DE60017285T2

DE60017285T2 - Direktkomprimierter tablettenkern auf polymerbasis

Info

Publication number: DE60017285T2
Application number: DE60017285T
Authority: DE
Inventors: Joseph Tyler; S. John PETERSEN
Original assignee: Genzyme Corp
Current assignee: Genzyme Corp
Priority date: 1999-10-19
Filing date: 2000-10-13
Publication date: 2005-12-08
Anticipated expiration: 2020-10-14
Also published as: BG106626A; NZ518334A; TR200201087T2; TWI225413B; NO20021827L; EP1239837B1; CZ20021344A3; EA200200387A1; AU1088701A; ATE286386T1; AR026067A1; WO2001028527A2; PL364888A1; BRPI0015061B8; WO2001028527A3; JP2016000753A; JP2003512317A; BR0015061A; EP1239837A2; MY125495A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Eine Anzahl von polymeren Materialien mit geeigneter therapeutischer Aktivität wurde bereits zur Behandlung von verschiedenen Leiden, wie Hyperlipidämie und Hyperphosphatämie, beschrieben. Viele dieser polymeren Materialien besitzen die Funktion von im Verdauungstrakt nicht absorbierten Ionenaustauscherharzen. Solche nicht absorbierten polymeren Materialien binden ein Zielmolekül oder sequestrieren es anderweitig und erleichtern seine Entfernung aus dem Körper über den Gastrointestinaltrakt. Beispiele für solche Harze umfassen Colestipol und Cholestyramin, die als oral verabreichte Cholesterin-Senkungsmittel geeignet sind; eine Palette von aliphatischen Amin-Polymeren, die in den US-Patentschriften Nrn. 5,496,545 und 5,667,775 offenbart sind und als Phosphat-Bindemittel, insbesondere zur Entfernung von Phosphat aus Patienten, die an Nierenversagen leiden, geeignet sind; und andere aliphatische Amin-Polymere, die in der US-Patentschrift Nr. 5,624,963, US-Patentschrift Nr. 5,679,717, WO 98/29107 und WO 99/22721 offenbart sind und als Cholesterin-Senkungsmittel geeignet sind.
Nicht absorbierte polymere Therapeutika stellten traditionsgemäß bisher eine Reihe von Herausforderungen an die Formulierung, da die Dosierungen in der Regel sehr groß (Grammmengen) sind, und die Harze zu extremer Hydrophilie neigen. Die zur oralen Abgabe eines Therapeutikums besonders erwünschte Formulierung ist eine direkte Kompressionstabletten-Formulierung. Allerdings eignen sich nicht alle Therapeutika, insbesondere angesichts der hohen Dosierungsanforderungen für die polymeren Ionenaustauscher-Therapeutika, als Tabletten-Formulierung. Auch wenn solche Materialien zu einer Tablette verarbeitet werden könnten, ist dies in der Regel nicht ohne eine nennenswerte Zugabe anderer, den Tablettierprozess unterstützender Materialien möglich. Schließlich ist die Zugabe von Materialien, die anders sind als der Wirkstoff, angesichts der Dosierungsanforderung für den Wirkstoff unerwünscht. Idealerweise sollte die Tablette möglichst viel Wirkstoff mit wenig anderem an zusätzlichen Materialien enthalten, derart, dass die Tablette so klein wie möglich ist und dem Patienten leicht zu verabreichen ist.
Zusätzlich erfordert die Tablette nach dem Komprimieren der polymeren Materialien zu einer Tablette zur leichten Verabreichung an den Patienten einen Überzug. Es wurde festgestellt, dass das polymere Kernmaterial sehr zur Hygroskopie neigt und somit unmittelbar bei Kontakt mit dem Mundinnenraum aufquillt. Die meisten Überzüge enthalten Wasser, und somit wurde angenommen, dass das Überziehen solcher Tabletten mit einem auf Wasser basierenden Überzug unmöglich wäre, da die hygroskopischen Tabletten während des Überzugsverfahrens quellen würden. Somit ist die Bereitstellung eines Tablettenkerns, der ein hygroskopisches Material umfasst, derart, dass ein geeigneter Überzug in Verbindung mit diesem Kern verwendet werden kann, eine weitere beträchtliche Herausforderung an die Bereitstellung des polymeren Wirkstoffs in Tablettenform.
