EA024699B1

EA024699B1 - Фармацевтическая таблетка с немедленным высвобождением, содержащая севеламера карбонат

Info

Publication number: EA024699B1
Application number: EA201270581A
Authority: EA
Inventors: Нильс Яп Осинга
Original assignee: Синтон Б. В.
Priority date: 2009-10-22
Filing date: 2009-10-22
Publication date: 2016-10-31
Also published as: DK2490675T3; EP2490675A1; EA201270581A1; EP2490675B1; WO2011047700A1; ES2720869T3; US20120219626A1; ZA201203719B

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической таблетке с немедленным высвобождением, включающей ядро, содержащее 70-85 мас.% севеламера карбоната в пересчете на безводное соединение и 10-25 мас.% лактозы моногидрата, и растворимую в воде пленочную оболочку, окружающую ядро; а также к способу получения такой таблетки и к ее применению для контроля и/или коррекции уровня фосфора в сыворотке.

Description

Изобретение относится к фармацевтическим композициям для перорального введения, содержащим севеламера карбонат, в котором композиция является свободной от кристаллической целлюлозы и (низкозамещенной) гидроксипропилцеллюлозы или других связующих веществ.

Уровень техники

Севеламер - не абсорбируемый фосфатсвязывающий полимер, используемый в лечении для контроля сывороточного фосфора у больных с хронической болезнью почек (ХБП). Его химическая струк-

где а, Ь = количество первичных аминогрупп (а+Ь=9); с = количество сшитых групп (с=1);

т = большое число, обозначающее протяженность полимерной цепи.

Соединение состоит из множества аминов, которые в кишечнике становятся частично протежированными и взаимодействуют с фосфат-ионами за счет образования ионных и водородных связей. За счет связывания фосфата в желудочно-кишечном тракте облегчается выделение фосфора с калом, севеламер снижает концентрацию фосфора в плазме. Использование севеламера и его фармацевтических композиций, и способы его получения раскрыты в ЕР 0716606, ЕР 0831857, ЕР 1133989 и ЕР 1676581.

Севеламер может образовывать кислотно-аддитивные соли. В имеющихся лекарственных средствах севеламер продается, в частности, как севеламера карбонат (Ренвела®). Ренвела® содержит микрокристаллическую целлюлозу, натрия хлорид и цинка стеарат в виде неактивных ингредиентов. Таблетки покрыты гипромеллозой и диацетилированными моноглицеридами.

В соответствии с утвержденной информацией о продукте, севеламера карбонат необходимо принимать во время еды. Таким образом, быстрый распад таблеток, содержащих севеламера карбонат, является условием для фосфатсвязывающей эффективности, так как это обеспечивает контакт севеламера с пищевыми продуктами и делает возможным связывание фосфатов до поглощения их тканями кишечника. Кроме того, терапевтическая доза очень высока; продаваемые таблетки севеламера карбоната содержат 800 мг действующего вещества в таблетке, и суточная доза может быть до 14 г в день.

Севеламера карбонат представляет собой гигроскопичное соединение, в котором адсорбция воды связана со значительными изменениями в объеме. Если происходит поглощение влаги, то ядра таблеток севеламера карбоната набухают. Это может привести к разрыву оболочки вокруг ядра, если оболочка не обладает эластичностью. Эластичность оболочки особенно важна для стабильности при эксплуатации, так как пациенты не всегда могут хранить таблетки в соответствии с инструкцией.

Таблетки, содержащие севеламер, в частности севеламера гидрохлорид и севеламера карбонат, известны в данной области техники.

\УО 98/44933 и \УО 00/22008 описывают таблетки, содержащие севеламер, со средним размером частиц 400 мкм или менее и 90% частиц менее 500 мкм, вместе с кристаллической целлюлозой (связующее/наполнитель) и/или низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозой (связующее). Примеры раскрывают композиции с 200 мг севеламера, содержащие от 32,5 до 50,0% микрокристаллической целлюлозы.

Кроме того, заявки раскрывают, что кристаллическая целлюлоза и низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза необходимы для достижения времени распада таблетки менее 15 мин, что не получается при использовании добавок, отличных от низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы или кристаллической целлюлозы. Изобретатели описывают в примере 1 (табл. 1) использование лактозы и маннитола, однако достаточная твердость (по меньшей мере 6 по Кнупу) не была достигнута.

Кроме того, заявки описывают таблетку, покрытую пленочной оболочкой, в которой пленочная оболочка может быть изготовлена из водорастворимых пленочных основ, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза и акриловых сополимеров.

\УО 01/28527 описывает таблетку, содержащую ядро и оболочку, где севеламера содержится по меньшей мере 95 мас.% ядра. Кроме того, заявка описывает покрытия на водной основе для таблеток севеламера. Примеры раскрывают использование только гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ).

\УО 2006/050315 описывает в числе прочих лактозу, как приемлемый фармацевтический носитель для составов севеламера, но не предоставляет дополнительную информацию о применимости.

