PT1342470E

PT1342470E - ''composições de cefuroxima axetil de libertação rápida''

Info

Publication number: PT1342470E
Application number: PT02386005T
Authority: PT
Inventors: Evangelos Karavas; Evangelos Kotzagiorgis
Original assignee: Orbus Pharma Inc
Priority date: 2002-03-04
Filing date: 2002-03-04
Publication date: 2007-11-13
Also published as: DK1342470T5; ATE369842T1; ES2291433T3; EP1342470B1; DE60221787D1; CA2420712A1; DK1342470T3; CA2420712C; DE60221787T2; EP1342470A1

Description

ΕΡ 1 342 470 /PT DESCRIÇÃO "Composições de Cefuroxima Axetil de libertação rápida"

Este invento refere-se à formulação de uma forma de dosagem de libertação rápida de Cefuroxima Axetil, que proporciona uma libertação optimizada da droga de acordo com os limites do perfil de dissolução da USP.

No tratamento das infecções do tracto respiratório são particularmente necessárias formulações de dosagem de libertação rápida de modo a conseguir níveis terapêuticos elevados no plasma num tempo tão curto quanto possível.

Especificamente, a inovação constitui uma composição farmacêutica de libertação rápida que compreende uma quantidade eficaz de Cefuroxima Axetil como ingrediente activo, um carbonato alcalino, um ácido policarboxílico como agente tamponante, e pelo menos um excipiente, em que a referida composição está na forma de comprimido e compreende de 20% a 90% em peso da referida Cefuroxima Axetil e de 0,1% a 10% em peso do referido carbonato alcalino.

Antecedentes do invento A Cefuroxima Axetil, o éster 1-acetoxietílico da Cefuroxima (1-acetoxietil-(6R,7R)-3-carbamoíloximetil-7-[(Z)-2-(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetamido]cef-3-em-4-carboxilato), é a forma oralmente biodisponível do antibiótico de largo espectro Cefuroxima. O estado da arte revela dificuldades substanciais em produzir formulações sólidas orais de Cefuroxima Axetil que proporcionem elevada biodisponibilidade. A Cefuroxima Axetil amorfa, que foi divulgada na patente EP 0107256, é mais solúvel em meio aquoso que a forma cristalina, mas exibe uma forte tendência para a formação de gel, o que conduz a perfis de dissolução baixos. Várias inovações para ultrapassar este problema incluem o controlo do tempo de ruptura da película de revestimento e a utilização de um núcleo de comprimido enriquecido num super-desintegrante (EP 0223365), convertendo a Cefuroxima Axetil numa forma "não-gelatinosa" de dispersão 2

ΕΡ 1 342 470 /PT ou solução sólida (WO 0030647), ou a co-precipitação com um excipiente solúvel em água (WO 9908683), etc.

Em WO-A-9962559 divulga-se um comprimido feito pela compressão de grânulos que compreendem Cefuroxima Axetil e sorbitol misturado com crospovidona, carbonato de sódio, estearato de magnésio e dióxido de silício coloidal.

Como mencionado anteriormente, o factor crítico para a biodisponibilidade do material activo, Cefuroxima Axetil, em composições de comprimido é a desintegração do núcleo do comprimido, conduzindo a fraca dissolução da droga no meio.

As razões para isto são as propriedades físicas da Cefuroxima Axetil. A droga forma uma massa gelatinosa a 37°C, o que não permite que o meio aquoso penetre na matriz do comprimido. Este mecanismo conduz a um longo tempo de desintegração e, como tal, a uma fraca dissolução e fraca absorção da Cefuroxima Axetil pelo tracto gastrointestinal. Além disso, os revestimentos aplicados sobre o núcleo do comprimido, de modo a mascarar o sabor amargo da droga, também intensificam a libertação lenta da Cefuroxima Axetil. A patente EP 0223365 descreve um processo para preparação de comprimidos revestidos com películas, de modo a evitar perfis de libertação da droga lentos. De acordo com esta patente, é utilizado um super-desintegrante (carmelose de sódio reticulada) na matriz, enquanto os comprimidos são revestidos com um polímero específico (hidroxipropilmetil-celulose 5 cp ou 6 cp) que sofre ruptura em menos de 40 segundos a partir do núcleo do comprimido. O perfil de libertação da formulação em EP 0223365 está de acordo com os limites do perfil de dissolução mencionados em USP para comprimidos de Cefuroxima Axetil.

