JP3239319B2 - 医薬投与形態の製造法 - Google Patents
医薬投与形態の製造法Info
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は医薬の投与のための親水性ゲルマトリックス
成分をベースとする徐放性固体単位投与形態の製造法に
関する。固体単位投与形態もまた包含される。特に、本
発明は顆粒化の間ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（HPMC）のゲル生成を阻害するが、その機能のために必
要なインビボでの最終投与形態のゲル化を阻害しない添
加剤を含有する水性顆粒溶液の使用に関する。
成分をベースとする徐放性固体単位投与形態の製造法に
関する。固体単位投与形態もまた包含される。特に、本
発明は顆粒化の間ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（HPMC）のゲル生成を阻害するが、その機能のために必
要なインビボでの最終投与形態のゲル化を阻害しない添
加剤を含有する水性顆粒溶液の使用に関する。
背景および先行技術 主要なゲル化剤としてHPMCを含有する親水性ゲルマト
リックス投与形態の顆粒化は通常、エタノールおよびメ
タノール（米国特許第4,871,548号）またはイソプロパ
ノールおよびその水性混合物（EP−Ａ−157695）を用い
て行なわれている。このポリマーの製造者からの製品情
報パンフレット（DOW 1987,「Formulating for control
led release with METHOCEL cellulose ethers」，第24
〜25頁）によれば、非常に微細な粒子の水性顆粒化を適
用できるが、またこれを行なうと得られる顆粒が非常に
硬く、粉砕しにくいということが生じうるとも指摘して
いる。このことは顆粒物の高いポリマー含有量に関係が
ある。パンフレットで提案されたこれらの問題を最小限
にする方法はヒドロアルコール溶液で顆粒化し、それに
より系内の含水量を減少させることである。
リックス投与形態の顆粒化は通常、エタノールおよびメ
タノール（米国特許第4,871,548号）またはイソプロパ
ノールおよびその水性混合物（EP−Ａ−157695）を用い
て行なわれている。このポリマーの製造者からの製品情
報パンフレット（DOW 1987,「Formulating for control
led release with METHOCEL cellulose ethers」，第24
〜25頁）によれば、非常に微細な粒子の水性顆粒化を適
用できるが、またこれを行なうと得られる顆粒が非常に
硬く、粉砕しにくいということが生じうるとも指摘して
いる。このことは顆粒物の高いポリマー含有量に関係が
ある。パンフレットで提案されたこれらの問題を最小限
にする方法はヒドロアルコール溶液で顆粒化し、それに
より系内の含水量を減少させることである。
このような投与形態の製造はまた、ゲル化剤を除いた
組成物の部分的な水性顆粒化により行なわれている。こ
のことは上記で引用したEP−Ａ−157695に記載されてい
る。他の場合、直接打錠法が使用されている（米国特許
第4,369,172号）。
組成物の部分的な水性顆粒化により行なわれている。こ
のことは上記で引用したEP−Ａ−157695に記載されてい
る。他の場合、直接打錠法が使用されている（米国特許
第4,369,172号）。
発明の概要 本発明の目的はゲル生成剤としてHPMCを含有する徐放
性投与形態のための水性顆粒化工程を含む製造法を提供
することである。
性投与形態のための水性顆粒化工程を含む製造法を提供
することである。
本発明の方法によれば、望ましい流動性を有する均一
な顆粒物が得られ、また揮発性有機溶媒を使用すること
なく持効性錠剤の製造が可能になる。
な顆粒物が得られ、また揮発性有機溶媒を使用すること
なく持効性錠剤の製造が可能になる。
HPMCをベースとする投与形態のためのこの水性顆粒化
工程は、顆粒化の間ゲル物質の急速な水和を阻害する多
価アルコールまたは他の物質の添加剤を含有する顆粒溶
液を使用することにより首尾よく達成できることがわか
った。
工程は、顆粒化の間ゲル物質の急速な水和を阻害する多
価アルコールまたは他の物質の添加剤を含有する顆粒溶
液を使用することにより首尾よく達成できることがわか
った。
発明の詳細な説明 本発明によれば、HPMCをベースとする投与形態の水性
顆粒化を記載する従来技術を超えた利点および改良点は
顆粒溶液中に溶解された１種以上の物質を加えることに
より得られる。溶質はこの顆粒化工程の間HPMCの急速な
水和を阻害する。このような物質の例は下記に定義する
ような多価アルコールまたは他の物質である。上記物質
