DE60221787T2 - Zusammensetzungen mit schneller Freisetzung enthaltend Cefuroxime Axetil - Google Patents

Zusammensetzungen mit schneller Freisetzung enthaltend Cefuroxime Axetil Download PDF

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Description

  • Diese Neuerung betrifft eine Formulierung einer Dosierungsform zur schnellen Freisetzung von Cefuroxim-Axetil, welche für eine optimierte Freisetzung des medizinischen Wirkstoffs gemäß den Auflösungsprofilgrenzwerten nach USP sorgt.
  • Bei der Behandlung von Infektionen der Atemwege sind Dosierungsformulierungen zur schnellen Freisetzung insbesondere dazu erforderlich, in einem kürzestmöglichen Zeitraum hohe therapeutisch wirksame Plasmawerte zu erzielen.
  • In spezifischer Weise schafft die Neuerung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur schnellen Freisetzung, welche eine wirksame Menge an Cefuroxim-Axetil als aktiven Bestandteil sowie ein Alkalicarbonat, eine Polycarbonsäure als Puffersubstanz und mindestens einen Trägerstoff umfasst, wobei die Zusammensetzung in Tablettenform vorliegt und zwischen 20 Gewichts und 90 Gewichts% an Cefuroxim-Axetil und zwischen 0,1 Gewichts% und 10 Gewichts% von dem Alkalicarbonat umfasst.
  • ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK:
  • Cefuroxim-Axetil, der 1-Acetoxyethylester von Cefuroxim (1-Acetoxyethyl-(6R, 7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]ceph-3-em-4-carboxylat) ist die einzige Form des Breitbandantibiotikums Cefuroxim, die bei oraler Gabe bioverfügbar ist.
  • Aus dem Stand der Technik ist ersichtlich, dass die Herstellung feststofflicher Formulierungen von Cefuroxim-Axetil, die zur oralen Einnahme bestimmt sind und eine hohe Bioverfügbarkeit bieten, mit erheblichen Schwierigkeiten verbunden ist. Amorphes Cefuroxim-Axetil, welches in der Patentschrift EP 0107256 offenbart ist, weist eine bessere Löslichkeit in wässrigen Medien auf als die kristalline Form, zeigt aber eine starke Neigung zur Gelbildung, was zu geringen Auflösungsprofilen führt. Mehrere Neuerungen sind dazu bestimmt, dieses Problem zu überwinden, und zu diesen Neuerungen gehören das Beherrschen der Zeitdauer bis Aufbrechen der Filmbeschichtung unter Verwendung eines Tablettenkerns, der reich an einem Super-Sprengmittel ist ( EP 0223365 ), das Umwandeln von Cefuroxim-Axetil in eine "nicht gelartige" Form einer Feststofflösung oder einer Dispersion ( WO 0030647 ), oder das gemeinsame Ausfällen mit einem wasserlöslichen Trägerstoff ( WO 9908683 ).
  • In dem Dokument WO-A-9962559 ist eine Tablette offenbart, die hergestellt wird, indem Körnchen, welche Cefuroxim-Axetil und Sorbit in Mischung mit Crospovidon, Natriumcarbonat, Magnesiumstearat und kolloidalem Siliziumdioxid umfassen, komprimiert werden.
  • Wie oben bereits erwähnt wurde, besteht hinsichtlich der Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs von Zusammensetzungen für Cefuroxim-Axetil-Tabletten der kritische Faktor darin, dass der Zerfall des Tablettenkerns zu einer schlechten Auflösung des medizinischen Wirkstoffs in dem Medium führt.
  • Die Gründe dafür liegen in den physikalischen Eigenschaften von Cefuroxim-Axetil. Der medizinische Wirkstoff bildet bei 37 °C eine gelartige Masse, welche es dem wässrigen Medium nicht gestattet, in die Tablettenmatrix einzudringen. Dieser Mechanismus führt zu einer langen Zerfallszeit und somit zu einer schlechten Auflösung und zu einer schlechten Aufnahme von Cefuroxim-Axetil im Verdauungstrakt. Darüber hinaus wird die Freisetzung von Cefuroxim-Axetil durch Beschichtungen, die auf den Tablettenkern aufgebracht werden, um den Bittergeschmack des medizinischen Wirkstoffs zu maskieren, weiter verlangsamt.
