CN111773190A - 一种提高制剂安全性的碳酸司维拉姆片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种提高制剂安全性的碳酸司维拉姆片及其制备方法，所述提高制剂安全性的碳酸司维拉姆片，按质量百分比计，包括以下组分：碳酸司维拉姆40‑82%，赋形剂一15‑35%，赋形剂二1‑5%，赋形剂三0.5‑5%，微粉硅胶0.5‑5%，滑石粉0.5‑5%，山嵛酸甘油酯0.5‑5%。本发明的提高制剂安全性的碳酸司维拉姆片通过优化碳酸司维拉姆片剂的辅料组成，选择不会导致腹泻且不与维生素结合、不会降低患者体内维生素水平的甘露醇代替聚乙二醇6000，从而改善了辅料的安全性。

Description

一种提高制剂安全性的碳酸司维拉姆片及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体来说，涉及一种提高制剂安全性的碳酸司维拉姆片及其制备方法。

背景技术

碳酸司维拉姆是用于结合磷酸的非吸收性离子交换树脂，是一种交联的聚烯丙胺碳酸盐，化学名为聚(烯丙基胺基-共-N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基-2-羟基丙烷)碳酸盐，其分子结构类似于网状树脂结构。结构式如下：

其中：a，b为伯胺基团的数目a+b＝9；

c为交联基团的数目c＝1；

m为一个较大的数表示延伸的聚合物网络。

碳酸司维拉姆具有高度亲水性，可以在胃肠道内水合膨胀成数倍于原体积的凝胶，生理pH下其携带的多个氨基可在小肠内质子化而带正电，通过离子交换和氢键与小肠内的磷酸根与胆汁酸结合，降低人体血液中磷酸盐水平。然而临床中碳酸司维拉姆片剂因其分子结构的特点，一些不良反应是无法避免的。碳酸司维拉姆片原研药诺维乐说明书中明确提到司维拉姆常见的不良反应包括腹泻。另外，诺维乐说明书中还提到了根据饮食摄入和患者所患疾病的严重性，慢性肾脏病(CKD)患者体内的维生素A、D、E和K水平可能较低。在不摄入补充维生素但服用本品的患者中，应定期监测血清维生素A、D、E和K的水平。并且诺维乐说明书中还提到司维拉姆可结合胆汁酸，用离子交换树脂结合胆汁酸是一种已证实的降低血液胆固醇的方法，由于司维拉姆结合胆汁酸，可能会干扰正常脂肪吸收，因而可降低脂溶性维生素如A、D和K的吸收。

碳酸司维拉姆原料药的可压性较差，压制的素片往往无法满足后续包衣过程的要求，或者包衣完成的片剂崩解时限不能满足片剂的一般要求。现有技术对碳酸司维拉姆片剂制造中的上述技术问题的解决进行了尝试。其问题解决的着眼点多集中于通过加入不同类型的赋形剂，以改善碳酸司维拉姆的可压性。

中国专利CN102641251B提供了一种水溶性辅料聚乙二醇6000作为干粘合剂，以增加碳酸司维拉姆可塑性，利于片剂成型，聚乙二醇6000占片剂重量的0.5％～10％。但是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000临床被用作泻药以治疗便秘。因此，乙二醇6000的加入会增加药品原本腹泻不良反应的发生率。并且聚乙二醇6000在常见的胆固醇、维生素含量测定方法中用于提取胆固醇、维生素，因此聚乙二醇6000可增加药品对于患者体内维生素水平降低的不良反应。

中国专利CN104739786B中避免使用了聚乙二醇6000，但其选择的辅料采取湿法制粒的工艺，而碳酸司维拉姆原料具有吸湿性，并且对湿度敏感，湿法制粒的工艺过程会增加水对于碳酸司维拉姆的影响而产生的杂质。

中国专利CN101043878(申请号200580036180.8)提供了一种技术方案，减少碳酸司维拉姆的粒径，至少95％体积的颗粒具有至少45微米的直径，可显著增加储藏期限，且在标准储藏条件下储藏时能够防止崩解时间随时间变化而增加。中国专利CN102641251B中至少95％体积的颗粒具有至少180微米的直径。由于本品为聚合物，具有一定的塑性，将原料粉碎的粒径越小，对粉碎机要求越高，且产生的粉尘污染越多，原料的损失也就越多。

