 3 mostra o protocolo para o estudo de DDAVP (um agonista da vasopressina [desamino-Cysl,D-Arg8]-vasopressina) do Exemplo 2. A Figura 4 mostra uma análise da sobrevivência de

Kaplan-Meier com o teste Log-Rank de ratos tratados com doxorrubicina. 7 A Figura 5 mostra o protocolo de tratamento com fármaco e protocolo de recolha de sangue para determinar a concentração de doxorrubicina no Exemplo 3. A Figura 6 é um gráfico que mostra os resultados do efeito do tolvaptano sobre a concentração plasmática da doxorrubicina. A Figura 7 é um gráfico que mostra o efeito do tolvaptano sobre o efeito mielossupressor da doxorrubicina. A Figura 8 é um gráfico que mostra a percentagem de encurtamento fraccional do ventrículo esquerdo após tratamento com tolvaptano num modelo de injecção intravenosa. A Figura 9 é um gráfico que mostra a fracção de ejecção do ventrículo esquerdo após tratamento com tolvaptano num modelo de injecção intravenosa. A Figura 10 é um gráfico que mostra o volume/peso da extremidade diastólica do ventrículo esquerdo ajustado, em ratos tratados com doxorrubicina. A Figura 11 é um gráfico que mostra o diâmetro/peso da extremidade diastólica do ventrículo esquerdo ajustado, em ratos tratados com doxorrubicina. A Figura 12 mostra a melhoria do índice de contractilidade dos ratos tratados com tolvaptano. A Figura 13 mostra o protocolo do estudo do Exemplo 5, para investigar se um agonista de V2 agrava a toxicidade provocada pela doxorrubicina. A Figura 14 mostra uma Análise de Sobrevivência de Kaplan-Meier de ratos tratados com tolvaptano com elevada libertação de vasopressina.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os agentes de antraciclina são agentes antineoplásicos utilizados em quimioterapia para o tratamento de um largo espectro de malignidades humanas sólidas e hematogénicas, incluindo cancro da mama e leucemia. No entanto, a utilidade das antraciclinas, tal como doxorrubicina (Adriamicina®) , é limitada pela lesão miocardial relacionada com a dose e cumulativa.2 A toxicidade relacionada com a doxorrubicina, apresenta-se muitas vezes como alterações de EKG e arritmias, ou como uma cardiomiopatia que conduz a CHF, bem como um aumento do risco de morte súbita e morte por causas cardíacas.6

Os compostos e composições da presente invenção são adequados para a utilização num método de tratamento de um indivíduo que sofra de qualquer neoplasia/cancro. As células neoplásicas mortas por métodos da presente invenção incluem células de tumores, neoplasmas, carcinomas, sarcomas, papilomas, leucemias, linfornas e semelhantes. Os tumores sólidos são de particular interesse.

Como aqui utilizado, o termo "cancro" engloba qualquer célula ou células cujos mecanismos normais de controlo do crescimento estão interrompidos, proporcionando, deste modo, o potencial para proliferação descontrolada de células. 0 termo "cancro" inclui células/tumores neoplásicos, benignos e malignos, no sistema nervoso e na periferia, em que a periferia 9 pretende significar todas as outras partes do corpo fora do cérebro ou da medula espinal.

Um "doente", como aqui descrito, inclui quem tem cancro, tais como leucemia, linfomas, cancro de mama, cancro uterino, cancro dos ovários ou cancro de pulmão, e que é tratado com um agente de antraciclina. A presente invenção também proporciona compostos e composições para utilização num método para a prevenção e/ou tratamento de lesões no tecido cardiaco de mamíferos, tal como cardiotoxicidade provocada por antineoplásicos de antraciclina, tal como a doxorrubicina. "Cardiotoxicidade", como aqui utilizado, engloba insuficiência cardíaca clínica, cardiotoxicidade clínica, tais como insuficiência cardíaca aguda e insuficiência cardíaca congestiva e/ou arritmias cardíacas e cardiotoxicidade subclínica, tal como a detectada por alterações patológicas na biópsia cardíaca e/ou química do sangue ou diminuição nas fracções de ejecção ventricular.

Os compostos e composições da presente invenção podem também ser utilizados num método de aumento da sobrevivência dos indivíduos durante e depois de um tratamento anticancerígeno.

