CN103494766A - 雷沙吉兰经口崩解组合物 - Google Patents

雷沙吉兰经口崩解组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供固体药物组合物，所述固体药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐、和具有至少两种糖醇的非-丝状微观结构的颗粒。本发明也提供一种固体药物组合物，所述药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐，崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物，补充的糖醇，补充的流动试剂，和补充的崩解剂。本发明还提供治疗患有帕金森病的受试者的方法，所述方法包含将治疗有效量的固体药物组合物施用到所述受试者，从而治疗所述受试者。最后，本发明提供制造这样的固体药物组合物的方法。

Description

雷沙吉兰经口崩解组合物
本申请是国际申请号PCT/US2005/041882，国际申请日2005年11月17日，进入中国国家阶段日期为2007年7月10日，中国申请号200580046326.7，发明名称为“雷沙吉兰经口崩解组合物”的分案申请。
该申请要求2004年11月24日提出的美国临时申请号60/630,918的利益，在这里将其内容通过参考结合到该申请中。
贯穿该申请，通过充分引用而参考多个出版物。将这些出版物的内容在这里通过参考整体结合到该申请中，以便在这里更充分描述为技术人员所知的本领域状态，其中所述本领域状态到描述和申请专利的本发明的日期为止。
发明背景
美国专利号5,532,415，5,387,612，5,453,446，5,457,133，5,599,991，5,744,500，5,891,923，5,668,181，5,576,353，5，519,061，5,786,390，6,316,504和6,630,514，和PCT国际公布号WO95/11016和WO96/37199，公开了R(+)-炔丙基-1-氨基茚满，也称为雷沙吉兰。已经显示雷沙吉兰是B-形式单胺氧化酶的选择性抑制剂，通过脑中MAO的抑制，用于治疗帕金森病和多种其它病症。
例如在WO95/11016中公开了雷沙吉兰的药物剂型。然而，美国专利号6，126,968随后公开了WO95/11016的剂型有无法接受的稳定性，指出WO95/11016的实施例20在六个月的保存后含有3.08％的降解物。然后美国专利号6，126,968进行提供雷沙吉兰的某些备选剂型，意欲相对于WO95/11016的剂型提供改善的稳定性。美国专利号6，129,968中公开的剂型是关于可摄取的片剂形式组合物。在利用单胺氧化酶抑制剂例如雷沙吉兰的可摄取的形式中关注的主要来源是高血压危险期的风险，通常称为“奶酪效应。”(Simpson G.M.and White K.，″Tyramine studies and the safety ofMAOI drugs″，J Clin Psychiatry(1984JuI)Vo1.45(7pt2)，59-91页)。该效应是由外周MAO的抑制引起的(同前，在59页)。在胃中发现高浓度的外周MAO(同前，在59页)。因此，如果可以施用雷沙吉兰而不在胃中吸收，则可以避免任何奶酪效应的潜力。
此外，帕金森病患者患有吞咽病症，其阻止他们吞咽标准片剂或胶囊。(PotulskaA，″Swallowing disorders in Parkinson′s disease″，ParkinsonismRelat.Disord.(2003Aug)Vo1.9(6)，349-53页)。该困难通过减少患者顺从性妨碍它们的治疗。如果不需要吞服片剂或胶囊，则患者将更可能顺应给药方案。
EP0814789公开了MAO-B抑制剂的制剂，其试图解决一些已知的问题。然而，EP0814789依赖MAO-B抑制剂制剂的冷冻干燥法，所述冷冻干燥法是昂贵的方法并导致产品的高脆碎度，还由于需要昂贵的特殊的泡罩包装的包装增加成本。
发明概述
本发明提供固体药物组合物，所述固体药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐、和具有至少两种糖醇的非-丝状微观结构的颗粒。
本发明也提供一种固体药物组合物，所述药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐，崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物，补充的糖醇，补充的流动试剂，和补充的崩解剂。
本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含所述组合物的0.9重量％的甲磺酸雷沙吉兰；所述组合物70重量％的崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物；所述组合物的21.6重量％的木糖醇；所述组合物0.2重量％的二氧化硅；所述组合物的1.5重量％的交联羧甲基纤维素钠(crosscarmelose sodium)；所述组合物的2.8重量％的淀粉；所述组合物0.7重量％的增香剂；所述组合物的0.3重量％的甜味剂；和所述组合物2重量％的硬脂酰延胡索酸钠。
本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含所述组合物的2.1重量％的甲磺酸雷沙吉兰；所述组合物63.3重量％的崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物；所述组合物的25.7重量％的木糖醇；所述组合物0.3重量％的二氧化硅；所述组合物的1.7重量％的交联羧甲基纤维素钠；所述组合物的3.3重量％的淀粉；所述组合物1.1重量％的增香剂；所述组合物的0.5重量％的甜味剂；和所述组合物2重量％的硬脂酰延胡索酸钠。
本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含3.12mg甲磺酸雷沙吉兰；245mg崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物；77.276mg木糖醇；0.6mg二氧化硅；5.25mg交联羧甲基纤维素钠；10.0mg淀粉；2.334mg增香剂；1.0mg甜味剂；和6.8mg硬脂酰延胡索酸钠。
本发明也提供固体药物组合物，所述固体药物组合物包含3.12mg甲磺酸雷沙吉兰；94.75mg崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物；38.64mg木糖醇；0.45mg二氧化硅；2.265mg交联羧甲基纤维素钠；5.0mg淀粉；1.665mg增香剂；0.75mg甜味剂；和3.0mg硬脂酰延胡索酸钠。