Es bedarf der Bereitstellung geeigneter Dosierungsformen für polymere Ionenaustauschermaterialien, insbesondere für hydrophile aliphatische Amin-Polymere, die als therapeutische Mittel geeignet sind, die die Gesamtmenge an Material, das dem Patienten verabreicht wird, minimieren, die leicht oral zu verabreichen sind und die bei der Herstellung und Aufbewahrung stabil sind.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt eine Tablette mit einem Tablettenkern bereit, der mindestens etwa 95 Gew.-% eines aliphatischen Amin-Polymers umfasst. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das aliphatische Amin-Polymerharz ein vernetztes Polyallylaminharz. Das aliphatische Amin-Polymer ist vorzugsweise hydratisiert. Das hydratisierte Polymer kann beispielsweise etwa 5 Gew.-% Wasser oder mehr enthalten.
Bei der erfindungsgemäßen Tablette kann der Tablettenkern durch ein Verfahren zur Herstellung eines Tablettenkerns, der mindestens etwa 95 Gew.-% eines aliphatischen Amin-Polymerharzes umfasst, bereitgestellt werden. Das Verfahren umfasst den Schritt des Komprimierens des aliphatischen Amin-Polymers unter Bildung des Tablettenkerns. Der Tablettenkern kann außerdem ein oder mehrere Exzipientien einschließen. Bei dieser Ausführungsform umfasst das Verfahren zur Herstellung des Tablettenkerns die Schritte: (1) Hydratisieren oder Trocknen des aliphatischen Amin-Polymers bis auf das gewünschte Feuchtigkeitsniveau; (2) Mischen des aliphatischen Amin-Polymers mit den Exzipientien in solchen Mengen, dass das Polymer mindestens etwa 95 Gew.-% der resultierenden Mischung umfasst; und (3) Komprimieren der Mischung unter Bildung des Tablettenkerns.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem eine überzogene Tablette, wobei der Überzug einen auf Wasser basierenden Überzug umfasst.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die Figur ist eine Tabelle, die die Daten einschließt, die die Formulierungen und Reaktionen für komprimierte Sevelamerhydrochlorid-Tablettenkerne zeigen.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Eine Anzahl von polymeren Materialien mit geeigneter therapeutischer Aktivität wurde vorstehend besprochen. Insbesondere wurden aliphatische Amin-Polymere offenbart, die bei Verfahren zur Senkung des Serum-Phosphatspiegels eines Patienten und zur Senkung des Serum-Cholesterinspiegels eines Patienten geeignet sind. Beispielsweise hat sich ein Epichlorhydrin-vernetztes Poly(allylaminhydrochlorid)-Harz (US-Patentschriften Nrn. 5,496,545 und 5,667,775), das auch als Sevelamerhydrochlorid oder Sevelamer bezeichnet wird und als Renagel^® auf dem Markt ist, bei der Entfernung von Phosphat aus menschlichen Patienten, die an Nierenversagen leiden, als wirksam erwiesen. Die therapeutisch wirksamen Dosen von Sevelamerhydrochlorid sind hoch, typischerweise in der Größenordnung von 4 bis 6 g pro Tag. Folglich ist die Entwicklung einer Dosierungsform für dieses und ähnliche Harze, die die Menge an Exzipiens-Material minimiert, wünschenswert.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Tablette mit einem Tablettenkern bereit, umfassend mindestens etwa 95 Gew.-% eines aliphatischen Amin-Polymers. Das aliphatische Amin-Polymerharz kann eines der aliphatischen Aminharzen sein, die in den US-Patentschriften Nrn. 5,496,545; 5,667,775; 5,624,963; 5,703,188; 5,679,717; 5,693,675; 5,607,669; 5,618,530; 5,487,888; und 5,702,696 beschrieben sind. Weitere geeignete aliphatische Amin-Polymere sind in US 6034129 , US 5840766 und US 6423754 offenbart. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das aliphatische Amin-Polymer Polyallylamin, Polyvinylamin, Poly(diallylamin) oder Poly(ethylenimin) oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure. Gegebenenfalls ist das aliphatische Amin-Polymer an einem oder an mehreren Stickstoffatomen mit einer Alkylgruppe oder einer substituierten Alkylgruppe, wie einer Trialkylammonioalkylgruppe, substituiert. Das aliphatische Amin-Polymer kann gegebenenfalls vernetzt sein, beispielsweise über ein multifunktionelles Monomer oder über eine Verbrückungsgruppe, die 2 Aminstickstoffatome aus 2 verschiedenen Polymersträngen verbindet.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das aliphatische Amin-Polymerharz hydratisiert. Insbesondere für Sevelamerhydrochlorid ist die Kompressionsfähigkeit stark von dem Hydratationsgrad (Feuchtigkeitsgehalt) des Harzes abhängig. Vorzugsweise besitzt das Harz einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 5 Gew.-% oder mehr, mehr bevorzugt beträgt der Feuchtigkeitsgehalt etwa 5 bis etwa 9 Gew.-% und besonders bevorzugt etwa 7 Gew.-%. Selbstverständlich wird bei den Ausführungsformen, wobei das Polymerharz hydratisiert ist, das Hydratwasser als Komponente des Harzes betrachtet. Somit umfasst der Tablettenkern bei dieser Ausführungsform mindestens etwa 95, vorzugsweise mindestens etwa 96 und mehr bevorzugt mindestens etwa 98 Gew.-% des hydratisierten Polymers, einschließlich des Hydratwassers.
Die Tablette kann außerdem einen oder mehrere Exzipientien, wie Härter, Rutsch- und Gleitmittel, die aus der Technik gut bekannt sind, umfassen. Geeignete Exzipientien umfassen kolloidales Siliciumdioxid, Stearinsäure, Magnesiumsilicat, Calciumsilicat, Saccharose, Calciumstearat, Glycerylbehenat, Magnesiumstearat, Talk, Zinkstearat und Natriumstearylfumarat. Die Exzipientien können 0 bis etwa 5 Gew.-% des Tablettenkerns darstellen.
Der Tablettenkern der erfindungsgemäßen Tablette wird durch ein Verfahren hergestellt, das die Schritte umfasst:

(1) Hydratisieren oder Trocknen des aliphatischen Amin-Polymers bis auf das gewünschte Feuchtigkeitsniveau;
(2) Mischen des aliphatischen Amin-Polymers mit beliebigen Exzipientien, die in solchen Mengen einzuschließen sind, dass das Polymer mindestens etwa 95 Gew.-% der resultierenden Mischung umfasst; und
(3) Komprimieren der Mischung unter Verwendung der herkömmlichen Tablettiertechnik.

Die Erfindung betrifft auch eine stabile schluckbare überzogene Tablette, insbesondere eine Tablette, die einen hydrophilen Kern umfasst, wie eine Tablette, die ein aliphatisches Amin-Polymer, wie vorstehend beschrieben, umfasst. Bei einer Ausführungsform umfasst die Überzugszusammensetzung ein Cellulosederivat und einen Weichmacher. Das Cellulosederivat ist vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC). Das Cellulosederivat kann als wässrige Lösung vorhanden sein. Geeignete Hydroxypropylmethylcellulose-Lösungen umfassen diejenigen, die niederviskose HPMC und/oder hochviskose HPMC enthalten. Weitere geeignete Cellulosederivate umfassen Celluloseether, die in Film-Überzugsformulierungen geeignet sind. Der Weichmacher kann beispielsweise ein acetyliertes Monoglycerid, wie diacetyliertes Monoglycerid, sein. Die Überzugszusammensetzung kann außerdem ein Pigment einschließen, das zur Bereitstellung eines Tablettenüberzugs in der gewünschten Farbe gewählt wird. Beispielsweise kann zur Herstellung eines weißen Überzugs ein Weißpigment, wie Titandioxid, gewählt werden.