\УО 2008/062437 описывает использование маннитола в качестве предпочтительного наполнителя в диапазоне от 5 до 21% в комбинации со связующим, добавленным методом влажного гранулирования. Пример 7 раскрывает использование 10,8% маннитола в комбинации с этилцеллюлозой (связующее).

- 1 024699

Заявка описывает, что композиции таблеток, в которых используется лактоза в качестве наполнителя, демонстрируют изменение цвета, так как в результате реакции Майларда таблетки становятся желтоватокоричневого цвета.

Кроме того, в заявке упоминаются несколько полимеров для пленочного покрытия. Покрытие может использоваться в диапазоне от 3,0 до 8,0% от общей массы композиции. Примеры описывают использование технологии нанесения водных пленочных покрытий до увеличения массы в диапазоне от 4,0 до 6,0% (конкретный полимер пленочного покрытия не упоминается).

\νϋ 2009/034540 описывает композиции, содержащие севеламер в количестве менее чем 80 мас.% композиции. Кроме того, в заявке описаны композиции, содержащие гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ, связующее), свободные от кристаллической целлюлозы и низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы.

Примеры раскрывают композиции с 400 мг севеламера НС1, содержащие от 37,11 до 38,0% наполнителя, лактоза (примеры 1 и 2), маннитол (пример 10) и крахмал (пример 11). Примеры также раскрывают композиции с 800 мг севеламера, содержащие от 22 до 23,5% лактозы в комбинации со связующим (примеры 3, 4, 5, 6, 13 и 14). Также раскрыты композиции, содержащие от 15,5 до 16,5% маннитола в комбинации со связующим (примеры 7, 8 и 9).

Кроме того, заявка указывает на использование пленкообразующих полимеров, включая Еибтадй® или Орабгу®, но не предоставляет дополнительную информацию о применимости такого покрытия.

Во всех известных составах с 800 мг севеламера карбоната, связующие используются, при необходимости в сочетании с наполнителем, для разработки приемлемой композиции севеламера с надлежащим временем распада. Несмотря на то что в νθ 2009/034540 раскрыто только использование наполнителя, количество наполнителя, используемое в примерах, завышено, однако, для приемлемых свойств таблеток с 800 мг севеламера.

В связи с потреблением севеламера карбоната в высоких дозах (800 мг в таблетке), существует необходимость в разработке альтернативной композиции севеламера карбоната с низким содержанием наполнителей и приемлемым временем распада, которую легко изготавливать с использованием таких методов производства, как прямое прессование.

Кроме того, существует необходимость разработать альтернативную композицию севеламера карбоната с необходимым временем распада, используя приемлемое эластичное пленочное покрытие, где покрытие допускает поглощение влаги в течение срока годности при хранении и существенно не увеличивает время распада таблеток, содержащих севеламера карбонат.

Сущность изобретения

Изобретение относится к фармацевтической таблетке с немедленным высвобождением, включающей ядро, содержащее 70-85 мас.% севеламера карбоната в пересчете на безводное соединение 10-25 мас.%, лактозы моногидрата и, дополнительно, растворимую в воде пленочную оболочку, окружающую ядро.

Предпочтительно таблетка содержит 800 мг севеламера карбоната.

Предпочтительно общая масса таблетки, включая дополнительное покрытие, не превышает 1150 мг.

Предпочтительно пленочная оболочка содержит привитой сополимер поливинилового спиртаполиэтиленгликоля.

Предпочтительно количество пленочной оболочки составляет 2-5% от массы ядра таблетки.

Предпочтительно таблетка не содержит дополнительный источник моновалентных анионов и/или разрыхлитель и/или поверхностно-активное вещество.

Предпочтительно таблетка имеет твердость около 150Н и выше и/или имеет распад менее чем 10 мин при использовании стандартного прибора для определения распадаемости таблеток (РЬатта1ек1) в соответствии с Европейской Фармакопеей (РКЕит 2.9.1) в очищенной воде без использования диска.

Во втором аспекте изобретение относится к способу получения таблетки с немедленным высвобождением, содержащей севеламера карбонат, указанный способ включает таблетирование прямым прессованием сухой смеси 70-85 мас.% севеламера карбоната в пересчете на безводное соединение, 10-25 мас.% лактозы моногидрата и, возможно, других вспомогательных веществ.

Дополнительно, стадия таблетирования сопровождается стадией покрытия сформированных таблеток водорастворимой пленочной оболочкой; предпочтительно оболочка содержит привитой сополимер поливинилового спирта-полиэтиленгликоля.

В других аспектах изобретение относится к применению таблеток в соответствии с изобретением в качестве лекарственных средств для контроля и/или коррекции уровня сывороточного фосфора, а также к применению привитого сополимера поливинилового спирта-полиэтиленгликоля для получения покрытых оболочкой таблеток, содержащих севеламер, в частности севеламера карбонат.

