JPH06503312A - アルモカラントの固体剤形およびその調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アルモカラントの固体剤形およびその調製方法〔発明の分野〕 本発明は即時放出（ｆｉり錠剤および延長放出（ＥＲ）錠剤として調剤された抗 不整脈剤アルモカラント（Ｐ−ＩＮＮ）の固体剤形およびその製造方法に関する 。

特に本発明は固体剤形のアルモカラントのスルホン酸ポリスチレン複合体の使用 に関する。

〔発明の背景〕

アルモカラントのスルホン酸ポリスチレン複合体を含有する固体剤形は報告され ていない。アルモカラントのスルホン酸ポリスチレン複合体は欧州特許出願ＥＰ ９０８５０２４２、０号（出願人参照番号１１１０２０−１）に記載されており 、これはスエーデンで本出願を提出する時点では公的に入手できないが、その後 入手できるようになる。

アルモカラント（ｐ−ＩＮＮ）即ち４−（３−［エチル〔３−（プロピルスルフ ィニル）プロピルコアミノ〕　−２−ヒドロキシプロポキシ〕−ベンゾニトリル の遊離の塩基は粘稠で付着性の物質であり、固体剤形の製造で取り扱いが困難で ある。また古タマネギ様の臭いを伴う不快な悪臭を有する分解生成物を発生させ る傾向を有する。

アルモカラントの固体剤形を調製するためのいくつかの方法が試験されている。

一般に用いられる方法は以下の不都合な点を有する。

塩基の不安定性および錠剤の結合性を悪化させる傾向のため、遊離塩基の固体剤 形の調製は困難である。これは実施例■に詳述する。

従来の方法を用い、アルモカラントを酸性顆粒化溶液に溶解して調製する錠剤は 、安定性が不良であり、不快なタマネギ様の悪臭を発生する。これは実施例■お よび■に詳述する。

薬学的製剤中イオン交換樹脂との薬剤物質複合体の使用は報告されている。コデ ィンを含有する制御放出懸濁液の製造方法はＡｓ５ｅｔ　Ｌ、Ｐ、等により、「 独特の経口制御放出系」　・Ｉｎ　ｖｉｖｏ薬物放薬物放出パターンｐ−８３〜 ９３されており、これでは、コディンとイオン交換樹脂の複合体を拡散膜でコー ティングし、その後懸濁液としている。

更に、Ｐｅｎｎｖａｌｔ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎは制御放出製剤で使用するた めの薬理学的活性物質を吸着させたイオン交換樹脂またはこれを更に拡散膜でコ ーティングしたものの使用を記載した一連の特許を公開している（米国特許４． ２２１．７７８号、欧州特許０１７１５２８号、欧州特許０２５４８１１号）。

薬学的製剤中で薬剤とともにイオン交換樹脂複合体を用いる他の例はＲａｇｈｕ ｎａｔｈａｎ等によりＪ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｅｔ、　１９８１．７０　（Ｎｏ 。

４）３７９〜３８４に記載されている。

〔発明の詳細な説明〕

本発明の目的は改善された安定性と最小限の悪臭を有するＩＲ錠剤およびＥＲ錠 剤として処方される抗不整脈剤アルモカラントの固体剤形を提供することである 。ＥＲ錠剤は種々の製剤原理により、例えば、親水性ゲルマトリックス錠剤、マ トリックス錠剤、膜拡散制御製剤、浸透圧制御剤形等に製剤できる。

一般的に錠剤製造において固体勧賞を用いることが好都合であり製造を容易にす るため、固体剤形を調製するための種々の方法を調べた。

酸性溶液中アルモカラントはそのままで良好な安定性を示すことが知られており 、これにより、殆ど分解することな（オートクレーブすることができるため、酸 化合物の添加について調べた。

薬剤製造に適する安定な固体複合体を形成するための、粘稠で不安定な薬理学的 活性物質のイオン交換樹脂への複合体結合は過去に記載されていないが、これを アルモカラントを用いて試験した。

