ES2287215T3 - Comprimido que contiene un polimero de union a fosfato. - Google Patents

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ES2287215T3 ES02025683T ES02025683T ES2287215T3 ES 2287215 T3 ES2287215 T3 ES 2287215T3 ES 02025683 T ES02025683 T ES 02025683T ES 02025683 T ES02025683 T ES 02025683T ES 2287215 T3 ES2287215 T3 ES 2287215T3
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Abstract

Un comprimido que contiene un polímero de unión a fosfato, junto con celulosa cristalina y/o hidroxipropilcelulosa poco sustituida, el cual posee una dureza igual o superior a 6 Kp, y un tiempo de desintegración igual o inferior a 15 minutos.

Description

Compromiso que contiene un polímero de unión a fosfato.
Esta invención se refiere a un comprimido que contiene un polímero de unión a fosfato. Más particularmente, se refiere a un comprimido que contiene un polímero de unión a fosfato, el cual posee una dureza igual o superior a 6 Kp, junto con celulosa cristalina y/o hidroxipropilcelulosa poco sustituida, y que muestra una desintegración, dispersividad y capacidad de unión a fosfato rápidas, y a un procedimiento para producir el mismo.
Los polímeros de unión a fosfato, que son polímeros no absorbentes capaces de adsorber fosfato, son útiles como remedio contra la hiperfosfatemia inducida por una hipofunción renal tal como la insuficiencia renal. Como se describe en, por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 5496545, los polímeros de unión a fosfato se conocen públicamente como compuestos poliméricos catiónicos que comprenden aminas primarias y secundarias y que se preparan mediante reticulación de polialilamina con el uso de un agente de reticulación tal como la epiclorhidrina.
Con respecto a las preparaciones de polímeros de unión a fosfato como remedio contra la hiperfosfatemia, por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 5496545 señala que los comprimidos pueden producirse usando diversos aditivos que incluyen a la celulosa cristalina. Sin embargo, la patente citada anteriormente no presenta ningún ejemplo particular de tales preparaciones. Aunque los autores de la presente invención intentaron producir en la práctica los comprimidos mediante la mezcla de diversos aditivos con el polímero de unión a fosfato obtenido mediante el método según se describe en la patente anterior, no se pudo producir con éxito ningún comprimido por medio de este método.
Además, los adsorbentes conocidos para administración oral, por ejemplo, una preparación de sulfonato cálcico de poliestireno (Kalimate^{TM}, fabricado por Nikken Chemicals Co., Ltd.), una preparación de sulfonato sódico de poliestireno (Kayexalate^{TM}, fabricado por Torii & Co., Ltd.), una preparación de carbono de adsorción (Kremezin^{TM}, fabricado por Kureha Chemical Industry Co., Ltd.), una preparación de colestiramina (Questran^{TM}, fabricado por Bristol-Myers Squibb Co.) y una preparación de carbonato cálcico precipitado (fabricada por Emisu Yakuhin K.K.), son todos formas farmacéuticas de polvos a granel, preparaciones en polvo o cápsulas que contienen polvos. Es decir, hasta ahora no se ha publicado ningún ejemplo de preparaciones de este tipo en forma de comprimidos.
Cuando se administran oralmente, los polímeros de unión a fosfato adsorben el fósforo de las comidas, siguiéndose de excreción en las heces para, de este modo, inhibir la absorción del fósforo a través del tracto digestivo, regulando de esta forma la concentración de fósforo en la sangre. Estos polímeros de unión a fosfato se toman en una dosis única relativamente grande, es decir, de 1 a 2 g. Debido a su capacidad de reacción con el agua y, de esta forma, hinchándose rápidamente, los polímeros de unión a fosfato difícilmente pueden tomarse como tales.