本发明也提供固体药物组合物，所述固体药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐和糖醇，该固体药物组合物在50秒内在人口腔中崩解。
本发明也提供固体药物组合物，所述固体药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐，其是非冻干的，该固体药物组合物在50秒内在人口腔中崩解。
本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐，其是无乳糖的，该固体药物组合物在50秒内在人口腔中崩解。
本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐，其是无微晶纤维素的，该固体药物组合物在50秒内在人口腔中崩解。
本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐，其是无硬脂酸镁的，该固体药物组合物在50秒内在人口腔中崩解。
本发明还提供治疗被帕金森病折磨的受试者的方法，所述方法包含将治疗有效量的固体药物组合物施用到所述受试者，从而治疗所述受试者。
本发明提供制造固体药物组合物的方法，所述方法包含将雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐，与崩解剂、流动试剂、和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物混合。
本发明也提供制造固体药物组合物的方法，所述方法包含将3.12mg甲磺酸雷沙吉兰；245mg崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物；77.276mg木糖醇；0.6mg二氧化硅；5.25mg交联羧甲基纤维素钠；10.0mg淀粉；2.334mg增香剂；1.0mg甜味剂；和6.8mg硬脂酰延胡索酸钠混合。
本发明还提供制造固体药物组合物的方法，所述方法包含3.12mg甲磺酸雷沙吉兰；94.75mg崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物；38.64mg木糖醇；0.45mg二氧化硅；2.265mg交联羧甲基纤维素钠；5.0mg淀粉；1.665mg增香剂；0.75mg甜味剂；和3.0mg硬脂酰延胡索酸钠混合。
发明详述
本发明提供固体药物组合物，所述固体药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐、和具有至少两种糖醇的非-丝状微观结构的颗粒。
在一个实施方案中，所述至少两种糖醇选自由甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇组成的组。在另一个实施方案中，所述至少两种糖醇选自由甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和木糖醇组成的组。在又一个实施方案中，所述至少两种糖醇是甘露糖醇和山梨糖醇。
在一个实施方案中，具有非丝状微观结构的颗粒的量是所述组合物的50重量％至75重量％。在另一个实施方案中，具有非丝状微观结构的颗粒的量是所述组合物的50重量％至70重量％。在另一个实施方案中，具有非丝状微观结构的颗粒的量是所述组合物的50重量％至65重量％。在另一个实施方案中，具有非丝状微观结构的颗粒的量是所述组合物的50重量％至60重量％。在另一个实施方案中，具有非丝状微观结构的颗粒的量是所述组合物的55重量％至75重量％。在另一个实施方案中，具有非丝状微观结构的颗粒的量是所述组合物的55重量％至70重量％。在另一个实施方案中，具有非丝状微观结构的颗粒的量是所述组合物的55重量％至60重量％。在另一个实施方案中，具有非丝状微观结构的颗粒的量是所述组合物的55重量％至65重量％。
在一个实施方案中，所述固体药物组合物还包含崩解剂。在一个实施方案中，所述崩解剂是高岭土、粉末糖、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯酮、海藻酸钠、或这些中任何的混合物。在另一个实施方案中，所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯酮、或所述两者的混合物。
在一个实施方案中，崩解剂的量是所述组合物的5重量％至15重量％。在一个实施方案中，崩解剂的量是所述组合物的5重量％至10重量％。在一个实施方案中，崩解剂的量是所述组合物的10重量％至15重量％。在一个实施方案中，崩解剂的量是所述组合物的6重量％至13重量％。在一个实施方案中，崩解剂的量是所述组合物的7重量％至10重量％。在一个实施方案中，崩解剂的量是所述组合物的8重量％至10重量％。在一个实施方案中，崩解剂的量是所述组合物的7重量％至9重量％。在一个实施方案中，崩解剂的量是所述组合物的8重量％。
在一个实施方案中，所述固体药物组合物还包含补充的糖醇。在一个实施方案中，所述补充的糖醇是甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇或乳糖醇。在另一个实施方案中，所述补充的糖醇是木糖醇。在一个实施方案中，补充的糖醇的量是所述组合物的20重量％至30重量％。
在另一个实施方案中，所述固体药物组合物还包含润滑剂。在一个实施方案中，所述润滑剂是硬脂酰延胡索酸钠。
在一个实施方案中，所述固体药物组合物是片剂的形式。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物是胶囊、胶囊形片剂、压缩丸剂、包衣丸剂、糖衣丸、小药囊、硬质明胶胶囊或溶解条的形式。
在一个实施方案中，所述固体药物组合物的特征在于脆碎度等于或小于1％。在一个实施方案中，所述固体药物组合物的特征在于脆碎度等于或小于0.5％。在一个实施方案中，所述固体药物组合物的特征在于脆碎度等于或小于0.2％。
在一个实施方案中，所述固体药物组合物是非冻干的形式。
在一个实施方案中，所述固体药物组合物是无乳糖的。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物是无微晶纤维素的。在又一个的实施方案中，所述固体药物组合物是无硬脂酸镁的。
