CN1430521A - 具有改善溶出性能的普仑司特的固体分散体系及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种在水溶性溶媒中具有低溶解度的普仑司特的新颖组合物，制备所述组合物的方法和包含所述组合物的口服制剂。更具体地说，本发明涉及具有改善溶出性能的普仑司特的口服固体分散组合物，其特征在于包含(A)普仑司特和(B)至少一种选自羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的聚合物；其制备方法；和由其制得的口服制剂。依据本发明，可获得通过改善其溶出而提高口服吸收率的普仑司特固体分散组合物。本发明的普仑司特固体分散组合物在体外溶出条件下表现出高溶出度，并且在给人口服时表现出提高的吸收率。

Description

具有改善溶出性能的普仑司特的 固体分散体系及其制备方法
                     技术领域
本发明涉及在水性溶媒中具有低溶解度的普仑司特的新颖组合物，所述组合物的制备方法和包括该新颖组合物的口服制剂。
                     背景技术
4-氧代-8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基-氨基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃半水合物(通用名：普仑司特；在包括专利权利要求书的本说明书下文中，称之为普仑司特)是拮抗白三烯C4(LTC4)和白三烯D4(LTD4)的强拮抗剂，并且被用作支气管哮喘和变应性鼻炎的治疗剂，并预期可作为变应性休克和各种变应性炎症的治疗剂，具有非常广泛的应用范围。
但是，普仑司特仅微溶于水，其口服生物利用度很低，因此对患者的实际应用需要服用大量药物，导致经济损失。因此，急需开发具有提高的口服吸收率的制剂，但尚未开发出通过改善溶出性能提高口服吸收的制剂。
关于普仑司特的药物组合物的现有参考文献，有国际专利公开WO 96/41628，该文献涉及含普仑司特的颗粒、其制备方法和降低普仑司特的粘结性的方法；日本专利公开平8-73353，该文献是关于含有普仑司特和聚乙烯吡咯烷酮或β-环糊精的制剂；国际专利公开WO 99/04790是有关包含作为主要成分的苯并吡喃衍生物的含水药物组合物，和关于通过表面改性提高吸入率的普仑司特粉末气雾剂的研究(Pharmaceutical Research 1998，15，1748-1752)，但是这些公开内容完全不同于本发明的固体分散组合物，基于下面描述的原因，该组合物由于改善了普仑司特的溶出而提高了口服吸收率。
第一，所述国际专利公开WO 96/41628通过下述方法制备颗粒：将糖、水溶性聚合物和/或表面活性剂和/或表面活性剂溶于纯水中以降低普仑司特的粘结性，悬浮普仑司特和喷雾干燥，由此通过改善普仑司特的表面特性而使制剂过程更容易。在国际专利公开WO96/41628中，将普仑司特粉末悬浮在其中溶解有添加剂的水溶液中并喷雾干燥，通过粉末X-射线衍射分析证实仍保留了普仑司特的结晶，因此普仑司特的溶出并没有得到很大改善。国际专利公开WO96/41628制备的市售Onon胶囊的填充物表现出非常低的溶出度，在37℃和pH6.8下的溶出度小于5％(本说明书实验部分的实施例5和6中描述的市售制剂Onon胶囊是该现有技术的产品)。
日本专利公开平8-73353涉及使用聚乙烯吡咯烷酮或β-环糊精作为增溶剂的液体制剂，例如滴眼液、滴鼻剂或注射剂，国际专利公开WO 99/04790涉及液体制剂，例如包括表面活性剂的普仑司特水溶液和包括水溶性聚合物的普仑司特悬浮液。这些制剂可以以溶液或悬浮液形式口服给药，但在溶液的情况下，对于常用剂量，每次应服用数百毫升(ml)，因为普仑司特的浓度太低，不足以作为口服制剂，再者当通过控制溶液的pH增高溶解度时，在口服时由于胃酸可能会产生沉淀。此外，在悬浮液的情况下，由于仍保留了普仑司特的结晶，难以预期普仑司特的溶出和口服吸收率有显著改善。
已知固体分散体通过改善药物的体外和体内溶出特性来增进口服吸收，这被作为改善微溶药物口服吸收的方法。固体分散体是一种混合物，其中至少一种活性成分被均匀地分散到固态聚合物或者惰性载体中，并且可通过例如共沉淀、共蒸发、冻干、喷雾干燥和共研磨等方法制备(J.Pharm.Sci.1993，82，32-38)。作为其中药物的溶出度通过制成药物的固体分散体得到改善的实例可列举双香豆素-聚乙二醇固体分散体(J.Pharm.Sci.1981，70，1353-7)、甲芬那酸-聚乙二醇固体分散体(Pharm.Develop.Technol.1998，3，405-412)、具有用抗真菌剂和聚合物包衣的核芯的珠粒剂(国际专利公开WO94/05263)、安定-聚乙二醇固体分散体(Pharm.Acta.Helv.1989，64，90-93)、呋喃苯胺酸-聚乙烯吡咯烷酮固体分散体(J.Pharm.Pharmacol.1989，41，73-78)、硝苯吡啶-肠溶衣剂固体分散体(Chem.Pharm.Bull.1985，33，388-391)、环孢菌素的肠溶衣固体分散体(Chem.Pharm.Bull.1989，37，2542-2544)、甲苯磺丁脲-肠溶衣聚合物固体分散体(Chem.Pharm.Bull.1987，35，3800-3806)和三唑类抗真菌剂固体分散体(Chem.Pharm.Bull.1996，44，568-571)。