即ち、薬学的剤形の調製においてアルモカラントのスルホン酸ポリスチレン複合 体を使用する試験を行なった。

次に、アルモカラントスルホン酸ポリスチレン複合体（Ａ−ＰＳＳ）がより高い 安定性を有し、不快な悪臭が少なく、錠剤製造で取り扱うのがより容易であるこ とが意外にも解った。

ＥＲ錠剤を形成するためには、例えば親水性マトリックスと形成された複合体を 混合することが必要である。ゲル形成物質としてはヒドロキシプロピルメチルセ ルロースを用いるのが特に好ましい。また、低分子量と高分子量の両方のＩＰＩ Ｃを含有するＨＰＭＣ混合物を用いるのが更に好ましい。

知られた方法（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ 、５（１９８７）　１５９〜１７２）で種々の■ＰＩＣ混合物を用いることによ り、活性成分アルモカラントの種々の放出速度が得られる。

実施例　１ アルモカラント即時放出錠剤を調製すめために、Ａ−ＰＳＳ　９０部、乳糖８５ 部、微結晶セルロース９１部およびポリビニルピロリドン２７部を混合し、混合 物を精製水を用いて顆粒化した。

乾燥後、顆粒を粉砕し、ステアリルフマル酸ナトリウムと混合し、圧縮して錠剤 とした。

２Ｍ塩酸溶液中に遊離塩基を溶解し、この溶液を用いて賦形剤を顆粒化すること により参考製剤を調製した。

１、右に示すアルモカラント相当量の　５０．０　−＾−ＰＳＳ アルモカラント　５０．０ ２、乳糖粉末　８４．５　− 無水乳糖　１０６８ アビセル（＾ｖｉｃａｌ）ＯＰＨ１０１９１，３１１４，０ポビドン（Ｐｏｖｉ ｄｏｎｅ）ＯＫ−２５２６，８−交叉結合ポリビニルピロリドン　７．１アエロ ジル［Ｆ］　３．６ ３、精製水　１０５− ２Ｍ塩酸　７１．２ ＣＨＣＩ相当量）　（５，２） ４、ステアリルフマル酸ナトリウム　５．８−ステアリン酸マグネシウム　２． ９ ＾−ＰＳＳ錠剤を製造するために、まず成分１および２を混合した。混合物を３ とともに顆粒化した。乾燥および粉砕の後、４を添加し、Ｋｏｒｓｃｈ　Ｐｈａ ｒｍａｐｒｅｓｓ　１００で圧縮成形して錠剤とした。

参考錠剤（参考例■）を調製するために成分１および３の顆粒化溶液を調製した 。２の粉末を混合し、調製した溶液を用いて顆粒化した。乾燥および粉砕の後、 ４の潤滑剤、滑沢剤および崩壊剤を添加し、同様の装置で圧縮成形し、錠剤とし た。

パンチ：　９冒ｌｌ１ＯＩＩ冨 錠剤重量：２９８厘ｇ３０７厘９ 硬　度：　７，５　ｋＰ　６．７　ｋＰ崩壊性＝　１〜２分　１〜２分 ０か月　０．８１　２．１１ １か月　２５℃　０．８８　２．８３ １か月　５０℃　１．８２　３．４１ ３．５か月　２５℃　０．８８　２．８７実施例　２ アルモカラント即時放出錠剤を調製するために、＾−ＰＳＳ　９０部、乳糖８５ 部、微結晶セルロース旧都およびポリビニルピロリドン２７部を混合し、混合物 を精製水を用いて顆粒化した。乾燥後、顆粒を粉砕し、湿潤剤ステアリルフマル 酸ナトリウムと混合し、圧縮して錠剤とした。

