JP2007536299A - Ｌｔｂ４アンタゴニトを含有する固形医薬形態 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ポリマーマトリックス(固形分散系)に埋込まれている、LTB4アンタゴニストを含む、溶融押出により得られる固形医薬形態に関する。

Description

本発明は、ポリマーマトリックス(固形分散系)に埋込まれている、LTB4アンタゴニストを含有する、溶融押出により得られる固形医薬形態に関する。
ベンズアミジン基を含むLTB4アンタゴニストは、薬理学的に価値ある特性を持つ化合物である。LTB4アンタゴニストは、例えば、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、ショック、再灌流障害/虚血、嚢胞性線維症、アテローム性動脈硬化症及び多発性硬化症の治療において優れた治療効果を提供することができる。
そのような化合物は、国際特許出願WO93/16036、WO94/11341、WO96/02497、WO97/21670、WO98/11062、WO98/11119、WO01/25186及びWO01/51457から公知である。
米国特許出願US4,801,460には、活性成分を含むポリマー溶融物を押出すことによる固形医薬形態の製造方法が記載されており、使用されるポリマーは、N-ビニルピロリドンのホモポリマー又はコポリマーである。しかし、そこにはLTB4アンタゴニストに関する暗示がなされていない。
国際特許出願WO03/007922には、LTB4アンタゴニスト及び湿潤剤、具体的にはラウリルサルフェートを含む錠剤が開示されている。
本発明が解決しようとする課題は、LTB4アンタゴニスト、具体的には一般式Iの化合物を素早くかつ完全に放出し、従ってこの活性物質のバイオアベイラビリティを良好にする経口投与医薬固形形態を提供することである。本発明のさらなる目的は、製造過程での取り扱いが容易であり、従って一定の高品質を維持しながら再現可能な方法で工業的に製造できることを特徴とする製剤を製造することである。
驚くべきことに、LTB4アンタゴニストを含有する固形医薬形態であって；
(a) 前記LTB4アンタゴニスト；
(b) 一つ以上の可融性の薬理学的に許容され得るポリマー結合剤；及び
(c) 所望により一つ以上の医薬補助剤
の混合物を含む溶融物の押出し及び成形により得られる、ポリマーマトリックス(固形分散系)に埋込まれている前記医薬形態が、バイオアベイラビリティを増加することを見い出した。
従って、本発明は、LTB4アンタゴニストを含有する固形医薬形態であって、前記LTB4アンタゴニスト；一つ以上の可融性の薬理学的に許容され得るポリマー結合剤；及び所望により一つ以上の医薬補助剤の混合物を含む溶融物の押出し及び成形により得られる、ポリマーマトリックス(固形分散系)に埋込まれている、前記医薬形態に関する。
本発明の他の態様は、LTB4アンタゴニストが治療又は予防的に使用され得る疾患の治療又は予防用医薬組成物を製造するための、そのような固形医薬形態の使用である。
好ましくは、LTB4アンタゴニストは、一般式Aのベンズアミジノ基を示し；

Figure 2007536299
（式中、R1は水素原子又は生理学的条件下で切断される基を表す）、特に好ましいものは一般式Iの化合物である：
Figure 2007536299
{式中、Aは、以下の一般式の基を示す；
-O-CmH2m-O-(PHE)n- (II)
(式中、mは、整数の2〜6、好ましくは2〜5であり、
nは、0又は1であり、
PHEは、1又は2のC1-C6アルキル基により所望により置換されていてもよい1,4-フェニレン基、好ましくは酸素結合のオルト位においてC2-C4アルキル基により置換されている1,4-フェニレン基を示す)；又は
Aは、以下の一般式の基；
Figure 2007536299
好ましくは以下の一般式の基を示し；
Figure 2007536299
R1は、H、OH、CN、COR10又はCHO、好ましくはH又はCOOR10を示し；
R2は、H、Br、Cl、F、CF3、CHF2、OH、HSO3-O、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C5-C7-シクロアルキル、CONR8R9、アリール、O-アリール、CH2-アリール、CR5R6-アリール又はC(CH3)2-R7、好ましくはOH、HSO3-O、CONR8R9又はCR5R6-アリールを示し、