但是，使用载体将微溶药物转化为固体分散体并不总能获得对于口服吸收足够的溶出度。甚至在上面的实例中，几乎没有一种使药物溶出度提高超过85％。例如据报道，包含羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羧甲基乙基纤维素的三唑类抗真菌剂MFB-1041的固体分散体的溶出度小于12％，并且1小时后的溶出度仅为6％。
在普仑司特的情况下，没有关于通过制备固体分散体改善溶出特性和提高口服吸收率的报道，也没有关于同系列的白三烯拮抗剂的固体分散体的研究的报道。
本发明人选择固体分散体的方法提高微溶性普仑司特的低生物利用度，并进行深入研究完成了本发明。
本发明的目的在于提供一种组合物及其制备方法，该组合物由于改善了普仑司特的体外和体内溶出特性而表现出明显增高的生物利用度并且适于制备口服制剂。
                     发明详述
本发明涉及一种新的普仑司特组合物、制备所述组合物的方法和包含所述组合物的口服制剂，普仑司特在水性溶媒中具有低溶解度。更具体地说，本发明涉及具有改善溶出度的普仑司特的口服固体分散组合物，其特征在于它包含(A)普仑司特和(B)至少一种选自羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的聚合物；其制备方法；和由其制备的口服制剂。
为了通过由制备其固体分散制剂而改善溶出以提高微溶性药物的吸收率，确定载体的种类和组成比率以使胃肠道中的溶出保持在高水平是十分重要的。设计本发明的组合物，使普仑司特在胃肠道吸收位点能够大量溶出。
作为针对各种聚合物深入研究的结果，发现该目的可通过使用所述聚合物实现。
使用的聚合物与药物的重量比优选为0.25∶1-5∶1更优选为0.5∶1-3∶1。过低的比率减少溶出，但增高的比率给包含固体分散组合物的制剂的制备带来困难。即，为将制备所述固体分散组合物制成片剂、胶囊、颗粒或干糖浆，需要制粒，例如干法制粒，并且如果固体分散组合物中包含的聚合物量过多，则由于聚合物的粘结性而难以压模并且延迟制得颗粒或片剂的崩解，从而导致溶出延迟，结果必须使用过量的稀释剂。
此外，本发明的组合物还可包含羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯50。此时，虽然其用量可替代聚合物总量的一部分，但当羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯50与所述聚合物的重量比超过4∶1时，普仑司特的溶出将减少，因此该比例优选为0.1∶1-4∶1，更优选为0.25∶1-2∶1。
当与不加入羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯50的普仑司特固体分散体相比较时，如上所述使用羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯50替代固体分散组合物中包含的部分羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素的普仑司特固体分散体表现出较快的崩解，但在37℃和pH6.8下显示出相同的溶出度。
本发明的普仑司特固体分散组合物的具有非常显著的溶出改善，其溶出度至少为85％，甚至高达几乎100％，这与各种药物的常规固体分散组合物不同，这种效果直接反映在现实的生物利用度上。
本发明的另一个实施方案是制备本发明的固体分散组合物的方法，包括将普仑司特溶于二氯甲烷-甲醇的混合物中并干燥溶剂。该混合溶剂中二氯甲烷与甲醇的体积比优选为2∶1-5∶1，更优选为3∶1-4.5∶1。可通过干燥方法干燥溶剂，例如使用喷雾干燥仪、流化床造粒机、CF造粒机、真空干燥仪等，通过喷雾干燥、真空干燥等方法干燥溶剂。
为有效生产普仑司特的固体分散体，必须熔融普仑司特和载体或者将它们溶于溶剂中。但在普仑司特的情况下，熔融温度和分解温度非常接近，所以安全熔融是困难的。再者，普仑司特在有机溶剂中的溶解度非常低。因此，固体分散体的制备并不容易。本发明人通过对各种有机溶剂的深入研究发现，通过将普仑司特加到二氯甲烷-甲醇混合物中并且如果需要，通过加热，普仑司特易于溶解达到1％或更多的浓度。所述溶剂组合物很容易溶解本发明中使用的聚合物，这对于制备普仑司特和聚合物载体的固体分散体就足够了。对于混合物，虽然可使用乙醇代替甲醇，但与甲醇相比，更难以获得浓溶液。在使用单一溶剂-甲醇或二氯甲烷的情况下，或者在使用其它醇类或卤代烷烃的情况下，难以制成大量生产普仑司特固体分散体所需的至少1％的溶液。
此外，本发明的普仑司特固体分散组合物还可包含表面活性剂、防腐剂、复合物形成剂、电解质、放电剂(discharging agent)或其它活性成分，如可与普仑司特联合使用的各种成分，例如甾体、支气管扩张剂或镇咳祛痰药。
本发明的普仑司特固体分散组合物可配制成包含治疗有效量药物化合物的药物剂型。虽然主要认为可配制成口服剂型，例如片剂、胶囊、颗粒剂和干糖浆，本发明的组合物也可用于制备药物剂型，例如滴眼剂、鼻喷剂或吸入剂。优选的形式是配制成片剂的口服剂型。这些剂型可使用常规组分或稀释剂、以及常规压片机和制片技术来制造。片剂可包括一种或多种添加剂，例如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、甜味剂、调味剂和着色剂。其中的一些可用于一种以上的目的。为提高稳定性、改善调味效果、摄入方便性和外观，可对本发明的片剂进行薄膜包衣。