酒石酸水溶液中に遊離塩基を溶解し、この溶液を用いて賦形剤を顆粒化すること により参考製剤（参考例■）を調製した。

１、アルモカラント相当量の＾−ＰＳＳ　５０．０　−アルモカラント　５０． ０ ２、乳糖粉末　８４．５　− 無水乳糖　−１１０，７ アビセル（＾ｖｉｃｅｌ）＠ＰＦＩ　１０１　９１．３　１１４．３ポリビドン （Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ）■に−２５２６，８−３、精製水　１０５　５７．１ 酒石酸　２１，５ ４、ステアリルフマル酸ナトリウム　５．８　６．０タルク　１２．０ 交叉結合ポリビニルピロリドン　１２．０パンチ：　９冨寓　ｉｏ　ｍ算 崩壊性＝　１〜２分　８分 Ａ−ＰＳＳ錠剤を製造するために、まず成分１および２を混合した。混合物を３ とともに顆粒した。乾燥および粉砕ノ後、４を添加し、Ｉｌ：ｏｒｓｃｈ　Ｐｈ ａｒｍａｐｒｅｓｓ　１００で圧縮成形して錠剤とした。

参考錠剤（参考例■）を調製するために１および３の顆粒化溶液を調製した。粉 末２を混合し、溶液を用いて顆粒化した。乾燥および粉砕の後、４の潤滑剤、滑 沢剤および錠剤崩壊剤を添加し、同様の装置で圧縮成形し、錠剤とした。

製造直後およびガラス瓶に１か月保存した後に、２製剤の悪臭強度を比較した。

製造直後　十　＋＋ （幾分臭いがあるが　（明らかなタマ タマネギ臭はない）　ネギ臭） １か月後　十　＋＋＋ （幾分臭いがあるが　（強いタマネギ タマネギ臭はない）　臭） 実施例　３ アルモカラントの即時放出錠剤を適当な濃度で調製することができる。

実施例１および２では、５０諺す製剤を記載した。下記は７０翼９および１．８ ｍｗの製剤の例である。

実施例３ａ　実施例３ｂ １．＾−ＰＳＳ　１２７　３．３ アビセル（＾ｖｉｃｅｌ）■Ｐｔｌ　１０１　１４８　２９ボリビドン（ＰｏＬ ｙｖｉｄｏｎｅ）＠に−９０３５−２、ポリビドン（Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ）Ｏ Ｋ−９０１０−ポリビドン（Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ）ＯＫ−２５４，７精製水　 １６１　１９ ３、アビセル（＾ｖｉｃｅｌ）＠　ＰＨ１０２粗製等級　１０７ 交叉結合ポリビニルピロリドン　４．３ステアリルフマル酸ナトリウム　１．６ 　１．４Ａ−ＰＳＳ錠剤を製造するために、まず成分１を混合した。

混合物を成分２で調製した溶液とともに顆粒化した。乾燥および粉砕の後、成分 ３を添加し、Ｋｏｒｓｃｈ　Ｐｈａｒ■ａ−ｐｒｅｓｓ　１００で圧縮成形して 錠剤とした。

バンチ：１０票■　５．５ＸＩ０．５薦寵錠剤重量：　３２２　ｍｙ　１５０り 硬　度：　９〜ＩＱ　ｋＰ　９〜１０　ｋＰ実施例　４ アルモカラントの延長放出錠剤を調製するために、Ａ−ＰＳＳ　９０部、ヒドロ キシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）　５０ｃｐｓ　４０部、ＨＰ肛１０ ０００ｃｐｓ　１６０部およびヒドロキシプロピルセルロース（ＦＩＰＣ）　５ ０部を混合し、次に、混合物を９９．５％エタノールで顆粒化した。乾燥後、顆 粒を粉砕し、ステアリルフマル酸ナトリウムと混合し、圧縮成形して錠剤とした 。

参考製剤（参考例■）の調製においては、遊離の塩基をエタノール（９９，５％ ）に溶解し、この溶液を用いて乾燥賦形剤を顆粒化したほかは、同様の製造方法 を用い　゛た。

