BRPI0621323A2 - formulação farmacêutica e métodos para fabricação de polìmeros de amina alifática - Google Patents

Abstract

FORMULAçãO FARMACêUTICA E MéTODOS PARA FABRICAçãO DE POLìMEROS DE AMINA ALIFáTICA. A presente invenção provê composições farmacêuticas compreendendo polímeros de amina alifática tais quais, por exemplo, o HCI Sevelamer como um ingrediente farmacêutico ativo, onde os polímeros de amina alifática são spray granulado. A presente invenção posteriormente provê métodos de preparação de composições farmacêuticas estáveis de polímeros de amina alifática tais quais, por exemplo, o HCI Sevelamer, preferivelmente em dosagem na forma de tablete.

Description

FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTODOS PARA FABRICAÇÃO DE POLÍMEROS DE AMINA ALIFÁTICA

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção apresenta composições farmacêuticas compreendendo polímeros de amina alifáticos, tal como Sevelamer HCI1 como um ingrediente farmacêutico ativo e métodos de preparação de composições farmacêuticas deste, tal como, por exemplo, Tabletes cobertos com filme de Sevelamer HCI empregando granulação úmida.

ANTECECENTES DA INVENÇÃO

Polímeros de amina alifáticos são usados como ingredientes farmacêuticos ativos para uso em composições farmacêuticas. Um particularmente interessante polímero de amina alifática é Sevelamer, um fosfato polimérico blindado utilizado para administração oral. Hidrocloreto de Sevelamer é um polímero (hidrocloreto de alilamina) com ligações cruzadas com epicloroidrin no qual quarenta por cento das aminas são aparentemente protonadas. E são conhecidas como hidrocloreto de poli(alilamina-co-N,N'- dialila-1,3-diamina-2-hidropropano). Hidrocloreto de Sevelamer é hidrofílico, mas não solúvel em água. A estrutura relatada de HCI de Sevelamer é representada abaixo:

<formula>formula see original document page 2</formula>

a,b = número de primários grupos de amina a+b = 9 a,b = número de primários grupos de amina a+b = 9

c = número de grupos de ligação cruzada c= 1

η = fração de aminas protonadas η = 0,4

m = número grande para indicar extensor de rede de polímeros.

Sevelamer HCI é correntemente comercializado como RENAGEL@, para o tratamento de doente com doença crônica dos rins que estão sob hemodiálise. De acordo com a informação de prescrição RENAGEL ® é indicado para o controle de fósforo de soro em pacientes com doenças crônica dos rins CKD. Em geral, comercialmente disponíveis tabletes de Sevelamer também contém os seguintes ingredientes inativos: hipromelose, mono glicerídeo diacetilatados, dióxido de silicone coloidal e ácido esteárico.

O método de produzir uma composição de compressão direta de um tablete com miolo de polímero é descrita na patente U. S. No 6,733,780 B1 e Patente U. S. 2005/0260236 A1. Estas referências descrevem HCI Sevelemer como um produto cuja compressibilidade é fortemente dependente do grau de hidratação. Evidentemente, hidratação de polímeros para o desejado nível de quantidade de água é considerada por estes inventores como um essencial primeiro passo na manipulação do produto final.

Também, Sevelamer HCI é conhecido por ser muito higroscópico e por aumentar em contato com água. Tais aumentos de sevelamer de polímeros de amina alifática dificultam a formulação de ingrediente farmacêutico ativo na composição farmacêutica. Contudo, esta compressibilidade é obviamente dependente do grau de hidratação, simples adição de água em sevelamer resulta em um material entumescido, impossibilitando o uso para formar tablete. A presente invenção supera este problema de aumento dos ingredientes farmacêuticos ativos por prover uma formulação de sevelamer de maior compressão com os quais o conteúdo de água do sevelamer não é significativamente incrementado, comparado com o comercialmente disponível material de sevelamer no estado natural. Igual quando usado um método de granulação úmida com a presente formulação de sevelamer, o ingrediente farmaceuticamente ativo sevelamer não possui aumento significativo. É notado que comercialmente disponível o material de sevelamer no estado natural é similarmente impossível para compressão.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em um aspecto, a presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo:

a) polímero de amina alifática e b) pelo menos um excipiente farmaceuticamente, caracterizado por polímero de amina alifática na composição incluindo granulado úmido de polímero de amina alifático.