- 2 024699

Подробное описание изобретения

Задачей изобретения является предоставление таблеток, полученных методом прямого прессования с пленочным покрытием, содержащих севеламера карбонат с коротким временем распада, высоким содержанием лекарственного средства, и достаточной твердостью. Кроме того, другой задачей изобретения было предоставить подходящий материал пленочного покрытия, защищающий гигроскопичное ядро таблетки, содержащее севеламера карбонат, при этом не влияющий в целом на высвобождение лекарственного средства.

За счет гигроскопичного характера севеламера карбоната, и связанного с этим значительного увеличения объема при поглощении воды, используемые методы таблетирования ограничиваются прямым прессованием, сухой грануляцией и неводной влажной грануляцией. Неводная влажная грануляция (грануляция с использованием органических растворителей, например спиртов) является трудоемкой, не применяемой на большинстве фармацевтических заводов, более дорогой и экологически вредной. Таким образом, целью исследования было предоставить состав ядра таблетки, которая была бы таблетируемой сухим способом, предпочтительно прямым прессованием и наиболее предпочтительно прямым прессованием без стадии увлажнения.

В связи с терапевтической дозой севеламера карбоната, которую необходимо принять, окончательный вариант таблетки содержит 800 мг действующего вещества, полученная таблетка, как правило, очень большая. Принято считать, что таблетки, имеющие общую массу 1000-1100 мг, являются еще проглатываемыми, за исключением, конечно, для инвалидов. Таким образом, целью исследования было предоставить композицию, имеющую по меньшей мере 70%, предпочтительно между 70 и 85 мас.%, севеламера карбоната (в пересчете на безводное соединение) в ядре, другими словами, композицию, имеющую в общей сложности только 15-30% других вспомогательных веществ. Другие вспомогательные вещества включают также воду, которая присутствует в композиции и образована из действующего вещества (действующее вещество может изначально содержать до 8% воды), а также из вспомогательных веществ и окружающей среды, даже когда используется сухой процесс таблетирования, некоторое количество воды может быть адсорбировано в композицию из окружающей среды. В среднем, общее содержание воды в композиции, как правило, около 3%.

Роль вспомогательных веществ в таблетке с немедленным высвобождением, содержащей 70-85% севеламера карбоната, как правило - это связать композицию в процессе таблетирования в достаточно твердые и стабильные таблетки, а с другой стороны, сделать возможным достаточно быстрый распад матрицы таблетки в среде желудка. Было доказано, что невозможно получить таблетку с достаточной твердостью и распадом в результате таблетирования только севеламера карбоната без каких-либо связующих наполнителей.

В ключевом аспекте различные водорастворимые наполнители и разрыхляющие вспомогательные вещества, подходящие для такого метода таблетирования как прямое прессование, были протестированы в отношении окончательного времени распада с целью предоставить стабильную твердую таблетку, содержащую от 70 до 85% севеламера карбоната, предпочтительно содержащую 800 мг активного соединения, в пересчете на безводное вещество, в таблетке, имеющей общую массу около 1100 мг, где представленные таблетки могут демонстрировать время распада менее 10 мин, которое измерено в соответствии со стандартным тестом на распадаемость Европейской Фармакопеи (пункт 2.9.1) в очищенной воде без использования диска. Экспериментальные условия и результаты соответствующих тестов представлены в экспериментальном примере А ниже.

а) В отношении тестируемых вспомогательных веществ было установлено, что лактозы моногидрат, маннитол и смесь микрокристаллической целлюлозы с силицированной целлюлозой обеспечивают таблетки, имеющие кратчайшие сроки распада. Только с помощью этих трех вспомогательных веществ было получено необходимое время распада таблетки, равное <10 мин. Использование множества других вспомогательных веществ таких, как безводная лактоза, повидон, коповидон, ГПЦ с низкой вязкостью, сжимаемый сахар, изомальт и крахмал приводит к гораздо более длительному времени распада (>10 мин). Для этого неожиданного результата объяснения не были найдены. Ожидалось, что использование любого хорошо растворимого вспомогательного вещества и/или набухающего вспомогательного вещества приведет к короткому времени распада таблетки. Тем не менее, в случае высококонцентрированного состава севеламера карбоната, многие вспомогательные вещества известные в отношении высокой растворимости и/или способности к набуханию не приводят к короткому времени распада таблетки, за исключением лактозы моногидрата, маннитола и смеси целлюлоза/силицированная целлюлоза. Можно было бы ожидать связь между связующей способностью вспомогательных веществ и временем распада, но эта связь также не была найдена.

