CN1180782C - 磷酸结合性聚合物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了含有磷酸结合性聚合物、结晶纤维素及/或低取代羟丙基纤维素的片剂,以及其制造方法。其中磷酸结合性聚合物的平均粒径在400μm以下,并且粒径在500μm以下的粒子比例占90%以上,且含水量为1~14%。本发明的磷酸结合性聚合物片剂具有主药含量高、磷酸结合能力优良、在酸性至中性领域显示快速的崩解性而不受搅拌强度的影响,是生物利用度的变动受消化道内运动、pH的影响小的优良制剂。
Description
本发明是关于含有磷酸结合性聚合物的片剂。具体来说,是关于含有磷酸结合性聚合物、结晶纤维素及/或低取代羟丙基纤维素的片剂,及其制造方法。其中磷酸结合性聚合物的平均粒径在400μm以下,并且粒径在500μm以下的粒子比例占90%以上,且含水量为1~14%。该片剂具有快速崩解分散性且显示出磷酸结合性。
磷酸结合性聚合物是具有磷酸吸附能的非吸收性聚合物,可以用来作为治疗由于慢性肾功能不全等肾功能低下引起的高磷血症的治疗药物。作为公知化合物,例如可以举出美国专利第5496545号公报记载的由聚烯丙胺被环氧氯丙烷等交联剂进行交联的交联聚合物,以及由伯胺和仲胺组成的多阳离子性高分子化合物。
作为治疗高磷血症的磷酸结合性聚合物制剂,例如美国专利第5496545号公报中记载了通过加入含有结晶纤维素的各种添加剂来制备片剂,但在该公报中没有具体的制造例,尽管发明者试图按通常的方法,在按上述公报记载的方法得到的磷酸结合性聚合物中添加各种添加剂来制备片剂,但并不能很好地实现片剂化。
另外,聚苯乙烯磺酸钙制剂[Kalimate(注册商标)、日研化学株式会社制]、聚苯乙烯磺酸钠制剂[Kayexalate(注册商标)、鸟居药品株式会社制]、吸附炭制剂[Kremezin(注册商标)、吴羽化学株式会社制]、胆甾酪胺[Questran(注册商标)、Bristol-Myers Squibb公司制]、碳酸钙制剂(惠美须药品株式会社制)等作为口服吸附剂而已知的剂型,是由原料原粉、散剂以及由粉末填充的胶囊剂,但还没有片剂的有关报道。
磷酸结合性聚合物通过经口服用,吸附食物中的磷,并与粪便一起排泄出体外,降低了磷在消化道中的吸收,具有抑制血中磷浓度的作用,一次服用量相对较大,为1~2g。另外,磷酸结合性聚合物具有与水反应迅速膨润的性质,所以不能直接服用。
作为高磷血症治疗药的磷酸结合性聚合物给药对象的透析患者,对水的摄取量大多有限制,所以需要开发只需少量的水就能服用的药物剂型。一种有希望的剂型是通过加压压缩而实现小型化的片剂,优选防止在口中崩解、服用性优良的包衣片剂。但是,将磷酸结合性聚合物单独加压压缩,得到的片剂硬度低,无法直接制成片剂。再有,由于磷酸结合性聚合物具有吸湿、膨润性高的物理性质,所以在制剂化时,不能采用加入含水或者醇等的粘合剂溶液,通过湿法制粒、干燥的方法制造。
为了解决这些课题,可以通过将粉末状的磷酸结合性聚合物与成型性优良的粉末状添加剂配合,通过加压压缩方法制备,在设计方法时有必要留意加压压缩时伴有的崩解性、分散性的变化,另外由于一次的服药量多,有必要设计主药含有率高的制剂。
本发明者对美国专利第5496545号公报记载的使用各种添加剂的磷酸结合性聚合物的片剂化进行探讨,但无法制造出具有足够硬度和快速崩解分散性以及表现出良好磷酸结合性的含有磷酸结合性聚合物的片剂。
所以,本发明者为了完全解决这些课题,通过深入研究,结果成功地发现在磷酸结合性聚合物自身具有一定的特性时,通过在含有大量的磷酸结合性聚合物的片剂中加入特定的添加剂,可以得到具有足够的硬度、在酸性至中性环境下迅速崩解并表现出磷酸结合性的磷酸结合性聚合物片剂,从而完成了本发明。具体来说,是发现含有磷酸结合性聚合物、作为特定添加剂的结晶纤维素及/或低取代羟丙基纤维素的片剂具有优良的特性,其中所说的磷酸结合性聚合物的平均粒径在400μm以下、优选250μm以下,并且粒径在500μm以下的粒子比例占90%以上、优选粒径300μm以下的粒子比例占90%以上,并且含水量为1~14%。
图1为实施例2中磷酸结合性聚合物中含水量与片剂硬度之间的关系图。
图2为实施例2中磷酸结合性聚合物中含水量与片剂的崩解时间之间的关系图。
图3为实施例3中磷酸结合性聚合物平均粒径与片剂的硬度之间的关系图。
图4为实施例3中磷酸结合性聚合物平均粒径与片剂的崩解时间之间的关系图。
图5为表示实施例4中磷酸结合性聚合物制剂的崩解特性(崩解试验仪器的冲程数与崩解时间之间的关系)的曲线图。
图6为实施例5中磷酸结合性聚合物制剂中磷酸结合曲线图。
本发明中使用的磷酸结合性聚合物,例如可以使用将通过美国专利第5496545号公报记载的方法得到的干燥磷酸结合性聚合物粉碎为平均粒径在400μm以下、优选250μm以下,并且粒径在500μm以下的粒子比例占90%以上、优选粒径300μm以下的粒子比例占90%以上,并且调整含水量为1~14%的产物。在磷酸结合性聚合物中,由聚烯丙胺与环氧氯丙烷作用,通过交联得到的聚合物,特别适合本发明中使用。