Descrição detalhada do invento O presente invento, referido a uma formulação de libertação rápida contendo Cefuroxima Axetil como componente de droga activo, focou-se em: 3

ΕΡ 1 342 470 /PT 1) Preparação de uma matriz com um óptimo tempo de desintegração, evitando a formação da camada gelatinosa. 2) Preparação de um revestimento baseado em polímeros e tensioactivos solúveis de modo a melhorar a penetração de água, e sendo capaz de mascarar o sabor amargo da Cefuroxima Axetil.

Detalhes adicionais são descritos em seguida: 1) Núcleo - Formulações

No decurso desta investigação, verificou-se que os desintegrantes parcialmente solúveis em água (e.g. amido 1500, Primogel, etc.) conduzem directamente à formação de uma massa gelatinosa, aumentando assim os tempos de desintegração para mais de 30 min., resultando em perfis de dissolução lentos. A utilização de quantidades extra de um tensioactivo tal como laurilsulfato de sódio (SLS) não melhorou a desintegração dos comprimidos preparados. O tempo de desintegração era superior a 12 min. A combinação de desintegrantes parcialmente solúveis e insolúveis em água (Primogel:Crospovidona, 1:1) melhorou o tempo de desintegração (7 min.), mas ainda ocorreu a formação de gel. A utilização de Crospovidona insolúvel em água como desintegrante em combinação com um álcool de açúcar (e.g. manitol, sorbitol, etc.) como inerte reduziu o tempo de desintegração para 5 minutos.

Todas as composições anteriores continham aerosil, laurilsulfato de sódio e estearato de magnésio como lubrificantes. No entanto, verificou-se que o estearato de magnésio tinha um efeito negativo sobre as propriedades de desintegração e dissolução devido ao seu carácter hidrófobo. Por esta razão, foi evitado nos restantes ensaios e foi substituído por talco. 4

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Embora o tempo de desintegração fosse satisfatório, o perfil de dissolução não era aceitável porque se continuou a formar uma camada de gel, evitando a penetração de água através da totalidade da massa da matriz. Portanto, a quantidade do desintegrante no centro da matriz não funcionava, dado que ocorria um contacto insuficiente com a água, de modo a entumescer e actuar consequentemente do modo desejado. A formação de canais através da matriz, após o contacto da matriz com a água é necessário para a penetração da água através de toda a massa da matriz. Este mecanismo conduz à rápida acção do desintegrante e a um rápido tempo de desintegração.

Para a formação destes canais, foram utilizados sais alcalinos de carbonato (e.g. bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio), em quantidades de 0,1% a 10%. O seu efeito está baseado na seguinte reacção indicativa:

NaHCOs + HC1 - NaCl + H20 + C02í O C02 produzido é o factor, que forma os canais anteriormente mencionados. A utilização do tensioactivo laurilsulfato de sódio melhora a penetração da água por redução das tensões superficiais.

Dado que a Cefuroxima Axetil é conhecida por ser sensível em condições alcalinas, também foi incorporado um ácido policarboxilico tal como ácido cítrico ou tartárico como agente tamponante. 2) Revestimento A patente EP 0223365 reivindica a utilização de um material de revestimento, especificamente hidroxipropilmetil-celulose 5 ou 6. Aparentemente, a patente utiliza o termo "ruptura" porque os polímeros mencionados são dispersos lentamente em água gerando dispersões coloidais, de modo que o polímero sofre "ruptura" antes da sua solubilização. 5

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Para obter uma desintegração mais rápida dos comprimidos diversos outros polímeros de revestimento solúveis em água foram testados em vez de hidroxipropilmetilcelulose, tais como PEG, PVA, PVP. Estes polímeros solúveis em combinação com um tensioactivo foram utilizados para melhorar a penetração da água.

Especificamente, um revestimento baseado em polímeros solúveis tais como polivinilpirrolidona (PVP K30) foi desenvolvido em combinação com um tensioactivo tal como docusato de sódio. Os tensioactivos actuam de dois modos: • Conduzem a uma rápida dissolução (não "ruptura") do revestimento (menos de 10 seg). • Melhoram a penetração da água directamente na massa do núcleo. Deste modo é completamente evitado o problema da formação da massa gelatinosa, que é observado em revestimentos convencionais. O tempo de dissolução das películas preparadas como anteriormente é inferior a 10 segundos.

Testes in vitro - Dissolução dos comprimidos revestidos

As características de dissolução dos comprimidos revestidos preparados de acordo com o presente invento, como descrito anteriormente e exemplificados adicionalmente nos exemplos, foram testadas de acordo com o método apresentado na monografia dos comprimidos de Cefuroxima Axetil em USP 23. Os resultados médios dos testes de dissolução dos comprimidos revestidos preparados de acordo com o presente invento são os seguintes.