R3は、H、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、OH、Cl又はF、好ましくはH又はC1-C3-アルコキシを示し、
R4は、H又はC1-C6-アルキル、好ましくはHを示し；
R5は、C1-C4-アルキル、CF3、CH2OH、COOH又はCOO(C1-C4-アルキル)、好ましくはC1-C4-アルキル、具体的にはメチルを示し；
R6は、H、C1-C4-アルキル又はCF3、好ましくはC1-C4-アルキル、具体的にはメチルを示し；
R7は、CH2OH、COOH、COO(C1-C4-アルキル)、CONR8R9又はCH2NR8R9を示し；
R8は、H、C1-C6-アルキル、フェニル、フェニル-(C1-C6-アルキル)、COR10、COOR10、CHO、CONH2、CONHR10、SO2-(C1-C6-アルキル)、SO2-フェニル（フェニル基は、Cl、F、CF3、C1-C4-アルキル、OH及び/又はC1-C4-アルコキシにより一置換又は二置換されていてもよい)を示し、好ましくはC1-C4-アルキル、具体的にはイソプロピルを示し；
R9は、H又はC1-C6-アルキル、好ましくはH又はC1-C4-アルキル、具体的にはイソプロピルを示すか；又はR8とR9は一緒になってC4-C6-アルキレン基を表し；
R10は、C1-C6-アルキル、C5-C7-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアリール-(C1-C6-アルキル)、好ましくはC1-C4-アルキルを示し、
式中、R2及びR10に記載のアリール基は、フェニル又はナフチルを示し、ヘテロアリール基は、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、フラニル、チエニル、ピリジン又はピリミジンを示し、それらは、それぞれ、Cl、F、CF3、C1-C4-アルキル、OH、HSO3-O又はC1-C4-アルコキシ、好ましくはOH又はHSO3-O-により一置換又は多置換されていてもよい。｝
一般式Iの活性物質は、本発明による製剤中、生理学的に許容され得る酸付加塩の形態で存在していてもよい。本発明による生理学的に許容され得る酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選ばれる医薬的に許容され得る塩を意味する。また、前記酸の混合物を、塩を製造するために使用してもよい。本発明により、一般式Iの好ましい塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩から選ばれる。塩酸塩、臭化水素酸塩及びフマル酸塩から選ばれる塩が特に好ましい。活性物質は、所望により、水和物の形態であってもよい。好ましくは、本発明により、一般式Iの化合物を、遊離塩基の形態及び無水物の形態において錠剤に加える。
最も好ましくは、一般式IA、IB及びICの化合物であり、特に好ましくはIAである：




















Figure 2007536299
式中、R1が水素ではない一般式Iの化合物は、一般的にプロドラッグであり、R1が水素である一般式Iの対応する化合物にインビボで変換される。
例えば、化合物IAから、一般式IA1の化合物がインビボで形成される：









Figure 2007536299
(式中、Xは、OH、HSO3-O又は一般式C6H11O5-O-の炭水化物基を示す)。
好ましくは、活性物質は、結晶、未磨砕形態又は磨砕形態、具体的にはジェット磨砕(jet-ground)形態で使用され、その粒度分布は、以下の範囲内にある：D10<3μm、D50 3〜8μm、D90<8〜30μm。μm(ミクロン)で表したD10、D50及びD90に関する前記数値データは、計測される粒子の全処理量の10容量％、50容量％又は90容量％(累積容量分布)が到達する粒度範囲である。これらの値は、レーザー回折法により、具体的には、本発明の場合、分散圧2バール下、焦点距離f=500mmで、いわゆる乾燥分散を使用して、例えばSympatec/RODOS装置を使用して測定した。この方法は、当技術分野において公知である。