■、アルモカラント相当量の＾−ＰＳＳ　５０．０　−アルモカラント　−５０ ，０ ２、ｔｌＰＩＩｃ　５０ｃｐｓ（メトロース（菖ｅｔｏｌｏｓｅ＠　）　４０． ０　４０．０６０Ｓｔ１５０） ４、　Ｉ’ｌＰＣＬＥ（クルーセル（Ｋｌｕｃｅｌ＠）ＬＦ）　５０．０　５０ ．０５、エタノール９９．５％　２６１　２３５成分１〜４を混合した。混合物 をエタノールで顆粒化した。乾燥および粉砕の後、顆粒を６と混合した。

１１４ｍ円形パンチを用いてＩ［ｏｒｓｃｈ　Ｐｈａｍａｐｒｅｓｓ　１００で 錠剤成形を行なった。錠剤成形機には圧縮力レジスターを装着した。

錠剤重量：３４８肩ｇ　３０３　ｍｇ 錠剤圧縮力＋　８．６　ｋＮ　１２．３　ｋＮ錠剤硬度：　５．５　ｋＰ　３． ７　ｋＰ遊離塩基を用いて調製した錠剤は結合特性が劣ってい悪臭強度 ＵＳＰ溶解装置２を用い、パドル回転１００ｒ／分とし、錠剤をパドル上のステ ーショナリーバスケットに入れ、溶媒として３７℃に保温したｐＨ６，８の緩衝 溶液５００ｔ／を用いて、６個の個別の錠剤の放出速度を測定した。

平均（最小−最大）　平均（最小−最大）１０　５１　（４ｇ−５２）　７４　 （７２−７５）実施例　５ 適当な濃度で種々の放出速度のアルモカラント延長放出錠剤を調製した。

実施例４では５０Ｍ９濃度の製剤を記載した。下記は１０翼９および１００厘９ の例である。

■、アルモカラント相当量のＡ−ＰＳＳ　１０．０　１００．０ＨＰＣＬＥ（ク ルーセル（Ｋ１ｕｃｅｌ＠）ＬＦ）　２５．０　−４、精製水　７０．０　９８ ．１ １および２を混合した。混合物を３および４から調製した溶液で顆粒化した。乾 燥および粉砕の後、顆粒を５と混合した。

Ｋｏｒｓｃｈ　Ｐｈａｓａｐｒｅｓｓ　１００で錠剤成形を行なった。錠剤成形 機には圧縮力レジスターを装着した。

パンチ直径＝１０寓肩　１１　Ｍ菖 錠剤重量＝３１４１　４５９厘９ 錠剤圧縮力（ｋＮ）　：　１１．０　１１．４錠剤硬度（ｋＰ）：　８．２　５ ．４ ＵＳＰ溶解装置２を用い、パドル回転１００ｒ／分とし、錠剤をパドル上のステ ーショナリーバスケットに入れ、６個の個別の錠剤の放出速度を測定した。溶媒 として３７℃に保温したｐＨ５，８の緩衝溶液５００■ｌを用いた。

実施例　６〜７ 制御放出錠剤を調製するために、活性物質５４．３部、マンニトール３０．０部 、＋ｌＰＭＣ５０ｃｐｓ　１５４部、ＨＰＭＣＩｏ、０００ｃｐｓ２２１部、Ｉ ’ｌＰＣ３７，５部、没食子酸プロピル０．３部を、水１０５部に溶解したＰＥ Ｇ　２０．０００（実施例６）またハＰＶＰ　Ｋ−２５（実施例７）４５部の溶 液を用いて顆粒化した。乾燥した顆粒を潤滑剤ステアリルフマル酸ナトリウム２ ．７部で処理した。