磷酸结合性聚合物的平均粒径大于400μm时,制成片剂不能得到必要的足够的硬度。另外,当含水量低于1%时,制成片剂没有足够的硬度而且片剂表面容易磨损,另一方面,当含水量高于14%时可以得到足够的硬度,但此时的片剂具有塑性变形性,不适合作为药物制剂。为了得到服用性优良的片剂,则片剂有必要具有由片剂硬度计显示的6KP以上的硬度以及通过磨损度试验(100转)显示重量减少率在1%以下的表面强度,并且为了使片剂不具有塑性变形性,片剂中水分含量范围在1~14%之间。这里所说的水分含量1~14%,是指在105℃下16个小时的干燥失重值为1~14%,优选干燥失重值为2~14%。另外,当粉碎过程中磷酸结合性聚合物由于自身吸湿,使水分含量变为1~14%时,没有必要特别调节水分,可以直接作为本发明的片剂使用。
再有,在粉碎磷酸结合性聚合物时使用的装置是可以得到500μm以下的粒径以及得到上述平均粒径的机种,例如冲击式粉碎机,但没有特别的限制。
在调节水分时,可以使用氯化钠饱和盐水溶液(25℃、相对湿度75.3%)、氯化钙饱和盐水溶液(25℃、相对湿度84.3%)、硝酸镁饱和盐水溶液(25℃、相对温度52.8%)等调湿剂,在空气中进行自然吸湿。另外通过磷酸结合性聚合物制造过程中的干燥工序调节水分含量为1~14%,可以得到所希望含水量的磷酸结合性聚合物。
本发明中使用的结晶纤维素,没有特别的限定,可以使用105℃下3小时的干燥失重值为7%以下的产品,优选旭化成工业株式会社生产的Avicel(注册商标)pH101、pH102、pH301、pH302等市售品,可以将其单独或混合使用。
另外,作为本发明中使用的低取代羟丙基纤维素的低取代,羟丙氧基(OC3H6OH)取代度为5.0~16.0重量%,作为这样的低取代羟丙基纤维素,例如优选单独或混合使用市售的信越化学株式会社生产的LH-11、LH-21或LH-31等。
本发明磷酸结合性聚合物片剂中使用的结晶纤维素及/或低取代羟丙基纤维素的添加量,在口服制剂中可以根据磷酸结合性聚合物的服用量和服用方法进行任意设定,优选的情况是,相对于平均粒径在250μm以下、并且粒径300μm以下的粒子比例在90%以上、含水量为1~14%的磷酸结合性聚合物的重量,结晶纤维素或低取代羟丙基纤维素在10重量%以上,优选30重量%以上。在添加结晶纤维素和低取代羟丙基纤维素二者时,二者合计的添加量为10重量%以上,优选30重量%以上。在考虑制剂的服用性时,结晶纤维素及/或低取代羟丙基纤维素的添加量的上限最好在50重量%~200重量%的范围内。
另外,由于磷酸结合性聚合物、结晶纤维素或低取代羟丙基纤维素具有摩擦性高的性质,由于冲头粗糙,为了减轻连续压片时打片机的负荷,最好添加氢化油,作为氢化油,例如可以使用Freund产业株式会社生产的Lubriwax(注册商标)等市售品。
在制备本发明的磷酸结合性聚合物的片剂时,可以加入结晶纤维素及/或低取代羟丙基纤维素、乳糖、白糖、甘露醇等赋形剂,硬脂酸镁、聚乙二醇等润滑剂,以及其他的常用的添加剂,并适当添加香料、着色剂等,与磷酸结合性聚合物混合,打片。
另外本发明的磷酸结合性聚合物的片剂,可以通过在其表面包薄膜衣制成薄膜衣片。薄膜包衣可以使用羟丙基甲基纤维素、丙烯酸共聚物等水溶性包衣材料。特别优选使用羟丙基甲基纤维素。
通过下面的实施例以及参考例,更详细地说明本发明,但本发明并不局限于此。
参考例
在聚烯丙胺中加入环氧氯丙烷作为交联剂进行交联聚合反应,约40%的伯胺(81.2mol%)以及仲胺(18.8mol%)中形成了盐酸盐,得到多阳离子性磷酸结合性聚合物,真空干燥,得到干燥粉末。将磷酸结合性聚合物干燥粉末通过Fitz Mill(M5A型,Fitzpatrick公司生产)进行粉碎,得到含水的磷酸结合性聚合物(水分3.6%,粒径在300μm以下的比例占99.7%)。
实施例1
将参考例中的含水的磷酸结合性聚合物150mg,与作为添加剂的结晶纤维素(商标AvicelpH101旭化成)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC LH31、信越化学)各150mg(相对于磷酸结合性聚合物的重量为100重量%)混合,在片剂直径φ10mm、片剂重量300mg/片、成型压力500kg、1000kg、1500kg的条件下静压成型,得到片剂。另外,为了加以比较,相对于150mg含水的磷酸结合性聚合物粉碎末,与作为添加剂的乳糖(200M DMV)、甘露醇(协和发酵)、甲基纤维素(商标Metolose SM-15,信越化学)、滑石(Kihara化成)、羟丙基纤维素(HPC-L日本曹达)、羟丙基甲基纤维素2910(HPMC TC-5-RW、信越化学)、carmellose钙(商标ECG-505五德药品)各150mg混合,在片剂直径φ10mm、片剂重量300mg/片、成型压力500kg、1000kg、1500kg的条件下静压成型,得到片剂。另外用含水的磷酸结合性聚合物粉末300mg,在同样的条件下静压成型制得片剂(未添加)。