Los pacientes en diálisis a los que se les deben administrar los polímeros de unión a fosfato como remedio contra la hiperfosfatemia, tienen frecuentemente restringida la toma de agua. Por tanto, se requiere el desarrollo de preparaciones de polímeros de unión a fosfato que puedan tomarse con una pequeña cantidad de agua. Una de las prometedoras formas farmacéuticas es la de los comprimidos, que pueden conformarse en tamaño pequeño mediante compresión, en particular, los comprimidos revestidos que no se desintegrarían en la boca y que pueden ser ingeridos suavemente. Sin embargo, cuando los comprimidos son procesados mediante compresión, un solo polímero de unión a fosfato proporciona únicamente un comprimido de escasa dureza y, de este modo, no puede elaborarse como tal en la forma de una preparación de comprimidos. Debido a las propiedades de alta higroscopicidad e hinchamiento de los polímeros de unión a fosfato, es imposible también el producir una preparación de polímero de unión a fosfato mediante el método de granulación húmeda, con la utilización de agua o de una solución aglutinante que contenga alcoholes, etc., seguido de secado.
Para superar estos problemas, ha sido requerido el desarrollar un procedimiento de producción que comprende la mezcla de un polímero de unión a fosfato en forma de polvo con aditivos en forma de polvo poseyendo excelentes características de moldeo y comprimiendo la mezcla obtenida. Tal preparación debe ser diseñada tomando en consideración los cambios en las propiedades de desintegración y de dispersividad que acompañan a la compresión. Puesto que un polímero de unión a fosfato es para ser tomado en una dosis única relativamente grande, se debe prestar especial atención a la hora de proporcionar una preparación con un alto contenido del componente activo.
Aunque los autores de la presente invención intentaron producir preparaciones de polímero de unión a fosfato en la forma de comprimidos usando diversos aditivos descritos en la patente de Estados Unidos Nº 5496545, no pudieron producir ningún comprimido favorable que contuviera el polímero de unión a fosfato poseyendo una dureza suficiente, una dispersividad desintegradora rápida y una capacidad de unión al fosfato.
En estas circunstancias, los autores de la presente invención han llevado a cabo estudios intensivos para resolver los problemas mencionados anteriormente. Como resultado, han encontrado con éxito que puede obtenerse un comprimido de polímero de unión a fosfato, el cual contiene una gran cantidad del polímero de unión a fosfato, tiene una dureza suficiente y muestra una dispersividad desintegradora rápida y una capacidad de unión a fosfato, mediante la adición de aditivos específicos a un polímero de unión a fosfato que presenta ciertas características, completándose, de este modo, la presente invención. De un modo más particular, han descubierto que un comprimido que contiene un polímero de unión a fosfato con una dureza igual o superior a 6 Kp, y un tiempo de desintegración igual o inferior a 15 minutos, junto con celulosa cristalina y/o hidroxipropilcelulosa poco sustituida, tiene unas características excelentes.
La figura 1 proporciona una gráfica que muestra una relación entre el contenido en humedad del polímero de unión a fosfato y la dureza del comprimido en el Ejemplo 2.
La WO 96/39156 se refiere a una clase de polímeros de intercambio aniónico que poseen propiedades mejoradas de unión a fosfato.
La WO 96/21454 se refiere a polímeros de unión a fosfato para administración oral.
La WO 95/05184 se refiere a un método para eliminar fosfato de un paciente por medio de intercambio iónico, lo cual implica la administración oral de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición conteniendo, al menos, un polímero de unión a fosfato.
La figura 2 proporciona una gráfica que muestra una relación entre el contenido en humedad del polímero de unión a fosfato y el tiempo de desintegración del comprimido en el Ejemplo 2.
La figura 3 proporciona una gráfica que muestra una relación entre el contenido de humedad del polímero de unión a fosfato y la dureza del comprimido en el Ejemplo 3.
La figura 4 proporciona una gráfica que muestra una relación entre el contenido de humedad del polímero de unión a fosfato y el tiempo de desintegración del comprimido en el Ejemplo 3.
La figura 5 proporciona una gráfica que muestra las propiedades de desintegración (es decir, una relación entre los golpes del comprobador de desintegración y la dureza del comprimido) de la preparación de polímero de unión a fosfato en el Ejemplo 4.
La figura 6 proporciona una gráfica que muestra el perfil de unión a fosfato de la preparación de polímero de unión a fosfato en el Ejemplo 5.