                     附图概述
附图1描绘了37℃和pH6.8下包含聚合物的普仑司特固体分散组合物(比较例1-8及实施例5和7)的根据聚合物种类的溶出度，其中聚合物与药物的重量比为1.5∶1。
附图2描绘了37℃和pH6.8下包含羟丙基纤维素的普仑司特固体分散组合物(实施例1-6)的根据羟丙基纤维素与药物的重量比的溶出度。
附图3描绘了37℃和pH6.8下包含羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯50的普仑司特固体分散组合物(实施例8-12)的根据羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯50与羟丙基纤维素的重量比的溶出度(聚合物∶药物的重量比为1∶1)。
附图4描绘了包含羟丙基纤维素∶羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯50(1∶1)的聚合物的普仑司特固体分散组合物(实施例17、16、10、15、14和13)的溶出度，根据37℃和pH6.8下聚合物与药物的重量比。
附图5描绘了在37℃和pH6.8下，1片实施例18的片剂(普仑司特120mg)、市售的两枚Onon胶囊(普仑司特225mg)和普仑司特整装散剂(225mg)的溶出度。
附图6描绘了单独给成年健康男性服用1片实施例18的片剂(普仑司特120mg)和两枚Onon胶囊(普仑司特225mg)时普仑司特的血浆浓度(n＝6)。
附图7描绘了下列产品粉末X-射线衍射试验结果：普仑司特粉末粗品(A)、常规制剂Onon胶囊填充物(B)、羟丙基纤维素(C)、羟丙基甲基纤维素(D)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯50(E)、滑石(F)、实施例4(G)、实施例7(H)和实施例10(I)。
                      实施例
下列实施例解释本发明。但这些实施例不限制本发明的范围。
            实施例1.固体分散组合物的制备
按照表1描述的组成制备固体分散组合物。将10g普仑司特与作为聚合物的1.25g羟丙基纤维素混合并加入200ml甲醇和800ml二氯甲烷并搅拌，通过加热至40℃进行溶解。往该混合物中，加入0.5g滑石并在喷雾干燥器中通过喷雾达到70ml/分的速度在搅拌下干燥。此时，进口空气温度为95-105℃，出口空气温度为40-50℃，喷射压控制在约3kg/cm2。
                                  表1.实施例1-7的组成
  实施例 普仑司特(g)               聚合物(g)   滑石(g)
  羟丙基纤维素 羟丙基甲基纤维素
    1     10      1.25         0     0.5
    2     10      2.5         0     0.5
    3     10      5         0     0.5
    4     10      10         0     0.5
    5     10      15         0     0.5
    6     10      30         0     0.5
    7     10      0         15     0.5
        实施例2-7.固体分散组合物的制备
按照表1中所列组成，分别制备固体分散组合物。制备方法与
实施例1相同。
         比较例1-8.固体分散组合物的制备
按照表2所示组成，分别制备固体分散组合物，制备方法与实施例1相同。
                     表2.比较例1-8的组成
  比较例 普仑司特(g)                聚合物(g)   滑石(g)
    1     10   聚乙烯吡咯烷酮   15     0.5
    2     10   聚乙二醇6000   15     0.5
    3     10   羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯50   15     0.5
    4     10   羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯55   15     0.5
    5     10   乙基纤维素   15     0.5
    6     10   泊咯沙姆(Poloxamer)   15     0.5
    7     10   二甲胺乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯聚合物(Eudragit E)   15     0.5
    8     10   甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯聚合物(Eudragit L)   15     0.5
       实施例8-12.固体分散组合物的制备
按照表3所示的组成，分别制备固体分散组合物。聚合物与药物的比例固定在1∶1，并且仅改变两种聚合物的重量比。制备方法与