Preferencialmente, o polímero de amina alifático é Sevelamer HCl ou outro sal de Sevelamer farmaceuticamente aceitável, tal como por exemplo Carbonato de Sevelamer. A granulação líquida para preparar o granulado úmido de polímero de amina alifático é preferencialmente uma combinação de um solvente orgânico e água ou quando o solvente é etanol, água não pode ser requerida.

Também, fornece um método para preparar uma composição granular compreendendo granulado úmido de polímero de amina alifático compreendendo os seguintes passos de:

a) provendo polímero de amina alifático;

b) provendo pelo menos um solvente orgânico preferencialmente junto com água para formar uma solução granulada, que pode opcionalmente conter um ou mais excipientes tais como uma ligação;

c) contactando uma solução granulada com o polímero de amina alifático por uma preferencial pulverização no polímero de amina alifático e um ou mais excipiente e formando granulado úmido, mais preferencialmente realizado na bancada seca de tornar fluido, e

d) misturando o granulado úmido com um ou mais excipientes e formando uma mistura.

Preferencialmente, solução de granulado úmido é etanólico ou preferencialmente etanol/solução de água. Além disso, o método preferencialmente também compreende o passo de

e) pressionar a massa final no tablete.

Alternativamente, o método também compreende o passo de f) encher a cápsula com a massa final.

Em outro aspecto, a presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo granulado úmido de polímero de amina alifático, preferencialmente manufaturado por técnica de pulverização granulada, caracterizado por a composição farmacêutica possuir um passo de hidratação de menos que cerca de 7% como medido por analisador de Karl Fisher (KF) e é compressível e adequado para ser colocado em tablete.

Em outro aspecto, a presente invenção provê um método de tratar um paciente sofrendo de doença de rins crônica compreendendo administrar em combinação com hemodiálise uma quantidade terapeuticamente efetiva de Sevelamer HCI na composição farmacêutica compreendendo granulado seco de Sevelamer HCI.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Para alcançar uma proteção adequada contrária ao crescimento em contato com a água de ingredientes farmacêuticos ativos altamente higroscópicos, tal como polímeros de amina alifática em uma composição farmacêutica é um importante aspecto na formulação de uma forma de dosagem de polímeros de amina alifática para uso em tratamentos médicos. Uma preferido polímero de amina alifática para uso na formulação da presente invenção é Sevelamer HCI. De acordo com a presente invenção, formulação de polímeros de amina alifática com um baixo nível de hidratação e que são altamente compressíveis podem ser conseguidas quando os polímeros de amina alifática são granulados úmidos com uma solução granulada, compreendendo solventes orgânicos preferencialmente misturados com água opcionalmente contendo um ou mais de um ligando. Em adição, estas formulações da presente invenção possuem um baixo nível de hidratação comparado com aqueles da formulação Renagel@. Além disso, polímero de amina alifática na composição farmacêutica da presente invenção possui um similar baixo nível de hidratação quando comparado com material no estado natural de polímeros de amina alifática anteriores para uso em tal composição farmacêutica. A granulação úmida é preferencialmente obtida por técnicas de granulação de pulverização. Estas composições farmacêuticas de acordo com granulação de pulverização. Estas composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são facilmente preparadas e possuem propriedades de armazenagem ótima. A presente invenção então obtém uma composição farmacêutica compreendendo polímeros de amina alifática caracterizada para o objetivo de obter uma compressibilidade na formulação de granulação úmida de, por exemplo, Sevelamer com uma desejada proteção adicional à propensão de aumento do ingrediente ativo e da composição farmacêutica. Este objetivo é alcançado por usar uma formulação caracterizada por os polímeros de amina alifática serem granulação úmida com pelo menos um solvente orgânico preferencialmente com água, melhor ainda por granulação úmida de pulverização.