本発明の範囲内で一般式Iの化合物の塩に言及する場合、これを記号I'により示す。一方、一般式Iの遊離塩基に明らかに言及する場合は、記号Iを使用して示す。
本発明による固形形態の全質量に関して、一般式Iの化合物、特にIAは、0.2〜80質量％、好ましくは0.7〜40質量％、より好ましくは約5〜35質量％の量で存在する。特に好ましくは、固形形態の全質量をベースとして、遊離塩基I含量は6〜30質量％、最も好ましくは約14.4質量％である。
可融性の薬理学的に許容され得る結合剤(b)は、N-ビニルピロリドンのホモポリマー及びN-ビニルピロリドンの水溶性コポリマーからなる群より好ましく選ばれる。好ましくは、そのようなポリマーは、本質的に溶媒を含まない。
N-ビニルピロリドン(NVP)ポリマーは、コポリマー単位としてNVP20質量％以上、好ましくは60質量％以上を含み、Fikentscher K値(Cellulose-Chemie 13(1932)、58〜64及び71〜74)10〜70、好ましくは10〜50、特に好ましくは12〜40、具体的には12〜35であり、NVPホモポリマーの場合、12〜35、具体的には12〜17である。
ポリマー結合剤は、溶融物を押出すことができるように、50〜180℃、好ましくは60〜130℃で、全ての成分の全混合物において軟化又は溶融しなければならない。混合物のガラス遷移温度は、好ましくは180℃未満、具体的には130℃未満である。その温度は、必要に応じて、従来の薬理学的に許容され得る可塑化剤、例えば、長鎖アルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、脂肪族ジカルボキシレート(例えば、ジアルキル・アジペート、セバケート、シトレート又はタルトレート)又は脂肪酸エステルにより低下される。可塑化剤は、好ましくは、ポリマーをベースとして20質量％以下である。特に好ましいNVPポリマーは、このタイプの添加剤を要求しないもの、即ち、LTB4アンタゴニストと所望により従来の医薬的補助剤との混合物として、望ましい温度範囲において、特定の可塑作用を有する添加剤なしでさえも溶融又は軟化するものである。一定の温度以下での溶融又は軟化は、活性成分だけでなくNVPポリマーに対する考えられ得る熱的及び/又は酸化的ダメージのために必要かもしれない。
K値が17より高く、具体的には30又は40より高く(最大70以下)、高度に可塑化成分が存在しないならば、単に好適なコポリマーは、ガラス遷移温度Tgが120℃未満、好ましくは100℃未満のものである。
好適なコモノマーは、不飽和カルボン酸、例えば、メタクリル酸、クロトン酸、マレイン酸及びイタコン酸、及び炭素数1〜12、好ましくは1〜8のアルコールとのそれらのエステル、並びにヒドロキシエチル又はヒドロキシプロピル・アクリレート及びメタクリレート、(メタ)アクリルアミド、マレイン酸及びイタコン酸の無水物及び半エステル(半エステルは好ましくはポリマー化後まで形成されないもの)、N-ビニルカプロラクタム及びビニルプロピオネートである。
好ましいコモノマーは、アクリル酸、具体的にはビニルアセテートである。従って、好ましいNVPポリマーは、単にコモノマーとして単にNVP又はビニルアセテートを含むか、コポリマー単位としてそれら10質量％以上、好ましくは30質量％以上を含むものである。ビニルアセテート及びビニルプロピオネートの一部又は全部を、ポリマー化後に加水分解してもよい。
好ましくは、医薬補助剤(c)は、キャリヤー、非イオン性乳化剤及び可塑化剤からなる群から、具体的にはシリケート、シリカ、ステアリン酸又はそれらの塩、メチルセルロース、タルク、サッカロース、ラクトース、デンプン、脂肪酸のポリエチレングリコールエステル、ポリソルベート、エトキシル化ポリソルベート、ポリアルコキシアルコレート、アルキルエステル有機酸、具体的にはトリアルキルシトレートからなる群より選ばれる。
特に好ましい態様において、医薬補助剤(c)は、タルク、グリセロール-ポリエチレングリコールオキシステアレート及びトリエチルシトレートから本質的になる。
最も好ましくは、
(a) 一般式(I)、具体的には一般式(IA)のLTB4アンタゴニスト；
(b) N-ビニルピロリドンとビニルアセテートのコポリマー；及び
(c) タルク、グリセロール-ポリエチレングリコールオキシステアレート及びトリエチルシトレート
から本質的になる固形医薬形態である。