Dissolução de acordo com USP XXIII: 75% em 15 min. (Limite USP: pelo menos 60%) 85% em 30 min. 91% em 45 min. (Limite USP: pelo menos 75%)

Os outros testes (Avaliação, Impurezas, Friabilidade, Compressibilidade, Estabilidade, etc.) são aceitáveis. 6

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Exemplo 1 (Fórmula com manitol) CEFUROXIMA 500 mg/Comp Cefuroxima Axetil 602,0 mg Manitol 76,0 mg Acido cítrico 20,0 mg Crospovidona 140,0 mg Talco 2 4,0 mg Laurilsulfato de sódio 20,0 mg Bicarbonato de sódio 20,0 mg Aerosil 2, 0 mg Peso total 904,0 mg

As outras concentrações estão em linha com os resultados anteriores. O processo de fabrico é descrito em seguida.

Esta formulação proporcionou os seguintes resultados:

Dureza 112 Nt Desintegração (comprimidos não revestidos) 40 seg

Revestimento: PVP 24 mg Docusato de sódio 1, 2 mg Propilenoglicol 0,021 mg Dióxido de titânio 6,4 mg Solvente Etanol Peso total de revestimento per comprimido de 500 mg 31,62 mg

Dissolução do revestimento: <10 seg

Peso total do revestimento: 935,62 mg 7

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Tempo (min) % Libertada 5 70,13 10 84, 06 15 88,57 20 89,64 30 92, 8 45 93,17

Exemplo 2 (Fórmula com sorbitol) CEFUROXIMA 500 mg/Comp Cefuroxima Axetil 602,0 mg Sorbitol 76,0 mg Acido tartárico 20 mg Crospovidona 140,0 mg Talco 2 4,0 mg Laurilsulfato de sódio 20,0 mg Bicarbonato de sódio 20,0 mg Aerosil 2,0 mg Peso total 904,0 mg

As outras concentrações estão em linha com os resultados anteriores. O processo de fabrico é descrito em seguida. 8

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Esta formulação proporcionou os seguintes resultados:

Dureza 128 Nt Desintegração (comprimidos não revestidos) 42 seg

Revestimento: PVP 24 mg Docusato de sódio 1,2 mg Propilenoglicol 0,021 mg Dióxido de titânio 6, 4 mg Solvente Etanol Peso total do revestimento per comprimido de 500 mg 31,62 mg

Dissolução do revestimento: <10 seg Peso total do revestimento: 935,62 mg

Tempo (min) % Libertada 5 66,8 10 81,4 15 90,2 20 91,8 30 93,8 45 94, 2 9

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Processo de fabrico: • Pesagem

Cefuroxima Axetil 602 mg Manitol ou sorbitol 76 mg Acido cítrico ou tartárico 20 mg Crospovidona 100 mg Talco 12 mg Bicarbonato de sódio 12 mg Laurilsulfato de sódio 10 mg • Peneiração e mistura • Compressão • Granulação

Este produto é a fase interna • Pesagem

Crospovidona 40 mg Talco 12 mg NaHC03 8 mg Laurilsulfato de sódio 10 mg Aerosil 2 mg • Peneiração e mistura

Este produto é a fase externa • Mistura da fase interna e fase externa • Formação de comprimidos • Revestimento

Nos exemplos seguintes, são aplicados diversos materiais de revestimento com base em polímeros solúveis em combinação com um tensioactivo, sobre os núcleos descritos acima nos Exemplos 1 e 2. 10

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Exemplo 3 (revestimento com PVA)

Os núcleos foram produzidos de acordo com o Exemplo 1. PVA 24 mg Docusato de sódio 1,2 mg Propilenoglicol 0,021 mg Dióxido de titânio 6, 4 mg Solvente Etanol Peso total de revestimento per comprimido de 500 mg 31,62 mg

Dissolução do revestimento: <10 seg.

Exemplo 4 (revestimento de PEG)

Os núcleos foram produzidos de acordo com o Exemplo 1. PEG 24 mg Docusato de sódio 1,2 mg Propilenoglicol 0,021 mg Dióxido de titânio 6, 4 mg Solvente Etanol Peso total de revestimento per comprimido de 500 mg 31,62 mg

Dissolução do revestimento: <10 seg.

