KR20060011341A - 펠로디핀 서방성 제제의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 펠로디핀, 라우릴황산나트륨, 저점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 방출제어용 고점도 고분자를 포함하는 펠로디핀 서방성 제제의 제조방법에 관한 것으로 본 발명의 제조방법은 간단하고 경제적일 뿐만 아니라, 본 발명의 제조방법에 의하여 제조된 펠로디핀 서방성 제제는 생체이용율이 높고 바람직한 서방성의 방출패턴을 가진다.
펠로디핀, 라우릴황산나트륨, 저점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스

Description

펠로디핀 서방성 제제의 제조방법{Method for manufacturing a sustained-release formulation containing felodipine}
도 1a는 미분화하기 전에 펠로디핀의 입도분포를 측정한 그래프이다.
도 1b는 미분화 후에 펠로디핀의 입도분포를 측정한 그래프이다.
본 발명은 펠로디핀, 음이온성 계면활성제, 저점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 방출제어용 고점도 고분자를 포함하는 펠로디핀 서방성 제제의 제조방법에 관한 것이다.
펠로디핀은 칼슘 길항작용을 가진 순환기계 질환치료제로 물에 대한 용해도가 0.2㎎/㎖로 매우 낮은 약물이다. 물에 대한 용해도가 매우 낮은 약물은 느린 용해 속도로 인하여 흡수가 어렵고, 개체 간에 큰 흡수편차를 야기할 수 있다. 난용성 약물의 용해도를 높이기 위한 방법으로는 계면활성제 또는 가용화제의 첨가, 원료의 입자경 조절, 약물의 화학구조적 수식, 수용성 물질과의 복합체 제조 등 여러 가지 방법이 알려져 있다(Hitoshi Sezaki 外箸, 심창구 등 공역, 약물송달학, 한림원, 한국).
그러나 난용성 약물을 가용화하는데 있어 상기 모든 방법이 반드시 효과적이지는 않으며, 각 약물의 물성, 약물의 흡수패턴, 제조난이성 등에 따라 실용화될 수 있는 가용화방법은 한정되어 있다.
순환기계, 위장관계 및 화학요법 등의 치료에 있어서, 투여된 약물이 혈액 중에서 일정 농도를 유지하는 것이 그 치료에 유리하다고 잘 알려져 있다. 특히 순환기계 질환치료제의 경우 일정 혈압을 유지하고, 혈압조절 약물의 일시적 과다투여로 인한 부작용을 감소시키기 위하여 서방성 제제가 많이 연구되어 왔다.
일반적으로 서방성 제제는 약물의 용해 및/또는 용해된 약물의 확산을 조절하여 방출제어라는 목적을 달성한다. 대부분 고점도 친수성 고분자 또는 난용성 고분자를 이용하여 매트릭스 타입의 제제를 제조하거나 제제가 확산제어막을 갖도록 코팅함으로써 제제에 서방성을 부여하여 왔다.
펠로디핀과 같은 난용성 약물을 서방성 제제로 제조하는 경우 약물의 가용화 및 서방성의 부여라는 두가지 목적을 달성해야 한다. 즉 일정한 속도로 지속적으로 약물을 방출함과 동시에 높은 생체이용율을 유지하도록 하여야 한다. 특히 상기 두가지 목적의 적절한 조화가 중요한데 약물의 가용화에만 치중할 경우 약물의 방출이 너무 빨라 서방성이라는 목적을 달성할 수 없고, 서방성의 부여에만 치중할 경우 생체이용율이 낮아지는 문제점이 있다(대한민국 등록특허번호 제1995-0002147호 참조).