活性化合物(類)は、結合剤及び、関連性のある場合は他の従来の医薬添加剤と、ポリマー結合剤の溶融前または後に、工業的に従来使用される方法により混合することができる。混合は、好ましくは、混合領域を有する押出機、好ましくはツインスクリュー押出機において、又は射出成形機のスクリュー領域において行われる。得られる溶融物は、本質的に溶剤を含まない。それは、活性化合物が水和物及び/又は溶媒和化合物として存在しないかぎり、水又は有機溶媒が加えられていないことを意味する。
成形は、射出成形又は押出し、その後のプラスチック押出物の成形、例えばホットフェースカッティング(hotface cutting)により行われ、顆粒を与えるか、又は成形により錠剤を与えてもよい。その錠剤は、例えば、反対方向に運転され、ローラーシェルに互いに反対の窪みを有し、これら窪みの形状が錠剤の形を決定する二つのローラー間に押出物を通過させることにより得られる。コールドフェースカッティングは好適であり、その後顆粒の圧縮を行って錠剤を得てもよい。本発明の目的に関して、用語「押出」は、射出成形を含む。成形された押出物の残留有機溶媒は、0.1質量％未満である。活性化合物の溶媒和化合物は、本明細書では取り扱わない。
本発明による医薬組成物において、活性成分は固形分散系として存在する。
以上又は以下に使用する用語「固形分散系」は、不活性固形物又は半固形物キャリヤー中、一つ以上の固形物の微細に分散された分布を意味すると理解される。活性成分は、分子分散形態、即ち固溶体として、微細な結晶分散形態において、ガラス状非晶質相において又は微細な非晶質粉末として分散されて存在してもよい。また共融混合物、即ち活性物質及びキャリヤーの結晶構造物は、この定義に包含される。
使用目的に依存して、コモノマーのタイプ及び量を変えることにより、NVPモノマーは、それから製造される錠剤用に、十分に強いか又は弱い親水性にして、口中で（バッカル錠）又は胃中で、又は錠剤が腸に到達する前に（素早く又は遅れて）溶解するか、又はそれらが活性化合物を放出するように膨潤させることができる。相対湿度90％での貯蔵において水10質量％より多くをそれらが吸収する場合、それらは十分に膨潤性である。腸のアルカリ条件にそれらが到達する時のみ、活性化合物を放出することがカルボキシル含有結合剤に望まれる場合、ポリマーの中和形態(塩形態)(カルボキシル基のプロトンの一部又は全てはアンモニウム、ナトリウム又はカリウムイオンにより置換されている)に対してのみ前記の水の吸収が施される。
所望により、固形医薬形態は、従来のコーティングが提供され、外観及び/又はフレーバー(被覆錠)が向上されるか、又はさらに活性化合物の放出が遅延されてもよい。活性化合物が持続的に放出される経口錠に関して、それが胃に浮かび、それによりそこで長く残るように、発泡多孔質形態の公知技術の一つにより錠剤を製造することが好都合かもしれない。
活性化合物が素早く放出される固形医薬形態の場合、従来の錠剤加工技術を行うよりも、実質的により自由なデザインの医薬形態が、新規プロセスにより可能となる。例えば、錠剤は、名称を刻むことが可能であり、又は視覚的に損なわれたものによってでさえも明らかに確認できる実質的にいずれの形状に製造されてもよい。一定の形状、例えば、半球体は、活性化合物放出の一定の特性を達成するために好適かもしれない。押出物の押出し又はホット又はコールドフェースカッティングにより、非常に小さな粒子及び均一な形状の顆粒を、単純な方法において、例えば複合形態(multiple-unit forms)用に製造することが可能である。
以下の実施例において、部及び百分率は質量による。活性化合物の放出時間は、ハーフチェンジ(half-change)試験方法により測定した。
実施例１
N-ビニルピロリドン60質量％及びビニルアセテート40質量％のコポリマー66.7質量部(K値30)、トリエチルシトレート1.5質量部、CremophorTMRH40(BASF AG、ドイツから市販されているグリセロール-ポリエチレングリコールオキシステアレート)12質量部、タルク5.8質量部、一般式(IA)の化合物14.4質量部を、100℃で、ツインスクリュー押出機において錠剤のコアーに加工した。押出機を離れた直後、カレンダーにかけることにより横長の錠剤に、熱溶融物を成形した。得られた錠剤のコアーは、機械的操作に安定であり、輸送及び包装の間にいずれの摩損も示さなかった。USP 21によるパドル方法と合わせて、ハーフチェンジ試験(例えばR.Voigt、Lehrbuch der pharmazeut. Technologie、5版、Verl. Chemie. Weinheim;ディアフィールドビーチ、フロリダ；バーゼル、1984年、627頁を参照されたい)において、活性化合物は、6〜8時間のコースにおいて完全に放出された。