在一个实施方案中，所述固体药物组合物在50秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在45秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在40秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在35秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在30秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在25秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在20秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在15秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在10秒内在人口腔中崩解。
在一个实施方案中，所述雷沙吉兰的药用盐是甲磺酸雷沙吉兰。
本发明也提供一种固体药物组合物，所述药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐，崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物，补充的糖醇，补充的流动试剂，和补充的崩解剂。
在一个实施方案中，具有非丝状微观结构的颗粒的至少两种糖醇选自由甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇组成的组。在另一个实施方案中，具有非丝状微观结构的颗粒的至少两种糖醇选自由甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和木糖醇组成的组。在又一个实施方案中，具有非丝状微观结构的颗粒的至少两种糖醇是甘露糖醇和山梨糖醇。
在一个实施方案中，具有非丝状微观结构的颗粒的量是所述组合物的50重量％至75重量％。在另一个实施方案中，具有非丝状微观结构的颗粒的量是所述组合物的55重量％至65重量％。在一个实施方案中，所述补充的崩解剂是高岭土、粉末糖、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯酮、海藻酸钠、或这些中任何的混合物。在另一个实施方案中，所述崩解剂是交联聚乙烯吡咯酮并且所述补充的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。在一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的0.5重量％至5重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的0.5重量％至4.5重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的0.5重量％至4.0重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的0.5重量％至3.5重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的0.5重量％至3.0重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的0.5重量％至2.5重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的0.5重量％至2.0重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的0.5重量％至1.5重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的1.0重量％至4.5重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的1.0重量％至4.0重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的1.0重量％至3.5重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的1.0重量％至3.0重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的1.0重量％至2.5重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的1.0重量％至2.0重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的1.0重量％至1.5重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的1.5重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的1.7重量％。
在一个实施方案中，所述流动试剂是二氧化硅，并且所述补充的流动试剂是二氧化硅。所述流动试剂可以是胶态二氧化硅、凝胶二氧化硅、沉淀的二氧化硅或其组合。在另一个实施方案中，补充的流动试剂的量是所述组合物的0.1至1.0重量％。在另一个实施方案中，补充的流动试剂的量是所述组合物的0.1至0.9重量％。在另一个实施方案中，补充的流动试剂的量是所述组合物的0.1至0.8重量％。在另一个实施方案中，补充的流动试剂的量是所述组合物的0.1至0.7重量％。在另一个实施方案中，补充的流动试剂的量是所述组合物的0.1至0.6重量％。在另一个实施方案中，补充的流动试剂的量是所述组合物的0.1至0.5重量％。在又一个实施方案中，补充的流动试剂的量是所述组合物的0.2重量％。在又一个实施方案中，补充的流动试剂的量是所述组合物的0.3重量％。
在一个实施方案中，所述补充的糖醇是甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇或乳糖醇。在又一个实施方案中，所述补充的糖醇是木糖醇。在一个实施方案中，补充的糖醇的量是所述组合物的20重量％至30重量％。在又一个实施方案中，补充的糖醇的量是所述组合物的21.6重量％。在又一个实施方案中，补充的糖醇的量是所述组合物的25.7重量％。
在另一个实施方案中，所述固体药物组合物还包含润滑剂。在一个实施方案中，所述润滑剂是硬脂酰延胡索酸钠。
在一个实施方案中，所述固体药物组合物是片剂的形式。在一个实施方案中，所述固体药物组合物是胶囊、胶囊形片剂、压缩丸剂、包衣丸剂、糖衣丸、小药囊、硬质明胶胶囊或溶解条的形式。
在一个实施方案中，所述固体药物组合物的特征在于脆碎度等于或小于1％。在一个实施方案中，所述固体药物组合物的特征在于脆碎度等于或小于0.5％。在一个实施方案中，所述固体药物组合物的特征在于脆碎度等于或小于0.2％。
在一个实施方案中，所述固体药物组合物是非冻干的形式。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物是无乳糖的。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物是无微晶纤维素的。在另一个的实施方案中，所述固体药物是无硬脂酸镁的。