  • In dem Dokument EP 0223365 ist ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit Filmbeschichtung beschrieben, welches dazu dient, langsame Freisetzungsprofile des medizinischen Wirkstoffs zu vermeiden. Gemäß dieser Patentschrift wird ein Super-Sprengmittel (Croscarmellose-Natrium) in der Matrix verwendet, während die Tabletten mit einem spezifischen Polymer (Hydroxypropylmethylcellulose 5 cps oder 6 cps) beschichtet sind, welches in weniger als 40 Sekunden von Tablettenkern abgelöst wird.
  • Das Freisetzungsprofil der Formulierung in dem Dokument EP 0223365 entspricht den Auflösungsprofilgrenzwerten, die gemäß USP für Cefuroxim-Axetil-Tabletten angegeben sind.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung, die eine Formulierung zur schnellen Freisetzung betrifft, welche Cefuroxim-Axetil als aktiven medizinischen Wirkbestandteil enthält, hatte folgende Aufgaben:
    • 1) Herstellung einer Matrix mit einer optimierten Zerfallszeit unter Vermeidung der Bildung einer gelartigen Schicht.
    • 2) Herstellung einer Beschichtung auf Basis von löslichen Polymeren und Tensiden, welche dazu dient, das Eindringverhalten von Wasser zu verbessern, und welche dazu befähigt ist, den Bittergeschmack von Cefuroxim-Axetil zu maskieren.
  • Weitere Einzelheiten sind im Folgenden beschrieben:
  • 1) Formulierungen für das Kernstück
  • Im Laufe dieser Untersuchung wurde entdeckt, dass teilweise wasserlösliche Sprengmittel (z.B. Stärke 1500, Primogel usw.) direkt zur Bildung einer gelartigen Masse führen und auf diese Weise die Zerfallszeiten auf mehr als 30 min. verlängern, was zu langsamen Auflösungsprofilen führt.
  • Verwendung zusätzlicher Mengen eines Tensids wie etwa Natriumlaurylsulfat (SLS) hat den Zerfall der hergestellten Tabletten nicht verbessert. Die Zerfallszeit betrug mehr als 12 min.
  • Die Kombination von Sprengmitteln, die teilweise löslich sowie unlöslich in Wasser sind (Primogel – Crospovidon, 1:1) verbesserte die Zerfallszeit (7 min.), aber es trat immer noch eine Gelbildung auf.
  • Die Verwendung von wasserunlöslichem Crospovidon als Sprengmittel in Kombination mit einem Zuckeralkohol (z.B. Mannit, Sorbit usw.) als Füllstoff verringerte die Zerfallszeit auf 5 Minuten.
  • Sämtliche der obigen Zusammensetzungen enthielten Aerosil, Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat als Schmiermittel. Es wurde indes festgestellt, dass Magnesiumstearat aufgrund seiner hydrophoben Beschaffenheit eine negative Auswirkung auf die Zerfalls- und Auflösungseigenschaften hat. Aus diesem Grunde sein Einsatz in den restlichen Versuchen vermieden, und es wurde durch Talk ersetzt.
  • Obgleich die Zerfallszeit zufriedenstellend war, erwies sich das Auflösungsprofil als unannehmbar, weil sich weiterhin eine Gelschicht bildete, die Wasser daran hinderte, die gesamte Masse der Matrix zu durchdringen. Somit übte die Menge an Sprengmittel, die sich in der Mitte der Matrix befand, ihre Wirkung nicht aus, und zwar weil sie nicht in ausreichendem Ausmaße mit dem Wasser in Kontakt kam, um sich auszudehnen und folglich in der gewünschten Art und Weise zu wirken.
  • Damit das Wasser die gesamte Masse der Matrix durch dringt, ist es erforderlich, dass nach dem Kontakt der Matrix mit dem Wasser Kanäle durch die Matrix gebildet werden. Dieser Mechanismus führt zu einer schnellen Wirkung des Sprengmittels und zu einer kurzen Zerfallszeit.
  • Zur Bildung dieser Kanäle sind Alkalicarbonatsalze (z.B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat) in Mengen zwischen 0,1 % und 10 % verwendet worden. Ihre Wirkung basiert auf einer Reaktion nach dem folgenden Schema: NaHCO3 + HCl → NaCl + H2O + CO2↑
  • Das erzeugte CO2 ist der Faktor, durch welchen die oben genannten Kanäle gebildet werden. Die Verwendung des Tensids Natriumlaurylsulfat verbessert das Eindringverhalten von Wasser durch Verringerung der Oberflächenspannun gen.