Em uma primeira proposta de desenvolvimento de uma composição farmacêutica compreendendo polímeros de amina alifática, tabletes foram produzidos usando um convencional método de compressão direta. Entretanto, o material da formulação de polímero de amina alifática foi determinado para não ser compressível. Em uma segunda experiência, o método de granulação seca foi tentado usando uma mistura de alto cisalhamento empregando água como o único líquido de granulação. Similarmente, o método foi determinado por não ser adequado, porque ocorre acréscimo de volume do material ativo durante o processo de granulação próprio para o uso de água como o único líquido de granulação. Como uma conseqüência, o material para a formulação de polímero de amina alifática não é compressível. Em contraste, ele foi surpreendentemente encontrado usando uma solução granulada de etanol/água, como por exemplo, em um método de granulação úmida com a tal solução de etanol/água, é um método apropriado para produzir tabletes de Sevelamer. A técnica de granulação por pulverização é particularmente favorável.

Uma concretização da presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo: a) polímeros de amina alifática granulada e b) pelo menos um excipiente farmacêutico, caracterizado por o polímero de amina alifática na composição consistir preferencialmente de granulado úmido, melhor ainda polímeros de amina alifática de spray granulado úmido. Além disso, polímeros de amina alifática de granulado são preferencialmente granulados, empregando um líquido de granulação de um solvente orgânico / mistura com água. Adequado líquido de granulação compreende cerca de 82% a 95% de etanol (95%) e cerca de 5% a 18% de água. Melhor ainda, o líquido de granulação compreende 95% de etanol e 5% de água. Além disso, o polímero de amina alifática é preferencialmente Sevelamer HCl ou um outro sal farmaceuticamente aceitável de Sevelamer tal como, por exemplo, Carbonato de Sevelamer, ainda melhor o polímero de amina alifática é Sevelamer HCl. Além do mais, a composição farmacêutica compreende preferencialmente cerca de 60% a 95% por peso de Sevelamer HCl, melhor ainda, de cerca de 65% a 85%, muito melhor de cerca de 65% a 80% por peso de Sevelamer HCl. Além disso, o Sevelamer HCl na composição farmacêutica é preferencialmente substancialmente Sevelamer HCl não hidratado.

Em uma outra concretização, a presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo spray granulado de polímeros de amina alifática, caracterizada por a composição farmacêutica possuir um grau de hidratação de menos que cerca de 7% como medido por análise de Karl Fischer. Preferencialmente, o polímero de amina alifática é Sevelamer HCl ou um outro sal de Sevelamer aceitável farmaceuticamente, tal como, por exemplo, Carbonato de Sevelamer. Melhor ainda o polímero de amina alifática usado no processo para fabricar a formulação é uma substância não hidratada de polímero de amina alifática. Além disso, na forma de um tablete tal composição farmacêutica preferencialmente possui uma dureza de pelo menos cerca de 17 "Strong Cobb Units" (SCU), preferencialmente de cerca de 17 SCU a 40 SCU. Adicionalmente, tal composição farmacêutica de tablete da presente invenção preferencialmente possui uma capacidade de ser friável de menos que cerca de 1%. Além do mais, tal composição farmacêutica de tablete da presente invenção preferencialmente possui um tempo de desintegração em 0,1 N HCl de menos que 5 minutos, melhor ainda de cerca de 214 a 3 minutos.

Adequadas soluções/líquidos de granulação para uso na presente invenção incluem soluções etanólicas (etanol), etanoi/água ou soluções de álcool isopropil / água. Melhor ainda, o liquido de granulação compreende cerca de 82% a 95% e etanol (96%) e cerca de 5% a 18% de água. Mais preferencialmente, o líquido de granulação compreende 95% de etanol e 5% de água.