实施例1相同。
表3.实施例8-12的组成
  实施例 普仑司特(g)             聚合物(g)   滑石(g)
    羟丙基纤维素 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯50
    8     10      8.00       2.00     0.5
    9     10      6.67       3.33     0.5
    10     10      5.00       5.00     0.5
    11     10      3.33       6.67     0.5
    12     10      2.00       8.00     0.5
                 实施例13-17
按照表4给出的组成，分别制备固体分散组合物。两种聚合物的重量比固定在1∶1，并且仅改变聚合物与药物的重量比。制备方法与实施例1相同。
表4.实施例13-17的组成
  实施例 普仑司特(g)             聚合物(g)   滑石(g)
    羟丙基纤维素 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯50
    13     10     20.00       20.00     0.5
    14     10     10.00       10.00     0.5
    15     10     7.50       7.50     0.5
    16     10     2.50       2.50     0.5
    17     10     1.25       1.25     0.5
        实施例18.使用固体分散组合物制备片剂
按照制备片剂的常规方法，由实施例10制得的固体分散组合物制备含普仑司特120mg的片剂。实际的片剂组成列于表5。
                    表5.实施例18的片剂组成
    组成 含量(mg)/片  含量(％)/片
片芯     普仑司特     120     20.00
    羟丙基纤维素     60     10.00
    羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯50     60     10.00
    滑石     6     1.00
    乳糖     175     29.17
    氯化钠     30     5.00
    premelose     63     10.50
    Compritol     48     8.00
    气硅胶     5     0.83
    交联聚维酮     18     3.00
             小计     585     97.50
包衣膜   羟丙基甲基纤维素     13     2.17
  丙二醇     2     0.33
             小计     15     2.50
             总计     600     100.00
                  实验实施例1
            溶出试验I：聚合物的种类
将比较例1-8、实施例5和7的普仑司特固体分散组合物的溶出曲线进行比较。按照美国药典中溶出试验的方法II(桨法)进行溶出试验。将900ml第二种液体(pH6.8)加到溶出试验装置中，并加入相应于120mg普仑司特的样品，同时使温度保持在37℃，在100rpm速度的搅拌下测定不同时间的溶出。在各时间点，将1ml等份试样采集到涂有硅氧烷的管中，离心并对上清液进行HPLC分析。
附图1描绘了溶出试验的结果。聚合物与药物的重量比固定在1.5∶1。虽然实施例5(使用羟丙基纤维素)和实施例7(使用羟丙基甲基纤维素)的普仑司特固体分散组合物表现出85％或者更高的溶出度，但分别使用下列聚合物的比较例1-8的普仑司特固体分散组合物都表现出65％或更低的溶出度：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇6000(PEG)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯50(HP-50)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯55(HP-55)、乙基纤维素(EC)、泊咯沙姆F127(PLX)、Eudragit E(EUD-E)和Eudragit L(EUD-L)。
                   实验实施例2
      溶出试验II：羟丙基纤维素与药物的重量比
比较例1、2、3、4、5和6的普仑司特固体分散组合物的溶出曲线。如实验实施例1进行试验。
结果描绘于附图2。依次以0.125∶1、0.25∶1、0.5∶1、1∶1、1.5∶1和3∶1的比例改变聚合物与药物的重量比。试验的所有固体分散组合物均表现出相对较高的溶出度，尤其是其中羟丙基纤维素与药物的重量比为0.5∶1或更高的普仑司特固体分散组合物(实施例3-6)表现出非常高的溶出度(85％或更高)。
                   实验实施例3.