在一个实施方案中，所述固体药物组合物在50秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在45秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在40秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在35秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在30秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在25秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在20秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在15秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在10秒内在人口腔中崩解。
在一个实施方案中，所述雷沙吉兰的药用盐是甲磺酸雷沙吉兰。
在一个实施方案中，所述固体药物组合物是包含1mg雷沙吉兰的单位剂型。在一个实施方案中，所述固体药物组合物是包含2mg雷沙吉兰的单位剂型。在一个实施方案中，所述固体药物组合物是包含1.56mg甲磺酸雷沙吉兰的单位剂型。在一个实施方案中，所述固体药物组合物是包含3.12mg甲磺酸雷沙吉兰的单位剂型。
本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含所述组合物的0.9重量％的甲磺酸雷沙吉兰；所述组合物70重量％的崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物；所述组合物的21.6重量％的木糖醇；所述组合物0.2重量％的二氧化硅；所述组合物的1.5重量％的交联羧甲基纤维素钠；所述组合物的2.8重量％的淀粉；所述组合物0.7重量％的增香剂；所述组合物的0.3重量％的甜味剂；和所述组合物2重量％的硬脂酰延胡索酸钠。
本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含所述组合物的2.1重量％的甲磺酸雷沙吉兰；所述组合物63.3重量％的崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物；所述组合物的25.7重量％的木糖醇；所述组合物0.3重量％的二氧化硅；所述组合物的1.7重量％的交联羧甲基纤维素钠；所述组合物的3.3重量％的淀粉；所述组合物1.1重量％的增香剂；所述组合物的0.5重量％的甜味剂；和所述组合物2重量％的硬脂酰延胡索酸钠。
本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含3.12mg甲磺酸雷沙吉兰；245mg崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物；77.276mg木糖醇；O.6mg二氧化硅；5.25mg交联羧甲基纤维素钠；10.0mg淀粉；2.334mg增香剂；1.0mg甜味剂；和6.8mg硬脂酰延胡索酸钠。
本发明也提供固体药物组合物，所述固体药物组合物包含3.12mg甲磺酸雷沙吉兰；94.75mg崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物；38.64mg木糖醇；0.45mg二氧化硅；2.265mg交联羧甲基纤维素钠；5.0mg淀粉；1.665mg增香剂；0.75mg甜味剂；和3.0mg硬脂酰延胡索酸钠。
本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐和糖醇，该固体药物组合物在50秒内在人口腔中崩解。
本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐，其是非冻干的，该固体药物组合物在50秒内在人口腔中崩解。
本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐，其是无乳糖的，该固体药物组合物在50秒内在人口腔中崩解。在一个实施方案中，所述固体药物组合物是非冻干的形式。
本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉的药用盐，其是无微晶纤维素的，该固体药物组合物在50秒内在人口腔中崩解。在一个实施方案中，所述固体药物组合物是非冻干的形式。
本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐，其是无硬脂酸镁的，该固体药物组合物在50秒内在人口腔中崩解。在一个实施方案中，所述固体药物组合物是非冻干的形式。
在一个实施方案中，所述固体药物组合物具有4-13kPa的硬度。
在一个实施方案中，所述固体药物组合物的颗粒是至少两种糖醇的共加工的颗粒。在另一个实施方案中，所述颗粒是至少两种糖醇的共喷雾干燥的颗粒。
本发明还提供治疗被帕金森病折磨的受试者的方法，所述方法包含将治疗有效量的固体药物组合物施用到所述受试者，从而治疗所述受试者。
本发明提供制造固体药物组合物的方法，所述方法包含将雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐，与崩解剂、流动试剂、和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物混合。在一个实施方案中，所述方法还包含将补充的糖醇、补充的流动试剂和补充的崩解剂混合。
本发明也提供制造固体药物组合物的方法，所述方法包含将3.12mg甲磺酸雷沙吉兰；245mg崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物；77.276mg木糖醇；0.6mg二氧化硅；5.25mg交联羧甲基纤维素钠；10.0mg淀粉；2.334mg增香剂；1.0mg甜味剂；和6.8mg硬脂酰延胡索酸钠混合。
本发明还提供制造固体药物组合物的方法，所述方法包含将3.12mg甲磺酸雷沙吉兰；94.75mg崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物；38.64mg木糖醇；0.45mg二氧化硅；2.265mg交联羧甲基纤维素钠；5.0mg淀粉；1.665mg增香剂；0.75mg甜味剂；和3.0mg硬脂酰延胡索酸钠混合。
上述固体药物组合物的全部实施方案可以是本发明任何固体药物组合物的实施方案。
