SK55693A3 - Solid dosage forms of almokalant and processes for manufacture thereof - Google Patents

Solid dosage forms of almokalant and processes for manufacture thereof Download PDF

Info

Publication number
SK55693A3
SK55693A3 SK55693A SK55693A SK55693A3 SK 55693 A3 SK55693 A3 SK 55693A3 SK 55693 A SK55693 A SK 55693A SK 55693 A SK55693 A SK 55693A SK 55693 A3 SK55693 A3 SK 55693A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
almokalant
tablets
solid dosage
dosage forms
dosage form
Prior art date
Application number
SK55693A
Other languages
Slovak (sk)
Inventor
Kjell Andersson
Per J Lundberg
Roger Simonsson
Karina Wingstrand
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of SK55693A3 publication Critical patent/SK55693A3/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/795—Polymers containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Chemical Treatment Of Metals (AREA)

Abstract

Solid oral pharmaceutical dosage forms containing a complex of almokalant as well as processes for their manufacture.

Description

Oblasť technikyTechnical field

Tento vynález sa týka pevných dávkových foriem antiarytmicky účinnej látky almokalant (p-INN) spracovaných na tabletky s bezprostredným uvoľnením účinnej látky (IR) a na tabletky s predĺženým (protrahovaným) uvolňovaním účinnej látky (ER) rovnako ako spôsobu ich prípravy.The present invention relates to solid dosage forms of the antiarrhythmic active ingredient almokalant (p-INN) formulated into immediate release (IR) and prolonged (protracted) release (ER) tablets as well as a process for their preparation.

Tento vynález sa zvlášť týka použitia polystyrénového sulfonátového komplexu almokalantu v pevných dávkových formách .In particular, the present invention relates to the use of a polystyrene sulfonate complex of almokalant in solid dosage forms.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Žiadne pevné dávkové formy obsahujúce polystyrénový sulfonátový komplex almokalantu dosial neboli popísané. Polystyrénový sulfonátový komplex almokalantu je popísaný v európskej patentovej prihláške č. 90 850 242.0 (značka prihlasovateľa H 1020-1), ktorá nie je prístupná vo forme publikácie v dobe podania základnej patentovej prihlášky vo Švédsku, ale ktorá bude publikovaná krátko nato.No solid dosage forms containing the polystyrene sulfonate complex of almokalant have been described so far. The polystyrene sulfonate complex of almokalant is described in European patent application no. No. 90,850,242.0 (Applicant's Mark H 1020-1), which is not available in the form of a publication at the time of filing the basic patent application in Sweden, but which will be published shortly thereafter.

Almokalant (p-INN), voľná báza 4-[3-/etyl-(3-(propylsulfinyl)propyl)amino/-2-hydroxypropoxy]benzonitrilu je viskózna lepkavá látka, s ktorou sa ťažko manipuluje pri príprave pevných dávkových foriem. Táto látka má výslovný sklon vytvárať produkt degradácie odpudzujúceho zápachu, s pachom pripomínajúcim starú cibuľu.The almokalant (p-INN), 4- [3- / ethyl- (3- (propylsulfinyl) propyl) amino] -2-hydroxypropoxy] benzonitrile free base is a viscous tacky substance which is difficult to handle in the preparation of solid dosage forms. This substance has an explicit tendency to produce a repellent odor degradation product, with an odor resembling an old onion.

Bolo skúšaných niekolko odlišných ciest pre prípravu pevnej dávkovej formy almokalantu. Všeobecne používané spôsoby však mali nevýhody, ktoré sa uvádzajú ďalej.Several different routes have been tried to prepare a solid dosage form of almokalant. However, the generally used methods have disadvantages which are set forth below.

V dôsledku nestability bázy a jej sklonu k zhoršeným vlastnostiam prejavujúcim sa pri spájaní do tabletiek sa pevné dávkové formy volnej bázy pripravujú ťažko, viď. údaje obsiahnuté v porovnávacom príklade IIT.Because of the instability of the base and its tendency to impair the tablet-binding properties, the solid dosage forms of the free base are difficult to prepare, cf. data contained in the comparative example IIT.

Tabletky vyrobené obvyklým technickým spôsobom s almokalantom rozpusteným v kyslom roztoku pre granuláciu majú horšiu stabilitu a vedú k vývoju odpudzujúceho zápachu podobného cibuli, viď údaje uvedené v porovnávacích príkladoch I a III.Tablets produced by conventional techniques with almokalant dissolved in an acid solution for granulation have inferior stability and lead to the development of an onion-like repellent odor, see the data given in Comparative Examples I and III.