Como el polímero de unión a fosfato a ser utilizado en la presente invención puede utilizarse, por ejemplo, uno preparado mediante trituración del polímero de unión a fosfato seco obtenido mediante el método descrito en la patente de Estados Unidos Nº 5496545, de forma que se obtenga un material triturado que presenta un tamaño medio de partícula igual o inferior a 400 \mum, preferentemente igual o inferior a 250 \mum, y conteniendo partículas de un tamaño igual o inferior a 500 \mum, preferentemente igual o inferior a 300 \mum, en una relación igual o superior al 90% y, seguidamente, mediante regulación adicional del contenido en humedad del mismo del 1 al 14%. De entre los polímeros de unión a fosfato, es particularmente adecuado para la presente invención, un polímero de reticulación obtenido mediante el tratamiento de la polialilamina con epiclorhidrina.
No es preferible que el tamaño medio de partícula del polímero de unión a fosfato exceda de 400 \mum, ya que, en este caso, difícilmente se lograría la dureza suficiente para obtener comprimidos. Cuando el contenido en humedad del polímero de unión a fosfato es menor del 1%, también es imposible conseguir una dureza suficiente para obtener comprimidos y, de este modo, la superficie del comprimido es propensa a desgastarse. Por otro lado, cuando el contenido en humedad del mismo excede del 14%, puede conseguirse una dureza suficiente. Sin embargo, en este caso los comprimidos resultantes sufren deformación plástica, lo cual les hace inadecuados como preparaciones médicas. Para obtener comprimidos con propiedades mejoradas para la administración, es necesario conferir a los comprimidos una resistencia de superficie tal que se obtenga una dureza igual o superior a 6 kp (medido con un comprobador de dureza de comprimidos) y una pérdida de peso igual o inferior al 1% en una prueba de friabilidad (100 revoluciones). Además, los comprimidos no deben sufrir deformación plástica. Para satisfacer estos requerimientos, se precisa que el contenido en humedad del polímero caiga dentro de un intervalo del 1 al 14%. La expresión "un contenido en humedad del 1 al 14%", tal como se usa en la presente memoria, significa que, después de un secado a 105ºC durante 16 horas, el peso se reduce del 1 al 14%. Es preferible que la pérdida de peso por el secado varíe del 2 al 14%. Cuando el polímero de unión a fosfato absorba humedad por sí mismo durante el curso de la trituración para proporcionar un contenido en humedad del 1 al 14%, se puede usar el polímero de unión a fosfato como tal en los comprimidos de la presente invención, sin más regulación del contenido en humedad.
El polímero de unión a fosfato puede ser triturado con cualquier aparato sin restricción, siempre y cuando puedan lograrse por medio del mismo un tamaño de partícula igual o inferior a 500 \mum y un tamaño medio de partícula según se define anteriormente. Por ejemplo, se puede utilizar para ello un triturador de impacto.
El contenido en humedad puede ser regulado usando un agente de control de humedad, por ejemplo, una solución acuosa saturada de cloruro sódico (25ºC, humedad relativa del 75,3%), una solución acuosa saturada de cloruro cálcico (25ºC, humedad relativa del 84,3%), una solución acuosa saturada de nitrato magnésico (25ºC, humedad relativa del 52,8%), etc. o permitiendo que el polímero absorba espontáneamente la humedad de la atmósfera. También es posible preparar el polímero de unión a fosfato de una manera tal que se obtenga un contenido en humedad dentro del intervalo del 1 al 14% para, de este modo, proporcionar al polímero el contenido en humedad deseado.
Aunque la celulosa cristalina a ser utilizada en la presente invención no está particularmente restringida, puede utilizarse para ello una que muestre una pérdida de peso igual o inferior al 7% después del secado a 105ºC durante 3 horas. Es preferible usar productos del mercado, por ejemplo, Avicel^{TM} PH101, PH102, PH301, PH302, etc. (fabricados por Asahi Chemical Industry Co., Ltd.), tantos solos como mezclas de los mismos.