상기 목적을 달성하기 위하여 미국등록특허 제4,803,081호의 경우 크레모포어 등의 비이온성 계면활성제를 사용하여 펠로디핀의 용해도를 증가시키고 친수성 겔형성 고분자를 이용하여 서방화하였으나 공정이 복잡하고 시간이 경과함에 따라 주약의 침전이 발생할 우려가 있으며, 대한민국 공개특허번호 제2002-020329호의 경우 폴리에틸렌글리콜류의 가용화제를 사용하여 펠로디핀의 용해도를 증가시키고 서방화 기제로 아크릴 중합체와 고급지방족알코올을 동시에 사용하였으나 공정이 복잡하다는 단점이 있다.
또 대한민국 공개특허번호 제2003-006994호에서는 약물을 가열된 세틸알콜에 가한 후 이를 팽윤성 폴리머에 가하여 과립을 제조하였는데 이 방법은 공정단계별 온도제어가 어렵고, 그 제조를 위해 가열할 수 있는 설비가 필요하다는 단점이 있다.
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 상기 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 생체이용율이 높고 바람직한 서방성의 방출패턴을 가지는 펠로디핀 서방성 제제의 간단하고 경제적인 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명의 일 태양은 펠로디핀의 입자 중 직경이 90㎛ 이하인 입자가 70% 이상이 되도록 펠로디핀을 미분화하는 단계를 포함하는 펠로디핀, 라우릴황산나트륨, 저점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 방출제어용 고점도 고분자를 포함하는 펠로디핀 서방성 제제의 제조방법을 제공한다.
또 본 발명의 다른 태양은 소정의 유기용매에 녹인 펠로디핀을 이용하여 과 립을 제조하는 단계를 포함하는 펠로디핀, 라우릴황산나트륨, 저점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 방출제어용 고점도 고분자를 포함하는 펠로디핀 서방성 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명자들은 펠로디핀의 용해도 향상을 위한 계면활성제인 라우릴황산나트륨 및 서방성을 부여하기 위한 고점도 고분자를 사용하여 제조한 펠로디핀 서방성 제제의 용출율이 충분하지 못하다는 사실을 발견하였고, 이를 개선하기 위하여 용해보조와 방출제어의 두가지 역할을 하는 저점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 첨가하고 펠로디핀 원료에 일정 조작을 가함으로써 상기 문제점을 해결할 수 있다는 놀라운 사실을 발명하였다.
이하, 본 발명의 펠로디핀 서방성 제제의 제조방법에 대해 좀더 상세히 설명한다.
주약으로 펠로디핀 이외에 유사한 성질, 즉 물에 난용성이고, 서방성 제제로 제조될 필요가 있는 다른 디히드로피리딘 계열의 순환기계 질환치료제, 예를 들어 니페디핀과 같은 약물에도 본 발명의 기술이 사용될 수 있음은 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명하다.
본 발명의 일 태양은 주약인 펠로디핀을 미분화하거나 유기용매에 녹인 후 다시 분말화하여 용해도를 증가시키는 방법을 제공한다.
미분화의 방법으로는 체과법 또는 분쇄법이 사용될 수 있으며, 체과는 일반적으로 사용되는 체(sieve)를 사용하여 수행되며, 체과 대신에 기류 분급(air current classification) 등의 분급법(size classification method)이 사용될 수도 있다. 분쇄는 햄머 밀(hammer mill), 볼 밀(ball mill), 플루이드 에너지 밀(fluid energy mill) 등 입자를 미분화할 수 있는 통상의 밀이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 사용된 일 태양인 미분화된 펠로디핀은 그 입자 중 직경이 90㎛ 이하인 입자가 70% 이상이 되는 펠로디핀을 의미한다.
본 발명에 사용된 라우릴황산나트륨은 펠로디핀의 물에 대한 용해도를 증가시키기 위해 사용된 성분으로 그 함량은 펠로디핀 1 중량부에 대하여 0.1 내지 10중량부, 보다 바람직하게는 0.1 내지 5 중량부가 사용되는 것이 적당하다. 라우릴황산나트륨을 0.1 중량부 이하로 첨가되는 경우에 있어서는 바람직한 용해도 개선 효과를 얻을 수 없었으며, 5 중량부 이상 포함되는 경우에 있어서는 첨가되는 라우릴황산나트륨의 양이 많아져 라우릴황산나트륨의 독성으로 인한 부작용을 일으킬 우려가 크다. 본 발명에 있어서 라우릴황산나트륨 대신 디옥틸설포닐 석시네티트 나트륨과 같은 다른 비이온성 계면활성제가 사용될 수도 있다.