A composição farmacêutica de granulação úmida, preferencialmente granulação úmida por spray, polímeros de amina alifática da presente invenção pode além disso conter excipientes, tais como tablete e cápsulas em camadas e diluentes (tal como celulose microcristalina, lactose, amido e fosfato tri básico de cálcio) desintegrantes (tais como amido, sódio de croscomelose, crospovidone e amido glicolado de sódio), ligandos (tais como amido, celulose de metil hidroxipropil e Povidone), glidantes (tal como dióxido de silicone coloidal), lubrificantes (tais como estearato de magnésio, sulfato de magnésio lauril, ácido esteárico e fumarato de sódio esteraril).

Mais particularmente, diluentes adequados e enchedores para uso em composição farmacêutica da presente invenção inclui celulose microcristalina(exemplo Avicel @), lactose, amido, amido pré-gelatinado, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, açúcar, dextrates, destrin, dextrose, diidrato de fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, caolin, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, maltodextrin, manitol, cloreto de potássio, celulose em pó, cloreto de sódio e talco.

Composições farmacêuticas sólidas que são compactadas em uma forma de dosagem, tal como um tablete, podem incluir excipiente cujas funções incluem ajudar a ligação do ingrediente ativo e outros excipientes juntos depois da compressão. Ligandos para composição farmacêutica sólida incluem acácia, ácido algínico, carbomer (ex. carbopol), sódio de carbooximetilcelulose, dextrin, etil celulose, gelatina, goma de guar, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose (ex. Klucel@) hidroxipropil metil celulose, (ex. Methocel@), glicose líquida, maltodextrin, metil celulose, polimetacrilatos, povidone (ex. Povidone PVP K- 30, Kollidon@, Plasdone@), amido pré gelatinado, salginato de sódio, e amido. Além disso, povidone foi encontrado para ser um ligando particularmente benéfico. Além do mais, este ligando é preferencialmente acrescentando como uma solução no líquido de granulação. sódio de croscamelose (ex. Ac Di Sol@, Primelose@), crospovidone (Kolidon® Poliplasdone@), celulose microcristalina, potássio de polacrilin, celulose em pó, amido pré gelatinado, glicolato de amido de sódio (ex. Explotab® Primojel@) e amido.

Glidantes podem ser acrescentados para aumentar a fluidez de uma composição sólida antes da compactação e para aumentar a exatidão da dosagem durante a compactação e preencher a cápsula. Excipientes que podem funcionar como glidantes incluem dióxido de silicone coloidal, trisilicato de magnésio, celulose em pó e talco.

Um lubrificante pode ser acrescentado na composição para reduzir a adesão e/ou facilitar a liberação do produto de, por exemplo, coloração. Lubrificantes incluem estearato de magnésio, esterearato de cálcio, monostearato gliceril, palmitostearato de gliceril, óleo de mamona hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, óleo mineral, glicol de polietileno, sulfato de sódio lauril, fumarato de sódio esteraril, ácido estérico, talco e estearato de zinco.

Outros excipientes podem ser incorporados na formulação incluindo preservativos, surfactantes, antioxidantes ou qualquer outro excipiente comumente usado na indústria farmacêutica.

A composição sólida da presente invenção inclui composições em pó, granuladas, agregadas e compactadas. As dosagens incluem adequadas dosagem para administração oral, bucal e retal. Entretanto, a mais adequada administração em qualquer caso dependerá da natureza e severidade da condição a ser tratada, o meio de administração mais preferencial da presente invenção é oral. A dosagem pode ser convenientemente apresentada em forma de dosagem unitária e preparada por qualquer dos métodos bem conhecidos na matéria farmacêutica.

A composição farmacêutica da presente invenção pode ser preparada em qualquer forma de dosagem, tal como um granulado comprimido e na forma de tablete, por exemplo. Também, granulados não comprimidos e mistura de pó que são obtidos pelos métodos da presente invenção no momento da pré- compressão podem ser simplesmente obtidos na forma de dosagens de uma cápsula ou sachê. Por esta razão, formas de dosagens da composição compressão podem ser simplesmente obtidos na forma de dosagens de uma cápsula ou sachê. Por esta razão, formas de dosagens da composição farmacêutica da presente invenção incluem formas de dosagens sólidas como tabletes, pós, cápsulas, saches e pastilhas. A forma de dosagem da presente invenção pode também ser uma cápsula contendo a composição, preferencialmente uma composição em pó ou sólido granulado da invenção, com uma cobertura mole ou dura. A cobertura pode ser feita de gelatina e opcionalmente conter um plastificante tal como glicerina e sorbitol e um agente para tornar opaco ou colorido.