１、アルモカラント相当量の＾−ＰＳＳ　３０．０　３０．０２、マンニトール 粉末　３０．０　３０．０３、ＨＰｌｌｌＣ（メトロース（ｌｌｅｔｏｌｏｓｅ ＠　）６０ＳＨ５０）　１５４．０　１５４．０４、ｆｌＰｌｌｃ（メトセル（ ｌｌｅｔｈｏｃｅｌ＠）ＥＩＯＭＣＲ）　２２１．０　２２１．０　。

５、　■ＰＣ（クルーセル（Ｋｌｕｃｅｌ＠）ＬＦ）　３７．５　３７．５６、 没食子酸プロピル　０．３　０．３７、　ＰＥＧ（カーポワックス（Ｃａｒｂｏ ｖａｘ＠）２０Ｍ）　４５．０　−ＰＶＰ（ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ＠　） Ｋ−２５）　４５．０８、水　１０５．０　１０５．０ 成分１〜６を混合した。混合物を７および８から調製した溶液で顆粒化した。乾 燥後、顆粒を９と混合した。

口１厘円形パンチを用いてＫｏｒｓｃｈ　Ｐｈａｍａｐｒｅｓｓ　１００で錠剤 成形を行なった。錠剤成形機には圧縮力レジスターを装着した。

実施例６　実施例７ 錠剤重量・　５４５謂９５４５厘９ 圧縮力（ｋＮ）　：　２０　１９ 錠剤硬度（ｋＰ）　：　７．７　１２．２ＵＳＰ溶解装置２を用い、パドル回転 １００ｒ／分とし、錠剤をパドル上のステーショナリーバスケットに入れ、放出 速度を測定した。溶媒として３７℃に保温したｐＨ６，８の緩衝溶液５００肩ｌ を用いた。

累積放出（％） 平均（最小−最大） 実施例６　実施例７ ２ｈ　１．７　（１７−１８）　１８　（１７−１８）４ｈ　２８　（２８−２ ９）　２８　（２ｇ−２９）６ｈ　３８　（３ｇ−３９）　３ｇ　（３７−３９ ）１０ｈ　５５　（５４−５６）　５４　（５３−５６）１６ｈ　７４　（７３ −７６）　７３　（７１−７４）実施例によれば、ＰＥＧ　２００００およびＰ ＶＰ　Ｋ−２５はともに、工程中で機能していることを示している。

〔考察〕

上記実施例より、付着性の粘稠な物質の取り扱いの不都合さとは別に、薬学的製 剤中でアルモカラントの遊離塩基を使用することは、安定性と味覚に劣り、物理 的性質も劣る剤形が得られることは明らかである。薬学的製剤中にアルモカラン トスルホン酸ポリスチレンを使用することにより、取り扱いが容易になり、より 安定で味覚に優れる剤形が得られる。本発明を実施する際の時点における最良の 態様は実施例６〜７に従った製剤である。

国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、Ｍ Ｇ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ，ＳＤ、ＳＥ、５Ｕ （７２）発明者　ヴイングストランド、カーリンスウェーデン国ニス−４２１７ ４ヴエストラフリョルンダ、クローヶバックスガタン

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．場合により薬学的賦形剤と混合されたスルホン酸ポリスチレンとの複合体の 形態のアルモカラントが経口用固体剤形を形成するアルモカラントの薬学的剤形 。
2. ２．薬学的賦形剤が親水性マトリックスを含有する請求項１記載の剤形。
3. ３．親水性マトリックスがヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項２ 記載の剤形。
4. ４．ヒドロキシプロピルメチルセルロースが低分子量および高分子量の両方のヒ ドロキシプロピルメチルセルロースを含有する請求項３記載の剤形。
5. ５．下記段階： ａ）アルモカラントをポリスチレンスルホン酸と反応させ複合体を形成すること ； ｂ）複合体を薬学的賦形剤と混合し、知られた方法で経口固体剤形を調製するこ と による請求項１記載の固体剤形の製造方法。
6. ６．薬学的賦形剤が親水性マトリックスを含有する請求項５記載の方法。
7. ７．親水性マトリックスがヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項６ 記載の方法。