本发明提供避免雷沙吉兰在胃中吸收并且不需要吞服片剂的方法，所述方法通过在抵达胃以前将雷沙吉兰吸收到身体中来进行。这样的雷沙吉兰吸收可以伴随着与口腔的、舌下的、咽部的和/或食道的粘膜的接触。为了完成这个，本发明公开了设计成在口腔内快速分散的口服组合物，以容许雷沙吉兰与口腔的、舌下的、咽部的和/或食道的粘膜的最大接触。在雷沙吉兰的现有技术制剂中没有公开这样的组合物。
雷沙吉兰的药用盐可以是甲磺酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、氢溴酸盐、esylate、对-甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、磷酸盐或硫酸盐。在优选实施方案中，所述盐是甲磺酸盐、esylate或硫酸盐。在还更优选的实施方案中，所述盐是甲磺酸盐。
在该申请的上下文内，“崩解剂”是在片剂的药物制剂中使用的试剂，在与水分接触时所述崩解剂引起片剂的药物制剂崩解并释放它们的医药物质。优选地，在50秒内，优选在40秒内，更优选在30秒内，甚至更优选在20秒内，所述片剂在口腔中快速崩解。
在该申请的上下文之内，将“糖醇”定义为具有不超过一个附着于每个碳原子的羟基的多羟基醇，由糖的羰基还原成羟基而形成。糖醇的实例包括：甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇。在其它效果中，糖醇增加本发明组合物的令人愉悦的味道，并且便于口腔中的迅速崩解。由于它们的吸热溶解性质，糖醇也在溶解时的口腔中提供凉爽感觉，因此有助于掩蔽不良味道的有效成分及其他赋形剂的味道。
崩解增强剂
赋形剂诸如PharmaburstTMCl可以用于增强崩解速率。PharmaburstTM是容易使用的快速溶解递送平台，其可以容易地与活性成分配制。PharmaburstTM是与特定赋形剂共加工的赋形剂体系，其容许迅速崩解和对于打孔表面的低附着力。制剂中需要的PharmaburstTM的量将取决于活性成分的类型和每一片剂所需的成分的量。PharmaburstTM是光滑的和乳脂状的并且有助于掩蔽有效成分的味道和砂性。PharmaburstTM包含糖醇(像甘露糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇)，崩解剂(像交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯酮)和二氧化硅。
Pharmaburst C1是利用下列USP/EP赋形剂制造的：
Figure BDA0000386792560000121
特定的快速溶解的赋形剂包括共喷雾干燥的体系，所述体系包含如WO03/051338中公开的糖醇和崩解剂，通过参考全部结合于此。下列用于迅速溶解的在制剂中使用的快速溶解赋形剂体系的实例公开在国际申请公开号WO03/051338中。
剂型实施例编号1：
将547.48克由甘露糖醇和山梨醇以90∶10比例组成的共加工糖类体系(SPIPharma Inc.New Castle，DE)，61.00克Polyplastadone-XL(ISPTechnologies，Wayne，NJ)和1.53克244FP(W.R.Grace&Co.，Columbia MD)的混合物在Turbula Mixer中共混10分钟。
剂型实施例编号2：
将547.48克由甘露糖醇和山梨醇以80∶20比例组成的共加工糖类体系(SPIPharma Inc.New Castle，DE)，61.00克Polyplastadone-XL(ISPTechnologies，Wayne，NJ)和1.53克
Figure BDA0000386792560000123
244FP(W.R.Grace&Co.，Columbia MD)的混合物在Turbula Mixer中共混10分钟。
在该申请的上下文之内，“共加工的”指一起加工至少两种糖醇以制造具有非丝状微观结构的颗粒产品。“共加工的糖类”是从至少两种多元醇一起加工以制造单一产物而得到的。“共加工的糖类体系”是共加工的糖类和至少一种崩解剂。
Polyplasdone XL-10崩解剂是合成的、不可溶的、但是快速可膨胀的、交联的N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物。它符合对于交联吡咯烷酮的USP/NF、Ph Eur和JPE药典的专论。Polyplasdone XL-10崩解剂具有小的颗粒大小和狭窄的颗粒大小分布，其对于快速溶解和咀嚼片提供光滑的口感。大颗粒趋于导致许多患者感到讨厌的砂质口感。因此，在口腔中感受不到的较小颗粒是优选的。当相比于其它崩解剂时，Polyplasdone XL-10崩解剂的平均粒度显著是更低的。另外，Polyplasdone XL-10崩解剂的狭窄的颗粒大小分布使可以引起砂质口感的大颗粒的存在最小化。这些好处在快速溶解和一般含有高水平崩解剂的咀嚼片中是特别重要的。当引入到水中时，Polyplasdone XL-10崩解剂迅速将水通过毛细作用吸到它的毛细管中并溶胀，其导致迅速的片剂崩解。
Figure BDA0000386792560000131
244FP二氧化硅是无嗅、无味的并且符合USP/NF和FoodChemical Codex(FCC)对于二氧化硅的测试要求。
Figure BDA0000386792560000132
244FP二氧化硅是最高纯度的，因为它含有99.6％的SiO2。
Figure BDA0000386792560000133
244FP具有高的吸收容量，能够在液体中吸收高达其重量的三倍。它是一种微粉化的自由流动粉末，其在液体中是透明且无色的。
Figure BDA0000386792560000134
244FP除了在HF和强碱例如NaOH中之外是不溶的，并且是完全惰性的。
在该申请的上下文之内，“具有非丝状微观结构的颗粒”可以是压缩的固体形态的一部分，例如片剂，其中通过利用标准制片技术的压缩或压实将具有非丝状微观结构的颗粒附聚到这样的固体剂型中。因而，附聚的颗粒在这里是指可以紧密聚集在压缩或压实的固体剂型中的“颗粒”。
崩解测试
可以利用公开在美国药典The National Formulary，Rockville MD.，TheUnited States Pharmacopeial Convention，Inc.，2004Edition.的701节2302页上的舌下片剂的USP崩解测试确定在口腔中的崩解时间。提供该测试以确定与单独专著中表明的崩解限制的顺从性，不同之处在于，在那里标记表明，片剂或胶囊是为用作药片设计的，或者是咀嚼的，或者设计作为改性的-释放剂型(见The United States Pharmacopeia.The National Formulary，Drug Release＜724＞)。为了该测试的目的，崩解不意味着单元乃至它的有效组分的完全溶解。将完全崩解定义为下列状态，其中所述单元的任何残基，除不溶包衣或胶囊壳的片段之外，在测试装置筛上残留的是没有可触知坚硬核心的软性物质。