Uma vez que um polímero de amina alifática, preferencialmente Sevelamer HCl, de composição sólida é preparada de acordo com a presente invenção, é preferencialmente formulada na forma farmacêutica, tal como formas convencionais de dosagem, incluindo tabletes e cápsulas. Tabletes são preferencialmente formas de dosagem. Em adição, o tablete pode ser coberta com uma opcional cobertura cosmética do tablete.

A presente invenção também apresenta um método para preparar composições farmacêuticas, compreendendo polímeros de amina alifática tal como, por exemplo, Sevelamer HCl. Preferencialmente, o método da presente invenção produz formas de dosagens sólidas comprimidas. Existem três processos bem conhecidos para industrializar cada forma de dosagem; (I) compressão direta, (II) granulação seca e (III) granulação úmida. Existem dois processos bem conhecidos para granulação úmida. A granulação úmida pode ser preparada usando um misturador e subseqüentemente a granulação úmida é secada com a finalidade de obter um granulado homogeneamente secado. Em outro método a granulação úmida é preparada por spray granulado. Em um suporte para fluido, processo de spray granulado, partículas e granulados são obtidos em uma secadora de suporte para fluido e subseqüentemente uma solução é colocadaatravés de spray de um bocal. A escolha do processo apropriado depende das propriedades da droga e excipiente escolhidos, por exemplo, tamanho da partícula, combinação de compatibilidade, densidade e fluidez. Para preparar tabletes de Sevelamer HCl é preferido a granulação, caracterizada por granulação úmida ser a preferida se a técnica de granulação por spray for o método escolhido. Em adição, os tabletes podem também ser cobertos para garantir comodidade no ato de engolir ou para apresentar uma melhor aparência.

Em uma concretização, a presente invenção apresenta um método de preparar uma composição farmacêutica compreendendo granulação úmida de polímero de amina alifática compreendendo os passos de:

a) prover polímeros de amina alifática;

b) os polímeros de amina alifática de granulação úmida com um ou mais excipientes e formando uma composição farmacêutica. Preferencialmente, soluções de granulação úmida para uso neste método da presente invenção são soluções etanólicas, etanol / água ou álcool isopropil / água. Mais preferencialmente, a solução de granulação úmida é uma solução de etanol / água e melhor ainda uma solução de cerca de 82% a 95% etanol (95%) e cerca de 5% a 18% de água. Muito melhor é uma solução de granulação úmida de 95% de etanol e 5% de água.

Em outra concretização, a presente invenção provê um método de preparar uma composição granular compreendendo polímero de amina alifática de spray granulado compreendendo os seguintes passos:

a) provendo polímeros de amina alifática;

b) preparando o líquido de granulação composto de pelo menos solvente orgânico preferencialmente misturado com água e opcionalmente um ligando preferencialmente na forma de uma solução;

c) pulverizando o líquido de granulação nos polímeros de amina alifática e um ou mais excipientes e formando um spray granulado; e

d) misturando o spray granulado com um ou mais excipientes e formando uma combinação final. Preferencialmente o polímero de amina alifática é Sevelamer HCI, mais preferencialmente o Sevelamer HCI usado no método é substancialmente Sevelamer HCI não hidratado.

Preferencialmente, o método também compreende o passo de

e) prensando a combinação final em tabletes. Alternativamente, o método também compreende o passo de

e) preenchendo as cápsulas com a combinação final. Especialmente, o método preferido para a produção de uma composição farmacêutica de polímeros de amina alifática de granulação úmida envolve pulverização de um líquido ou solução de granulação nos polímeros de amina alifática. O processo de pulverização preferencialmente usa equipamento de tecnologia de suporte de tubos de ensaio para tornar fluido, no qual as partículas são suspensas em uma coluna vertical com uma elevação do fluxo de ar. Enquanto as partículas são tornadas fluidas, a solução de granulação é colocada em spray dentro da coluna. Esta pulverização pode ser conduzida por qualquer um dos três métodos, pulverização alta, pulverização baixa e uma "tangencial" ou pulverização de pó. Preferencialmente, a pulverização é conduzida por um método de pulverização alta.