の添加がないと、不良な流動性を有する非常に硬いまた
はフレーク状の顆粒物が製造される。
顆粒化を記載する従来技術を超えた利点および改良点は
顆粒溶液中に溶解された１種以上の物質を加えることに
より得られる。溶質はこの顆粒化工程の間HPMCの急速な
水和を阻害する。このような物質の例は下記に定義する
ような多価アルコールまたは他の物質である。上記物質
の添加がないと、不良な流動性を有する非常に硬いまた
はフレーク状の顆粒物が製造される。
本発明の水性顆粒化に効果的な多価アルコールにはポ
リエチレングリコール（PEG）、ポリプロピレングリコ
ール（PPG）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピ
レングリコール〔Pluronics（登録商標）〕、糖アルコ
ール例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール
など、および糖例えばスクロース、ガラクトース、グル
コース、フルクトースが含まれるが、これらに限定され
ない。同様の効果を達成することがわかった他の物質は
ポリビニルピロリドン（PVP）である。通常20〜50％w/w
好ましくは25〜45％w/wの濃度の上記添加剤物質はこれ
らに限定されないが、高い粘度例えば50、4,000、10,00
0および15,000cpsの粘度を有するヒドロキシプロピルメ
チルセルロースに関して効果的であることがわかった。
リエチレングリコール（PEG）、ポリプロピレングリコ
ール（PPG）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピ
レングリコール〔Pluronics（登録商標）〕、糖アルコ
ール例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール
など、および糖例えばスクロース、ガラクトース、グル
コース、フルクトースが含まれるが、これらに限定され
ない。同様の効果を達成することがわかった他の物質は
ポリビニルピロリドン（PVP）である。通常20〜50％w/w
好ましくは25〜45％w/wの濃度の上記添加剤物質はこれ
らに限定されないが、高い粘度例えば50、4,000、10,00
0および15,000cpsの粘度を有するヒドロキシプロピルメ
チルセルロースに関して効果的であることがわかった。
次の実施例において、「活性物質」なる用語は薬剤投
与形態中、活性成分として好適な化合物を意味する。
与形態中、活性成分として好適な化合物を意味する。
〔実施例１〕 70部の水に溶解された30部のPEG 6,000の溶液を用い
て19.0部の活性物質、100部のラクトース、78.0部のHPM
C（50cps）、60部のHPMC（10,000cps）、25部のヒドロ
キシプロピルセルロース（HPC）を顆粒化することによ
り持効性錠剤を製造した。乾燥した顆粒物を3.2部のナ
トリウムステアリルフマレートで潤滑した。
て19.0部の活性物質、100部のラクトース、78.0部のHPM
C（50cps）、60部のHPMC（10,000cps）、25部のヒドロ
キシプロピルセルロース（HPC）を顆粒化することによ
り持効性錠剤を製造した。乾燥した顆粒物を3.2部のナ
トリウムステアリルフマレートで潤滑した。
対照用製剤（参照例Ｉ）として、純水を用いて、すな
わち多価アルコールを加えないで同じ成分を顆粒化し
た。
わち多価アルコールを加えないで同じ成分を顆粒化し
た。
成分１〜５を混合した。混合物を成分６および７で作
った溶液を用いて顆粒化した。乾燥後、顆粒物を潤滑剤
８と混合した。参照例Ｉで得られた顆粒物は硬く、フレ
ーク状であり、微粉砕を行うことが殆どできなかった。
そのうちの幾らかは乳棒および乳鉢を用いて粉砕しなけ
ればならなかった。実施例１の顆粒物ではまったく障害
がなかった。
った溶液を用いて顆粒化した。乾燥後、顆粒物を潤滑剤
８と混合した。参照例Ｉで得られた顆粒物は硬く、フレ
ーク状であり、微粉砕を行うことが殆どできなかった。
そのうちの幾らかは乳棒および乳鉢を用いて粉砕しなけ
ればならなかった。実施例１の顆粒物ではまったく障害
がなかった。
錠剤とするための圧縮は10mmの丸いパンチを有するKo
rsch Pharmapress 100を用いて行った。錠剤機は圧縮力
登録機能（compression force registration）を備えて
いる。
rsch Pharmapress 100を用いて行った。錠剤機は圧縮力
登録機能（compression force registration）を備えて
いる。