用硬度计(Pharmatest)测定得到的片剂的硬度,将成型压力为1000kg、硬度为6KP以上的片剂通过崩解试验器(富山产业)测定崩解时间,结果(试验液:水)如表1所示。
添加剂 (成型压) 片剂硬度 崩解时间
500kg 1000kg 1500kg 1000kg
结晶纤维素 9.4kp 17.7kp 24.1kp 0.5分
L-HPC 5.4KP 11.4KP 17.1KP 10.5分
乳糖 0.7KP 1.8KP 3.3KP
甘露醇 0.4KP 1.2KP 2.0KP
甲基纤维素 10.2KP 20.0KP 24.4KP 22.3分以上
滑 0.2KP 0.4KP 0.6KP
HPC-L 13.3KP 22.6KP 25.1KP 30分以上
HPMC 4.8KP 10.1KP 13.9KP 30分以上
ECG-505 1.3KP 5.0KP 9.2KP
(未添加) 0.5KP 1.5KP 3.3KP
表1表明使用结晶纤维素或低取代羟丙基纤维素(L-HPC)时,可以得到硬度为6KP以上,崩解时间在15分钟之内的片剂。
实施例2
将参考例中含水的磷酸结合性聚合物在105℃下干燥16小时,得到磷酸结合性聚合物的干燥粉末(水分不足0.1%)。然后在干燥器中将磷酸结合性聚合物干燥粉末用作为调湿剂的氯化钠饱和盐水溶液吸湿,得到含水1.1~16.4%的磷酸结合性聚合物。
将得到的含水量不同的磷酸结合性聚合物200mg,与作为添加剂的结晶纤维素100mg(与磷酸结合性聚合物重量比为50重量%)混合,在片剂直径φ10mm、片剂重量300mg/片、成型压力1000kg的条件下静压成型,得到片剂。
为加以比较,将得到的含水量不同的磷酸结合性聚合物300mg,在片剂直径φ10mm、片剂重量300mg/片、成型压力1000kg的条件下静压成型,得到片剂。
使用硬度计测定所得到的片剂的硬度,结果如图1所示,用崩解试验器测定崩解时间的结果(试验液:水)如图2所示。另外,为了考察片剂硬度与片剂表面强度的关系,用摩损度试验器测定硬度在6KP左右的片剂在100转(25rpm,4分钟)后的重量减少率,结果如表2所示。
表2
片剂组成 | 磷酸结合性聚合物水分 | 片剂硬度 | 磨损度(重量减少率) | |
磷酸结合性聚合物 | 300mg | 6.1% | 8.0KP | 3.6% |
磷酸结合性聚合物 | 200mg | 1.1% | 7.9KP | 0.7% |
结晶纤维素 | 100mg | |||
磷酸结合性聚合物 | 200mg | 不足0.1% | 5.6KP | 1.6% |
结晶纤维素 | 100mg |
图1、图2以及表2表明,由磷酸结合性聚合物单独成型的片剂在水分5%以下时无法得到足够的硬度(6KP以上),水分6.1%时硬度为8KP,但磨损度试验结果显示数值大于美国药典记载的判定基准数值(重量减少率在1%以下),表明片剂表面的强度低。另外水分在9%以上的磷酸结合性聚合物单独成型的片剂崩解时间随片剂硬度提高而延长,水分在16%以上的片剂由于表现出塑性变形性而不适合作为片剂的物性。但是,在磷酸结合性聚合物中添加了结晶纤维素的情况下,在水分含量为1~14%时表现出足够的硬度以及片剂的表面强度,并能得到迅速的崩解性(崩解时间:约1分钟)。
实施例3
将参考例中含水的磷酸结合性聚合物用60目(250μm)、80目(180μm)、150目(106μm)、270目(53μm)的声频筛(Seishin企业)进行分级,得到平均粒径在250μm以上、180~250μm、106~180μm、53~106μm、53μm以下的磷酸结合性聚合物。
将得到的平均粒径不同的磷酸结合性聚合物200mg,与作为添加剂的结晶纤维素100mg(相对于磷酸结合性聚合物重量为50重量%)混合,在片剂直径φ10mm、片剂重量300mg/片、成型压力1000kg的条件下静压成型,得到片剂。
为加以比较,将得到的平均粒径不同的磷酸结合性聚合物300mg,在片剂直径φ10mm、片剂重量300mg/片、成型压力1000kg的条件下静压成型,得到片剂。
使用硬度计测定所得到片剂的硬度,结果如图3所示,用崩解试验器测定崩解时间的结果(试验液:水)如图4所示。
图3、图4表明由磷酸结合性聚合物单独成型的片剂在任何平均粒度下都无法得到足够的硬度(6KP以上)。但在磷酸结合性聚合物中添加了结晶纤维素的情况下,平均粒径越小硬度越大,平均粒径在250μm以下时可以得到足够的硬度及快速的崩解性。
实施例4