Exemplo 5 (revestimento com Tween 80)

Os núcleos foram produzidos de acordo com o Exemplo 1. PVP 24 mg Tween 80 1,2 mg Propilenoglicol 0,021 mg Dióxido de titânio 6, 4 mg Solvente Etanol Peso total de revestimento per comprimido de 500 mg 31,62 mg

Dissolução do revestimento: <10 seg. 11

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Exemplo 6 (revestimento com Poloxamer)

Os núcleos foram produzidos de acordo com o Exemplo 1. PVP 24 mg Poloxamer (F 68) 1,2 mg Propilenoglicol 0,021 mg Dióxido de titânio 6, 4 mg Solvente Etanol Peso total de revestimento per comprimido de 500 mg 31,62 mg

Dissolução do revestimento: <10 seg. Lisboa,

Claims

ΕΡ 1 342 470 /PT 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica de libertação rápida que compreende uma quantidade eficaz de Cefuroxima Axetil como ingrediente activo, um carbonato alcalino, um ácido policarboxilico como agente tamponante, e pelo menos um excipiente, em que a referida composição está na forma de comprimido e compreende de 20% a 90% em peso da referida Cefuroxima Axetil e de 0,1% a 10% em peso do referido carbonato alcalino.
2. Composição farmacêutica de libertação rápida de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionalmente um desintegrante.
3. Composição farmacêutica de libertação rápida de acordo com a reivindicação 2, em que o referido desintegrante é seleccionado do grupo de polivinilpirrolidona, carboxi-metilcelulose de sódio e carboximetilamido de sódio.
4. Composição farmacêutica de libertação rápida de acordo com a reivindicação 2, em que o referido desintegrante é insolúvel em água, como a crospovidona.
5. Composição farmacêutica de libertação rápida de acordo com a reivindicação 2, que compreende adicionalmente um álcool de açúcar como inerte, tal como manitol ou sorbitol.
6. Composição farmacêutica de libertação rápida de acordo com a reivindicação 1, em que o referido carbonato alcalino é seleccionado do grupo que consiste em bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio.
7. Composição farmacêutica de libertação rápida de acordo com a reivindicação 1, em que o referido ácido policarboxilico é seleccionado do grupo de ácido citrico ou ácido tartárico.
8. Composição farmacêutica de libertação rápida de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que o referido pelo menos um excipiente é seleccionado do grupo que consiste em tensioactivos e lubrificantes. ΕΡ 1 342 470 /PT 2/3
9. Composição farmacêutica de libertação rápida de acordo com a reivindicação 7, em que o referido tensioactivo é seleccionado do grupo de laurilsulfato de sódio e docusato de sódio.
10. Composição farmacêutica de libertação rápida de acordo com qualquer reivindicação precedente, que compreende de 20% a 90% em peso da referida Cefuroxima Axetil, de 0,1% a 10% em peso do referido carbonato alcalino, de 5% a 40% em peso do referido álcool de açúcar, de 3% a 50% em peso do referido desintegrante, de 1% a 30% em peso do referido ácido policarboxilico e de 1% a 10% em peso do referido tensioactivo.
11. Composição farmacêutica de libertação rápida de acordo com qualquer reivindicação precedente, que compreende de 55% a 75% em peso da referida Cefuroxima Axetil, de 8% a 15% em peso do referido álcool de açúcar, de 10% a 20% em peso do referido desintegrante, de 1% a 5% em peso de carbonato alcalino e de 1% a 5% em peso do referido tensioactivo.
12. Composição farmacêutica de libertação rápida de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que a referida composição está na forma de comprimido e compreende adicionalmente um revestimento de película que serve para melhorar a penetração da água e para mascarar o sabor amargo da referida Cefuroxima Axetil.
13. Composição farmacêutica de libertação rápida de acordo com a reivindicação 12, em que o referido revestimento de película constitui de 1% a 5% em peso da referida composição farmacêutica total.
14. Composição farmacêutica de libertação rápida de acordo com a reivindicação 12, em que o referido revestimento de película compreende de 20% a 99% em peso de um polímero solúvel tal como PVA e PEG, e de 1% a 20% em peso de um tensioactivo tal como docusato de sódio.
15. Composição farmacêutica de libertação rápida de acordo com a reivindicação 12, em que o referido revestimento de película compreende um polímero solúvel em água tal como ΕΡ 1 342 470 /PT 3/3 polivinilpirrolidona, polietilenoglicol e álcool polivinílico.
16. Composição farmacêutica de libertação rápida de acordo com a reivindicação 12, em que o referido revestimento de película compreende um polímero solúvel em água em combinação com um tensioactivo tal como docusato de sódio ou Tween. Lisboa,