Среди этих подходящих вспомогательных веществ, лактозы моногидрат имеет лучшие дезинтегрирующие свойства в составах таблеток севеламера карбоната. Она обеспечивает таблетки севеламера карбоната достаточной твердостью и гладкой поверхностью, то есть хорошо подходит для последующего покрытия пленочной оболочкой. Кроме того, маннитол, как и многие другие полиолы, не является подходящим вспомогательным веществом для таблеток, которые могут быть использованы пациентами с заболеваниями почек в высоких дозах. Слабительное действие маннитола наиболее выражено у пациен- 3 024699 тов с заболеваниями почек из-за ограниченного потребления воды, связанного с диализом, а также абсорбированный маннитол оказывает неконтролируемый мочегонный эффект на почки. Соответственно, лактозы моногидрат в количестве 10-25% и наиболее предпочтительно 20-25% от состава таблетки является наиболее подходящим вспомогательным веществом для изготовления высококонцентрированной таблетки с немедленным высвобождением, содержащей севеламера карбонат. И высушенный распылением, и гранулированный лактозы моногидрат являются подходящими в изобретенных таблетках.

Вопреки некоторому предубеждению, наличие лактозы моногидрата в составе не влияет на стабильность фосфатсвязывающей способности. Севеламер - это молекула, которая включает в себя в основном первичные аминогруппы. Лактоза является компонентом, который широко известен своей реактивностью с первичными аминогруппами реакцией конденсации по типу Майларда. Справочники утверждают, что лактоза и первичные амины являются, как правило, несовместимыми. Реакция лактозы с первичными аминогруппами севеламера должна бы уменьшить фосфатсвязывающую способность, так как свободные первичные аминогруппы необходимы для фосфатсвязывающей функции севеламера. Тем не менее, удивительно, что фосфатсвязывающая способность тестируемых таблеток оставалась стабильной, как показано в примере В. Кроме того, расцвечивание до коричневого или желто-коричневого цвета в результате реакции по типу Майларда не наблюдалось.

Вышеуказанный состав таблетки севеламера карбоната с лактозой моногидратом также демонстрирует хорошую стабильность времени распада. В то время как \УО 2006/050315 показывает, что время распада таблеток севеламера карбоната возрастает со временем хранения, если в таблетки не был добавлен источник моновалентных анионов, и продаваемое лекарственное средство Ренвела, согласно информации о препарате, дополнительно содержит натрия хлорид, состав настоящего изобретения, несмотря на это, не содержит никакого дополнительного источника моновалентных анионов, и все же состав демонстрирует стабильное время распада.

б) Использование разрыхлителей (кросповидон, натрия крахмала гликолят) было исследовано с целью сокращения времени распада высококонцентрированных таблеток севеламера карбоната. С удивлением было обнаружено, что разрыхлители не уменьшают время распада существенно. Иногда составы с разрыхлителями демонстрировали в действительности время распада немного короче, чем время распада аналогичных составов без разрыхлителей, но, с другой стороны, твердость полученных таким образом таблеток уменьшилась до нежелательного уровня в результате прессования, ингибирующего свойства разрыхлителей.

В случае крахмала, наполнителя известного благодаря своим набухающим и разрыхляющим таблетку свойствам, было установлено, что время распада даже увеличилось.

Таким образом, композиция настоящего изобретения предпочтительно не содержит какого-либо вспомогательного вещества, которое может выполнять роль разрыхлителя.

в) Использование поверхностно-активного вещества (натрия лаурил сульфата), которое иногда может улучшать время распада, также не привело к более короткому времени распада. Таким образом, поверхностно-активное вещество не используется в составе по изобретению.

г) Наконец, в состав может быть добавлено вспомогательное вещество, которое может выполнять роль смазывающего вещества. Смазывающее вещество улучшает таблетирующие свойства состава и ограничивает прилипание композиции к таблеточному прессу. Подходящие смазывающие вещества это, например, цинка стеарат, магния стеарат и стеариновая кислота. Приемлемое количество смазывающего вещества составляет от 0,5 до 1,0 мас.%.

Настоящее изобретение также относится к способу получения таблеток с немедленным высвобождением, содержащих севеламера карбонат, указанный способ включает таблетирование прямым прессованием сухой смеси 70-85 мас.% севеламера карбоната в пересчете на безводное соединение, 10-25 мас.% лактозы моногидрата и, возможно, других вспомогательных веществ. Прямое прессование как процесс таблетирования включает в себя гомогенизацию сухих компонентов в подходящем гомогенизаторе и таблетирование однородной смеси в таблеточного прессе при давлении пригодном для таблетирования. Давление таблетирования может быть отрегулировано для получения таблетки предпочтительно с твердостью около 150 Н и выше.

В частности, этот способ не включает в себя стадию увлажнения, несмотря на то, что увлажнение севеламера иногда рекомендуется в литературе. В основном было описано, пассивное увлажнение поглощением атмосферной влаги для улучшения прессуемости. Этот метод сложно контролировать и он вряд ли применим для коммерческого производства в больших количествах. Также было описано увлажнение севеламера путем добавления воды в смеситель с высоким сдвигом. Этот процесс требует значительного времени выдержки для достижения равновесия воды после распыления и дополнительного этапа измельчения, чтобы избавиться от комков. Также было экспериментально установлено, что севеламера карбонат проявляет тенденцию к образованию упругих комков при контакте с водой, которые могут быть только измельчены на обычном измельчающем оборудовании при затвердении комков после значительного времени выдержки. Таким образом, способ прямого прессования, который не нуждается в стадии увлажнения, является предпочтительным.