发明内容

针对相关技术中的上述技术问题，本发明提出一种提高制剂安全性的碳酸司维拉姆片及其制备方法，能够克服现有技术的上述不足。

为实现上述技术目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种提高制剂安全性的碳酸司维拉姆片，按质量百分比计，包括以下组分：

优选地，所述提高制剂安全性的碳酸司维拉姆片，按质量百分比计，包括以下组分：

优选地，所述赋形剂一为甘露醇、无水乳糖、可压性淀粉中的一种或多种。

优选地，所述赋形剂二为羧甲基淀粉钠、硅化微晶纤维素、微晶纤维素、交联聚维酮中的一种或多种。

优选地，所述赋形剂三为羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素中的一种或多种。

所述提高制剂安全性的碳酸司维拉姆片的规格适用于800mg或400mg的碳酸司维拉姆片。

根据本发明的另一方面，提供了一种制备上述碳酸司维拉姆片的方法，包括以下步骤：

S1，将赋形剂一、赋形剂二、赋形剂三过筛，得到赋形剂一、赋形剂二、赋形剂三的混合物；

S2，将碳酸司维拉姆、步骤S1的混合物共同过筛；

S3，将胶态二氧化硅(微粉硅胶)、滑石粉、山嵛酸甘油酯共同过筛；

S4，将步骤S2过筛后的组分加入到低剪切搅拌机中混合搅拌；

S5，将步骤S3过筛后的混合物加入到所述低剪切搅拌机中混合，压成素片；

S6，包衣，将素片制成薄膜衣片。

优选地，步骤S4中混合搅拌的时间为10～30min。

优选地，步骤S5中混合的时间为5～30min。

甘露醇是山梨糖醇的同分异构体，两种醇类物质的二号碳原子上羟基朝向不同，分子式是C₆H₁₄O₆，分子量为182.17。易溶于水，为白色透明的固体，有类似蔗糖的甜味。甘露醇注射液作为高渗降压药，是临床抢救特别是脑部疾患抢救常用的一种药，具有降低颅内压药物所要求的降压快、疗效准确的特点，亦可应用于预防各种原因引起的急性肾小管坏死。作为片剂用赋形剂，甘露醇无吸湿性，干燥快，化学稳定性好，而且具有爽口、造粒性好等特点，用于抗癌药、抗菌药、抗组织胺药以及维生素等大部分片剂。甘露醇虽可被人的胃肠所吸收，但在体内并不蓄积。被吸收后，一部分在体内被代谢，另一部分从尿中排出；甘露醇因溶解时吸热，有甜味，对口腔有舒服感，故更广泛用于醒酒药、口中清凉剂等咀嚼片的制造，其颗粒型专作直接压片的赋形剂。在食品方面，甘露醇在糖及糖醇中的吸水性最小，并具有爽口的甜味，用于麦芽糖、口香糖、年糕等食品的防粘，以及用作一般糕点的防粘粉，也可用作糖尿病患者用食品、健美食品等低热值、低糖的甜味剂。甘露醇安全性良好，不会引起腹泻，不会影响维生素的吸收。

本发明的有益效果：

(1)本发明的提高制剂安全性的碳酸司维拉姆片通过优化碳酸司维拉姆片剂的辅料组成，选择不会导致腹泻且不与维生素结合、不会降低患者体内维生素水平的甘露醇代替聚乙二醇6000，从而改善了辅料的安全性；

(2)本发明采用的甘露醇没有吸湿性，并且可增加碳酸司维拉姆可塑性，利于片剂成型，适合直接压片法，采用直接压片法进行制剂开发既可以简化工艺又可以减少工艺过程中水分对原料药的影响而产生的杂质；

(3)本发明采取了二水平析因分析法分析原料药粒度、羧甲基淀粉钠水平、羧甲基纤维素钠水平对于最终制成的片剂崩解时间的影响，对处方原料药粒度及不同辅料配比进行了优化；