La hidroxipropilcelulosa poco sustituida a usar en la presente invención designa una que tiene un grado de sustitución por el grupo hidroxipropoxilo (-OC_{3}H_{6}OH) del 5,0 al 16,0% en peso. Como una hidroxipropilcelulosa poco sustituida, es preferible usar productos del mercado tales como LH-11, LH-21, LH-31, etc. (fabricados por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) tanto solos como mezclas de los mismos.
Las cantidades de la celulosa cristalina y/o de la hidroxipropilcelulosa poco sustituida a usar en el comprimido de polímero de unión a fosfato de acuerdo con la presente invención pueden determinarse arbitrariamente, tomando en consideración la dosis del polímero de unión a fosfato como una preparación oral, y las propiedades de administración de la preparación. Por ejemplo, en una realización preferida la celulosa cristalina y/o la hidroxipropilcelulosa poco sustituida son usadas en una cantidad igual o superior al 10% en peso, preferentemente igual o superior al 30% en peso, basándose en el polímero de unión a fosfato, el cual tiene un tamaño medio de partícula igual o inferior a
250 \mum, contiene partículas de un tamaño igual o inferior a 300 \mum en una relación igual o superior al 90%, y tiene un contenido en humedad del 1 al 14%. Cuando se añaden tanto la celulosa cristalina como la hidroxipropilcelulosa poco sustituida, es preferible que la suma de los contenidos de estos componentes sea igual o superior al 10% en peso, preferentemente igual o superior al 30% en peso. Desde el punto de vista de las propiedades de administración de la preparación, etc., el límite superior del contenido de celulosa cristalina y/o de hidroxipropilcelulosa poco sustituida está entre el 50 y el 200% en peso.
Ya que el polímero de unión a fosfato y la celulosa cristalina o la hidroxipropilcelulosa poco sustituida tienen naturalezas de alta fricción, se recomienda el uso de un aceite hidrogenado en la etapa de compresión continua de forma que se mitigue la carga debida al roce entre la mezcla y el punzón de una comprimidora. Como el aceite hidrogenado, se puede utilizar un producto del mercado tal como el Lubriwax^{TM}, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.
El comprimido de polímero de unión a fosfato de acuerdo con la presente invención puede producirse mezclando el polímero de unión a fosfato con la celulosa cristalina y/o la hidroxipropilcelulosa poco sustituida junto con excipientes (lactosa, sacarosa, manitol, etc.), lubricantes (estearato magnésico, polietilenglicol, etc.), y otros aditivos empleados convencionalmente en la técnica, perfumes, agentes colorantes, etc., seguido de compresión.
El comprimido de polímero de unión a fosfato de acuerdo con la presente invención puede procesarse adicionalmente para dar un comprimido revestido mediante revestimiento de la superficie del mismo con una película. En el revestimiento con una película, pueden utilizarse bases para películas solubles en agua tales como la hidroxipropilmetilcelulosa y los copolímeros acrílicos. Para esto, es particularmente preferible el uso de la hidroxipropilmetilcelulosa.
Para ilustrar adicionalmente la presente invención en mayor detalle, se proporcionan los siguientes Ejemplos y el Ejemplo de Referencia. Sin embargo, debe entenderse que la presente invención no está restringida a éstos.
Ejemplo de referencia
Se añadió epiclorhidrina, como agente de reticulación, a la polialilamina y se llevó a cabo la polimerización por reticulación para proporcionar un polímero de unión a fosfato catiónico, en el que la amina primaria (81,2% en moles) y la amina secundaria (18,1% en moldes) formaron clorhidratos en una relación de aproximadamente el 40%. El polímero obtenido se secó al vacío para proporcionar un polvo seco. Este polvo seco de polímero de unión a fosfato se trituró usando una moledora Fitz Mill (modelo M5A, fabricada por Fitzpatrick) y, de este modo, se obtuvo un polímero de unión a fosfato que contiene humedad (contenido de humedad: 3,6%, relación de partículas de un tamaño igual o inferior a 300 \mum: 99,7%).