USP崩解测试用的装置：
所述装置由篮-架(basket-rack)组件组成，一种用于浸没流体的1000-mL、低形式的烧杯，高度138至155mm并且具有97至110mm的内径，一种用于在35°和39°之间加热所述流体的恒温装置，和用于以每分钟29和32循环之间的恒定频率速率通过不小于5.3em并且不超过5.7em的距离增加和降低浸没流体中的篮的设备。所述容器中的流体体积是这样的，即在那向上冲程的最高点，所述金属丝筛目在所述流体表面下面保持至少2.5em，并且在向下冲程时下降到不小于距离所述容器底部的2.5em。向上冲程所需时间等于向下冲程所需的时间，并且冲程方向的改变是平滑转换，而不是突然的运动逆转。所述篮-架组件沿着它的轴垂直移动。不存在偏离垂线的明显的轴水平运动或移动。
篮-架组件：所述篮-架组件由六个开放末端的透明管组成，每个长7.75±0.25cm并且具有20.7至23mm的内径和1.O至2.8mm厚的壁；通过两个塑料板将所述管保持在垂直位置，每个直径为8.8至9.2em和5至7mm厚，具有六个孔，每个直径为22至26mm，距离所述板中心等距离并且彼此等间隔。附着于下部板表面下的是编织的不锈钢金属丝布，其具有平常的正方形编织，具有1.8-至2.2-mm筛目缝隙并且具有0.63±0.03mm的金属丝直径。利用三个穿过两个塑料板的螺栓组装并刚性保持所述装置的零件。提供适合的设备以利用它的轴上的点将所述篮-架组件挂在升高和降低器件上。只要保持玻璃管的规格和筛网筛目大小，就可以稍微改变所述篮-架组件的设计。
圆盘：圆盘的用途仅在专论中说明的地方是准许的。如果在单独的专论中说明，每个管拥有9.5±0.15mm厚和20.7±0.15mm直径为的圆柱状圆盘。所述圆盘用适合的、透明的比重为1.18和1.20之间的塑性材料制成。五个平行的2mm孔在所述圆柱末端之间延伸。所述孔之一在圆柱状轴上居中。另外的孔在垂直于轴并相互平行的假想线上距离所述轴是6mm居中的。四个相同的梯形形状的平面切入所述圆柱的壁，几乎垂直于所述圆柱的末端。所述梯形形状是对称的；它的平行侧面与所述圆柱的末端重合并且平行于连接距离所述圆柱轴6mm的两个相邻孔中心的假想线。所述圆柱底部上的梯形的平行侧面具有1.6mm的长度，并且它的中心位于距圆柱圆周1.8mm的深度。所述圆柱顶部上的梯形的平行侧面具有9.4±0.2mm的长度，并且它的中心位于距圆柱圆周2.6±0.1mm的深度。所述圆盘的全部表面是平滑的。如果圆盘的用途在单独的专论中说明，则将圆盘添加到每个管，并且在下列程序下指导下运行所述装置。
USP崩解测试的程序：
无包衣的片剂-将1个片剂放在所述篮的六个管的每一个中并且运行所述装置，利用保持在37±2°的水作为浸没流体，除非另外在单独的专论中说明。在所述专论中说明的时间限制的结尾，将所述篮从流体升起，并且观察所述片剂：全部片剂已经完全崩解。如果1或2个片剂没有完全崩解，在另外12个片剂上重复所述测试：全部18个测试片剂的不小于16个完全崩解。
普通的包衣片剂-对于无包衣片剂应用该测试，将所述装置运转单独专论中所说明的时间。
延时释放(肠衣)片剂-将1个片剂放在所述篮的六个管的每一个中并且，如果所述片剂具有可溶解的外部包衣，则在室温下将所述篮在水中浸渍5分钟。利用保持在37±2°的模拟胃流体TS作为所述浸渍流体运行所述装置。在模拟胃流体TS中操作1小时以后，将所述篮从流体升起并观察所述片剂：所述片剂不显示崩解、破裂、或软化的迹象。利用保持在37±2°的模拟肠内流体TS作为浸渍流体，将所述装置运行专论中所说明的时间。将所述篮从流体升起，并观察所述片剂：全部片剂完全崩解。如果1或2个片剂没有完全崩解，在另外12个片剂上重复所述测试：全部18个测试片剂的不小于16个完全崩解。
含服片剂-对于无包衣的片剂应用所述测试。在4小时后，从流体升起所述篮，并观察所述片剂：全部片剂已经崩解。如果1或2个片剂没有完全崩解，在另外12个片剂上重复所述测试：全部18个测试片剂的不小于16个完全崩解。
舌下片剂-对于无包衣的片剂应用所述测试。在单独专论中说明的时间限制内观察所述片剂：全部片剂已经崩解。如果1或2个片剂没有完全崩解，在另外12个片剂上重复所述测试：全部测试片剂的不小于16个完全崩解。
硬质明胶胶囊-对于无包衣片剂应用所述测试。将可移动的金属丝布附到所述篮-架组件上板的表面，所述金属丝布具有1.8-2.2-mm筛目缝隙和0.60至0.655mm金属丝直径的普通正方形编织，如在篮-架组件下所描述。在单独专论中所说明的时间限制内观察所述胶囊：除了来自胶囊壳的片段，全部胶囊已经崩解。如果1或2个胶囊没有完全崩解，在另外12个胶囊上重复所述测试：全部18个测试胶囊的不小于16个完全崩解。
碎脆度
在该申请的上下文之内，将“脆碎度”定义为粉碎破裂成较小颗粒的趋势。根据The United States Pharmacopeia.The National Formulary，RockvilleMD.，The United States Pharmacopeial Convention，Inc.，2004Edition.的1216节2621-2622页上公开的片剂用USP Friability Test测试所述碎脆度。该测试为压缩的无包衣片剂的脆碎度测定提供准则。在1216节存在的测试程序一般适用于大多数的压缩片剂。
所述脆碎度测试方法利用283和291mm之间内径和36和40mm之间深度的透明合成聚合物的转鼓，其具有抛光的内表面，并且不进行静态叠加。所述转鼓的一个侧面是可移动的。所述片剂按照具有75.5和85.5mm之间的内部半径的弯曲投影在转鼓的每一次转动时翻滚，所述内部半径从所述转鼓中间延伸到外壁。将所述转鼓附着于以25±1rpm旋转的设备的水平轴。因而，在每一次转动，所述片剂翻滚或滑动并落在所述转鼓壁上或相互上。也可以使用具有双铲支架的转鼓，用于同时运行两个样品。
对于单位质量等于或小于650mg的片剂，使用相当于6.5g的整个片剂的样品。对于单位质量超过650mg的片剂，使用10个整个片剂的样品。在测试之前，将所述片剂仔细除尘。将所述片剂样品精确称重，并放在所述转鼓中。将转鼓旋转100次，并移去所述片剂。如前将所述片剂除尘，并精确称重。
一般地，将所述测试运行一次。如果在翻转以后工作台样品中存在明显的破碎的、裂开的、或破裂的片剂，则所述样品未通过检验。如果所述结果是有疑问的，或者如果重量减轻大于目标值，则测试应当重复两次并确定三个测试的平均值。最大重量减轻不超过测试片剂重量的1％被认为对于大多数产品是可接受的。在新剂型的情况下，0.8％的初始重量减轻将是容许的，直到获得充分的包装数据而将所述限制延伸至目标值为1％。