Numa primeira forma de realização da presente invenção, o ingrediente activo utilizado no método para a redução da cardiotoxicidade relacionada com o tratamento com antraciclina é o tolvaptano ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 10 0 tolvaptano é utilizado sob a forma de uma preparação farmacêutica convencional. A preparação é preparada utilizando diluentes ou transportadores convencionais, tais como enchimentos, agentes espessantes, ligantes, agentes molhantes, desintegradores, tensioactivos, lubrificantes e semelhantes. As preparações farmacêuticas podem ser seleccionadas a partir de várias formas de acordo com as utilidades desejadas, e as formas representativas são os comprimidos, pílulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, grânulos, cápsulas, supositórios, injecções (soluções, suspensões, etc.) e semelhantes.

De modo a preparar comprimidos, são utilizados transportadores farmacêuticos bem conhecidos, tais como veículos (e. g., lactose, açúcar branco, cloreto de sódio, glucose, ureia, amido, xilitol, manitol, eritritol, sorbitol, carbonato de cálcio, caulina, celulose cristalina, ácido silícico, etc.), ligantes (e. g., água, etanol, propanol, xarope simples, solução de glucose, solução de amido, solução de gelatina, carboximetilcelulose, goma-laca, metilcelulose, fosfato de potássio, polivinilpirrolidona, etc.), desintegrantes (e. g., amido seco, alginato de sódio, pó de ágar, laminarano em pó, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de cálcio, ésteres de ácido gordo de polioxietileno sorbitano, laurilsulfato de sódio, monoglicérido esteárico, amidos, lactose, etc.), inibidores de desintegração (e. g., açúcar branco, estearina, manteiga de cacau, óleos, etc.), promotores de absorção (e. g., base de amónio quaternário, laurilsulfato de sódio, etc.), agentes molhantes (e. g., glicerina, amidos, etc.), adsorventes (e. g., amidos, lactose, caulina, bentonite, silicatos coloidais, etc.), lubrificantes (e. g., talco purificado, estearatos, pó de ácido bórico, polietilenoglicol, etc.) e semelhantes. Além disso, os comprimidos podem também estar na forma de um comprimido 11 revestido convencional, tais como comprimidos revestidos por açúcar, comprimidos revestidos com gelatina, comprimidos com revestimento entérico, comprimidos revestidos com película ou comprimidos de camada dupla ou múltipla. Na preparação das pílulas, os transportadores convencionais podem ser utilizados e incluem, por exemplo, veículos (e. g., glucose, lactose, amidos, manteiga de cacau, óleos vegetais hidrogenados, caulina, talco, etc.), ligantes (e. g., goma arábica em pó, tragacanto em pó, gelatina, etanol, etc.), desintegradores (e. g., laminarano, ágar, etc.). Na preparação de supositórios, podem ser utilizados os transportadores convencionais e incluem, por exemplo, polietilenoglicol, manteiga de cacau, álcool superior, ésteres de álcool superior, gelatina, glicéridos semi-sintéticos. As cápsulas podem ser preparadas por carregamento de uma mistura do composto da presente invenção e os transportadores acima em cápsulas de gelatina dura, cápsulas moles ou cápsulas de hidroxipropilmetilcelulose (cápsulas de HPMC) na forma convencional. Na preparação de injecções, as soluções, emulsões e suspensões são esterilizadas e são, de um modo preferido, tornadas isotónicas com o sangue. Na preparação destas soluções, emulsões e suspensões, utilizam-se diluentes convencionais, tais como água, álcool etílico, macrogol, propilenoglicol, álcool isoestearílico etoxilado, álcool isoestearílico polioxilado, ésteres de ácido gordo de polioxietileno. Neste caso, as preparações farmacêuticas podem também ser incorporadas com cloreto de sódio, glucose ou glicerina, numa quantidade suficiente para as tornar isotónicas, e podem também ser incorporadas com solubilizantes convencionais, tampões e agentes anestesiantes. Além disso, as preparações farmacêuticas podem, opcionalmente, incorporar agentes corantes, conservantes, perfumes, aromatizantes, agentes adoçantes e outros medicamentos, se necessário. 12 A quantidade do composto antagonista da vasopressina, o tolvaptano ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, a ser incorporado na composição farmacêutica da presente invenção pode ser seleccionado de entre uma ampla gama. Normalmente, a quantidade está, de um modo preferido, na gama de 1 a 70% em peso, de um modo mais preferido, 5 a 50% em peso, com base no peso da composição.