Ejemplo 1
Se añadieron a 150 mg del polímero de unión a fosfato que contiene humedad, obtenido en el Ejemplo de Referencia anterior, o bien celulosa cristalina (Avicel^{TM} PH101, fabricada por Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) o bien hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC LH31, fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en una cantidad de 150 mg, es decir, se añadió un 100% en peso basándose en el peso del polímero de unión a fosfato. La mezcla obtenida se comprimió a una presión estática (500 kg, 1000 kg ó 1500 kg) para proporcionar un comprimido (diámetro: 10 mm) que pesa 300 mg. Para comparar, se mezclaron 150 mg del polímero de unión a fosfato que contiene humedad con 150 mg de un aditivo seleccionado de entre la lactosa (200M DMV), el manitol (fabricado por Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.), la metilcelulosa (Metolose^{TM} SM-15, fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), los polvos de talco (fabricados por Kihara Kasei), la hidroxipropilcelulosa (HPC-L, fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.), la hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (HPCM TC-5-RW, fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), la carmelosa cálcica (ECG-505^{TM}, fabricada por Gotoku Yakuhin). La mezcla obtenida se comprimió a una presión estática (500 kg, 1000 kg ó 1500 kg) para proporcionar un comprimido (diámetro: 10 mm) que pesa 300 mg. Además, se comprimieron 300 mg del polímero de unión a fosfato que contiene humedad bajo una presión estática para proporcionar un comprimido de control.
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La dureza de cada comprimido obtenido este modo se midió con un comprobador de dureza (Pharmatest). Además, los comprimidos que mostraban una dureza igual o superior a 6 kp a una presión de compresión de 1000 kg, se probaron usando un comprobador de desintegración (fabricado por Toyama Sangyo) con el uso de agua como fluido de ensayo. La tabla 1 recoge los resultados.
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TABLA 1
1 
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Como muestra la Tabla 1, se pueden obtener comprimidos que muestran una dureza que excede de 6 kp y un tiempo de desintegración no mayor de 15 minutos mediante el uso de celulosa cristalina o de hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC).
Ejemplo 2
El polímero de unión a fosfato que contiene humedad obtenido en el Ejemplo de Referencia anterior se secó a 105ºC durante 16 horas para proporcionar un polvo de polímero de unión a fosfato seco (contenido en humedad: menos del 0,1%). Se permitió que este polvo seco absorbiera humedad en un desecador mediante el uso de una solución acuosa saturada de cloruro sódico como agente de control del contenido en humedad, para preparar polímeros de unión a fosfato con contenidos en humedad del 1,1 al 16,4%.
Se mezclaron 200 mg de cada uno de estos polímeros de unión a fosfato, que diferían en el contenido en humedad, con 100 mg de celulosa cristalina (50% en peso basándose en el polímero de unión a fosfato) y la mezcla resultante se comprimió a una presión estática de 1000 kg para proporcionar un comprimido (diámetro: 10 mm) que pesa 300 mg.
Para comparar, se comprimieron, a una prensión estática de 1000 kg, 300 mg de cada uno de estos polímeros de unión a fosfato, que diferían en el contenido en humedad, para proporcionar un comprimido (diámetro: 10 mm) que pesa 300 mg.
La dureza de cada comprimido obtenido de este modo se midió con un comprobador de dureza. La Figura 1 muestra los resultados. Además, los comprimidos que mostraban una dureza de aproximadamente 6 kp se sometieron cada uno de ellos a una prueba de friabilidad a 100 revoluciones, mediante el uso de un comprobador de friabilidad (25 rpm, 4 minutos) y, seguidamente, se determinó la pérdida de peso. La Tabla 2 recoge los resultados.
TABLA 2
2 
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Como muestran las Figuras 1 y 2, y la Tabla 2, el comprimido producido mediante compresión del polímero de unión a fosfato solo no pudo conseguir la suficiente dureza (6 kp o más) con un contenido en humedad igual o inferior al 5%. Aunque el comprimido con un contenido en humedad del 6,1% mostró una dureza de 8 kp, la friabilidad excedió el nivel permitido (pérdida de peso: igual o inferior al 1%) especificado en la farmacopea de los Estados Unidos. Esto significa que tiene una resistencia superficial pobre. En los comprimidos producidos mediante compresión del polímero de unión a fosfato solo, que contiene una humedad igual o superior al 9%, el tiempo de desintegración se prolongó junto con un incremento en la dureza del comprimido. Los comprimidos con un contenido en humedad igual o superior al 16% sufrían deformación plástica, mostrando, de este modo, unas propiedades inadecuadas del comprimido. Por el contrario, cuando el polímero de unión a fosfato se mezcló con celulosa cristalina, se observaron una dureza y una resistencia superficial del comprimido suficientes y se consiguió una rápida desintegración (tiempo de desintegración: aproximadamente 1 minuto) con un contenido en humedad que varía del 1 al 14%.