Bei einer Ausführungsform kann die erfindungsgemäße überzogene Tablette durch ein Verfahren hergestellt werden, das den Schritt des Kontaktierens eines Tablettenkerns, der wie vorstehend beschrieben hergestellt wurde, mit einer Überzugslösung, umfassend ein Lösungsmittel, mindestens ein in dem Lösungsmittel gelöstes oder suspendiertes Überzugsmittel und gegebenenfalls einen oder mehrere Weichmacher, umfasst. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel ein wässriges Lösungsmittel, wie Wasser oder wässriger Puffer, oder ein wässriges/organisches Lösungsmittelgemisch. Bevorzugte Überzugsmittel umfassen Cellulosederivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose. Typischerweise wird der Tablettenkern mit der Überzugslösung kontaktiert, bis das Gewicht des Tablettenkerns um eine Menge im Bereich von etwa 4 bis etwa 6 % zugenommen hat, was die Abscheidung eines geeigneten Überzugs auf dem Tablettenkern unter Bildung einer überzogenen Tablette anzeigt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Feststoffzusammensetzung der Überzugslösung folgende:
Die Tabletten können in einer umlaufenden Wannen-Streichmaschine, wie sie aus der Technik bekannt ist, oder in jeder anderen herkömmlichen Streichmaschine, wie eine Kolonnenstreichmaschine oder eine kontinuierliche Streichmaschine, überzogen werden.
Erstaunlicherweise wurde festgestellt, dass eine wässrige Überzugsdispersion als Überzugslösung für Tabletten geeignet ist, die eine hygroskopische oder Wasserquellfähige Substanz umfassen, wie eine aliphatische Amin-Polymertablette. Beispielsweise stellt die Überzugszusammensetzung einen starken elastischen und feuchtigkeitsdurchlässigen Überzug bereit, ohne dass es während des Überzugsverfahrens zu einem nennenswerten damit einhergehenden Quellen des Tablettenkerns kommt. Bei einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Überzugszusammensetzung einen Tablettenüberzug bereit, der dem Quellen und der Kontraktion der Sevelamerhydrochlorid-Tabletten während der Exposition gegenüber variierenden Feuchtigkeitsniveaus und anderen bekannten Stabilitätstests standhält. Außerdem kann die Überzugszusammensetzung zum Überziehen von anderen aliphatischen Amin-Polymertabletten ohne übermäßige Aufnahme von Wasser aus der Überzugslösung während des Überzugsverfahrens durch den Tablettenkern verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung eines aliphatischen Amin-Polymers als Zerfallshilfe in einer Tablette. Im Allgemeinen ist bei dieser Ausführungsform das aliphatische Amin-Polymer nicht der Wirkstoff in der Tablette, sondern wird der Tablette zur Verstärkung der Zerfallsgeschwindigkeit der Tablette nach der Verabreichung zugesetzt. Dies gestattet eine schnellere Freisetzung des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe. Die Tablette umfasst im Allgemeinen das aliphatische Amin-Polymer, einen oder mehrere Wirkstoffe, wie therapeutische Mittel (Medikamente) und gegebenenfalls einen oder mehrere zusätzliche Exzipientien.
Das aliphatische Amin-Polymer kann eines der aliphatischen Amin-Polymere, die vorstehend offenbart sind, wie Polyethylenimin, Polyvinylamin, Polyallylamin, Polydiallylamin, oder eines der in den US-Patentschriften Nrn. 5,496,545, 5,667,775, 6203785 und 6726905 offenbarten aliphatischen Amin-Polymere sein.
Bei einer Ausführungsform ist das aliphatische Amin-Polymer ein vernetztes Polyallylamin oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure. Vorzugsweise ist das aliphatische Amin-Polymer ein Epichlorhydrin-vernetztes Polyallylamin oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure, wie Sevelamer oder Sevelamerhydrochlorid.
Die Tablette, die ein aliphatisches Amin als Zerfallshilfe umfasst, umfasst in der Regel eine ausreichende Menge des aliphatischen Amin-Polymers, um die Tabletten- Zerfallsgeschwindigkeit unter den Anwendungsbedingungen wirksam zu verstärken. Wenn beispielsweise die Tablette eine orale Dosierungsform ist und es erwünscht ist, dass die Tablette im Magen des Patienten zerfällt, sollte die Tablette zur Verstärkung der Zerfallsgeschwindigkeit der Tablette unter den im Magen angetroffenen Bedingungen eine ausreichende Menge des Polymers einschließen. Die geeignete Menge des Polymers, die in die Tablette einzuschließen ist, kann von einem Fachmann unter Anwendung bekannter Verfahren bestimmt werden. Typischerweise werden das Polymer, der Wirkstoff oder die Wirkstoffe und beliebige zusätzliche Füllstoffe oder Exzipientien durch Mischen kombiniert, und das resultierende Gemisch wird unter Bildung einer Tablette unter Anwendung herkömmlicher Verfahren komprimiert. Sodann kann der auf diese Weise geformte Tablettenkern, beispielsweise wie vorstehend beschrieben oder durch andere Verfahren und andere Überzugszusammensetzungen, die aus der Technik bekannt und für die beabsichtigte Verwendung der Tablette geeignet sind, überzogen werden.