  • Da Cefuroxim-Axetil bekanntermaßen gegenüber alkalischen Bedingungen empfindlich ist, wurde weiterhin eine Polycarbonsäure wie etwa Zitronensäure oder Weinsäure als Puffersubstanz hinzugefügt.
  • 2) Beschichtung
  • In dem Dokument EP 0223365 wird die Verwendung eines Beschichtungsmaterials, nämlich Hydroxypropylmethylcellulose 5 oder 6, beansprucht. Offenbar wird in dem Patent der Begriff "Aufbrechen" verwendet, weil die erwähnten Polymere unter Bildung kolloidaler Dispersionen langsam im Wasser dispergiert werden, sodass das Polymer "aufgebrochen" wird, bevor es zu einer Solubilisierung kommt.
  • Um einen schnellen Zerfall von Tabletten zu erzielen, sind anstelle von Hydroxypropylmethylcellulose mehrere andere wasserlösliche Beschichtungspolymere wie etwa PEG, PVA, PVP getestet worden. Diese löslichen Polymere sind in Kombination mit einem Tensid verwendet worden, um das Eindringverhalten von Wasser zu verbessern.
  • In spezifischer Weise ist eine Beschichtung auf Basis von löslichen Polymeren wie etwa Polyvinylpyrrolidon (PVP K 30) in Kombination mit einem Tensid wie etwa Natriumdioctylsulfosuccinat entwickelt worden. Die Tenside wirken auf zweierlei Weise:
    • – Sie führen zu einer schnellen Auflösung (nicht "Aufbrechen") der Beschichtung (weniger als 10 Sekunden).
    • – Sie verbessern das direkte Eindringen von Wasser in die Masse des Kernstücks. Auf diese Weise wird das Problem der Bildung der gelartigen Masse, welches bei herkömmlichen Beschichtungen zu beobachten ist, vollständig vermieden.
  • Die Auflösungszeit der Filme, die gemäß den obigen Ausführungen hergestellt wurden, beträgt weniger als 10 Sekunden.
  • IN-VITRO-TESTS zur Auflösung der beschichteten Tabletten
  • Die Auflösungseigenschaften der beschichteten Tabletten, die gemäß der vorliegenden Erfindung entsprechend der obigen Beschreibung hergestellt wurden, wie auch in den folgenden Beispielen näher ausgeführt wird, wurden gemäß dem Verfahren, das in der Monographie über Cefuroxim-Axetil-Tabletten in der USP 23 dargelegt ist, getestet. Die durchschnittlichen Ergebnisse der Auflösungstests der beschichteten Tablette, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, sind im Folgenden aufgeführt.
  • Auflösung gemäß USPXXIII:
    • 75 % innerhalb von 15 min. (USP-Grenzwert: mindestens 60 %) 85 % innerhalb von 30 min.
    • 91 % innerhalb von 45 min. (USP-Grenzwert: mindestens 75 %)
  • Die übrigen Tests (Assay, Verunreinigungen, Bröckeligkeit, Komprimierbarkeit, Stabilität usw.) führen zu annehmbaren Ergebnissen. Beispiel 1 (Mannit-Formel)
    CEFUROXIM 500 mg/TAB
    Cefuroxim Axetil 602,0 mg
    Mannit 76,0 mg
    Citronensäure 20 mg
    Crospovidon 140,0 mg
    Talk 24,0 mg
    Natriumlaurylsulfat 20,0 mg
    Natriumhydrogencarbonat 20,0 mg
    Aerosil 2,0 mg
    Gesamtgewicht 904,0 mg
  • Die weiteren Stärkegrade entwickeln sich linear zu dem obigen.
  • Das Herstellungsverfahren wird unten beschrieben.
  • Mit dieser Formulierung wurden die folgenden Ergebnisse erzielt:
    Härte 112 Nt
    Zerfall (unbeschichtete Tabletten) 40 sec.