Um método adequado para a administração das composições da presente invenção pode ser determinado de acordo com várias formas de preparações, idades, sexos e outros estados dos doentes, do grau de gravidade das doenças e semelhantes. Por exemplo, comprimidos, pílulas, soluções, suspensões, emulsões, grânulos e cápsulas, são administrados oralmente. As injecções são administradas intravenosamente, isoladamente ou em conjunto com um líquido auxiliar convencional (e. g., glucose, soluções de aminoácidos) e ainda, opcionalmente, são administrados isoladamente em injecção intramuscular, intradérmica, subcutânea ou intraperitoneal, se necessário. Os supositórios são administrados por via intrarrectal. A dosagem dos compostos antagonistas da vasopressina, o tolvaptano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, podem ser seleccionados de acordo com a utilização, as idades, os sexos e outros estados dos doentes, o grau de gravidade das doenças e semelhantes. Uma dose adequada está na gama de 0,1 mg a 1000 mg/corpo por dia, de um modo preferido, 0,5 mg a 500 mg/corpo por dia, de um modo mais preferido, 1 mg a 100 mg/corpo por dia. A selecção da dosagem do composto tolvaptano e doxorrubicina é a que pode proporcionar alívio para o doente, como medido por 13 uma redução da cardiotoxicidade do tratamento isolado com doxorrubicina e/ou melhoria da eficácia do tratamento do cancro. Como é bem conhecido, a dosagem de cada componente depende de vários factores, tais como a potência do composto especifico seleccionado, do modo de administração, a idade e peso do doente, da gravidade do estado a ser tratado. Este é considerado dentro da perícia do especialista na técnica e pode avaliar a literatura existente, relativamente a cada componente, para determinar a dosagem óptima. 0 tolvaptano, também denominado, 7-cloro-5-hidroxi-l-[2-metil-4-(2-metilbenzoil-amino)benzoil]-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina, é um antagonista V2 da vasopressina. 0 tolvaptano é representado pela seguinte estrutura:

0 tolvaptano gera uma produção superior de urina diluída, dependente da dose, sem alterar o equilíbrio electrolítico do soro e sem activação do sistema renina-angiotensina.

Para utilização em medicina, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser úteis na preparação dos compostos antagonistas da vasopressina, de acordo com a invenção. A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" inclui sais de 14 adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis. A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz", como aqui utilizada, refere-se a uma quantidade suficiente do composto para reduzir o enfarte, tal como, por exemplo, enfarte do miocárdio, a uma razão beneficio/risco razoável, aplicável a qualquer tratamento médico. 0 nível de dose terapeuticamente eficaz específico para qualquer doente em particular irá depender de uma variedade de factores incluindo a gravidade do estado; actividade do composto específico empregue; da composição específica empregue e da idade do indivíduo. No entanto, alguma variação na dosagem irá ocorrer necessariamente dependendo do estado do indivíduo a ser tratado. A pessoa responsável pela administração irá, em qualquer caso, determinar a dose apropriada para o indivíduo em questão.

Uma combinação de tolvaptano e doxorrubicina pode ser administrada sob uma forma padrão, tal como por via oral, parentérica, transmucosal (e. g., por via sublingual ou por via bocal), tópica, transdérmica, rectal, por via de inalação (e. g., nasal ou inalação pulmonar profunda) . A administração parentérica inclui, mas não está limitada a intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, intratecal e intra-articular, ou através da técnica de alta pressão, como Powderject™.

Para administração bocal, a composição pode estar na forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de modo convencional. Por exemplo, os comprimidos e as cápsulas para administração oral 15 tais como agentes podem conter excipientes convencionais, ligantes (por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucilagem de amido ou polivinilpirrolidona), enchimentos (por exemplo, lactose, açúcar, celulose microcristalina, amido de milho, fosfato de cálcio ou sorbitol), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, polietilenoglicol ou silica), desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou amidoglicolato de sódio) ou agentes molhantes (por exemplo, laurilsulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na técnica.

Além disso, as composições da presente invenção podem ser formuladas para administração parentérica por injecção ou infusão continua. As formulações para injecção podem estar na forma de suspensões, soluções ou emulsões, em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente activo pode estar na forma de pó para constituição com um veículo adequado (e. g., água isenta de pirogénio estéril) antes da utilização.

Para a administração oral, a composição farmacêutica pode tomar a forma de soluções, suspensões, comprimidos, pílulas, cápsulas, pós. Os comprimidos contendo vários excipientes, tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio são empregues juntamente com vários desintegrantes, tais como amido e, de um modo preferido, amido de batata ou de tapioca e certos silicatos complexos, juntamente com agentes ligantes, tais como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Além disso, os agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco são, frequentemente, 16 muito úteis com o objectivo de preparar comprimidos. As composições sólidas de um tipo semelhante são também empregues como enchimentos em cápsulas de gelatina mole e dura cheias; os materiais preferidos neste contexto também incluem lactose ou açúcar de leite, bem como polietilenoglicóis de elevado peso molecular.