如果片剂大小或形状引起不规则的翻转，调节所述转鼓基座以致所述基座与工作台顶部形成约10°的角度，并且当相互紧接平放时所述片剂不再粘合在一起，其防止它们自由落下。
泡腾片剂和咀嚼片剂可以具有不同规格，只要考虑脆碎度，因为这些片剂通常需要特殊的包装。在吸湿性的片剂的情况下，对于测试需要湿度控制的环境(相对湿度小于40％)。
讨论
为了确保患者顺从性，合乎需要的是获得具有令人愉悦味道并且在例如50秒之内在口腔中迅速崩解的药物剂型。可以利用The United StatesPharmacopeia.The National Formulary，Rockville MD.，The United StatesPharmacopeial Convention，Inc.，2004Edition.的701节2302页上公开的舌下片剂的USP Disintegration Test确定口腔中的崩解时间。如果利用USPDisintegration Test，所述药物剂型以小于50、45、40、35、30、25、或20秒崩解，可以假设它将在人口腔中分别以小于50、45、40、35、30、25、或20秒崩解。
本发明片剂的优点是，可以顺序使用标准的制片程序以获得雷沙吉兰的口腔溶解片剂。不需要消耗时间的昂贵的冷冻干燥过程。另外，所述经口的药物组合物具有低脆碎度(在1％之下)和充分的硬度，并且因此可以包装在标准容器中，消除了对于特殊的昂贵的发泡包装的需要。而且，所述经口的药物组合物具有令人愉悦的味道，并从而当施用这些组合物时将增强患者的顺从性。
已经将现有技术剂型中的雷沙吉兰不稳定性的原因归因于微晶纤维素、硬脂酸镁、或乳糖的至少一种的存在。用于本发明口服药物组合物的赋形剂的选择说明了这个。因此，本发明的优选实施方案使用快速溶解的赋形剂，诸如PharmaburstTM，所述赋形剂无任何实质量的微晶纤维素、硬脂酸镁或乳糖的任何一种。
实验细节
材料和方法
根据下列方法制备片剂A-E。在下面表1中列出了赋形剂和有效成分。
注释：3.12mg甲磺酸雷沙吉兰等于2.0mg的雷沙吉兰基本成分。
实施例1
利用表1中的赋形剂利用下列步骤制备剂型A：
1.将木糖醇，0.3mg/片的aerosil，甲磺酸雷沙吉兰，淀粉NF，Ac-Di-Sol，1.34mg/片的调味剂，和0.5mg/片的糖精钠混合5分钟。
2.将纯化的水USP加入到步骤1的混合物中并混合60秒。
3.将粒剂干燥(出口温度：44℃)。
4.将粒剂通过0.6筛目的筛子筛分。
5.然后将所述粒剂与0.3mg/片的aerosil、PharmaburstTM、0.5mg/片的糖精钠、和1mg/片的樱桃调味剂混合15分钟。
6.然后将步骤5的混合物与硬脂酸和滑石混合5分钟。
7.将所述片剂加压至5kPa的硬度。
实施例2
利用表1中的赋形剂利用下列步骤制备剂型B：
1.将木糖醇，0.3mg/片的aerosil，甲磺酸雷沙吉兰，淀粉NF，Ac-Di-Sol，1.34mg/片的调味剂，和0.5mg/片的糖精钠混合5分钟。
2.将纯化的水USP加入到步骤1的混合物中并混合60秒。
3.将粒剂干燥(出口温度：44℃)。
4.将粒剂通过0.6筛目的筛子筛分。
5.然后将所述粒剂与0.3mg/片的aerosil、PharmaburstTM、0.5mg/片的糖精钠、和1mg/片的樱桃调味剂混合15分钟。
6.然后将步骤5的混合物与硬脂酸和滑石混合5分钟。
7.将所述片剂加压至6kPa的硬度。
实施例3
利用表1中的赋形剂利用下列步骤制备剂型C：
1.将77.276mg/片的木糖醇，0.3mg/片的aerosil，甲磺酸雷沙吉兰，淀粉NF，Ac-Di-Sol，1.34mg/片的调味剂，和0.5mg/片的糖精钠混合5分钟。
2.将纯化的水USP加入到步骤1的混合物中并混合60秒。
3.将粒剂干燥(出口温度：44℃)。
4.将粒剂通过0.6筛目的筛子筛分。
5.然后将所述粒剂与0.3mg/片的aerosil、碳酸氢钠、150mg/片的木糖醇、0.5mg/片的糖精钠、和1mg/片的樱桃调味剂混合15分钟。
6.然后将步骤5的混合物与硬脂酸和滑石混合5分钟。
7.将所述片剂加压至4kPa的硬度。
实施例4
利用表1中的赋形剂利用下列步骤制备剂型D：
1.将木糖醇，0.3mg/片的aerosil，甲磺酸雷沙吉兰，淀粉NF，Ac-Di-Sol，1.34mg/片的调味剂，和0.5mg/片的糖精钠混合5分钟。
2.将纯化的水USP加入到步骤1的混合物中并混合60秒。
3.将粒剂干燥(出口温度：44℃)。
4.将粒剂通过0.6筛目的筛子筛分。
5.然后将所述粒剂与0.3mg/片的aerosil、PharmaburstTM、0.5mg/片的糖精钠、和1mg/片的樱桃调味剂混合15分钟。
6.然后将步骤5的混合物与硬脂酰延胡索酸钠混合5分钟。
7.将所述片剂加压至5kPa的硬度。
实施例5
利用表1中的赋形剂利用下列步骤制备剂型E：
1.将木糖醇，0.15mg/片的aerosil，甲磺酸雷沙吉兰，淀粉NF，Ac-Di-Sol，0.665mg/片的调味剂，和0.25mg/片的糖精钠混合5分钟。
2.将纯化的水USP加入到步骤1的混合物中并混合50秒。
3.将粒剂干燥(出口温度：44℃)。
4.将粒剂通过0.6筛目的筛子筛分。
5.然后将所述粒剂与0.3mg/片的aerosil、PharmaburstTM、0.5mg/片的糖精钠、和1mg/片的樱桃调味剂混合15分钟。
6.然后将步骤5的混合物与硬脂酰延胡索酸钠混合5分钟。
7.将所述片剂加压至5kPa的硬度。
根据剂型E制备的片剂的味道是良好的。
实施例6
利用下列赋形剂制备剂型F：
剂型F 赋形剂
0.78mg/片 甲磺酸雷沙吉兰
79.62mg/片 甘露糖醇
0.6mg/片 Aerosil200
10.0mg/片 淀粉1500
10.0mg/片 淀粉NF
245mg/片 Pharmaburst C1
2.0mg/片 硬脂酸
2.0mg/片 滑石USP
注释：0.78mg甲磺酸雷沙吉兰等于0.5mg雷沙吉兰基本成分。
1.将甘露糖醇，0.3mg/片的aerosil，甲磺酸雷沙吉兰，淀粉NF，和淀粉1500混合5分钟。
2.将纯化的水USP倾倒到步骤1的混合物上并混合15秒。
3.将粒剂干燥(出口温度：44℃)。
4.将粒剂通过0.6筛目的筛子筛分。
5.然后将所述粒剂与0.3mg/片的aerosil和PharmaburstTM混合15分钟。
6.然后将步骤5的混合物与硬脂酸和滑石混合5分钟。
7.将所述片剂加压至13kPa的硬度。
根据剂型F制备的片剂的味道是不好的。
实施例7
崩解时间和碎脆度：表2
利用如上所述的USP Disintegration Test Method(701节)测试所述片剂的崩解时间。如上所述，根据片剂用的USP Friability Test Method(第1216节)测试碎脆度。
表2
片剂崩解时间和脆碎度
片剂 A B C D E F
崩解时间(秒) 46 40 90 16 20 27