一般式(IA)の結晶化合物、Avicel-PH101、ラクトース-H2O、ラウリル硫酸ナトリウム、Kollidon-CL及びステアリン酸マグネシウムからなるWO 03/007922に記載されている従来の圧縮錠を、実施例１の投与形態と比較した。両方の錠剤を、16人の健常な男性ボランティアで、フォーウェイクロスオーバー(four way cross over)ランダム試験により試験した。75mgの単回投与を、給餌及び絶食条件下で投与した(ウォッシュアウトフェーズ：少なくとも6日間)。一般式(IA)のグルクロニド(glucoronidised)代謝物を分析物として使用し、血漿濃縮物をモニターした。
これらの錠剤で得られた血漿濃縮物を、図１に示す（グラフの記号は以下の意味を有する）：
-□- 絶食下の実施例１の組成物
-■- 給餌下の実施例１の組成物
-△- 絶食下のWO 03/007922の組成物
-▲- 給餌下のWO 03/007922の組成物
薬物吸収が促進/支持された実施例１の固形分散製剤により、広い表面積が提供され、従って、経口バイオアベイラビリティが増した。さらに、WO 03/007922の圧縮錠（ファクター2.0）に比較して、本発明の錠剤(ファクター1.6)では、食餌の影響の低下が観察され、係数(variability)は、本発明の錠剤の給餌条件下で明らかに低下した。
結論
溶融押出技術による安定固形分散系としての一般式(IA)の製剤により、経口バイオアベイラビリティが増加し、従って、インビボパフォーマンスは向上した。製剤のX線回折は、一般式IAがマトリックスポリマー中に分子分散系として存在することを示した。
本発明による固形医薬形態において投与されたLTB4アンタゴニストの血漿濃度を、WO 03/007922に開示された錠剤との比較で示したものである。

Claims (12)

  1. LTB4アンタゴニストを含有する固形医薬形態であって；
    (a) LTB4アンタゴニスト；
    (b) 一つ以上の可融性の薬理学的に許容され得るポリマー結合剤；及び
    (c) 所望により一つ以上の医薬補助剤
    の混合物を含む溶融物の押出し及び成形により得られる、ポリマーマトリックス(固形分散系)に埋込まれている、前記医薬形態。
  2. LTB4アンタゴニストが一般式Iの化合物、並びに薬理学的に許容され得るそれらの酸付加塩及びグリコシド及びO-サルフェートである、請求項１に記載の固形医薬形態：
    Figure 2007536299
     {式中、Aは、以下の一般式の基を示す；
    -O-CmH2m-O-(PHE)n- (II)
    (式中、mは、整数の2〜6であり、
    nは、0又は1であり、
    PHEは、1又は2のC1-C6アルキル基により所望により置換されていてもよい1,4-フェニレン基を示す)；又は
    Aは、以下の一般式の基を示し；
    Figure 2007536299
     R1は、H、OH、CN、COR10又はCHOを示し；
    R2は、H、Br、Cl、F、CF3、CHF2、OH、HSO3-O、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C5-C7-シクロアルキル、CONR8R9、アリール、O-アリール、CH2-アリール、CR5R6-アリール又はC(CH3)2-R7を示し、
    R3は、H、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、OH、Cl又はFを示し、
    R4は、H又はC1-C6-アルキルを示し；
    R5は、C1-C4-アルキル、CF3、CH2OH、COOH又はCOO(C1-C4-アルキル)を示し；
    R6は、H、C1-C4-アルキル又はCF3を示し；
    R7は、CH2OH、COOH、COO(C1-C4-アルキル)、CONR8R9又はCH2NR8R9を示し；