Em alternativa, os compostos da presente invenção podem ser incorporados, por exemplo, em preparações líquidas orais, tais como suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires. Além disso, as formulações contendo estes compostos podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, tais como xarope de sorbitol, gomas sintéticas e naturais, tais como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinilpirrolidona ou gelatina, glucose/xarope de açúcar, gelatina, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, gel de estearato de alumínio, agentes emulsionantes, tais como lecitina, monooleato de sorbitano ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), tais como óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos, propilenoglicol e álcool etílico; e conservantes, tais como p-hidroxibenzoato de metilo ou propilo e ácido sórbico. As formas líquidas nas quais as composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração por via oral ou por injecção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis, tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes. 17

Quando as suspensões aquosas e/ou elixires são desejados para administração oral, os compostos desta invenção podem ser combinados com vários agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes, agentes emulsionantes e/ou agentes de suspensão, assim como tais diluentes como água, etanol, propilenoglicol, glicerina e várias suas combinações. Os agentes dispersantes ou agentes de suspensão para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais, tais como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinilpirrolidona ou gelatina.

Uma combinação do antagonista da vasopressina, o tolvaptano, e doxorrubicina, pode também ser administrada numa formulação de libertação controlada, tal como uma formulação de libertação lenta ou libertação rápida. Tais formulações de libertação controlada das combinações desta invenção podem ser preparadas utilizando métodos bem conhecidos pelos especialistas na técnica. 0 método de administração será determinado pelo médico assistente ou por outra pessoa especialista na técnica, após uma avaliação do estado e necessidades do doente.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem consistir de uma combinação de libertação imediata e caracteristicas de libertação controlada. Tais composições podem assumir a forma de combinações dos ingredientes activos que variam em tamanho de nanoparticulas a micropartículas ou na forma de uma pluralidade de pastilhas com diferentes taxas de libertação.

As combinações desta invenção também podem ser administradas na forma parentérica. Para administração parentérica, podem ser empregues soluções em óleo de sésamo ou óleo de amendoim ou em 18 propilenoglicol aquoso, bem como soluções aquosas estéreis dos sais solúveis em água correspondentes. Tais soluções aquosas podem ser adequadamente tamponadas, se necessário, e o diluente liquido tornado primeiro isotónico com solução salina ou glucose suficiente. Estas soluções aquosas são especialmente adequadas para o objectivo de injecção intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Neste contexto, os meios aquosos estéreis empregues são todos prontamente obtidos por técnicas padrão bem conhecidas pelos especialistas na técnica. São conhecidos métodos de preparação de várias composições farmacêuticas com uma certa quantidade de ingrediente activo, ou serão evidentes à luz desta divulgação, para os especialistas na técnica.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem conter 0,l%-95% dos agentes terapêuticos desta invenção, de um modo preferido, l%-70%. Em qualquer evento, a composição ou formulação a ser administrada irá conter uma quantidade de agente(s) terapêutico(s), de acordo com a invenção, numa quantidade eficaz para tratar o estado ou doença do indivíduo a ser tratado.

Os dois compostos diferentes desta invenção, i. e., o composto antagonista da vasopressina, tolvaptano e a antraciclina doxorrubicina, podem ser co-administrados simultaneamente ou o tolvaptano em primeiro lugar seguido pela doxorrubicina. A presente invenção é ilustrada com mais pormenor pelos seguintes Exemplos. 19

Exemplos

Exemplo 1 Métodos: A injecção repetida da doxorrubicina em animais é conhecida por causar lesões cardíacas e aumentar a mortalidade. Foi concebido um estudo para investigar o efeito do tolvaptano na toxicidade cardíaca induzida pela doxorrubicina e morte do animal. Foram avaliados quatro grupos de ratos; todos com 6 injecções de doxorrubicina (2,5 mg/kg cada), durante um período de duas semanas. Para testar a capacidade do tolvaptano para prevenir a toxicidade, o tolvaptano (10 mg/kg por via oral) por dia, foi dado a um grupo de ratos (Tol + Dox) . A outro grupo de ratos foi dado apenas veículo (Veíc. + Dox) . Para testar a capacidade do tolvaptano para inverter a toxicidade, o tolvaptano (10 mg/kg por via oral) por dia, foi dado a um grupo de ratos, com início após a conclusão da administração da doxorrubicina (Dox + Tol) . A outro grupo de ratos foi dado apenas veículo (Dox + Veíc.). A tabela 1 resume as designações do grupo: 20

Tabela 1: Os grupos de tratamento para o modelo de injecção intraperitoneal de doxorrubicina.

Dox: doxorrubicina, TOI: tolvaptano, Veie.: veiculo.