将参考例中含水的磷酸结合性聚合物200g,与结晶纤维素97.6g、润滑剂硬脂酸镁(日东化成)2.4g混合。得到的混合粉末用旋转打片机(HT-P18A型田铁工),在片剂直径φ9.5mm、片剂重量300mg/片、成型压力2000kg的条件下静压成型,得到含有200mg磷酸结合性聚合物的片剂(素片)。
使用硬度计(contester)测定所得到片剂的硬度,结果表明片剂硬度为7.7KP。
对含有200mg磷酸结合性聚合物的片剂(素片),用由羟丙甲基纤维素2910(HPMC TC-5-MW、信越化学)8.25mg、聚乙二醇6000(日本油脂)1.26mg、氧化钛(A-100石原产业)1.8mg、滑石0.69mg组成的薄膜处方,用包衣机(Dria Coater Model DRC-500,Powrex)制成制剂(薄膜衣片)。
将得到的薄膜衣片用崩解试验器按每分钟5~30冲程、2种试验液(pH1.2:日本药典第1液、水)进行试验。测定结果如图5所示。
由图5可知,磷酸结合性聚合物制剂通过添加结晶纤维素,在酸性至中性条件下,不受搅拌强度(冲程)的影响,显示出快速的崩解性。
实施例5
对实施例4得到的含有200mg磷酸结合性聚合物的制剂(素片以及薄膜衣片)各5片,用氯化钠4.7g、N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸21.3g、磷酸二氢钾0.544g溶解在水中,调节至pH7并加温至37℃的试验液200ml,在桨转数100rpm的条件下按药效评价法测定磷酸结合能。测定由于片剂崩解、磷酸结合性聚合物的分散、磷酸吸附引起的试验液中磷酸残存浓度的经时变化,将试验液的初期值作为1、吸附结束时的值作为0,测定结果如图6所示。
图6显示磷酸结合性聚合物制剂通过在制剂中添加结晶纤维素而可以得到快速的磷酸结合能。
本发明的磷酸结合性聚合物片剂具有主药含量高、磷酸结合能力优良、在酸性至中性领域显示快速的崩解性而不受搅拌强度的影响,是生物利用度的变化受消化道内运动、pH的影响小的优良制剂。
Claims (19)
1.一种片剂,含有磷酸结合性聚合物和结晶纤维素和/或低取代羟丙基纤维素,其中磷酸结合性聚合物的平均粒径在400μm以下,并且粒径在500μm以下的粒子比例占90%以上,且含水量为1~14%,所述聚合物是将聚烯丙基胺用环氧氯丙烷处理得到的交联聚合物。
2.权利要求1记载的片剂,其中磷酸结合性聚合物的平均粒径在250μm以下、并且粒径在300μm以下的粒子比例占90%以上。
3.权利要求1记载的片剂,其中结晶纤维素及/或低取代羟丙基纤维素的含量为磷酸结合性聚合物的重量的10重量%以上。
4.权利要求1记载的片剂,其中低取代羟丙基纤维素的羟丙氧基的取代度为5.0~16.0重量%。
5.权利要求1记载的片剂,其中还含有氢化油。
6.权利要求1记载的片剂,其是经过压缩的片剂。
7.权利要求1记载的片剂,在片剂表面还用水溶性薄膜基质进行包衣。
8.权利要求1记载的片剂,其硬度为6KP以上,崩解时间不大于15分钟。
9.权利要求1记载的片剂,其用磨损度测试仪测定的重量减少率在1%以下。
10.权利要求8记载的片剂,用片剂硬度测试仪测定所述片剂的硬度。
11.权利要求8记载的片剂,其中所述片剂的崩解时间使用水作为测试流体通过崩解测试仪测定。
12.权利要求9记载的片剂,其中所述片剂的重量减少使用磨损度测试仪旋转100次而测定。
13.权利要求8记载的片剂,其中结晶纤维素及/或低取代羟丙基纤维素的含量为磷酸结合性聚合物的重量的10重量%以上。
14.权利要求13记载的片剂,其中低取代羟丙基纤维素的羟丙氧基的取代度为5.0~16.0重量%。
15.权利要求8记载的片剂,其中还含有氢化油。
16.权利要求8记载的片剂,其是经过压缩的片剂。
17.权利要求8记载的片剂,在片剂表面还用水溶性薄膜基质进行包衣。
18.磷酸结合性聚合物片剂的制造方法,是将聚烯丙基胺用环氧氯丙烷交联得到的磷酸结合性聚合物,粉碎至平均粒径在400μm以下、并且粒径在500μm以下的粒子比例占90%以上,调节湿度至含水量1~14%,配合加入结晶纤维素及/或低取代羟丙基纤维素,然后压片制成。
19.权利要求18中记载的制造方法,其特征在于将上述磷酸结合性聚合物粉碎至平均粒径在250μm以下、并且粒径在300μm以下的粒子比例占90%以上。
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JP3718341B2 (ja) * | 1998-05-12 | 2005-11-24 | 信越化学工業株式会社 | 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとその製造方法 |
TW568788B (en) * | 1998-10-12 | 2004-01-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Polymer combining with phosphoric acid and preparation containing the same |