実施例１ 参考例Ｉ 錠剤重量 320mg 319mg 錠剤圧縮力（kN） 13.20 11.2 錠剤硬度（kP） 5.5 5.6 〔実施例２〕 70部の水に溶解された30部のPEG 6,000の溶液を用い
て95.0部の活性物質、40.0部のHPMC（50cps）、160部の
HPMC（10,000cps）、50部のHPCを顆粒化することにより
持効性錠剤を製造した。乾燥した顆粒物を3.6部のナト
リウムステアリルフマレートで潤滑した。
て95.0部の活性物質、40.0部のHPMC（50cps）、160部の
HPMC（10,000cps）、50部のHPCを顆粒化することにより
持効性錠剤を製造した。乾燥した顆粒物を3.6部のナト
リウムステアリルフマレートで潤滑した。
対照用製剤（参照例II）として、99.5％エタノールで
成分を顆粒化し、次いで同じ方法で潤滑した。
成分を顆粒化し、次いで同じ方法で潤滑した。
成分１〜４を混合した。混合物を成分５および６で作
った溶液を用いて顆粒化した。乾燥後、顆粒物を潤滑剤
７と混合した。
った溶液を用いて顆粒化した。乾燥後、顆粒物を潤滑剤
７と混合した。
錠剤とするための圧縮は1mmの丸いパンチを有するKor
sch Pharmapress 100を用いて行った。錠剤機は圧縮力
登録機能を備えている。
sch Pharmapress 100を用いて行った。錠剤機は圧縮力
登録機能を備えている。
実施例２ 参考例II 錠剤重量 379mg 348mg 錠剤圧縮力（kN） 14.0 8.6 錠剤硬度（kP） 5.3 5.5 放出速度は６個の錠剤からUSP溶解装置２を使用し、
パドルを毎分100回転で回転させ、錠剤をパドルの上の
固定バスケットの中に入れて測定した。37℃に保持した
500mlの緩衝溶液（pH6.8）を溶媒として使用した。
パドルを毎分100回転で回転させ、錠剤をパドルの上の
固定バスケットの中に入れて測定した。37℃に保持した
500mlの緩衝溶液（pH6.8）を溶媒として使用した。
得られたインビトロ値は２つの製剤の放出速度に差が
ないことを示している。
ないことを示している。
〔実施例３および４〕 70部の水に溶解された30部のPEG 6,000（実施例３）
またはPVP K−25（実施例４）の溶液を用いて38.0部の
活性物質、19.5部のラクトース、37.2部のHPMC（50cp
s）、82.8部のHPMC（10,000cps）、37.5部のHPCを顆粒
化することにより持効性錠剤を製造した。乾燥した顆粒
物を1.2部のナトリウムステアリルフマレートで潤滑し
た。
またはPVP K−25（実施例４）の溶液を用いて38.0部の
活性物質、19.5部のラクトース、37.2部のHPMC（50cp
s）、82.8部のHPMC（10,000cps）、37.5部のHPCを顆粒
化することにより持効性錠剤を製造した。乾燥した顆粒
物を1.2部のナトリウムステアリルフマレートで潤滑し
た。
成分１〜５を混合した。混合物を成分６および７で作
った溶液を用いて顆粒化した。乾燥後、顆粒物を８と混
合した。
った溶液を用いて顆粒化した。乾燥後、顆粒物を８と混
合した。
錠剤とするための圧縮は9mmの丸いパンチを有するKor
sch Pharmapress 100を用いて行った。錠剤機は圧縮力
登録機能を備えている。
sch Pharmapress 100を用いて行った。錠剤機は圧縮力
登録機能を備えている。
実施例３ 実施例４ 錠剤重量 246mg 246mg 錠剤圧縮力（kN） 10.4 10.9 錠剤硬度（kP） 4.9 7.0 放出速度はUSP溶解装置２を使用し、パドルを毎分100
回転で回転させ、錠剤をパドルの上の固定バスケットの
中に入れて測定した。37℃に保持した500mlの緩衝溶液
（pH6.8）を溶媒として使用した。
回転で回転させ、錠剤をパドルの上の固定バスケットの
中に入れて測定した。37℃に保持した500mlの緩衝溶液
（pH6.8）を溶媒として使用した。
本実施例はPEG 6000およびPVP K−25が共に工程にお
いて機能することを示している。
いて機能することを示している。
〔実施例５〜８〕 70部の水に溶解された下記表に従った30部の物質の溶
液を用いて38.0部の活性物質、19.5部のラクトース、5
1.4部のHPMC（50cps）、68.6部のHPMC（10,000cps）、3
7.5部のHPCを顆粒化することにより持効性錠剤を製造し
た。乾燥した顆粒物を2.5部のナトリウムステアリルフ
マレートで潤滑した。
液を用いて38.0部の活性物質、19.5部のラクトース、5
1.4部のHPMC（50cps）、68.6部のHPMC（10,000cps）、3
7.5部のHPCを顆粒化することにより持効性錠剤を製造し
た。乾燥した顆粒物を2.5部のナトリウムステアリルフ
マレートで潤滑した。
成分１〜５を混合した。混合物を成分６および７で作