    Beschichtung
    PVP 24 mg
    Natriumdioctylsulfosuccinat 1,2 mg
    Propylenglykol 0,021 mg
    Titandioxid 6,4 mg
    Lösemittel Ethanol
    Gesamtbeschichtungsgewicht pro 500-mg-Tablette 31,62 mg
    Auflösung der Beschichtung < 10 sec. Gesamtgewicht der Tablette 935,62 mg
    Figure 00080001
    ZEIT(min.) % FREIGESETZT
    5 70,13
    10 84,06
    15 88,57
    20 89,64
    30 92,8
    45 93,17
    Beispiel 2 (Sorbit-Formel)
    CEFUROXIM 500 mg/TAB
    Cefuroxim-Axetil 602,0 mg
    Sorbit 76,0 mg
    Weinsäure 20 mg
    Crospovidon 140,0 mg
    Talk 24,0 mg
    Natriumlaurylsulfat 20,0 mg
    Natriumhydrogencarbonat 20,0 mg
    Aerosil 2,0 mg
    Gesamtgewicht 904,0 mg
  • Die weiteren Stärkegrade entwickeln sich linear zu dem obigen.
  • Herstellungsverfahren wie unten beschrieben.
  • Mit dieser Formulierung wurden die folgenden Ergebnisse erzielt:
    Härte 128 Nt
    Zerfall (unbeschichtete Tabletten) 42 sec.
    Beschichtung
    PVP 24 mg
    Natriumdioctylsulfosuccinat 1,2 mg
    Propylenglykol 0,021 mg
    Titandioxid 6,4 mg
    Lösemittel Ethanol
    Gesamtbeschichtungsgewicht pro 500-mg-Tablette 31,62 mg
    Auflösung der Beschichtung < 10 sec. Gesamtgewicht der Tablette 935,62 mg
    Figure 00100001
    ZEIT(min.) % FREIGESETZT
    5 66,8
    10 81,4
    15 90,2
    20 91,8
    30 93,8
    45 94,2
  • Herstellungsverfahren
    • • Einwiegen
  • Cefuroxim-Axetil 602 mg
    Mannit oder Sorbit 76 mg
    Citronensäure oder Weinsäure 20 mg
    Crospovidon 100 mg
    Talk 12 mg
    Natriumhydrogencarbonat 12 mg
    Natriumlaurylsulfat 10 mg.
    • • Sieben und Mischen
    • • Komprimieren
    • • Granulieren
  • Dieses Produkt ist die INTERNE Phase
    • • Einwiegen
  • Crospovidon 40 mg
    Talk 12 mg
    NaHCO3 8 mg
    Natriumlaurylsulfat 10 mg
    Aerosil 2 mg
    • • Sieben und Mischen
    • • Dieses Produkt ist die EXTERNE Phase.
    • • Mischen der INTERNEN UND DER EXTERNEN PHASE
    • • Tablettieren
    • • Beschichten
  • In den folgenden Beispielen wurden mehrere Beschichtungsmaterialien auf Basis von löslichen Polymeren in Kombination mit einem Tensid auf die oben in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Kernstücke aufgebracht.
  • Beispiel 3 (PVA-Beschichtung)
  • Die Kernstücke wurden gemäß Beispiel 1 hergestellt
    PVA 24 mg
    Natriumdioctylsulfosuccinat 1,2 mg
    Propylenglykol 0,021 mg
    Titandioxid 6,4 mg
    Lösemittel Ethanol
    Gesamtbeschichtungsgewicht pro 500-mg-Tablette 31,62 mg
    Auflösung der Beschichtung < 10 sec.
  • Beispiel 4 (PEG-Beschichtung)
  • Die Kernstücke wurden gemäß Beispiel 1 hergestellt
    PEG 24 mg
    Natriumdioctylsulfosuccinat 1,2 mg
    Propylenglykol 0,021 mg
    Titandioxid 6,4 mg
    Lösemittel Ethanol
    Gesamtbeschichtungsgewicht pro 500-mg-Tablette 31,62 mg
    Auflösung der Beschichtung < 10 sec.
  • Beispiel 5 (TWEEN-80-Beschichtung)
  • Die Kernstücke wurden gemäß Beispiel 1 hergestellt
    PVP 24 mg
    TWEEN 80 1,2 mg
    Propylenglykol 0,021 mg
    Titandioxid 6,4 mg
    Lösemittel Ethanol
    Gesamtbeschichtungsgewicht pro 500-mg-Tablette 31,62 mg
    Auflösung der Beschichtung < 10 sec.
  • Beispiel 6 (Poloxamer-Beschichtung)
  • Die Kernstücke wurden gemäß Beispiel 1 hergestellt
    PVP 24 mg
    Poloxamer (F 68) 1,2 mg
    Propylenglykol 0,021 mg
    Titandioxid 6,4 mg
    Lösemittel Ethanol
    Gesamtbeschichtungsgewicht pro 500-mg-Tablette 31,62 mg
    Auflösung der Beschichtung < 10 sec.