US20020054903A1 (en) * | 1999-10-19 | 2002-05-09 | Joseph Tyler | Direct compression polymer tablet core |
IL149146A0 (en) * | 1999-10-19 | 2002-11-10 | Geltex Pharma Inc | Direct compression polymer tablet core |
US6733780B1 (en) | 1999-10-19 | 2004-05-11 | Genzyme Corporation | Direct compression polymer tablet core |
US6680069B1 (en) | 1999-11-09 | 2004-01-20 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Low-substituted hydroxypropyl cellulose and process for manufacturing the same |
JP3552160B2 (ja) | 2000-01-14 | 2004-08-11 | 信越化学工業株式会社 | 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子の形成方法 |
WO2002066543A1 (en) | 2001-02-16 | 2002-08-29 | Genzyme Corporation | Method of drying a material having a cohesive phase |
AU2002257145B2 (en) | 2001-04-18 | 2005-06-02 | Genzyme Corporation | Method for lowering serum glucose |
NZ528829A (en) | 2001-04-18 | 2006-06-30 | Genzyme Corp | Low salt forms of polyallylamine |
WO2002085379A1 (en) * | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Method for improving vascular access in patients with vascular shunts |
FR2827771B1 (fr) * | 2001-07-25 | 2003-10-24 | Apis Spheromont | Formulation et procede de preparation de spheroides pouvant etre fortement titres et a dispersion rapide |
US6600011B2 (en) | 2001-10-09 | 2003-07-29 | Genzyme Corporation | Process for purification and drying of polymer hydrogels |
TWI231760B (en) * | 2001-12-20 | 2005-05-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Coated lozenge and manufacturing method thereof |
US7449605B2 (en) | 2003-11-03 | 2008-11-11 | Ilypsa, Inc. | Crosslinked amine polymers |
US7459502B2 (en) | 2003-11-03 | 2008-12-02 | Ilypsa, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising crosslinked polyamine polymers |
US7385012B2 (en) | 2003-11-03 | 2008-06-10 | Ilypsa, Inc. | Polyamine polymers |
US7767768B2 (en) | 2003-11-03 | 2010-08-03 | Ilypsa, Inc. | Crosslinked amine polymers |