Nome do Grupo Dose de Fármaco Número de Ratos 1 Veie.+Dox A doxorrubicina foi injectada 6 vezes (2,5 mg/kg cada, intraperitonealmente) durante um periodo de 13 dias. 0 veiculo oral foi dado diariamente, juntamente com a primeira injecção de doxorrubicina. 12 2 Tol+Dox A doxorrubicina foi injectada 6 vezes (2,5 mg/kg cada, intraperitonealmente, durante um período de 13 dias. 0 tolvaptano oral (10 mg/kg) foi dado diariamente, juntamente com a primeira injecção de doxorrubicina. 12 3 Dox+Veic. A doxorrubicina foi injectada 6 vezes (2,5 mg/kg cada, intraperitonealmente, durante um período de 13 dias. 0 veículo oral foi dado diariamente, iniciando no dia seguinte após conclusão das 6 injecções de doxorrubicina. 12 21

Nome do Grupo Dose de Fármaco Número de Ratos 4 Tol+Dox A doxorrubicina foi injectada 6 vezes (2,5 mg/kg cada, intraperitonealmente, durante um período de 13 dias. 0 tolvaptano oral (10 mg/kg) foi dado diariamente, iniciando no dia seguinte após conclusão das 6 injecções de doxorrubicina. 12

Os ratos foram observados durante 12 semanas. A sobrevivência foi analisada utilizando análise de sobrevivência de Kaplan-Meier com o teste de Log-Rank. A Figura 1 mostra que a taxa de mortalidade foi significativamente reduzida pelo tratamento com tolvaptano (p<0,001).

Quando o tratamento com tolvaptano foi iniciado após a conclusão de 6 injecções de doxorrubicina, o efeito protector do tolvaptano foi largamente perdido, como pode ser observado na Figura 2. Havia apenas um pequeno atraso na morte de ratos por tolvaptano. Nos dois grupos de ratos que receberam doxorrubicina e tolvaptano e os ratos que receberam a doxorrubicina e apenas veiculo, um total de 24 ratos recebeu injecção de doxorrubicina. No entanto, após a conclusão da administração de doxorrubicina, um número significativo dos ratos parecia muito doente e foi considerado que mesmo uma terapia eficaz pode não ser capaz de inverter a lesão em ratos muito doentes. Apenas 10 destes ratos foram seleccionados para receber tratamento com tolvaptano (5 ratos) ou veiculo (5 ratos). 22

Os resultados, como apresentado na Figura 2, sugerem que o tolvaptano é muito eficaz na prevenção da mortalidade provocada pela doxorrubicina se o tolvaptano for co-administrado com doxorrubicina. A capacidade para reduzir a mortalidade é largamente perdida se o tratamento for iniciado só após a conclusão de 6 injecções de doxorrubicina. Assim, uma nova constatação deste estudo é de que os antagonistas da vasopressina precisam ser dados antes ou co-administrados com agentes de quimioterapia para terem um efeito protector.

Exemplo 2 A presente requerente investigou se a activação dos receptores V2 podem acelerar a mortalidade induzida pela doxorrubicina. A infusão subcutânea continua de 1 ng/h de DDAVP (desamino-Cysl, D-Arg-vasopressina) por animal foi realizada utilizando uma mini-bomba osmótica (taxa de infusão: 0,5 pL/h, ALZET modelo 2002, DURECT Corporation, Cupertino, CA) durante 14 dias. O protocolo para este estudo é apresentado na Figura 3. No dia 0, uma mini-bomba osmótica foi implantada por via subcutânea. Os ratos do grupo controlo sham tiveram o mesmo procedimento cirúrgico, mas apenas com soro fisiológico na mini-bomba. Os ratos foram então divididos em dois grupos: um com seis injecções intraperitoneais de doxorrubicina (2,5 mg/kg) durante um período de 13 dias e o outro com injecções de solução salina. Os ratos foram alimentados com comida líquida durante toda a experiência. Com a infusão contínua de DDAVP, a alimentação com alimentos líquidos aumenta a sobrecarga de volume sistémico e edema, condições frequentemente observadas em doentes com CHF. 23

Apoiando o papel prejudicial dos receptores V2 da vasopressina na toxicidade induzida por doxorrubicina, o DDAVP aumentou significativamente e estatisticamente a toxicidade da doxorrubicina e acelerou significativamente a taxa de mortalidade da doxorrubicina em comparação com a dos ratos tratados com doxorrubicina (p <0,001, teste de Log-Rank), como apresentado na Figura 4. Assim, nos doentes tratados com doxorrubicina, os níveis elevados de vasopressina podem agravar ainda mais a toxicidade.