본 발명의 펠로디핀 서방성 제제에 포함된 저점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스는 용해보조 및 방출제어의 역할을 동시에 하도록 사용된 것으로서, 저점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스라 함은 2% 수용액을 제조 시 20℃에서 그 용액의 점도가 20 내지 150cps가 되는 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 의미하며 바람직하게는 70 내지 130cps가 되는 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 의미한다.
저점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 함량은 펠로디핀 1 중량부에 대하여 3 내지 25 중량부가 적당하며, 5 내지 20 중량부가 포함되는 것이 더욱 바람직하 다. 저점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스가 5 중량부 이하로 첨가되는 경우에 있어서는 바람직한 용해보조 효과를 나타내지 않았으며 20 중량부 이상이 포함되는 경우에 있어서는 상대적으로 방출제어용 고점도 고분자가 더욱 많이 필요하여 1정의 중량이 매우 커지는 단점이 있다.
본 발명에서 사용된 방출제어용 고점도 고분자는 물과 접촉 시 팽윤되어 약물의 방출을 제어할 수 있는 고분자를 말하며, 고점도 고분자란 2% 수용액을 제조 시 20℃에서 그 용액의 점도가 2,000 내지 10,000cps인 고분자가 바람직하며, 그 용액의 점도가 3,000 내지 7,000cps인 고분자가 더욱 바람직하다.
방출제어용 고점도 고분자의 함량은 펠로디핀 1 중량부에 대하여 3 내지 30 중량부가 적당하며, 5 내지 25 중량부가 포함되는 것이 더욱 바람직하다. 방출제어용 고점도 고분자가 5 중량부 이하로 첨가되는 경우에 있어서는 펠로디핀의 방출이 제어되지 않아 서방성을 이루기 어려웠으며, 방출제어용 고점도 고분자가 25 중량부 이상 사용된 경우에 있어서는 약물의 방출이 너무 느려져 원하는 용출 속도를 얻기 어려웠다.
본 발명에서 사용될 수 있는 고점도 고분자로는 메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 히드록시메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시에칠메칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 폴리알켄옥사이드, 폴리알켄글리콜, 폴리에칠렌-폴리프로필렌 중합체, 폴리옥시에칠렌-폴리옥시프로필렌 중합체, 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 알긴산나트륨, 키토산류, 젤 라틴, 검류(Gum) 및 이들의 2종 이상의 혼합물 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 또한 펠로디핀, 라우릴황산나트륨, 저점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 방출제어용 고점도 고분자의 조성비가 중요하다. 일정 성분에 대하여 일정 성분의 함량이 너무 많거나 적은 경우에 있어 바람직한 용출 속도를 얻기 어려웠다. 본 발명의 펠로디핀 서방성 제제의 바람직한 조성비는 펠로디핀 1 중량부에 대하여 라우릴황산나트륨 0.1 내지 5 중량부, 저점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스 5 내지 20 중량부 및 방출제어용 고점도 고분자 5 내지 25 중량부이다.
좀더 구체적으로 방출제어용 고점도 고분자로 고점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 사용하고, 그 펠로디핀 서방성 제제가 제제의 총중량(100%) 대비 펠로디핀 1.5 내지 3.5 중량%, 라우릴황산나트륨 0.2 내지 7 중량%, 저점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스 25 내지 35 중량% 및 고점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스 10 내지 20 중량% 포함한 경우가 가장 바람직하였다.