Таблетки севеламера карбоната по настоящему изобретению являются предпочтительно покрыты- 4 024699 ми пленочной оболочкой для улучшения физических свойств и, в частности, чтобы свести к минимуму поглощение воды в таблетке во время хранения. По своей природе ядра таблеток севеламера карбоната набухают, если происходит поглощение влаги. Таким образом, эластичное защитное покрытие требуется для высококонцентрированных таблеток севеламера карбоната. Эластичность покрытия особенно важна для стабильности при эксплуатации, так как пациенты не всегда могут хранить таблетки в соответствии с инструкцией.

В соответствии со вторым условием пленочное покрытие не должно увеличивать общее время распада в очищенной воде. Следовательно, материал пленочной оболочки должен быть хорошо растворим в воде.

Три аналогично растворимых эластичных покрытия были оценены экспериментально для использования с ядрами таблеток севеламера карбоната. Неожиданно было обнаружено, что использование привитого сополимера поливинилового спирта-полиэтиленгликоля приводит к наименьшему времени распада всей композиции. Никаких объяснений не было найдено для этого наблюдения.

Покрытие, содержащее привитый сополимер поливинилового спирта-полиэтиленгликоля, коммерчески доступно под торговым названием КоШсоа1 ΙΚ от ВЛ8Р. Кроме привитого сополимера поливинилового спирта-полиэтиленгликоля, материал покрытия может включать также другие вспомогательные вещества, улучшающие внешний вид и технические характеристики, такие как красители (например, титана диоксид), антислеживающие вещества (например, тальк, каолин) и скользящие вещества (например, кремния диоксид).

Преимущество покрытий типа КоШсоа1 относительно наиболее часто используемых покрытий на основе поливинилового спирта (ПВС) и гипромеллозы (ГПМЦ) было продемонстрировано путем сравнения увеличения времени распада (измеряется в соответствии с требованиями РЬ.Еит.2.9.1. в очищенной воде без использования диска) после нанесения покрытия на ядро таблетки, подготовленное в соответствии с изобретением с 3% соответствующих покрытий (см. пример С). Несмотря на то что покрытия с ПВС и ГПМЦ увеличивают время распада до приблизительно 5-10 мин, такое же количество покрытия КоШсоа! увеличивает время распада только до приблизительно 2 мин.

Таким образом, приемлемые покрытые пленочной оболочкой высококонцентрированные таблетки, содержащие севеламера карбонат и лактозы моногидрат, предпочтительно содержат 2-10%, предпочтительно около 2,5-5% и наиболее предпочтительно около 3% покрытия, содержащего привитой сополимер поливинилового спирта-полиэтиленгликоля.

Ядра таблеток могут быть покрыты стандартным методом покрытия путем распыления водной суспензии покрывного материала при заданной температуре в оборудовании для нанесения покрытия, например, в обычном барабанном коатере до получения желаемого прироста массы. КоШсоа! ΙΚ может быть использован для нанесения покрытия в более широком диапазоне температур (15-50°С), чем ГПМЦ и ПВС покрытия, в частности при низких температурах. Нанесение покрытия при низких температурах позволяет экономить энергию и улучшает равномерность покрытия. КоШсоа1 ΙΚ имеет относительно низкую вязкость и поэтому может быть использован для покрытия в виде растворов с высоким содержанием твердого вещества (15-25% концентрация полимера и 20-35% общая концентрация твердых веществ с пигментами). Высокое содержание твердых веществ уменьшает время обработки при изготовлении таблеток, покрытых оболочкой. Таким образом, можно сделать вывод, что использование привитого сополимера поливинилового спирта-полиэтиленгликоля, например КоШсоа! ΙΚ, для изготовления таблеток, покрытых оболочкой, содержащих севеламер, в частности, севеламера карбонат, использование которых является одним из аспектов настоящего изобретения, является выгодным не только с точки зрения покровных свойств, но и технологических аспектов.

Таблетки настоящего изобретения пригодны для использования в качестве лекарственного средства для контроля и/или коррекции уровня сывороточного фосфора, в частности у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). Фосфатсвязывающая способность сравнима с фосфатсвязывающей способностью чистого действующего вещества и продаваемого в настоящее время севеламера карбоната лекарственного препарата (Ренвела).

Результаты экспериментов, демонстрирующие преимущества композиций и таблеток настоящего изобретения, представлены в следующих примерах.

Примеры

Пример А (не в соответствии с изобретением). Сравнение составов ядра таблетки.

Составы ядра таблетки были сопоставлены в отношении времени распада. Для обеспечения научно обоснованного сравнения различных составов, смеси были приготовлены одним и тем же способом, и прессование было осуществлено на одном и том же оборудовании, с теми же настройками оборудования, обрабатывающим механизмом и силой прессования.