   溶出试验III：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯50
              与羟丙基纤维素的重量比
比较例8、9、10、11和12的普仑司特固体分散组合物的溶出曲线。如实验实施例1进行试验。
结果示于附图3。聚合物总量与药物的重量比固定在1∶1，但依次以0.25∶1、0.5∶1、1∶1、1.5∶1、2∶1和4∶1的比例改变羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯50与羟丙基纤维素的重量比。低于1∶1时(实施例8、9和10)，溶出度没有明显差异，但高于2∶1时(实施例11和12)，溶出度有些降低。
                   实验实施例4.
    溶出试验IV：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯50
              与羟丙基纤维素的重量比
比较例17、16、10、15、14和13的普仑司特固体分散组合物的溶出曲线。如实验实施例1进行试验。
结果示于附图4。羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯50与羟丙基纤维素的重量比固定在1∶1，但依次以0.25∶1、0.5∶1、1∶1、1.5∶1、2∶1和4∶1的比例改变聚合物与药物的重量比。在1∶1-4∶1之间时(实施例10、15、14和13)，溶出度没有明显差异，但低于0.5∶1时(实施例16和17)，溶出度明显降低。
             实验实施例5.比较溶出试验
按照美国药典中溶出试验方法II(桨法)比较下列样品的溶出试验：1片用实施例10的固体分散体制备的实施例18的片剂(普仑司特120mg)、市售的两枚Onon胶囊(普仑司特112.5mg/枚，普仑司特225mg)和普仑司特散装粉末225mg。其它试验方法与实验实施例1相同。
结果示于附图5。普仑司特散装粉末和市售制剂的溶出度小于5％，但本发明片剂的溶出度为85％或更高。
           实验实施例6.体内利用度试验
给6名禁食的健康成年男性交叉口服一篇用实施例10的固体分散体制备的1片实施例18的片剂(普仑司特120mg)和市售的两枚Onon胶囊(普仑司特225mg)，并比较普仑司特的血浆浓度。
结果示于附图6。服用1片含120mg普仑司特的实施例18的片剂与服用两枚Onon胶囊的血浆浓度相似，甚至0-8小时的血浆浓度-时间曲线下的面积也相似，即试验片剂为1554ng.h/ml，Onon为1534ng.h/ml。
因此，可以证实即使服用常规制剂的一半量，实施例18的片剂通过表现出高的体内利用度也提供了相等的功效。
            实验实施例7.X-射线衍射分析
为测试本发明组合物内的普仑司特的结晶性，进行X-射线衍射分析。在室温下，用DMAX/1200 X-射线衍射分析仪(Rikaku Denki，Tokyo，Japan)(CuKa，40kV，20mA，5度/分)进行粉末X-射线衍射分析。
结果示于附图7。在常规制剂Onon(B)的情况下，普仑司特散装粉末(A)表现出的结晶峰十分清楚，证实了结晶性，但在本发明组合物-实施例4(G)、实施例7(H)和实施例10(I)的情况下，未显示出散装粉末中存在的结晶峰。因此，可以证实，本发明的组合物是一种固体分散体，其中普仑司特以非晶形式存在。给出羟丙基纤维素(C)、羟丙基甲基纤维素(D)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯50(E)和滑石(F)作为参考。
经证实，本发明的组合物是一种聚合物和非晶普仑司特的固体分散体，它不具有结晶性。
本发明的组合物通过改善普仑司特的体外和体内溶出显著提高了生物利用度，还适于制备口服剂型，因此具有经济和治疗价值。

Claims (6)

1.普仑司特固体分散组合物，特征在于包含(A)普仑司特和(B)至少一种选自羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的聚合物。
2.权利要求1的普仑司特固体分散组合物，其中聚合物与普仑司特的重量比为0.25∶1-5∶1。
3.权利要求1的普仑司特固体分散组合物，其中还包含羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯50。
4.权利要求3的普仑司特固体分散组合物，其中羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯50与至少一种选自羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的聚合物的重量比为0.1∶1-4∶1。
5.一种普仑司特固体分散组合物的制备方法，特征在于将普仑司特溶于体积比为2∶1-5∶1的二氯甲烷-甲醇混合物中并干燥溶剂。
6.权利要求5的方法，其中二氯甲烷与甲醇的体积比为3∶1-4.5∶1。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102178647A (zh) * 2011-04-28 2011-09-14 重庆圣华曦药物研究开发有限公司 普仑司特注射制剂
CN101282716B (zh) * 2005-08-26 2012-05-23 Sk化学株式会社 具有改善的初始溶解率的普仑司特固体分散体的药物组合物和制备该组合物的方法