(4)本发明的原料药碳酸司维拉姆粒径范围的要求更宽泛，至少90％体积的颗粒具有至少250微米的直径即可，进一步降低了原料药粉碎对粉碎机的要求，减少了原料药粉碎过程的损失及粉尘污染；

(5)本发明的碳酸司维拉姆片的配方制成的片剂具有与原研药诺维乐相似的崩解时间、平均片重、厚度。

具体实施方式

下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

按表1所示的配方和下述工艺制备片剂：

S1，将甘露醇、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠过筛；

S2，将碳酸司维拉姆、步骤S1的混合物共同过筛；

S3，将胶态二氧化硅(微粉硅胶)、滑石粉、山嵛酸甘油酯共同过筛；

S4，将步骤S2过筛后的组分加入到低剪切搅拌机中混合搅拌10min；

S5，将步骤S3过筛后的混合物加入到所述低剪切搅拌机中混合30min，采取直接压片法压制成素片；

S6，包衣，将素片制成薄膜衣片。

表1碳酸司维拉姆片配方

测定所得素片的平均片重、厚度、硬度、崩解时间、脆碎度，结果如表2所示；测定制成的薄膜衣片、原研药诺维乐的体外崩解时间(在0.1N的盐酸溶液中进行崩解时间测定)，结果如表3所示。素片物理特性令人满意。薄膜衣片崩解时间和参比制剂诺维乐相当。

表2素片的测定结果

编号	VU001
		平均片重(mg)	1272-1275
硬度(KP)	14-22
		厚度(mm)	8.70-8.89
崩解时间	50″-1′40″
		脆碎度(％w/w)	0.02-0.09

表3薄膜衣片、原研药诺维乐的测定结果

编号	VU001	诺维乐800mg
			崩解时间(min′sec″)	5′30″	5′44″

实施例2

采取如下工艺制备3批甘露醇浓度分别为15％、25％、35％(w/w)，其他组分质量均一致的碳酸司维拉姆片，评估甘露醇浓度的影响，详细配方如表4所示：

S1，将甘露醇、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠过筛；

S2，将碳酸司维拉姆、步骤S1的混合物共同过筛；

S3，将胶态二氧化硅(微粉硅胶)、滑石粉、山嵛酸甘油酯共同过筛；

S4，将步骤S2过筛后的组分加入到低剪切搅拌机中混合搅拌30min；

S5，将步骤S3过筛后的混合物加入到所述低剪切搅拌机中混合10min，采取直接压片法压制成素片；

S6，包衣，将素片制成薄膜衣片。

表4碳酸司维拉姆片配方

测定上述3批碳酸司维拉姆片的素片的平均片重、厚度、硬度、崩解时间，结果如表5所示，素片含量均匀度检查结果如表6所示，测定制成的薄膜衣片、原研药诺维乐的体外崩解时间，结果如表7所示。

表5素片的测定结果

编号	VU002	VU001	VU003
				平均片重(mg)	1146	1272-1275	1400
硬度(KP)	8-9	14-22	20-22
				厚度(mm)	8.36	8.70-8.89	9.57
崩解时间	20″-40″	50″-1′40″	1′20″-2′20″

表6素片含量均匀度检查结果

表7薄膜衣片、原研药诺维乐的测定结果

从数据上看，采用25％(w/w)甘露醇，所有的物理特性包括素片的含量均匀度以及最后薄膜衣片的崩解时间均令人满意，崩解时间与参比制剂诺维乐相当。

实施例3

原料药粒度、硅化微晶纤维素水平、硬脂酸水平的优化

如表8-9所示，采取2-水平析因设计法进行800mg碳酸司维拉姆片的配方优化，碳酸司维拉姆片的配方如表10所示。根据表10计算配方中各辅料配比，如表11所示，按照表11的比例采取与实施例2相同的工艺制备碳酸司维拉姆片。