Таблетки были приготовлены следующим способом.

Севеламер и коллоидный диоксид кремния были смешаны (ТитЬи1а смеситель, 5 мин) и просеяны. Остальные вспомогательные вещества - за исключением смазывающего вещества - были добавлены и смешаны (15 мин).

Смазывающее вещество было добавлено при окончательном смешивании (5 мин). Смесь была

- 5 024699 спрессована с 30 кН сжимающей силы с помощью эксцентрикового пресса (Коткей ЕК-0), оснащенного 10x19 мм прямоугольной формы обрабатывающим механизмом.

Время распада таблеток было определено с помощью стандартного прибора для определения распадаемости таблетки (Рйатта1е51) в соответствии с Европейской Фармакопеей (Рй.Еит 2.9.1) в очищенной воде без использования диска.

Таблица А

Составы на основе МКЦ, крахмала и разрыхлителей (количества в мг на таблетку)

	А	В	ϋ	Е	Р	6	К
Севеламера карбонат	800	800	800	800	800	800	800
Ми кр о кри с т аллич е ская целлюлоза (Ανϊοθΐ РН105)		105	105		105	105
Силицированная МКЦ (Ρτοειοίν НВ90)		134,5	103, 0	239, 5	103	61
Крахмал (Крахмал 1500)							239, 5
Кросповидон (Ро1ур1аз0опе ХЬ)			31, 5
натрия крахмала ГЛИКОЛЯТ (Ρτίιποό е1)					31, 5	73, 5
Коллоидный диоксид кремния (АегозИ 200νν)	4	5, 25	5, 25	5, 25	5, 25	5, 25	5,25
Цинка стеарат	4	5,25	5, 25	5, 25	5, 25	5, 25	5,25
Общая масса (мг) :	808	1050	1050	1050	1050	1050	1050

Твердость (Н)	145	296	285	291	292	266	196
Время распада (мин)	<24	<10	<9	<12	<10	<13	>30

- 6 024699

Таблица В

Составы на основе различных растворимых связующих (1) (количества в мг на таблетку)

	М	0	А	т	V	И
Севеламера карбонат	800	836*	836*	836*	836*	836*
Коповидон (Κοίΐΐάοη 7А6 4)	239, 5			30
Маннитол (Реаг11бо1 2005Б)		151,5	151, 5	151,5	250,25	250, 25
Повидон (Κοίΐίάοη 30)			30
Коллоидный диоксид кремния (АегогИ 200νν)	5, 25	5	5	5	5, 5	5, 5
Магния стеарат						8, 25
Цинка стеарат	5, 25	7,5	7,5	7, 5	8, 25
Общая масса (мг) :	1050	1000	1030	1030	1100	1100

Твердость (Н)	244	143	128	177	188	180
Время распада (мин)	>30	<9	>30	<25	<8	<7

* 800 мг безводного севеламера после корректировки содержания воды на 4,5%.

Таблица С

Составы на основе различных растворимых связующих (2) (количества в мг на таблетку)

	X	СС	вв	Ζ	АА
Севеламера карбонат	836*	836*	836*	836*	836*
Сжимаемая сахароза (Сотргеззис М5)	250, 25	250,25
Изомальт (6а1епЮ 721)			250, 25
Изомальт (6а1епЮ 720)				250, 25	250, 25
Кросповидон (Κοίϋάοη СЬ)		33			33
Коллоидный диоксид кремния (АегозИ 200νν)	5, 5	5, 5	5, 5	5, 5	5, 5
Магния стеарат	8,25	8,25	8,25	8,25	8,25
Общая масса (мг):	1100	1133	1100	1100	1133

Твердость (Н)	190	134	153	191	169
Время распада (мин)	<20	<11	<16	<16	<12

- 7 024699

Таблица Ό

Составы на основе лактозы (количества в мг на таблетку)

	ОС	НН	II	КК	БВВ	мм	NN
Севеламера карбонат	836	836*	836*	836*	836*	836*	836*
Безводная лактоза (ЗирегбаЬ 22ΑΝ)	250,25
Лактозы моногидрат (ЗирегбаЪ 11 30; высушенная распылением)		250,25	250,25
Лактозы моногидрат (ЗирегДаЬ ЗОСК; гранулированная)				250,25	52,75	217,25	150,25
Кросповидон (Κοίΐιάοη СЬ)			33
Повидон с низкой вязкостью (РУР К12)						33
ГПЦ с низкой вязкостью (К1исе1 ЕЕ)							100
Коллоидный диоксид кремния (АегозИ 200УУ)	5,5	5,5	5,5	5,5	4,5	5,5	5,5
Магния стеарат	8,25	8,25	8,25	3,25
Цинка стеарат					6, 75	8,25	8,25
Общая масса (мг) :	1100	1100	1133	1100	900	1100	1100