Claims (16)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur schnellen Freisetzung, welche eine wirksame Menge an Cefuroxim-Axetil als aktiven Bestandteil sowie ein Alkalicarbonat, eine Polycarbonsäure als Puffersubstanz und mindestens einen Trägerstoff umfasst, wobei die Zusammensetzung in Tablettenform vorliegt und zwischen 20 Gewichts% und 90 Gewichts% an Cefuroxim-Axetil und zwischen 0,1 Gewichts% und 10 Gewichts% an Alkalicarbonat umfasst.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung zur schnellen Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei diese darüber hinaus ein Sprengmittel umfasst.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung zur schnellen Freisetzung gemäß Anspruch 2, wobei das Sprengmittel aus der Gruppe von Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumcarboxymethylstärke gewählt ist.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung zur schnellen Freisetzung gemäß Anspruch 2, wobei das Sprengmittel wasserunlöslich ist wie etwa Crospovidon.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung zur schnellen Freisetzung gemäß Anspruch 2, wobei diese darüber hinaus einen Zuckeralkohol wie etwa Mannit oder Sorbit als Füllstoff umfasst.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur schnellen Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Alkalicarbonat aus der Gruppe, die aus Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat besteht, gewählt ist.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung zur schnellen Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Polycarbonsäure aus der Gruppe von Citronensäure oder Weinsäure gewählt ist.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung zur schnellen Freisetzung gemäß einem beliebigen der vorhergehenden Ansprüche, wobei Trägerstoffe, von denen mindestens einer enthalten ist, aus der Gruppe gewählt sind, die aus Tensiden und Schmiermitteln besteht.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur schnellen Freisetzung gemäß Anspruch 7, wobei das Tensid aus der Gruppe von Natriumlaurylsulfat und Natriumdioctylsulfosuccinat gewählt ist.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung zur schnellen Freisetzung gemäß einem beliebigen der vorhergehenden Ansprüche, wobei diese zwischen 20 Gewichts% und 90 Gewichts% an Cefuroxim-Axetil, zwischen 0,1 Gewichts% und 10 Gewichts% an Alkalicarbonat, zwischen 5 Gewichts% und 40 Gewichts% an Zuckeralkohol, zwischen 3 Gewichts% und 50 Gewichts% an Sprengmittel, zwischen 1 Gewichts% und 30 Gewichts% an Polycarbonsäure und zwischen 1 Gewichts% und 10 Gewichts% an Tensid umfasst.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung zur schnellen Freisetzung gemäß einem beliebigen der vorhergehenden Ansprüche, wobei diese zwischen 55 Gewichts% und 75 Gewichts% an Cefuroxim-Axetil, zwischen 8 Gewichts% und 15 Gewichts% an Zuckeralkohol, zwischen 10 Gewichts% und 20 Gewichts% an Sprengmittel, zwischen 1 Gewichts% und 5 Gewichts% an Alkalicarbonat und zwischen 1 Gewichts% und 5 Gewichts% an Tensid umfasst.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung zur schnellen Freisetzung gemäß einem beliebigen der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung in Tablettenform vorliegt und darüber hinaus eine Filmbeschichtung umfasst, welche dazu dient, das Eindringverhalten von Wasser zu verbessern und den Gittergeschmack des Cefuroxim-Axetils zu maskieren.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung zur schnellen Freisetzung gemäß Anspruch 12, wobei die Filmbeschichtung zwischen 1 Gewichts% und 5 Gewichts% der pharmazeutischen Zusammensetzung insgesamt ausmacht.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung zur schnellen Freisetzung gemäß Anspruch 12, wobei die Filmbeschichtung zwischen 20 Gewichts% und 99% Gewichts% eines löslichen Polymers wie etwa PVA und PEG sowie zwischen 1 Gewichts% und 20% Gewichts% eines Tensids wie etwa Natriumdioctylsulfosuccinat umfasst.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung zur schnellen Freisetzung gemäß Anspruch 12, wobei die Filmbeschichtung ein wasserlösliches Polymer wie etwa Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und Polyvinylalkohol umfasst.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung zur schnellen Freisetzung gemäß Anspruch 12, wobei die Filmbeschichtung ein wasserlösliches Polymer in Kombination mit einem Tensid wie etwa Natriumdioctylsulfosuccinat oder Tween umfasst.
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