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Ejemplo 3
El polímero de unión a fosfato que contiene humedad obtenido en el Ejemplo de Referencia anterior se tamizó usando un dispositivo de tamizado sónico (fabricado por Seishin Kigyo), a través de tamices de malla de poro 60 (250 \mum), malla de poro 80 (180 \mum), malla de poro 150 (106 \mum) y malla de poro 270 (53 \mum) para proporcionar un polímero de unión a fosfato de tamaño medio de partícula igual o superior a 250 \mum, uno de tamaño medio de partícula de 180 a 250 \mum, uno de tamaño medio de partícula de 106 a 180 \mum, uno de tamaño medio de partícula de 53 a 106 \mum y uno de tamaño medio de partícula igual o inferior a 53 \mum.
Se añadieron 100 mg de celulosa cristalina (50% en peso, basándose en el peso del polímero de unión a fosfato) a 200 mg de cada uno de estos polímeros de unión a fosfato que diferían en el tamaño medio de partícula, y la mezcla obtenida se comprimió a una presión estática de 1000 kg, para proporcionar un comprimido (diámetro: 10 mm) que pesa 300 mg.
Para comparar, se comprimieron solos 300 mg de cada uno de los polímeros de unión a fosfato que diferían en el tamaño medio de partícula, a una presión estática de 1000 kg, para proporcionar un comprimido (diámetro: 10 mm) que pesa 300 mg.
La Figura 3 muestra los resultados de las medidas de la dureza de cada comprimido obtenido de este modo, realizadas con un comprobador de dureza, mientras que la Figura 4 muestra los resultados de la determinación del tiempo de desintegración de los mismos (fluido de ensayo: agua).
Como muestran las Figuras 3 y 4, ninguno de los comprimidos producidos mediante compresión de los polímeros de unión a fosfato solos pudo conseguir una dureza suficiente (6 kp o más). Por el contrario, cuando se añadió celulosa cristalina a los polímeros de unión a fosfato, se elevó la dureza con una disminución en el tamaño medio de partícula. Fueron establecidas una dureza y desintegración rápida suficientes en un tamaño medio de partícula igual o inferior a 250 \mum.
Ejemplo 4
Se mezclaron 200 g del polímero de unión a fosfato que contiene humedad obtenido en el Ejemplo de Referencia anterior con 97,6 g de celulosa cristalina y 2,4 g de estearato magnésico (fabricado por Nitto Kasei) empleado como lubricante. La mezcla obtenida se comprimió usando una comprimidora rotativa (Modelo HT-P18A, fabricada por Hata Iron Worker) a una presión de 2000 kg, para proporcionar comprimidos (no revestidos) de 9,5 mm de diámetro, pesando cada uno de ellos 300 mg y conteniendo 200 mg del polímero de unión a fosfato.
Cuando se miden con un comprobador de dureza (un "contester"), estos comprimidos mostraron una dureza de comprimido de 7,7 kp.
Adicionalmente, el comprimido sin revestir que contenía 200 mg del polímero de unión a fosfato se revistió con una película que comprende 8,25 mg de hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (HPMC TC-5-MW, fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 1,26 mg de polietilenglicol 6000 (fabricado por Nippon Oil and Fats Co., Ltd.), 1,8 mg de óxido de titanio (A-100, fabricado por Ishihara Sangyo Co., Ltd.) y 0,69 mg de polvos de talco, usando una máquina de revestimiento (Dria Coater Model DRC-500, fabricada por Powrex Corporation), para proporcionar una preparación de comprimido revestido con una película.