본 발명의 펠로디핀 서방성 제제는 정제, 캅셀제, 과립제, 세립제 등의 제형으로 제조될 수 있으며, 특히 그 제형이 정제인 것이 바람직하다. 또한 본 발명의 펠로디핀 서방성 제제는 부형제, 활택제, 안정화제, 착향제 등의 통상 사용되는 첨가제 등을 더욱 포함할 수 있다.
이하, 실시예, 비교예 및 실험예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 다음의 예들에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니며 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 사상의 범주 내에서 다양 한 변형을 가할 수 있음은 자명하다.
실시예 1
(단계 1) 미분화된 펠로디핀의 준비
펠로디핀을 200메쉬 체를 이용한 체과(sieving)를 통하여 미분화하였다. 미분화하기 전과 후의 펠로디핀의 입도를 입도분포기(Shimadzu SALD-2001, 일본)를 이용하여 측정하고 그 결과를 각각 도 1a 및 도 1b에 나타내었다.
(단계 2) 펠로디핀 서방성 제제의 제조
상기 단계 1에서 미분화한 펠로디핀 5g, 라우릴황산나트륨 6.6g, 저점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스(100cps) 70.4g, 고점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스(4,000cps) 35.2g, 무수유당 67.6g, 미결정셀룰로오스 33.0g, 스테아린산마그네슘 1.1g 및 경질무수규산 1.1g을 균질하게 혼합한 후 타정하였다.
실시예 2
미분화하지 않은 펠로디핀 5g과 저점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스(100cps) 5g을 에탄올 70㎖에 녹인 후 그 용액을 무수유당 67.6g과 미결정셀룰로오스 33g에 가하여 과립을 제조하고 약 50℃에서 5시간 건조하였다. 여기에 라우릴황산나트륨 6.6g, 저점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스(100cps) 65.4g, 고점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스(4,000cps) 35.2g, 스테아린산마그네슘 1.1g 및 경질무수규산 1.1g을 가하여 균질하게 혼합한 후 타정하였다.
실시예 3
미분화하지 않은 펠로디핀 5g과 저점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스 (100cps) 5g을 에탄올 70㎖에 녹인 후 그 용액을 무수유당 67.6g과 미결정셀룰로오스 33g에 가하여 과립을 제조하고 약 50℃에서 5시간 건조하였다. 여기에 라우릴황산나트륨 6.6g, 저점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스(100cps) 83g, 고점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스(4,000cps) 17.6g, 스테아린산마그네슘 1.1g 및 경질무수규산 1.1g을 가하여 균질하게 혼합한 후 타정하였다.
비교예 1: 라우릴황산나트륨이 없는 서방성 제제의 제조
미분화하지 않은 펠로디핀 5g과 저점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스(100cps) 5g을 에탄올 70㎖에 녹인 후 그 용액을 무수유당 74.2g과 미결정셀룰로오스 33g에 가하여 과립을 제조하고 약 50℃에서 5시간 건조하였다. 여기에 저점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스(100cps) 65.4g, 고점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스(4,000cps) 35.2g, 스테아린산마그네슘 1.1g 및 경질무수규산 1.1g을 가하여 균질하게 혼합한 후 타정하였다.
비교예 2: 미분화하지 않은 펠로디핀을 사용한 서방성 제제의 제조
미분화하지 않은 평균입자경이 약 100㎛인 펠로디핀 5g, 라우릴황산나트륨 6.6g, 저점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스(100cps) 70.4g, 고점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스(4,000cps) 35.2g, 무수유당 67.6g, 미결정셀룰로오스 33g, 스테아린산마그네슘 1.1g 및 경질무수규산 1.1g을 균질하게 혼합한 후 타정하였다.
비교예 3: 고점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 다량 사용한 서방성 제제의 제조
미분화하지 않은 펠로디핀 5.0g과 저점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스 (100cps) 5g을 에탄올 70㎖에 녹인 후 그 용액을 무수유당 67.6g과 미결정셀룰로오스 33g에 가하여 과립을 제조하고 약 50℃에서 5시간 건조하였다. 여기에 라우릴황산나트륨 6.6g, 저점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스(100cps) 30.2g, 고점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스(4,000cps) 70.4g, 스테아린산마그네슘 1.1g 및 경질무수규산 1.1g을 가하여 균질하게 혼합한 후 타정하였다.