Exemplo 3

Para determinar se tolvaptano afecta a concentração plasmática de doxorrubicina, as amostras de plasma foram obtidas após a primeira injecção (dia 1) e seis injecções (dia 13) de doxorrubicina com veículo ou tolvaptano, e a concentração plasmática de doxorrubicina foi medida. A Figura 5 apresenta o protocolo de tratamento com fármaco e protocolo de amostragem de sangue para este estudo.

Como apresentado na Figura 6, o tolvaptano não afectou a concentração plasmática de doxorrubicina.

As antraciclinas, incluindo a doxorrubicina, são conhecidas por causarem a mielossupressão, devido à sua capacidade de se intercalarem no ADN e inibirem a síntese de novas proteínas e proliferação celular na medula óssea (mecanismos semelhantes estão envolvidos na inibição da proliferação de células cancerosas). A mielossupressão foi utilizada como um índice da capacidade da doxorrubicina para inibir a proliferação celular e efeito anticancerígeno. O tolvaptano não afecta o efeito 24 mielosupressor da doxorrubicina, como apresentado na Figura 7, que mostra que um tratamento de treze dias com doxorrubicina reduziu significativamente as contagens de glóbulos brancos totais (WBC) e linfócitos (LY) . As amostras de sangue foram recolhidas após o Io ou 13° dias de tratamento com doxorrubicina. As diminuições na contagem de células sanguíneas foram semelhantes entre ratos tratados com veículo e tolvaptano. Um dia de tratamento com a doxorrubicina não afetou as contagens de células sanguíneas.

Estes resultados sugerem que é improvável que tolvaptano afecte o efeito anticancerígeno da doxorrubicina.

Exemplo 4

Num cenário clínico, a doxorrubicina é administrada intravenosamente a doentes com cancro. Além disso, o principal efeito secundário associado com o tratamento com doxorrubicina é a disfunção cardíaca e desenvolvimento de CHF. Deste modo, o efeito do tolvaptano na CHF foi avaliado num modelo de rato com a injecção intravenosa de doxorrubicina. A função cardíaca foi determinada utilizando ultrassonografia de elevada resolução. Métodos:

Os ratos foram divididos em 3 grupos, como descrito na Tabela 2, e observados durante 10 semanas. 25

Tabela 2: Os grupos de tratamento para o modelo de injecção intravenosa de doxorrubicina.

Dox: doxorrubicina, Tol: tolvaptano, Veie.: veiculo.

Nome do Grupo Dose de Fármaco ou Concent ração Número de Ratos incluídos na análise de ratos 1 Controlo Sem tratamento 8 2 Dox+Veíc.-Eco (Estudo de Eco) A doxorrubicina foi injectada 3 vezes (3 mg/kg cada, intravenosamente em dias alternados). 0 veículo oral foi dado diariamente. 13 3 Dox+Tol-Eco (Estudo de Eco) A doxorrubicina foi injectada 3 vezes (3 mg/kg cada, intravenosamente em dias alternados). 0 tolvaptano oral (10 mg/kg) foi dado diariamente. 13

Os ratos de controlo não foram tratados. Para os grupos 2 e 3, com o tratamento com doxorrubicina, os ratos receberam três injecções de doxorrubicina (3 mg/kg cada) por via intravenosa, em dias alternados (dose total de 9 mg/kg) . Uma dose mais baixa de doxorrubicina foi escolhida nesta experiência (em comparação com a dose no Exemplo 1), para permitir o desenvolvimento de CHF, durante o período de 10 semanas. Os ratos receberam veículo 26 ou tolvaptano (10 mg/kg) diariamente, começando no primeiro dia de injecção de doxorrubicina. Nos dias com a co-administração de doxorrubicina e tolvaptano, o tolvaptano foi dado por sonda esofágica, por via oral, 45 minutos antes da injecção intravenosa de doxorrubicina. A função cardíaca foi avaliada utilizando a ecocardiografia (Vevo 770, Visualsonics Inc, Toronto, Canadá). As imagens da eco foram obtidas uma vez por semana, durante 10 semanas consecutivas. Os ratos foram anestesiados com Isoflurano e as imagens de eco de eixos longo e curto para-esternal foram registadas. Foi efectuada a análise posterior da função cardíaca (fracção de ejeção e fracção de encurtamento) e dados anatómicos do coração (diâmetro e volume diastólico final do VE) . No final do período de 10 semanas, a contractilidade cardíaca (VEdp/dtmáx/IP) foi medida de forma invasiva.

Resultados:

Os dados são apresentados como a Média ± SD (desvio-padrão). O tratamento com doxorrubicina diminuiu progressivamente a fracção de encurtamento e de ejecção do ventrículo esquerdo, indicando insuficiência cardíaca, como apresentado nas Figuras 8 e 9. O tolvaptano melhorou significativamente a função cardíaca e retardou o desenvolvimento de insuficiência cardíaca.