った溶液を用いて顆粒化した。乾燥後、顆粒物を８と混
合した。
った溶液を用いて顆粒化した。乾燥後、顆粒物を８と混
合した。
錠剤とするための圧縮は9mmの丸いパンチを有するKor
sch Pharmapress 100を用いて行った。錠剤機は圧縮力
登録機能を備えている。
sch Pharmapress 100を用いて行った。錠剤機は圧縮力
登録機能を備えている。
実施例５ 実施例６ 実施例７ 実施例８ 錠剤重量（mg） 247 247 247 247 錠剤圧縮力（kN） 11.9 10.6 10.9 11.0 錠剤硬度（kP） 5.1 6.1 8.7 5.5 放出速度はUSP溶解装置２を使用し、パドルを毎分100
回転で回転させ、錠剤をパドルの上の固定バスケットの
中に入れて測定した。37℃に保持した500mlの緩衝溶液
（pH6.8）を溶媒として使用した。
回転で回転させ、錠剤をパドルの上の固定バスケットの
中に入れて測定した。37℃に保持した500mlの緩衝溶液
（pH6.8）を溶媒として使用した。
〔実施例９および10〕 105部の水に溶解された45部のPEG 20,000（実施例
９）またはPVP K−25（実施例10）の溶液を用いて54.3
部の活性物質、30.0部のマンニトール、154部のHPMC（5
0cps）、221部のHPMC（10,000cps）、37.5部のHPC、0.3
部の没食子酸プロピルを顆粒化することにより持効性錠
剤を製造した。乾燥した顆粒物を2.7のナトリウムステ
アリルフマレートで潤滑した。
９）またはPVP K−25（実施例10）の溶液を用いて54.3
部の活性物質、30.0部のマンニトール、154部のHPMC（5
0cps）、221部のHPMC（10,000cps）、37.5部のHPC、0.3
部の没食子酸プロピルを顆粒化することにより持効性錠
剤を製造した。乾燥した顆粒物を2.7のナトリウムステ
アリルフマレートで潤滑した。
成分１〜６を混合した。混合物を成分７および８で作
った溶液を用いて顆粒化した。乾燥後、顆粒物を９と混
合した。
った溶液を用いて顆粒化した。乾燥後、顆粒物を９と混
合した。
錠剤とするための圧縮は11mmの丸いパンチを有するKo
rsch Pharmapress 100を用いて行った。錠剤機は圧縮力
記録機能を備えている。
rsch Pharmapress 100を用いて行った。錠剤機は圧縮力
記録機能を備えている。
実施例９ 実施例10 錠剤重量 545mg 545mg 錠剤圧縮力（kN） 20 19 錠剤硬度（kP） 7.7 12.2 放出速度はUSP溶解装置２を使用し、パドルを毎分100
回転で回転させ、錠剤をパドルの上の固定バスケットの
中に入れて測定した。37℃に保持した500mlの緩衝液（p
H6.8）を溶媒として使用した。
回転で回転させ、錠剤をパドルの上の固定バスケットの
中に入れて測定した。37℃に保持した500mlの緩衝液（p
H6.8）を溶媒として使用した。
本実施例はPEG 20000およびPVP K−25が共に工程にお
いて機能することを示している。
いて機能することを示している。
現在知られている最良の態様は実施例９または10に従
って投与形態を製造することである。
って投与形態を製造することである。
Claims (8)
- 【請求項１】ゲル生成成分が種々のグレードの粘度を有
するヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）であ
り、湿潤顆粒化が顆粒化工程の間HPMCのゲル生成を阻害
するがヒトなどの哺乳動物に経口的に投与された時にゲ
ルの生成を可能にする多価アルコールおよびポリビニル
ピロリドンから選ばれる１種以上の溶質を20〜50％含有
する水溶液を使用して行われる、親水性マトリックスゲ
ル成分をベースとする経口用徐放性投与形態の製造法。 - 【請求項２】溶液が25〜45％の溶質を含有する請求項１
記載の方法。 - 【請求項３】投与形態中のHPMCの量が25％w/w以上であ
る請求項１〜２記載の方法。 - 【請求項４】溶質が400〜100,000の分子量を有するポリ
エチレングリコールである請求項１〜３記載の方法。 - 【請求項５】溶質がソルビトール、マンニトール、キシ
リトールなどである請求項１〜３記載の方法。 - 【請求項６】溶質がスクロース、グルコース、フルクト
ースなどである請求項１〜３記載の方法。 - 【請求項７】溶質がポリオキシエチレン−ポリオキシプ
ロピレングリコールまたはポリプロピレングリコールで
ある請求項１〜３記載の方法。 - 【請求項８】溶質がポリビニルピロリドンである請求項
１〜３記載の方法。
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