US7608674B2 (en) * | 2003-11-03 | 2009-10-27 | Ilypsa, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cross-linked small molecule amine polymers |
US7335795B2 (en) | 2004-03-22 | 2008-02-26 | Ilypsa, Inc. | Crosslinked amine polymers |
US7985418B2 (en) | 2004-11-01 | 2011-07-26 | Genzyme Corporation | Aliphatic amine polymer salts for tableting |
US20060177415A1 (en) * | 2004-11-01 | 2006-08-10 | Burke Steven K | Once a day formulation for phosphate binders |
JP2008533272A (ja) * | 2005-03-16 | 2008-08-21 | ユーエスヴィー リミテッド | 架橋ポリアリルアミンポリマーの調製のための改良された方法 |
US8986669B2 (en) | 2005-09-02 | 2015-03-24 | Genzyme Corporation | Method for removing phosphate and polymer used therefore |
CN103027896B (zh) | 2005-09-15 | 2016-01-20 | 基酶有限公司 | 胺聚合物的小袋制剂 |
MY157620A (en) | 2006-01-31 | 2016-06-30 | Cytochroma Dev Inc | A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate |
GB0601899D0 (en) * | 2006-01-31 | 2006-03-08 | Ineos Silicas Ltd | Compositions |
US7749536B2 (en) | 2006-02-14 | 2010-07-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical formulations of aliphatic amine polymers and methods for their manufacture |
ATE419838T1 (de) * | 2006-02-14 | 2009-01-15 | Teva Pharma | Pharmazeutische zubereitungsform von aliphatischen amin-polymeren und verfahren zu deren herstellung |
EP2016114A2 (en) * | 2006-05-05 | 2009-01-21 | Genzyme Corporation | Amine condensation polymers as phosphate sequestrants |
BRPI0715053A2 (pt) * | 2006-07-18 | 2013-03-19 | Genzyme Corp | composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para tratar doenÇas, e, polÍmero |
US7964182B2 (en) * | 2006-09-01 | 2011-06-21 | USV, Ltd | Pharmaceutical compositions comprising phosphate-binding polymer |
BRPI0717008A2 (pt) * | 2006-09-01 | 2014-01-21 | Usv Ltd | Processo para o preparo de cloridrato de sevelamer e formulação do mesmo |
WO2008042222A2 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-10 | Genzyme Corporation | Amide dendrimer compositions |
US8163799B2 (en) * | 2006-12-14 | 2012-04-24 | Genzyme Corporation | Amido-amine polymer compositions |
JP2010519298A (ja) * | 2007-02-23 | 2010-06-03 | ゲンズイメ コーポレーション | アミンポリマー組成物 |