Além da disfunção cardíaca, as marcas de CHF também incluem a remodelação do ventrículo esquerdo: a câmara torna-se maior e dilatada. Com efeito, os dados de imagem da eco revelaram que o volume diastólico do ventrículo esquerdo e diâmetro foram progressivamente aumentados pelo tratamento com doxorrubicina, 27 como apresentado nas Figuras 10 e 11. O tolvaptano retardou o processo de remodelação.

Foram realizadas medições hemodinâmicas invasivas no final do período de 10 semanas. O índice de contractilidade, tal como definido pela normalização de VEdp/dtmáx para pressão instantânea do VE no VEdp/dtmáx, foi superior nos ratos tratados com tolvaptano em comparação com os ratos tratados com veículo, como apresentado na Figura 12.

Exemplo 5 A presente requerente investigou se tolvaptano pode melhorar a sobrevivência sob uma activação sustida do estado do receptor V2 (por infusão contínua de um agonista de V2 de DDAVP) em ratos tratados com injecção intravenosa de doxorrubicina. Este estado pode ser relevante para alguns doentes com cancro que têm libertação elevado de vasopressina e são submetidos a quimioterapia, tal como com a doxorrubicina.

Dois grupos de ratos foram estudados e o protocolo é descrito na Figura 13. Os ratos foram injectados intravenosamente com doxorrubicina (3 mg/kg) 3 vezes, uma vez em dias alternados, durante um total de 9 mg/kg (o mesmo que descrito no Exemplo 4) . A um grupo (Dox + DDAVP) foi dado veículo e a outro grupo (Dox + DDAVP + Tol) foi dado tolvaptano (10 mg/kg), uma vez por dia. Uma mini-bomba osmótica (taxa de infusão de 0,15 pL/h, modelo ALZET 2006, ALZA Corporation) foi implantada em cada um dos ratos para infusão subcutânea contínua de 1 ng/h de DDAVP (um agonista de V2 da vasopressina [desamino-Cysl, D-Arg8]-vasopressina). 28 A Análise de Sobrevivência de Kaplan-Meier é apresentada na Figura 14. Enquanto a infusão de DDAVP tornou a doxorrubicina muito tóxica e os ratos morreram no período de 2 semanas, o tolvaptano melhorou significativamente a sobrevivência. Estes dados sugerem que a toxicidade da doxorrubicina é aumentada em condições de níveis elevados de vasopressina. 0 tolvaptano pode ser especialmente útil para reduzir a toxicidade da doxorrubicina em doentes com cancro com níveis elevados de vasopressina.

Lista de Referências (1) Christiansen S, Autschbach R. Doxorubicin in experimental and clinicai heart failure. Eur J Cardiothorac Surg, Outubro de 2006; 30(4) :611-6. (2) Iarussi D, Indolfi P, Casale F, Martino V, Di Tullio MT, Calabro R. Anthracycline-induced cardiotoxicity in children with câncer: strategies for prevention and management. Paediatr Drugs 2005; 7(2): 67-76. (3) Swain SM, Whaley FS, Ewer MS. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Câncer, 1 de Junho de 2003; 97 (11) : 2869-79. (4) Singal PK, Iliskovic N. Doxorubicin-induced cardiomyopathy. N Engl J Med, 24 de Setembro de 1998; 339(13): 900-5. (5) Krischer JP, Epstein S, Cuthbertson DD, Goorin AM, Epstein ML, Lipshultz SE. Clinicai cardiotoxicity following 29 anthracycline treatment for childhood câncer: the Pediatric Oncology Group experience. J Clin Oncol, Abril de 1997; 15(4) : 1544-52 . (6) Lipshultz SE, Rifai N, Dalton VM et al. The effect of dexrazoxane on myocardial injury in doxorubicin-treated children with acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med, 8 de Julho de 2004; 351(2): 145-53. (7) Cvetkovic RS, Scott LJ. Dexrazoxane: a review of its use for cardioprotection during anthracycline chemotherapy. Drugs 2005; 65(7): 1005-24. (8) Swain SM, Whaley FS, Gerber MC et al. Cardioprotection with dexrazoxane for doxorubicin-containing therapy in advanced breast câncer. J Clin Oncol, Abril de 1997; 15(4): 1318-32. (9) Brenner B, Rector F. The Kidney. 7a ed. Philadelphia, PA:

Saunders; 2004. (10) Tang WH, Bhavnani S, Francis GS. Vasopressin receptor antagonists in the management of acute heart failure. Expert Opin Investig Drugs, Maio de 2005; 14(5): 593-600. (11) Campling BG, Sarda IR, Baer KA et al. Secretion of atrial natriuretic peptide and vasopressin by small cell lung câncer. Câncer, 15 de Maio de 1995; 75(10): 2442-51. (12) Mizobuchi M, Kunishige M, Kubo K, Komatsu M, Bando H, Saito S. Syndrome of inappropriate secretion of ADH (SIADH) due to small cell lung câncer with extremely high plasma vasopressin levei. Intern Med, Agosto de 1994; 33 (8) : 501-4. 30 (13) North WG. Gene regulation of vasopressin and vasopressin receptors in câncer. Exp Physiol, Março de 2000; 85 Spec N° : 27S-40S. (14) North WG, Pai S, Friedmann A, Yu X, Fay M, Memoli V. Vasopressin gene related products are markers of human breast câncer. Breast Câncer Res Treat, Junho de 1995; 34(3): 229-35. (15) Talmi YP, Hoffman HT, McCabe BF. Syndrome of inappropriate secretion of arginine vasopressin in patients with câncer of the head and neck. Ann Otol Rhinol Laryngol, Novembro de 1992; 101 (11) : 946-9. (16) Umemura S, Segawa Y, Ueoka H et al., Serum levei of arginine-vasopressin influences the prognosis of extensive-disease small-cell lung câncer. J Câncer Res CHn Oncol, Agosto de 2007; 133(8): 519-24. (17) Ma J, Fan S, Chen J, Gu Y, Lin S. Messenger RNA expressions of vasopressin system and aquaporin-2 in adriamycin-induced nephrotic rats and effects of astragalus membranaceus. Chin Med J (Engl), Dezembro de 1999; 112(12): 1068-72. (18) Johnston Cl, Arnolda L, Abrahams J, McGrath B. Role of vasopressin in experimental congestive cardiac failure. J Cardiovasc Pharmacol 1986, 8 Suppl 7: S96-100. (19) Price JF, Towbin JA, Denfield SW et al. Arginine Vasopressin Leveis Are Elevated and Correlate With Functional Status in Infants and Children With Congestive Heart Failure. Circulation, 17 de Maio de 2004. 31 (20) Burrell LM, Phillips PA, Risvanis J, Chan RK, Aldred KL,

Johnston CL Long-term effects of nonpeptide vasopressin V2 antagonist OPC-31260 in heart failure in the rat. Am J Physiol, Julho de 1998; 275 (1 Pt 2): H176-H182. (21) Francis GS, Tang WH. Vasopressin receptor antagonists: will the "vaptans" fulfill their promise? JAMA, 28 de Abril de 2004; 291(16): 2017-8. (22) Xu DL, Martin PY, Ohara M et al. Upregulation of aquaporin-2 water channel expression in chronic heart failure rat. J Clin Invest, 1 de Abril de 1997; 99(7): 1500-5. (23) Burrell LM, Risvanis J, Johnston Cl, Naitoh M, Balding LC.

Vasopressin receptor antagonism— a therapeutic option in heart failure and hypertension. Exp Physiol, Março, 2000; 85 Spec N°:259S-65S. (24) Gheorghiade M, Niazi I, Ouyang J et al. Vasopressin V2-receptor blockade with tolvaptano in patients with chronic heart failure: results from a double-blind, randomized trial. Circulation, 3 de Junho de 2003; 107(21): 2690-6. (25) Takeuchi M, Lee JD, Shimizu H, Ueda T. Effects of long-term oral treatment with selective vasopressin V2 receptor antagonist (OPC-31260) on adriamycin-induced heart failure in rats. Int J Cardiol, 4 de Abril de 2006; 108(2): 231-6.

Lisboa, 11 de Julho de 2013 32

Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES 1 . Tolvaptano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização num método de redução da cardiotoxicidade e/ou melhoria da sobrevivência da quimioterapia com doxorrubicina, em que tolvaptano ou um seu sal farmacêutico aceitável é administrado simultaneamente ou antes da administração da doxorrubicina.
2. 2. Tolvaptano de acordo com a reivindicação 1, para utilização num método de redução da cardiotoxicidade.
3. 3. Tolvaptano de acordo com a reivindicação 1, para utilização num método de melhoria da sobrevivência.
4. 4. Composição farmacêutica compreendendo tolvaptano, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização num método de redução da cardiotoxicidade e/ou melhoria da sobrevivência a quimioterapia com doxorrubicina, em que o tolvaptano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrado simultaneamente ou antes da administração da doxorrubicina. Lisboa, 11 de Julho de 2013 1