Los comprimidos revestidos con una película obtenidos de este modo, se probaron mediante el uso de un comprobador de desintegración, de 5 a 30 golpes por minuto, usando dos fluidos de ensayo (pH 1,2: líquido oficial 1, especificado en la "Farmacopea Japonesa", agua). La Figura 5 muestra los resultados.
Como muestra la Figura 5, la preparación de polímero de unión a fosfato que contiene celulosa cristalina se desintegró rápidamente dentro de la región ácida a la neutra, mientras que apenas se vio afectada por la intensidad del movimiento (golpe).
Ejemplo 5
Para evaluar los efectos del fármaco, 5 comprimidos sin revestir y 5 comprimidos revestidos con una película, preparados en el ejemplo 4, conteniendo cada uno de ellos 200 mg del polímero de unión a fosfato, se examinaron para determinar su capacidad de unión a fosfato en 200 ml de un fluido de ensayo que había sido preparado disolviendo en agua 4,7 g de cloruro sódico, 21,3 g de ácido N,N-bis(2-hidroxietil)-2-aminoetanosulfónico y 0,544 g de dihidrogenofosfato potásico, ajustando el pH a un valor de 7 y calentando hasta los 37ºC, mientras se hacen rotar palas a 100 rpm. La capacidad de unión a fosfato fue evaluada controlando la concentración de fosfato residual en el fluido de ensayo a medida que pasa el tiempo, a lo largo del procedimiento de desintegración de los comprimidos, dispersión del polímero de unión a fosfato y adsorción del fosfato. A la concentración inicial de fosfato en el fluido de ensayo y a la concentración al final de la adsorción se les atribuye respectivamente los valores 1 y 0. La Figura 6 muestra los resultados.
Como muestra la Figura 6, las preparaciones de polímero de unión a fosfato que contienen celulosa cristalina fueron capaces de unirse rápidamente a fosfato.
El comprimido de polímero de unión a fosfato de acuerdo a la presente invención contiene el componente activo en una alta relación, tiene una capacidad excelente de unirse a fosfato y sufre una desintegración rápida dentro de la región ácida a la neutra, mientras que apenas se ve afectado por la intensidad del movimiento. De acuerdo con esto, ésta es una excelente preparación capaz de regular los cambios en la biodisponibilidad debidos a los movimientos gastrointestinales y al valor del pH.

Claims (10)

1. Un comprimido que contiene un polímero de unión a fosfato, junto con celulosa cristalina y/o hidroxipropilcelulosa poco sustituida, el cual posee una dureza igual o superior a 6 Kp, y un tiempo de desintegración igual o inferior a 15 minutos.
2. El comprimido según es reivindicado en la reivindicación 1, el cual presenta adicionalmente una pérdida en peso igual o inferior al 1%, cuando es sometido a prueba de friabilidad.
3. El comprimido según es reivindicado en las reivindicaciones 1 ó 2, en donde la dureza de dicho comprimido es medida con un comprobador de dureza de comprimido.
4. El comprimido según es reivindicado en las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en donde el tiempo de desintegración de dicho comprimido es medido con un comprobador de desintegración, con el uso del agua como un fluido de ensayo.
5. El comprimido según es reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones de la 2 a la 4, en donde la pérdida en peso de dicho comprimido es medida con un comprobador de friabilidad (25 rpm, 4 minutos) a 100 revoluciones.
6. El comprimido según es reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, en donde dicho polímero de unión a fosfato es un polímero obtenido mediante reticulación de polialilamina con epiclorhidrina.
7. El comprimido según es reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6, en donde el contenido de celulosa cristalina y/o hidroxipropilcelulosa poco sustituida es igual o superior al 10% en peso, basándose en el peso de dicho polímero de unión a fosfato.
8. El comprimido según es reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, en donde dicha hidroxipropilcelulosa poco sustituida presenta un grado de sustitución por el grupo hidroxipropilo del 5,0 al 16,0% en peso.
9. El comprimido según es reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8, el cual contiene adicionalmente un aceite hidrogenado.
10. El comprimido según es reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9, el cual se encuentra además revestido en su superficie con una base de película soluble en agua.
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