EP2131820A1 (en) * | 2007-03-08 | 2009-12-16 | Genzyme Corporation | Sulfone polymer compositions |
EP2152277A1 (en) * | 2007-04-27 | 2010-02-17 | Genzyme Corporation | Amido-amine dendrimer compositions |
GB0714670D0 (en) | 2007-07-27 | 2007-09-05 | Ineos Healthcare Ltd | Use |
WO2009034540A1 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of sevelamer |
GB0720220D0 (en) | 2007-10-16 | 2007-11-28 | Ineos Healthcare Ltd | Compound |
EP2217215A1 (en) * | 2007-12-14 | 2010-08-18 | Genzyme Corporation | Coated pharmaceutical compositions |
US20110142952A1 (en) * | 2008-06-20 | 2011-06-16 | Harris David J | Pharmaceutical Compositions |
DE102008030046A1 (de) | 2008-06-25 | 2009-12-31 | Ratiopharm Gmbh | Kompaktiertes Polyallylamin-Polymer |
KR20110119714A (ko) * | 2009-01-22 | 2011-11-02 | 유에스브이 리미티드 | 포스페이트 결합 폴리머를 포함하는 약학적 조성물 |
US20100330175A1 (en) * | 2009-06-24 | 2010-12-30 | Jobdevairakkam Christopher N | Cross-linked polyallylamine tablet core |
WO2010149794A2 (en) | 2009-06-26 | 2010-12-29 | Combino Pharm, S.L. | Novel pharmaceutical composition comprising poly (allylamin-co-n,n'-diallyl- 1,3-diamino-2-hydroxypropane) |
GB0913525D0 (en) | 2009-08-03 | 2009-09-16 | Ineos Healthcare Ltd | Method |
EA024699B1 (ru) * | 2009-10-22 | 2016-10-31 | Синтон Б. В. | Фармацевтическая таблетка с немедленным высвобождением, содержащая севеламера карбонат |
GB201001779D0 (en) | 2010-02-04 | 2010-03-24 | Ineos Healthcare Ltd | Composition |
EP2545907A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-16 | Combino Pharm, S.L. | Aqueous wet granulation process for cross-linked polyallylamine polymers |
MA41202A (fr) | 2014-12-18 | 2017-10-24 | Genzyme Corp | Copolymères polydiallymine réticulé pour le traitement du diabète de type 2 |
WO2016135065A1 (en) * | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh | Process for granulating sevelamer carbonate |
AU2017388956A1 (en) | 2016-12-28 | 2019-07-11 | Fujifilm Corporation | Emulsion of nitrogen atom-containing polymer or salt thereof, production method therefor, and production method for particles |