表8独立变量

独立变量	低水平	高水平
			碳酸司维拉姆粒径d(v,0.9)	150μm	350μm
羧甲基淀粉钠	1％	5％
			羧甲基纤维素钠	0.5％	5％

表9因变量

因变量	预期的响应标准
		在0.1NHCL中的崩解时间	不超过15min

表10碳酸司维拉姆片配方

表11配方中各辅料配比

测定素片的平均片重、厚度、硬度、崩解时间，测定结果如表12所示；测定制成的薄膜衣片、原研药诺维乐的体外崩解时间，测定结果如表13所示；通过对表13结果进行半正态图、帕累托图、扰动图的分析，可以发现影响因素A、B、C对因变量均有很大的影响。

表12素片的测定结果

表13薄膜衣片、原研药诺维乐的测定结果

上述制剂均有令人满意的崩解时间，基于上述二水平析因试验设计的配方优化试验结果，可以发现，在研究范围内改变赋形剂的比例对响应标准(在0.1N HCL崩解时间少于15min)没有显著影响。考虑到制剂混合过程的流动性、混合均匀度，原料药粒径选择d(v,0.9)250μm，羧甲基淀粉钠最佳水平为2.5％(w/w)、羧甲基纤维素钠的最佳水平为2.5％(w/w)。

实施例4

助流剂微粉硅胶的水平可以影响制剂的崩解。为了评估微粉硅胶水平对崩解的影响，采取与实施例2相同的工艺过程制备了3批微粉硅胶水平分别为0.5％、2.5％、5％(w/w)，其他组分含量均一致的碳酸司维拉姆片。评估微粉硅胶水平的影响，详细配方如表14所示。

表14碳酸司维拉姆片配方

测定素片的平均片重、厚度、硬度、崩解时间，结果如表15所示；测定制成的薄膜衣片、原研药诺维乐的平均片重、厚度、崩解时间，结果如表16所示。

表15素片测定结果

编号	编号：VU015	编号：VU016	编号：VU017
				平均片重(mg)	1232	1255	1286
硬度(KP)	14.8-15.6	13-18	15-21
				厚度(mm)	8.70	8.79	8.91
崩解时间	40″-1′	35″-1′10″	50″-1′40″

表16薄膜衣片、原研药诺维乐的测定结果

从数据上看，0.5％(w/w)微粉硅胶水平制成的片剂崩解时间短于诺维乐。并且在混合过程中发现，0.5％(w/w)微粉硅胶的水平混合过程流动性差，而2.5％、5％(w/w)微粉硅胶的水平混合流动性均令人满意，因此选择2.5％(w/w)微粉硅胶的水平。

实施例5

滑石粉(同时作为助流剂和润滑剂)的水平可能会影响混合、压缩过程。为了评估滑石粉对混合、压缩的影响，采取与实施例2相同的工艺过程制备了3批滑石粉水平分别为0.5％、2.5％、5％(w/w)，其他组分含量均一致的碳酸司维拉姆片。评估滑石粉水平的影响，详细配方如表17所示。

表17碳酸司维拉姆片配方

测定素片的平均片重、厚度、硬度、崩解时间，结果如表18所示；测定制成的薄膜衣片、原研药诺维乐的平均片重、厚度、崩解时间，结果如表19所示。

表18素片的测定结果

编号	编号：VU018	编号：VU019	编号：VU020
				平均片重(mg)	1241.5	1266	1299
硬度(KP)	14-19	15.8-22	17-23
				厚度(mm)	8.81-8.84	8.87-8.89	8.94-8.96
崩解时间	1′12″-1′30″	1′14″-1′40″	1′35″-2′

表19薄膜衣片、原研药诺维乐的测定结果

从数据上看，0.5％(w/w)滑石粉水平制成的片剂崩解时间短于诺维乐。并且在混合过程中发现，0.5％(w/w)滑石粉的水平混合过程流动性差，而2.5％、5％(w/w)滑石粉的水平混合流动性、崩解时间均令人满意，因此选择2.5％(w/w)滑石粉的水平。

实施例6

润滑剂(山嵛酸甘油酯)的水平可能影响制剂的崩解。为了评估山嵛酸甘油酯对崩解的影响，采取与实施例2相同的工艺过程制备了3批山嵛酸甘油酯水平分别为0.5％、2.5％、5％(w/w)，其他组分含量均一致的碳酸司维拉姆片。评估山嵛酸甘油酯水平的影响，详细配方如表20所示。