碎脆度(百分比) 0.43 0.3 无数据 0.37 0.1 无数据

Claims (34)

1.一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐、和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒。
2.权利要求1的固体药物组合物，其还包含崩解剂或补充的崩解剂。
3.权利要求1或2中任一项的固体药物组合物，其还包含补充的糖醇。
4.权利要求1的固体药物组合物，其包含
雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐，
混合物，所述混合物为崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物，
补充的糖醇，
补充的流动试剂，和
补充的崩解剂。
5.权利要求1-4中任一项的固体药物组合物，其中所述至少两种糖醇选自由甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇组成的组。
6.权利要求1-5中任一项的固体药物组合物，其中所述至少两种糖醇是甘露糖醇和山梨糖醇。
7.权利要求1-6中任一项的固体药物组合物，其中具有非丝状微观结构的颗粒的量是所述组合物的50重量％至75重量％。
8.权利要求2-7中任一项的固体药物组合物，其中所述崩解剂或补充的崩解剂是高岭土、粉末糖、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯酮、海藻酸钠、或这些中任何的混合物。
9.权利要求8的固体药物组合物，其中所述崩解剂是交联聚乙烯吡咯酮，并且所述补充的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
10.权利要求2-9中任一项的固体药物组合物，其中补充的崩解剂的量是所述组合物的0.5重量％至5重量％。
11.权利要求10的固体药物组合物，其中补充的崩解剂的量是所述组合物的1.5重量％；或是所述组合物的1.7重量％。
12.权利要求2-11中任一项的固体药物组合物，其中所述崩解剂的量是所述组合物的5重量％至15重量％。
13.权利要求12的固体药物组合物，其中所述崩解剂的量是所述组合物的8重量％。
14.权利要求3-13中任一项的固体药物组合物，其中所述补充的糖醇是甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇或乳糖醇。
15.权利要求2-14中任一项的固体药物组合物，其中所述补充的糖醇的量是所述组合物的20重量％至30重量％。
16.权利要求1-15中任一项的固体药物组合物，其还包含润滑剂。
17.权利要求16的固体药物组合物，其中所述润滑剂是硬脂酰延胡索酸钠。
18.权利要求1-17中任一项的固体药物组合物，其为片剂形式。
19.权利要求1-17中任一项的固体药物组合物，其为胶囊、胶囊形片剂、压缩丸剂、包衣丸剂、糖衣丸、小药囊、硬质明胶胶囊或溶解条形式。
20.权利要求18的固体药物组合物，其脆碎度等于或小于1％。
21.权利要求1-20中任一项的固体药物组合物，其为非冻干形式。
22.权利要求1-21中任一项的固体药物组合物，其不含乳糖，不含微晶纤维素，或不含硬脂酸镁。
23.权利要求1-22中任一项的固体药物组合物，其中所述固体药物组合物在50秒内在人口腔中崩解。
24.权利要求1-23中任一项的固体药物组合物，其包含雷沙吉兰的药用盐，所述盐是甲磺酸雷沙吉兰。
25.权利要求4的固体药物组合物，其中所述流动试剂是二氧化硅，并且所述补充的流动试剂是二氧化硅。
26.权利要求4、9、10或25中任一项的固体药物组合物，其中所述补充的流动试剂的量是所述组合物的0.1至1.0重量％。
27.权利要求26的固体药物组合物，其中所述补充的流动试剂的量是所述组合物的0.2重量％或是所述组合物的0.3重量％。
28.权利要求4的固体药物组合物，其中补充的糖醇的量是所述组合物的21.6重量％或是所述组合物的25.7重量％。
29.单位剂型的权利要求1-28中任一项的固体药物组合物，其包含1mg雷沙吉兰、2mg雷沙吉兰、1.56mg甲磺酸雷沙吉兰或3.12mg甲磺酸雷沙吉兰。
30.权利要求4的固体药物组合物，其包含
所述组合物的0.9重量％的甲磺酸雷沙吉兰；
所述组合物的70重量％的混合物，所述混合物为崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物；
所述组合物的21.6重量％的木糖醇；
所述组合物的0.2重量％的二氧化硅；
所述组合物的1.5重量％的交联羧甲基纤维素钠；
所述组合物的2.8重量％的淀粉；
所述组合物的0.7重量％的增香剂；
所述组合物的0.3重量％的甜味剂；和
所述组合物的2重量％的硬脂酰延胡索酸钠；或者
其包含
所述组合物的2.1重量％的甲磺酸雷沙吉兰；
所述组合物的63.3重量％的混合物，所述混合物为崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物；
所述组合物的25.7重量％的木糖醇；
所述组合物的0.3重量％的二氧化硅；
所述组合物的1.7重量％的交联羧甲基纤维素钠；
所述组合物的3.3重量％的淀粉；
所述组合物的1.1重量％的增香剂；
所述组合物的0.5重量％的甜味剂；和
所述组合物的2重量％的硬脂酰延胡索酸钠；或者
其包含
3.12mg甲磺酸雷沙吉兰；
245mg的混合物，所述混合物为崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物；
77.276mg木糖醇；
0.6mg二氧化硅；
5.25mg交联羧甲基纤维素钠；
10.0mg淀粉；
2.334mg增香剂；
1.0mg甜味剂；和
6.8mg硬脂酰延胡索酸钠；或者
其包含
3.12mg甲磺酸雷沙吉兰；
94.75mg的混合物，所述混合物为崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物；
38.64mg木糖醇；
0.45mg二氧化硅；
2.265mg交联羧甲基纤维素钠；
5.0mg淀粉；
1.665mg增香剂；
0.75mg甜味剂；和
3.0mg硬脂酰延胡索酸钠。
31.权利要求18、19或30中任一项的固体药物组合物，其具有4-13kPa的硬度。
32.权利要求1-30中任一项的固体药物组合物，其中所述颗粒是至少两种糖醇的共加工的颗粒。
33.权利要求32的固体药物组合物，其中所述颗粒是至少两种糖醇的共喷雾干燥的颗粒。
34.权利要求1-33中任一项的固体药物组合物用于治疗被帕金森病折磨的受试者的应用。
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