상기 모든 실시예 및 비교예에 있어서 타정압이 7.5±1.0 kp(kilopascal)되도록 타정하였다. 그 조성 및 특징을 종합하여 표 1에 나타내었다.
(단위 g) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 1 비교예 2 비교예 3
펠로디핀 5 5 5 5 5 5
라우릴황산나트륨 6.6 6.6 6.6 - 6.6 6.6
저점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스 70.4 70.4 88.0 70.4 70.4 35.2
고점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스 35.2 35.2 17.6 35.2 35.2 70.4
무수유당 67.6 67.6 67.6 74.2 67.6 67.6
미결정셀룰로오스 33 33 33 33 33 33
스테아린산마그네슘 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1
경질무수규산 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1
총무게 220 220 220 220 220 220
(펠로디핀의 체과여부) ○ × × × × ×
(에탄올이용 과립제조여부) × ○ ○ ○ × ○

실험예 1: pH 6.5인 용출매질에서의 용출시험
상기 실시예 및 비교예에서 제조한 펠로디핀 서방성 제제를 시판중인 펠로디핀 지속정(스프렌딜 5㎎ 지속정, 유한양행, 한국)을 대조약으로 하여 용출시험을 실시하였다. 용출액은 라우릴황산나트륨을 1중량% 함유한 pH 6.5 인산완충액을 사용하였고, 대한약전 용출시험법 제2법에 따라 교반속도를 100rpm으로 하여 시험하 였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
대조약 실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 1 비교예 2 비교예 3
60 분 5.1 % 4.6 % 8.3 % 9.5 % 3.1 % 2.9 % 5.9 %
120 분 13.3 % 13.1 % 13.8 % 21.4 % 8.7 % 5.2 % 10.5 %
360 분 51.5 % 45.9 % 51.2 % 69.8 % 27.5 % 23.6 % 43.0 %
600 분 84.4 % 77.8 % 84.7 % 94.1 % 57.0 % 43.8 % 52.7 %
비고 7시간이상 정제형상 유지 7시간이상 정제형상 유지 7시간이상 정제형상 유지 7시간이상 정제형상 유지 7시간이상 정제형상 유지 7시간이상 정제형상 유지 5시간 내에 정제붕해
표 2의 결과는 제제에 포함된 전체 함량을 기준으로 각 시각에 용출되어 나온 약물의 양을 %로 나타낸 수치이다. 상기 표 2의 결과에 나타나는 바와 같이, 미분화된 펠로디핀을 사용하거나 소정의 유기용매에 녹인 펠로디핀을 이용하여 제조한 과립을 사용한 펠로디핀 서방성 제제의 경우에는 대조약과 유사한 용출패턴을 나타낸 반면, 라우릴황산나트륨을 포함하지 않은 비교예 1, 실시예 1 또는 실시예 2와 동일한 조성을 가졌지만 해당 방법을 이용하여 제조하지 않고 일반적인 방법을 사용하여 제조한 비교예 2, 및 다량의 방출제어용 고점도 고분자가 들어간 비교예 3의 경우에 있어서는 바람직한 용출패턴을 얻을 수 없었다. 또한 저점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 함량이 많은 실시예 3의 경우는 정제의 붕해시간이 대조약보다 월등히 빨라 약물의 위내체류시간이 대조약과 비교하여 다른 패턴을 보이리라 생각된다.
실험예 2: pH 1.2인 용출매질에서의 용출시험
상기 실시예 및 비교예에서 제조한 펠로디핀 서방성 제제를 시판중인 펠로디핀 지속정(스프렌딜 5㎎ 지속정)을 대조약으로 하여 용출시험을 실시하였다. 용출액은 폴리소르베이트80을 1중량% 함유한 pH 1.2의 인공위액을 사용하였고 실험예 1 과 동일한 방법으로 시험하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.