Твердость (Н)	175	182	162	141	166	157	143
Время распада (мин)	<16	<8	<6	<4	<11	<14	<19

ТаблицаЕ

Состав с поверхностно-активным веществом (количества в мг на таблетку)

	РК	КК
Севеламера карбонат	836*	836*
Лактозы моногидрат (ЗирегРаЬ ЗОСК)	239, 25	250,25
Натрия лаурил сульфат (Техароп К12)	11
Коллоидный диоксид кремния (АегозИ 200νν)	5, 5	5, 5
Цинка стеарат	8,25	8,25
Общая масса (мг) :	1100	1100

Твердость (Н)	141	141
Время распада (мин)	<6	<4

- 8 024699

Пример В (не в соответствии с изобретением). Стабильность фосфатсвязывающей способности и времени распада состава с лактозой.

Фосфатсвязывающая способность и время распада таблеток севеламера с лактозой в качестве связующего оказались стабильными. Исследования стабильности проводились в ускоренных условиях (40°С/75%РН) и в стрессовых условиях (55°/90%).

Таблетки для исследований стабильности (количества в мг на таблетку)

	ААА
Севеламера карбонат	836*
Лактозы моногидрат (ЗнрегГаЬ 115Б)	239,25
Коллоидный диоксид кремния (АегозИ 200νν)	5, 5
Цинка стеарат	8,25
Общая масса (мг):	1100

Таблетки были упакованы в обычные контейнеры НРИЕ. Связывание фосфата осталось неизменным и время распада незначительно снизилось.

Стабильность времени распада (в минутах)

Условия хранения	1=0	Ь=1 месяц
40°/75%	<11 мин	<8 мин
55°/90%	<11 мин	<7 мин

Стабильность фосфатсвязывающей способности (ммоль РО₄/г §УЪ)

Условия хранения	1=0	Ь=1 месяц
40°/75%	5,7	5, 8
55°/90%	5, 7	5, 8

Пример С (не в соответствии с изобретением). Покрытые таблетки с лактозой в качестве основы с покрытием на основе ПВС, с покрытием на основе КоШсоа1 ΙΡ и с покрытием на основе ГПМЦ.

Таблетки были изготовлены на оборудовании, пригодном для промышленного производства, следующим способом.

Севеламера карбонат и коллоидный диоксид кремния были смешаны (ВоЫе Ггее-ГаИ Ыспбсг. 5 мин) и просеяны. Остальные вспомогательные вещества, за исключением смазывающего вещества, были добавлены и смешаны (15 мин). Смазывающее вещество было добавлено при окончательном смешивании (5 мин). Смесь была спрессована с помощью роторного пресса (Когксй РН 106), оснащенного 11x18,5 мм прямоугольной формы обрабатывающим механизмом.

Ядра таблеток были покрыты с увеличением массы на 3% в обычном для нанесения покрытия барабанном коатере (ВоЫе ВЬС5) при эффективной температуре ±45°С для покрытия на основе ПВС, при ±30°С и ±42°С для покрытия на основе КоШсоа! ΙΡ и при ±42°С для покрытия на основе ГПМЦ.

Время распада таблеток было определено с помощью стандартного прибора для определения распадаемости таблеток в соответствии с Европейской Фармакопеей (Рй.Еиг 2.9.1) в очищенной воде без использования диска.

Составы таблеток в сравнительных испытаниях оболочек (количества в мг на таблетку)

Покрытие на основе ПВС	ВВВ1	Покрытие на основе КоШсоаР ΙΡ.	Ώϋϋ	Покрытие на основе ГПМЦ	ΕΈΤ
Севеламера карбонат	836*	Севеламера карбонат	836*	Севеламера карбонат	836*
Лактозы моногидрат (ЗирегРаЬ ЗОСК)	250,25	Лактозы моногидрат (ЗирегРаЬ ЗОСК)	250,25	Лактозы моногидрат (ЗирегГаЬ 306П)	250, 25

- 9 024699

Коллоидный диоксид кремния (АегозИ 200УУ)	5, 5	Коллоидный диоксид кремния (АегозИ 200УУ)	5, 5	Коллоидный диоксид кремния (АегозИ 200УУ)	5, 5
Цинка стеарат	8,25	Цинка стеарат	8,25	Цинка стеарат	8,25
Масса ядра (мг) :	1100	Масса ядра (мг) :	1100	Масса ядра (мг) :	1100
Орабгу РУА 85Г18422¹	33	КооИсоаб ΙΚ	19, 8	ГПМЦ с высокой вязкостью 2910	12,71
		Титана диоксид	8,25	ГПМЦ С ВЫСОКОЙ вязкостью 2910	12,71
		Тальк	4, 95	Диацетилиро- ванные моноглицериды	7,59
Общая масса (мг) :	1133	Общая масса (мг) :	1133	Общая масса (мг) :	1133

* 800 мг безводного севеламера после корректировки содержания воды на 4,5%;

¹ состав: поливиниловый спирт, титана диоксид, полиэтиленгликоль, тальк.