CN103751108A (zh) * 2013-12-31 2014-04-30 北京万全德众医药生物技术有限公司 普仑司特固体分散体及其制备方法

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10350528A1 (de) * 2003-10-29 2005-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arzneimittelformulierung, enthaltend einen LTB4-Antagonisten, sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
JP2007511559A (ja) * 2003-11-18 2007-05-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 固形医薬製剤
JP2007536299A (ja) * 2004-05-04 2007-12-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｌｔｂ４アンタゴニトを含有する固形医薬形態
JP4742679B2 (ja) * 2004-05-27 2011-08-10 小野薬品工業株式会社 固形製剤用組成物
JP2006206612A (ja) * 2004-05-27 2006-08-10 Ono Pharmaceut Co Ltd 固形製剤用組成物
JP2007223903A (ja) * 2004-07-09 2007-09-06 Takeda Chem Ind Ltd 新規な固体分散体およびその製造方法
CN101022796B (zh) * 2004-07-14 2013-02-27 炎症研究中心有限公司 抑制肿瘤转移的方法
KR101086254B1 (ko) * 2004-11-04 2011-11-24 에스케이케미칼주식회사 생체이용률이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및그 고체분산체의 제조방법
JP4870402B2 (ja) * 2005-09-01 2012-02-08 小林化工株式会社 プランルカスト水和物含有錠の製造方法
KR100715355B1 (ko) 2005-09-30 2007-05-07 주식회사유한양행 프란루카스트를 함유하는 분무-건조 과립 및 그의 제조방법
KR100981751B1 (ko) * 2005-10-28 2010-09-10 주식회사유한양행 프란루카스트를 함유하는 과립 및 그의 제조방법
KR100981750B1 (ko) 2005-10-28 2010-09-10 주식회사유한양행 분무-건조 과립 및 그의 제조방법
WO2012091040A1 (ja) * 2010-12-27 2012-07-05 富田製薬株式会社 製剤用崩壊型核粒子
KR101378951B1 (ko) * 2011-07-29 2014-03-31 재단법인 유타 인하 디디에스 및 신의료기술개발 공동연구소 생체이용률이 향상된 초산 메게스트롤 분말을 포함하는 경구투여용 제제 및 이의 제조방법

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5876760A (en) * 1995-06-12 1999-03-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Granules containing pranlukast, process for producing the granules, and method of improving adhesiveness of pranlukast
US6503537B2 (en) * 1997-03-20 2003-01-07 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
TW546151B (en) * 1997-07-23 2003-08-11 Senju Pharma Co Aqueous liquid pharmaceutical composition containing as main component benzopyran derivative
US6224907B1 (en) * 1998-03-06 2001-05-01 Alza Corporation Anti-asthma therapy
US6267985B1 (en) * 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101282716B (zh) * 2005-08-26 2012-05-23 Sk化学株式会社 具有改善的初始溶解率的普仑司特固体分散体的药物组合物和制备该组合物的方法
CN102178647A (zh) * 2011-04-28 2011-09-14 重庆圣华曦药物研究开发有限公司 普仑司特注射制剂
CN102178647B (zh) * 2011-04-28 2012-09-12 重庆圣华曦药物研究开发有限公司 普仑司特注射制剂
CN103751108A (zh) * 2013-12-31 2014-04-30 北京万全德众医药生物技术有限公司 普仑司特固体分散体及其制备方法

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