대조약 실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 1 비교예 2 비교예 3
60 분 1.1 % 0.0 % 5.2 % 7.2 % 0.0 % 0.0 % 0.0 %
120 분 9.7 % 2.5 % 7.4 % 13.7 % 5.3 % 1.9 % 4.3 %
360 분 33.8 % 28.3 % 38.8 % 45.6 % 30.0 % 22.2 % 21.9 %
600 분 59.3 % 50.3 % 54.9 % 69.0 % 45.7 % 40.1 % 33.5 %
비고 7시간이상 정제형상 유지 7시간이상 정제형상 유지 7시간이상 정제형상 유지 7시간이상 정제형상 유지 7시간이상 정제형상 유지 7시간이상 정제형상 유지 5시간 내에 정제붕해
표 3의 결과는 제제에 포함된 전체 함량을 기준으로 각 시각에 용출되어 나온 약물의 양을 %로 나타낸 수치이다. 제제가 체류하면서 약물을 방출하는 위내 조건 하(pH 1.2의 용출매질)에서의 방출패턴을 확인하기 위하여 실험예 2를 실시하였다. 표 3의 결과는 전체적인 용출양상에서 표 2의 결과와 상당히 유사한 패턴을 나타내었다. 즉 실시예 1, 2 및 3은 대조약과 유사한 바람직한 용출패턴을 보인 반면 비교예 1, 2 및 3은 600분까지의 용출율이 대조약에 미치지 못하였다.
본 발명은 미분화된 펠로디핀을 준비하는 단계; 또는 소정의 유기용매에 녹인 펠로디핀을 이용하여 과립을 제조하는 단계;를 포함하는 펠로디핀, 라우릴황산나트륨, 저점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 방출제어용 고점도 고분자를 포함하는 펠로디핀 서방성 제제의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법은 간단하고 경제적일 뿐만 아니라 본 발명의 제조방법에 의하여 제조된 펠로디핀 서방성 제제는 생체이용율이 높고 바람직한 서방성의 방출패턴을 가진다.

Claims (7)

  1. (a) 펠로디핀 입자 중 직경이 90㎛ 이하인 입자가 70% 이상이 되는 미분화된 펠로디핀을 준비하는 단계; 또는
    (b) 소정의 유기용매에 녹인 펠로디핀을 이용하여 과립을 제조하는 단계;를 포함하는 펠로디핀, 라우릴황산나트륨, 저점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 방출제어용 고점도 고분자를 포함하는 펠로디핀 서방성 제제의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 (a)단계의 미분화는 체과 또는 분쇄를 통하여 수행하는 것을 특징으로 하는 펠로디핀 서방성 제제의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 (b)단계의 유기용매에 소량의 저점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 함께 녹이는 것을 특징으로 하는 펠로디핀 서방성 제제의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 (b)단계의 방출제어용 고점도 고분자는 고점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 펠로디핀 서방성 제제의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 서방성 제제는 제제의 총중량(100%) 대비 펠로디핀 1.5 내지 3.5 중량%, 라우릴황산나트륨 0.2 내지 7 중량%, 저점도 히드록시프로필 메칠셀룰로오스 25 내지 35 중량% 및 고점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스 10 내지 20 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 펠로디핀 서방성 제제의 제조방법.
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 소정의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 메틸렌클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 용매인 것을 특징으로 하는 펠로디핀 서방성 제제의 제조방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서방성 제제의 조성비는 서방성 제제에 포함된 펠로디핀 1 중량부에 대하여 라우릴황산나트륨 0.1 내지 5 중량부, 저점도 히드록시프로필메칠셀룰로오스 5 내지 20 중량부 및 방출제어용 고점도 고분자 5 내지 25 중량부인 것을 특징으로 하는 펠로디핀 서방성 제제의 제조방법.
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