Существенное увеличение времени распада наблюдалось у покрытия на основе ПВС и у покрытия на основе ГПМЦ. Меньшее увеличение времени распада наблюдалось у покрытия на основе КоШеоа! ΙΚ.

Время распада таблеток с лактозой в качестве основы до и после покрытия

	ОраЛгу РУА	КоШсоаб ΙΡ 30°С	КоШсоа! ΙΕ 42%	ГПМЦ
До	<15 мин	<11 мин	<11 мин	<13 мин
покрытия
После	<22 мин	<13 мин	<13 мин	<21 мин
покрытия

Пример 1. Ядра таблеток.

Состав (количества в мг на таблетку):

Севеламера карбонат	83б ⁺
Лактозы моногидрат (ЗирегЦаЬ 306Р)	250,25
Коллоидный диоксид кремния (АегозИ 200УУ)	5, 5
Цинка стеарат	8,25
Масса ядра (мг):	1100

* соответствует 800 мг безводного севеламера карбоната после корректировки содержания воды на 4,5%.

Способ.

Севеламера карбонат и коллоидный диоксид кремния были смешаны (ТигЬи1а Ыспбсг. 5 мин) и просеяны. Лактозы моногидрат был добавлен и смешан (15 мин). Смазывающее вещество было добавлено при окончательном смешивании (5 мин). Смесь была спрессована с 30 кН сжимающей силы с помощью эксцентрикового пресса (Кощей ЕК-0), оснащенного 10x19 мм прямоугольной формы обрабатывающим механизмом.

Время распада в соответствии с Рй.Еиг. 2.9.1. в очищенной воде без использования диска: менее чем 10 мин.

- 10 024699

Пример 2. Таблетки, покрытые оболочкой. Состав (количества в мг на таблетку):

Севеламера карбонат	836*
Лактозы моногидрат (ЗирегЪаЬ ЗОЕК)	250,25
Коллоидный диоксид кремния (АегозИ 2 00νν)	5, 5
Цинка стеарат	8,25
Масса ядра (мг):	1100
КоШсаоТ ΙΚ	19, 8
Титана диоксид	8,25
Тальк	4, 95
Общая масса (мг) :	1133

Способ.

Ядра таблеток, изготовленные в соответствии с составом примера 1, были покрыты до увеличения массы на 3% в обычном для нанесения покрытия барабанном коатере (ВоЫе ВЬС5) при эффективной температуре ±30°С для покрытия на основе КоШсоа! ΙΚ.

Изобретение было описано, и будет очевидно, что описанное может быть изменено множеством способов и что все подобные модификации предусмотрены в рамках изобретения так, как это определено в следующей формуле.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая таблетка с немедленным высвобождением, включающая ядро, содержащее 70-85 мас.% севеламера карбоната в пересчете на безводное соединение и 10-25 мас.% лактозы моногидрата;

растворимую в воде пленочную оболочку, окружающую ядро.
2. Таблетка по п.1, которая содержит 800 мг севеламера карбоната.
3. Таблетка по любому из пп.1 или 2, общая масса которой, включая покрытие, не превышает 1150 мг.
4. Таблетка по любому из пп.1-3, где пленочная оболочка содержит привитой сополимер поливинилового спирта-полиэтиленгликоля.
5. Таблетка по п.4, в которой количество пленочной оболочки составляет 2-10% от массы ядра таблетки.
6. Таблетка по любому из пп.1-5, не содержащая добавленного источника моновалентных анионов, и/или разрыхлителя, и/или поверхностно-активного вещества.
7. Таблетка по любому из пп.1-6, имеющая твердость около 150 Н и выше.
8. Таблетка по любому из пп.1-7, имеющая время распада менее чем 10 мин при использовании стандартного прибора для определения распадаемости таблеток (РЬапшЦеХ) в соответствии с Европейской Фармакопеей (РЬ. Еиг 2.9.1) в очищенной воде без использования диска.
9. Способ получения таблеток с немедленным высвобождением, содержащих севеламера карбонат, включающий таблетирование прямым прессованием сухой смеси 70-85 мас.% севеламера карбоната в пересчете на безводное соединение и 10-25 мас.% лактозы моногидрата, с последующей стадией покрытия сформированных таблеток водорастворимой пленочной оболочкой.
10. Способ по п.9, в котором сухая смесь для таблетирования дополнительно включает другие наполнители.
11. Способ по п.9 или 10, в котором водорастворимая пленочная оболочка содержит привитой сополимер поливинилового спирта-полиэтиленгликоля.
12. Применение таблеток по любому из пп.1-8 в качестве лекарственных средств для контроля и/или коррекции уровня фосфора в сыворотке.
13. Применение таблеток, полученных в соответствии со способом по любому из пп.9-11, в качестве лекарственных средств для контроля и/или коррекции уровня фосфора в сыворотке.