表20碳酸司维拉姆片配方

测定素片的平均片重、厚度、硬度、崩解时间，结果如表21所示；测定制成的薄膜衣片、原研药诺维乐的平均片重、厚度、崩解时间，结果如表22所示。

表21素片的测定结果

编号	编号：VU021	编号：VU022	编号：VU023
				平均片重(mg)	1255	1281	1311.8
硬度(KP)	15.1-18.3	15.9-23.1	16.2-23.5
				厚度(mm)	8.83-8.85	8.89-8.91	8.96-8.99
崩解时间	1′02″-1′23″	1′27″-1′36″	1′13″-1′58″

表22薄膜衣片、原研药诺维乐的测定结果

从数据上看，0.5％(w/w)山嵛酸甘油酯水平制成的片剂崩解时间与诺维乐相当。且混合过程中0.5％(w/w)山嵛酸甘油酯水平混合过程流动性良好，因此选择0.5％(w/w)山嵛酸甘油酯的水平。

本发明中碳酸司维拉姆片的规格400mg也适用。本发明中的甘露醇还可用无水乳糖、可压性淀粉代替，羧甲基淀粉钠还可用硅化微晶纤维素、微晶纤维素、交联聚维酮代替，羧甲基纤维素钠还可用交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素代替。

综上所述，借助于本发明的上述技术方案，通过优化碳酸司维拉姆片剂的辅料组成，选择不会导致腹泻且不与维生素结合、不会降低患者体内维生素水平的甘露醇代替聚乙二醇6000，从而改善了辅料的安全性；甘露醇没有吸湿性，并且可增加碳酸司维拉姆可塑性，利于片剂成型，适合直接压片法，采用直接压片法进行制剂开发既可以简化工艺又可以减少工艺过程中水分对原料药的影响而产生的杂质；本发明的碳酸司维拉姆片的配方制成的片剂具有与原研药诺维乐相似的崩解时间、平均片重、厚度。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种提高制剂安全性的碳酸司维拉姆片，其特征在于，按质量百分比计，包括以下组分：

碳酸司维拉姆 40-82%，

赋形剂一 15-35%，

赋形剂二 1-5%，

赋形剂三 0.5-5%，

微粉硅胶 0.5-5%，

滑石粉 0.5-5%，

山嵛酸甘油酯 0.5-5%。

2.根据权利要求1所述的提高制剂安全性的碳酸司维拉姆片，其特征在于，按质量百分比计，包括以下组分：

碳酸司维拉姆 64.5%，

赋形剂一 25%，

赋形剂二 2.5%，

赋形剂三 2.5%，

微粉硅胶 2.5%，

滑石粉 2.5%，

山嵛酸甘油酯 0.5%。

3.根据权利要求1或2所述的碳酸司维拉姆片，其特征在于，所述赋形剂一为甘露醇、无水乳糖、可压性淀粉中的一种或多种。

4.根据权利要求1或2所述的碳酸司维拉姆片，其特征在于，所述赋形剂二为羧甲基淀粉钠、硅化微晶纤维素、微晶纤维素、交联聚维酮中的一种或多种。

5.根据权利要求1或2所述的碳酸司维拉姆片，其特征在于，所述赋形剂三为羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素中的一种或多种。

6.根据权利要求1或2所述的碳酸司维拉姆片，其特征在于，其规格适用于800mg或400mg的碳酸司维拉姆片。

7.一种制备如权利要求1或2所述的碳酸司维拉姆片的方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1，将赋形剂一、赋形剂二、赋形剂三过筛，得到赋形剂一、赋形剂二、赋形剂三的混合物；

S2，将碳酸司维拉姆、步骤S1的混合物共同过筛；

S3，将微粉硅胶、滑石粉、山嵛酸甘油酯共同过筛；

S4，将步骤S2过筛后的组分加入到低剪切搅拌机中混合搅拌；

S5，将步骤S3过筛后的混合物加入到所述低剪切搅拌机中混合，压成素片；

S6，包衣。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤S4中混合搅拌的时间为10~30min。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤S5中混合的时间为5~30min。