Bei einer Ausführungsform ist die Tablette, die ein aliphatisches Amin-Polymer als Zerfallshilfe umfasst, zur Verabreichung in vivo beabsichtigt, beispielsweise an einen Patienten, wie einen Menschen. Vorzugsweise ist die Tablette zur oralen Verabreichung beabsichtigt. Bei dieser Ausführungsform ist der Wirkstoff oder die Wirkstoffe ein therapeutisches oder diagnostisches Mittel. Die Tablette kann auch zur Verwendung in vitro, beispielsweise zur Abgabe eines Wirkstoffs an eine wässrige Umgebung, wie ein Schwimmbad, beabsichtigt sein.
Die Erfindung wird nun ausführlich unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben.
BEISPIELE
Beispiel 1 Herstellung und Charakterisierung eines direkten 400-mg- und 800-mg-Sevelamerhydrochlorid-Kompressionstablettenkerns
Herstellung der Tablettenkerne
400 mg Sevelamerhydrochlorid-Tablettenkerne wurden aus einer Mischung, bestehend aus 5000,0 g Sevelamerhydrochlorid, 50,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, NF (Aerosil 200) und 50,0 g Stearinsäure, hergestellt. Das Sevelamerhydrochlorid wurde auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 6 Gew.-% hydratisiert. Die Mischung wurde durch Passieren des Sevelamerhydrochlorids und des kolloidalen Siliciumdioxids über ein mesh-Sieb Nr. 20, Überführen des Gemisches in einen 16-Quart-PK-Mischer und 5 min Mischen hergestellt. Sodann wurde die Stearinsäure durch einen Oszillator passiert, der mit einem mesh-Sieb Nr. 30 versehen war, in den 16-Quart-PK-Mischer übergeführt und 5 min mit dem Gemisch aus Sevelamerhydrochlorid/colloidalem Siliciumdioxid vermischt. Die resultierende Mischung wurde in einen Zylinder übergeführt und gewogen. Sodann wurde die fertige Mischung auf einer 16-Stationen-Manesty-B3B-Anlage mit 4 Tonnen Druck unter Verwendung von 0,280"×0,620" Stanzwerkzeugen unter Erhalt von Tablettenkernen mit einem mittleren Gewicht von 434 mg komprimiert. Die resultierenden Tabletten bestanden aus 425 mg 6% hydratisiertem Sevelamerhydrochlorid (entsprechend 400 mg wasserfreiem Sevelamerhydrochlorid), 4,25 mg colloidalem Siliciumdioxid und 4,25 mg Stearinsäure.
800 mg Sevelamerhydrochlorid-Tablettenkerne wurden aus 19,0 kg Sevelamerhydrochlorid, 0,19 kg colloidalem Siliciumdioxid und 0,19 kg Stearinsäure hergestellt. Das Sevelamerhydrochlorid besaß einen Feuchtigkeitsgehalt von 6 Gew.-%. Die Mischung wurde durch Passieren des Sevelamerhydrochlorids und des colloidalen Siliciumdioxids über ein mesh-Sieb Nr. 20, Überführen des Gemisches in einen PK-Mischer und 5 min Mischen hergestellt. Sodann wurde die Stearinsäure über einen Oszillator passiert, der mit einem mesh-Sieb Nr. 30 ausgestattet war, in den PK-Mischer übergeführt und 5 min mit dem Gemisch aus Sevelamerhydrochlorid/colloidalem Siliciumdioxid vermischt. Sodann wurde die resultierende Mischung in einen Zylinder übergeführt und gewogen. Die fertige Mischung wurde anschließend auf einer 16-Stationen-Manesty-B3B-Anlage mit 4 Tonnen Druck unter Verwendung von 0,3125"×0,750" Stanzwerkzeugen unter Erhalt von Tabletten mit einem mittleren Gewicht von 866 mg komprimiert. Die resultierenden Tabletten bestanden aus 850 mg 6% hydratisiertem Sevelamerhydrochlorid (entsprechend 800 mg wasserfreiem Sevelamerhydrochlorid), 8,0 mg colloidalem Siliciumdioxid und 8,0 mg Stearinsäure.