Adequar as soluções de spray granulado para usar neste processo de granulação por spray necessita de uma escolha de acordo com os requerimentos alguns dos quais são dependentes das propriedades físicas do ingrediente farmaceuticamente ativo. Por exemplo, soluções de granulação podem não alterar as características físicas de e/ou dissolver o ingrediente farmaceuticamente ativo. Preferencialmente, soluções de granulação por spray para uso no método da presente invenção são soluções etanólicas, etanol / água, álcool de isopropil / água ou misturas destas. Mais preferencialmente, soluções de spray granulado é uma solução de etanol / água e melhor ainda uma solução de cerca de 82% a 95% etanol (95%) e cerca de 5% a 18% de água. Muito melhor é uma solução de spray granulado de 95% de etanol e 5% de água.

A composição farmacêutica de Sevelamer na forma de tabletes coberto de filme preparada pelo método descrito pode conter tablete de várias quantidades de Sevelamer HCI e preferencialmente conter 400 mg ou 800 mg de Sevelamer HCI como calculado sobre uma base anídrica.

Em outro aspecto, a presente invenção provê um método de tratar um paciente sofrendo de doença de rins crônica, compreendendo administrar em combinação com hemodiálise uma quantidade terapeuticamente efetiva de Sevelamer HCI na composição farmacêutica compreendendo spray granulado de Sevelamer HCI. Pacientes sofrendo de doença crônica dos rins "CKD" são freqüentemente tratados com hemodiálise. Em tal paciente, que são tratados com hemodiálise, é importante controlar o conteúdo de fósforo em seu soro. Sevelamer HCI ligando de fósforo é por esta razão usado como um limpador de fósforo na corrente sangüínea do paciente para controlar o conteúdo de fósforo no soro. Então, a presente invenção provê um método de tratamento de paciente sofrendo de doença crônica dos rins e submetido a tratamento de hemodiálise, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de Sevelamer HCI em uma composição farmacêutica, compreendendo granulação úmida, preferencialmente spray granulado úmido Sevelamer HCI.

Preferencialmente, o método de tratamento de um paciente submetido à hemodiálise compreende administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de Sevelamer HCI em uma composição farmacêutica compreendendo Sevelamer granulação úmida para controlar o conteúdo de fósforo do soro em tal paciente.

O escopo da invenção pode não ser limitado para os exemplos trabalhados, que são para demonstrar propósitos. Um experiente na matéria pode praticar a invenção baseado nas descobertas na presente aplicação de patente.

EXEMPLOS

Tabletes Renagel@ e Ingrediente Ativo Sevelamer HCI

Os tabletes dos exemplos 1 e 2. seguintes (tablete AeB respectivamente) foram preparados de acordo com a formulação e método^da "invénção. Certas propriedades físicas desses tabletes AeB foram determinadas como mostrado na Tabela 1, do exemplo 3. Algumas dessas propriedades físicas foram então determinadas para uma comparação com o tablete de Renagel® como apresentada na Tabela 3. Em adição para as propriedades físicas dos tabletes AeB algumas propriedades físicas de ingrediente ativo de Sevelamer HCI como usado na preparação do Exemplo 1 e 2 foram determinadas. O ingrediente ativo Sevelamer HCI usado nos exemplos seguintes foi fabricado por "Shasun Chemical and Drugs Ltda" com as seguintes propriedades, como mostrado na Tabela 1. Tabela 1: Propriedades de material Sevelamer na forma natural <table>table see original document page 14</column></row><table>

Entendendo que, enquanto a resultante LOD é indicativo de todo o material que pode ser evaporado ou removido por aquecimento ou secagem, isto é a análise de Karl Fischer que determina o conteúdo de água ou nível de hidratação do material testado.