WO2019078198A1 (ja) * | 2017-10-16 | 2019-04-25 | 富士フイルム株式会社 | 高リン血症治療剤および粒子 |
EP3698799B1 (en) | 2017-10-16 | 2022-01-26 | FUJIFILM Corporation | Hyperphosphatemia treatment agent |
JP2019182818A (ja) * | 2018-04-17 | 2019-10-24 | ライオン株式会社 | 舌苔除去用の口腔内崩壊錠及び舌苔除去方法 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6090243A (ja) | 1983-10-25 | 1985-05-21 | Nitto Boseki Co Ltd | 小球状モノアリルアミン橋かけ重合体の製造方法 |
US4631305A (en) | 1985-03-22 | 1986-12-23 | The Upjohn Company | Polymeric material as a disintegrant in a compressed tablet |
ES2039226T3 (es) * | 1986-12-30 | 1993-09-16 | American Cyanamid Company | Procedimiento para preparar composiciones que contienen policarbofil. |
US4956182A (en) * | 1989-03-16 | 1990-09-11 | Bristol-Myers Company | Direct compression cholestyramine tablet and solvent-free coating therefor |
JPH02286621A (ja) * | 1989-04-26 | 1990-11-26 | Mitsubishi Kasei Corp | 経口コレステロール低下剤 |
JPH0413627A (ja) * | 1990-04-27 | 1992-01-17 | Mitsubishi Kasei Corp | 経口コレステロール低下剤 |
JP2609022B2 (ja) * | 1990-11-29 | 1997-05-14 | 北陸製薬株式会社 | ポリカルボフィルカルシウム含有製剤 |
JPH06157325A (ja) * | 1992-11-30 | 1994-06-03 | Mitsubishi Kasei Corp | 経口コレステロール低下剤 |
TW272942B (zh) | 1993-02-10 | 1996-03-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
US5667775A (en) * | 1993-08-11 | 1997-09-16 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Phosphate-binding polymers for oral administration |
US5496545A (en) * | 1993-08-11 | 1996-03-05 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Phosphate-binding polymers for oral administration |
WO1996021454A1 (en) * | 1995-01-12 | 1996-07-18 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Phosphate-binding polymers for oral administration |
JP3836893B2 (ja) | 1995-01-24 | 2006-10-25 | アボットジャパン株式会社 | ポリカルボフィルカルシウム含有製剤 |
TW438608B (en) * | 1995-08-02 | 2001-06-07 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | A tablet containing anion exchange resin |
JP3389493B2 (ja) * | 1997-04-04 | 2003-03-24 | 中外製薬株式会社 | リン酸結合性ポリマー製剤 |
-
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