Charakterisierung der Tablettenkerne
Die Tabletten, die wie vorstehend beschrieben hergestellt wurden, waren weiße bis nicht ganz weiße oval geformte komprimierte Tabletten. Die Variation der aus jeder Mischung hergestellten Tabletten bezüglich Gewicht, Dicke, Bröckeligkeit, Härte, Zerfallsdauer und Dichte wurde bewertet. Für die Messungen wurden jeweils die technischen Standardverfahren eingesetzt. Die Ergebnisse (nicht gezeigt) zeigen, dass Härte, Bröckeligkeit, Dicke und Zerfallsverhalten der Sevelamerhydrochlorid-Tabletten alle die Industriestandardkriterien erfüllen.
Beispiel 2 Überziehen der Sevelamerhydrochlorid-Tablettenkerne
Komprimierte Kerntabletten, hergestellt wie in Beispiel 1, wurden in einer Streichwanne mit einer wässrigen Überzugslösung mit einer Feststoffzusammensetzung überzogen, die folgendes umfasst:
Die Überzugslösung wurde auf die komprimierten Kerne aufgebracht, bis eine Gewichtszunahme von etwa 4 bis 6% erreicht war. Die Stabilitätsstudien -kontrollierte Raumtemperatur, beschleunigte Bedingungen, Frost/Tau- und Photoempfindlichkeit – für die überzogenen Sevelamerhydrochloridtabletten wurden nach den aus der Technik bekannten Vorgehensweisen durchgeführt und sind in den folgenden Druckschriften beschrieben: International Committee an Harmonization (ICH) guidance "Q1A-Stability Testing of New Drug Substances and Products" (Juni 1997); ICH "Q1B-Guidelines for the Photostability Testing of New Drug Substances and Products" (November 1996); und ICH guidance "Q1C-Stability Testing for New Dosage Forms" (November 1996). Die Ergebnisse (nicht gezeigt) zeigen, dass die überzogenen Tabletten alle die Industriestandardkriterien erfüllen.
Beispiel 3 Faktoren, die die Verarbeitungs- und Leistungsmerkmale der komprimierten Tabletten (vor dem Überziehen) beeinflussen
Um, bezogen auf jede Charge, in reproduzierbarer Hinsicht annehmbare, komprimierte Tabletten aufrechtzuerhalten, wurde eine Anzahl von Korrelationstests durchgeführt, um zu bestimmen, welche Faktoren die Qualität und Integrität der Tabletten am stärksten beeinflussen. Die Studien, wie u. a. Gewichtsschwankung, Tablettenhärte, Bröckeligkeit, Dicke, Zerfallsdauer, sind der Fachwelt bekannt und sind in der United States Pharmacopeia (U.S.P.) beschrieben. "Härte" bedeutet das Maß für die Kraft (hier in Newton gemessen) die benötigt wird, um eine Tablette zu zerbrechen, wenn eine solche Tablette der Länge nach auf einem Härtetester angeordnet wird. "Bröckeligkeit" ist das Maß für die mechanische Festigkeit der Tablette, die benötigt wird, um der Rollwirkung einer Streichwanne und dem Abpacken standzuhalten. Sie wird unter Verwendung eines Bröckeligkeitstesters gemessen. "Dicke" ist das Maß für die Höhe der Tablette unter Verwendung eines Mikrometers. "Zerfallsdauer" ist die Dauer, die notwendig ist, bis die Tablette in einer entsprechenden Lösung bei 37 °C zerfällt und wird in Minuten gemessen.
Das Erreichen einer entsprechenden Härte (Härtebereich 150–170 N) und einer entsprechenden Bröckeligkeit (nicht mehr als 0,8%) ist für den Erfolg der Formulierung von Bedeutung. Das Vorliegen von Tabletten mit hoher Härte und geringer Bröckeligkeit ist insbesondere dann von Bedeutung, wenn die Tabletten wie im Falle der Sevelamerhydrochlorid-Tabletten überzogen werden sollen.