Exemplo 1 : Tablete A de 400 mg de Sevelamer HCI spray granulado

<table>table see original document page 14</column></row><table>

+Número do lote

+ disponível comercialmente mistura de polímero, agente para tornar plástico e agente para tornar opaco.

O Sevelamer HCI foi granulado por pulverização, usando solução de Povidone, mistura de etanol / água como um líquido de granulação. O granulado foi misturado com os ingredientes da Parte II. A mistura final foi comprimida no núcleo do tablete e coberta usando material da Parte III. Os solventes no líquido de granulação foram comprimidos em uma mistura de 95 % de Etanol (95%) e 5% de água ou uma mistura de 82% de Etanol (95%) e 18% de água.

Exemplo 1: Tablete B de 800 mg de Sevelamer HCI spray granulado

<table>table see original document page 14</column></row><table> <table>table see original document page 15</column></row><table>

Numero do lote

disponível comercialmente mistura de polímero, agente para tornar plástico e agente para tornar opaco.

O Sevelamer HCI foi granulado por pulverização, usando uma solução de Povidone na mistura de etanol / água como um líquido de granulação. O granulado obtido foi misturado com os ingredientes da Parte II. A mistura final foi compressada no núcleo do tablete e coberta usando material da Parte III. Os solventes no líquido de granulação foram compressados em uma mistura de 95 % de Etanol (95%) e 5% de água ou uma mistura de 82% de Etanol (95%) e 18% de água.

Exemplo 3: Propriedades de Sevelamer HCI preparados nos Exemplos Trabalhados

Os tabletes de Sevelamer HCI preparados de acordo com a presente invenção foram objetos de várias análises para determinar suas propriedades físicas. A tabela 2 seguinte mostra os resultados e lista os valores obtidos para as propriedades físicas dos tabletes de acordo para o exemplos 1 e 2.

Tabela 2: Propriedades físicas de Sevelamer HCI preparado

<table>table see original document page 15</column></row><table> O granulado obtido tem muito boa ou excelente fluidez. Adicionalmente, não teve aumento do material ativo, foi observado o ocorrido durante o processo de granulação. Além disso, o tablete comprimido possui aceitável características físicas e tempo de desintegração. O resultado obtido por análise de "Karl Fischer" indicou que tabletes são produzidos sem uma significativa mudança no conteúdo de água ou nível de Hidratação como evidenciado pelo valor de KF. O preferencial valor de hidratação como medido POr análise de "Karl Fischer" pode por esta razão ser um conjunto não maior que 7%. Na tabela 3 seguinte, algumas propriedades físicas para tabletes Renagel@ disponíveis comercialmente são mostradas.

Tabela 3: Propriedades Físicas de tabletes Renagel@

<table>table see original document page 16</column></row><table>

Pode ser visto que o material que pode ser removido por evaporação de tabletes Renagel@ consiste quase inteiramente de água. Evidência disto é a estreita similaridade entre os resultados das análises de LOD e KF. Em contraste, pode ser observado que no tablete da presente invenção o conteúdo de água ou nível de hidratação do Sevelamer nas preparações, como evidenciado pela análise de "Karl Fischer", é muito similar para os níveis encontrados no material ativo não trabalhado do fornecedor.

Claims (38)

1. Uma composição farmacêutica compreendendo: a) polímeros de amina alifáticos úmidos; e b) pelo menos um excipiente farmacêutico.

2. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por: os polímeros de amina alifáticos úmidos serem granulados usando um líquido de granulação selecionado de grupo composto de etanol, uma solução de etanol e água, uma solução de álcool isopropil e água, misturas destes.

3. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por: a solução de etanol e água ser uma solução de cerca de 82% a 95% de etanol (95%) e cerca de 5% a 18% de água.

4. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por: a solução de etanol e água ser uma solução de 95% de etanol (95%) 5% de água.

5. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por: os polímeros de amina alifáticos serem spray granulado.

6. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por: o polímero de amina alifático ser selecionado de grupo composto de HC1 Sevelamer e Carbonato Sevelamer.

7. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por: o polímero de amina alifático ser HC1 Sevelamer.

8. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por: HC1 Sevelamer ser substancialmente não hidratado e que o nível de hidratação é similar em comparação com o nível de hidratação de HC1 Sevelamer de material em estado natural.

9. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por: HC1 Sevelamer ser de cerca de 60% a 95% do peso da composição.

10. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a composição ser em uma forma de dosagem farmacêutica.

11. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por: a forma de dosagem ser um tablete.

12. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por: o tablete possuir um teor de menos que 7% como medido por análise Karl Fischer.

13. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por: o tablete possuir uma resistência de pelo menos cerca de 17 SCU.

14. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por: o tablete possuir uma friabilidade de menos de cerca de 1,0%.

15. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por: o tablete possuir um tempo de desintegração em 0,1 N HCL de menos que cerca de 5 minutos.

16. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por: o polímero de amina alifáticos ser selecionado de grupo composto de HC1 Sevelamer e Carbonato Sevelamer.

17. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada por: o polímero de amina alifático ser HC1 Sevelamer.

18. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada por: a quantidade de HC1 Sevelamer, calculada como HC1 Sevelamer anidro, ser de cerca de 400 mg a 800 mg em cada tablete.

19. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por: a forma de dosagem ser uma cápsula.

20. Um método de preparar uma composição granular consistindo de polímeros de amina alifáticos úmido compreendendo os seguintes passos de: a) prover polímeros de amina alifáticos; b) preparar uma solução granulada ou líquida; c) pulverizar o líquido granulado ou solução nos polímeros de amina alifáticos e formar um líquido pulverizado granulado; e d) misturar o líquido pulverizado granulado com um ou mais excipiente formando uma mistura final.

21. O método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por: a solução granulada ser selecionada de grupo composto de uma solução etanóica, uma solução de etanol e água e uma solução de isopropil e água.

22. O método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por: a solução granulada ser uma solução de etanol e água.

23. O método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por: a solução granulada ser uma solução de etanol e água preparada de cerca de 82% a 95% de Etanol (95%) e cerca de 5% a 18% de água.

24. O método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por: a solução granulada ser uma solução de etanol e água preparada de 95% de Etanol (95%) e 5% de água.

25. O método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por: a solução granulada ou líquida também incluir um material que liga.

26. O método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por: o material que liga ser dissolvido na solução granulada ou líquida.

27. O método de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por: o material que liga incluir povidona.

28. O método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por: um ou mais excipiente incluir baixo-substituido de Celulose Hidropropil, óleo vegetal hidrogenado e combinação destes.

29. O método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por: a pulverização do líquido granulado ser conduzida em um equipamento de base fluidizável.

30. O método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por: a pulverização do líquido granulado ser conduzida por usar um método de pulverização selecionado de grupo consistindo de pulverização superior, pulverização inferior e pulverização tangencial / pó.

31. O método de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por: o método pulverização ser o método de pulverização inferior.

32. O método de acordo com a reivindicação 20, também incluindo o passo e) prensar a mistura final em tabletes.

33. O método de acordo com a reivindicação 32, também incluindo o passo e) embrulhar os tabletes.

34. O método de acordo com a reivindicação 20, também incluindo o passo e) encher cápsulas com a mistura final.

35. O método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por: o polímero de amina alifático ser selecionado de grupo composto de HC1 Sevelamer e Carbonato Sevelamer.

36. O método de acordo com a reivindicação 35, caracterizada por: o polímero de amina alifático ser HC1 Sevelamer.

37. O Um método para tratar um paciente sofrendo de doença crônica do rim, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de HC1 Sevelamer em uma composição farmacêutica da reivindicação 1 em combinação com tratamento de hemodiálise para um paciente que necessita destes.

38. O método de acordo com a reivindicação 37, caracterizada por: o tratamento com HC1 Sevelamer controlar o fosfato no soro em um paciente sofrendo de doença crônica do rim, cujo paciente está sobre tratamento de hemodiálise.