    R8は、H、C1-C6-アルキル、フェニル、フェニル-(C1-C6-アルキル)、COR10、COOR10、CHO、CONH2、CONHR10、SO2-(C1-C6-アルキル)、SO2-フェニル（フェニル基は、Cl、F、CF3、C1-C4-アルキル、OH及び/又はC1-C4-アルコキシにより一置換又は二置換されていてもよい)を示し；
    R9は、H又はC1-C6-アルキルを示すか；又は
    R8とR9は一緒になってC4-C6-アルキレン基を表し；
    R10は、C1-C6-アルキル、C5-C7-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアリール-(C1-C6-アルキル)を示し、
    式中、R2及びR10基に記載のアリール基は、フェニル又はナフチルを示し、ヘテロアリール基は、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、フラニル、チエニル、ピリジン又はピリミジンを示し、それらは、それぞれ、Cl、F、CF3、C1-C4-アルキル、OH、HSO3-O又はC1-C4-アルコキシにより一置換又は多置換されていてもよい。｝
  3. LTB4アンタゴニストが、一般式IA、IB及びICから選ばれる、請求項１又は２のいずれか１項に記載の固形医薬形態。
    Figure 2007536299
  4. 前記可融性の薬理学的に許容され得る結合剤(b)が、N-ビニルピロリドンのホモポリマー及びN-ビニルピロリドンの水溶性コポリマーからなる群より選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の固形医薬形態。
  5. 前記可融性の薬理学的に許容され得る結合剤(b)が、N-ビニルピロリドンとビニルアセテートのコポリマーである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の固形医薬形態。
  6. 前記医薬補助剤(c)が、キャリヤー、非イオン性乳化剤及び可塑化剤からなる群から選ばれる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の固形医薬形態。
  7. 前記医薬補助剤(c)が、シリケート、シリカ、ステアリン酸又はそれらの塩、メチルセルロース、タルク、サッカロース、ラクトース、デンプン、脂肪酸のポリエチレングリコールエステル、ポリソルベート、エトキシル化ポリソルベート、ポリアルコキシアルコレート、及び有機酸のアルキルエステルからなる群より選ばれる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の固形医薬形態。
  8. 前記医薬補助剤(c)が、タルク、グリセロール-ポリエチレングリコールオキシステアレート及びトリエチルシトレートから本質的になる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の固形医薬形態。
  9. (a) 一般式(I)のLTB4アンタゴニスト；
    (b) N-ビニルピロリドンとビニルアセテートのコポリマー；及び
    (c) タルク、グリセロール-ポリエチレングリコールオキシステアレート及びトリエチルシトレート
    から本質的になる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の固形医薬形態。
  10. 18mmツインスクリュー押出機での溶融押出により得られる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の固形医薬形態。
  11. LTB4アンタゴニストが治療又は予防的に使用され得る疾患の治療又は予防用医薬組成物を製造するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の固形医薬形態の使用。
  12. 関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、ショック、再灌流障害/虚血、嚢胞性線維症、アテローム性動脈硬化症及び多発性硬化症の治療又は予防用の医薬組成物を製造するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の固形医薬形態の使用。
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