1 stellt eine tabellarische Auflistung von mehreren verschiedenen Sevelamerhydrochlorid-Tablettenkernformulierungen bereit, die durch eine Anzahl von Faktoren variieren, einschließlich (tatsächlicher) Feuchtigkeitsgehalt und verwendeter Kompressionskraft, Hilfsmittelgehalt, neben anderen Variationen. Die Daten in 1 zeigen, dass der besonders wichtige Faktor, der die Verarbeitung und die Leistungsmerkmale von komprimierten Tabletten beeinflusst, der Feuchtigkeitsgehalt ist. Sämtliche Formulierungen stellten über den gesamten Bereich der Zusammensetzungen einen guten Fluss mit einer geringen Gewichtsschwankung bereit. Zusätzlich betrugen die Zerfallszeiten über den Bereich der Zusammensetzungen weniger als 5 min. Somit stellen Feuchtigkeitsgehalt und Kompressionskraft anscheinend die besonders geeigneten Faktoren bereit, auf denen die Arbeitsbereiche für Härte und Bröckeligkeit beruhen.

Claims

Tablette, umfassend einen Kern und einen Überzug dafür, wobei mindestens etwa 95 Gew.-% des Kerns ein aliphatisches Amin-Polymer sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unsubstituiertem und N-substituiertem Poly(allylamin), Poly(diallylamin) und Poly(vinylamin).
Tablette nach Anspruch 1, wobei (a) die N-Substituenten aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus substituierten und unsubstituierten C₁-C₂₄-Alkylgruppen, (b) das aliphatische Amin-Polymer vernetzt ist; (c) der Kern weiterhin einen oder mehrere Arzneimittelträgerstoffe umfasst; (d) der Überzug ein auf Wasser basierender Überzug ist; und/oder (e) das Polymer Polydiallylamin ist.
Tablette, umfassend einen Kern und einen Überzug dafür, wobei mindestens etwa 95 Gew.-% des Kerns ein lineares oder vernetztes Poly(allylamin) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sind.
Tablette nach Anspruch 3, wobei (a) das Poly(allylamin) hydratisiert ist; und wobei das Poly(allylamin) gegebenenfalls etwa 3 bis etwa 10 % Wasser umfasst; und wobei das Poly(allylamin) außerdem gegebenenfalls etwa 5 bis etwa 8 % Wasser umfasst; und wobei das Poly(allylamin) außerdem gegebenenfalls zu etwa 1 bis etwa 10 % vernetzt ist; (b) mindestens etwa 95 Gew.-% des Kerns ein hydratisiertes vernetztes Poly(allylaminhydrochlorid) sind; oder c) der Überzug ein auf Wasser basierender Überzug ist; und wobei der auf Wasser basierende Überzug Hydroxypropylcellulose und einen Weichmacher umfasst; und wobei weiterhin der Überzug gegebenenfalls niederviskose Hydroxypropylmethylcellulose, hochviskose Hydroxypropylmethylcellulose und diacetyliertes Monoglycerid umfasst.
Komprimierte Tablette, umfassend einen pharmazeutischen Wirkstoff und eine wirksame zerfallsfördernde Menge von Polyallylamin oder einem Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure.
Komprimierte Tablette nach Anspruch 5, wobei das Polyallylamin oder das Salz davon vernetzt ist; und wobei das Polyallylamin oder das Salz davon gegebenenfalls mit Epichlorhydrin vernetzt ist.
Tablette, umfassend einen Kern und einen Überzug dafür, wobei der Kern 98 Gew.-% Sevelamerhydrochlorid mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 6 Gew.-%, 1 Gew.-% kolloidales Siliciumdioxid und 1 Gew.-% Stearinsäure umfasst und wobei der Überzug ein Gemisch ist, umfassend 38,5 % Gew./Gew. niederviskose Hydroxypropylmethylcellulose, 38,5 % Gew./Gew. hochviskose Hydroxypropylmethylcellulose und 23 % Gew./Gew. diacetyliertes Monoglycerid.