Použitie komplexov liečivej látky s iónomeničovými živicami vo farmaceutických prostriedkoch už bolo popísané. Cestu k dosiahnutiu riadeného uvoľňovania suspenzie obsahujúcej kodeín opísal L. P. Amsel a kol. v Unique Oral Controlied Relase Systems: In-Vivo Drug Release Pattern, str. 83 až 93, kde sa komplexy kodeínu a iónomeničové živice povliekajú difúznou membránou a potom spracovávajú na suspenziu. Okrem toho Pennwalt Corporation publikovala rad patentov, ktoré opisujú použitie iónomeničových živíc obsahujúcich farmakologicky účinné látky na nich absorbované, k použitiu pre riadené uvoľňovanie preparátov buď ako takých, alebo ďalej potiahnutých difúznymi membránami (US patent č. 4 221 778, európsky patent č. 0 171 528, európsky patent č. 0 254 811). Iné použitie komplexov iónomeničových živíc s liečivými látkami vo farmaceutickom prostriedku napríklad zhrnul Raghunathan a kol. v J. Pharm. Sci. 70, (č. 4), 379 - 384 /1981/.The use of drug-ion exchange resin complexes in pharmaceutical compositions has been described. The way to achieve controlled release of a codeine-containing suspension is described by L. P. Amsel et al. in Unique Oral Controlled Relase Systems: In-Vivo Drug Release Pattern, p. 83-93, wherein the codeine complexes and ion exchange resins are coated with a diffusion membrane and then processed to a suspension. In addition, Pennwalt Corporation has published a number of patents describing the use of ion exchange resins containing the pharmacologically active substances absorbed thereon for use in the controlled release of preparations as such or further coated with diffusion membranes (US Patent No. 4,221,778, European Patent No. 0 171 528, European Patent No. 0 254 811). Other use of ion exchange resin complexes with drug substances in a pharmaceutical composition, for example, has been reviewed by Raghunathan et al. in J. Pharm. Sci. 70, (No. 4), 379-384 (1981).

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Pomocou tohoto vynálezu sa dostávajú pevné dávkové formy antiarytmicky účinného liečiva almokalant, spracované ako tabletky s bezprostredným uvoľňovaním účinnej látky alebo tabletky s predĺženým uvoľňovaním účinnej látky, ktoré majú zlepšenú stálosť a minimálny zápach. Tabletky s predĺženým uvoľňovaním účinnej látky sa môžu spracovať na základe rôznych základných pravidiel pre formulovanie, ako napríklad na instantné hydrofilné tabletky obsahujúce gélovú základnú hmotu, tabletky na báze základnej hmoty, formulácie riadené membránovou difúziou, dávkové formy riadené osmotickýin tlakom a podobne.The present invention provides solid dosage forms of the antiarrhythmic drug almokalant, formulated as immediate release or sustained release tablets having improved stability and minimal odor. Prolonged-release tablets may be formulated according to various basic formulation principles, such as instant hydrophilic tablets containing a gel matrix, matrix tablets, membrane diffusion controlled formulations, osmotic pressure controlled dosage forms and the like.

Pokiaľ ide o použitie pevných látok k príprave tabletiek, ich použitia je všeobecne výhodné. Hľadajú sa možnosti ako uľahčiť rôzne spôsoby výroby, ktoré vedú k príprave pevných dávkových foriem.The use of solids in the preparation of tablets is generally preferred. Opportunities are being sought to facilitate the various manufacturing processes that lead to the preparation of solid dosage forms.

Ako už bolo uvedené, zlúčenina almokalant ako taká v kyslých roztokoch má dobrú stabilitu, ktorá umožňuje jej spracovanie v autokláve bez akejkoľvek pozoruhodnej degradácie. Prídavok kyslých zlúčenín bol testovaný.As already mentioned, the compound almokalant as such in acidic solutions has good stability which allows it to be processed in an autoclave without any remarkable degradation. The addition of acidic compounds was tested.

Napriek tomu, že komplex viažuci k iónomeničovým živiciam viskózne nestabilné farmakologicky účinné prípravky, tvoriace stabilný pevný komplex vhodný pre farmaceutické spracovanie, nebol dosial popísaný, tento komplex bol testovaný s almokalantom.Although the ion-exchange resin-binding complex viscous instable pharmacologically active formulations, forming a stable solid complex suitable for pharmaceutical processing, has not yet been described, this complex has been tested with almokalant.

Pre prípravu farmaceutických dávkových foriem bolo testované použitie polystyrénového sulfonátového komplexu almokalantu. Neočakávane bolo zistené, že polystyrénový sulfonátový komplex almokalantu (A-PSS) má oveľa lepšiu stabilitu, vydáva menej odpudzujúci zápach a omnoho ľahšie sa s ním manipuluje pri príprave tabletiek.The use of polystyrene sulfonate almokalant complex has been tested for the preparation of pharmaceutical dosage forms. Unexpectedly, the polystyrene sulphonate complex of almokalant (A-PSS) has been found to have much better stability, give off less repellent odor and is easier to handle when preparing tablets.

K formovaniu tabletiek s predĺženým uvolňovaním účinnej látky je nutné zmiešať spracovaný komplex napríklad s hydrofilnou základnou hmotou. Zvlášť výhodné je používať hydroxypropylmetylcelulózy ako gélu formujúceho účinnú látku. Ďalej je výhodné používať zmesi hydroxypropylcelulóz obsahujúcich tak hydroxypropylmetylcelulózu o nízkej molekulovej hmotnosti, ako aj o vysokej molekulovej hmotnosti.In order to form sustained release tablets it is necessary to mix the treated complex with, for example, a hydrophilic matrix. It is particularly preferred to use hydroxypropyl methylcellulose as a gel forming the active ingredient. It is further preferred to use mixtures of hydroxypropylcelluloses containing both low molecular weight and high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose.

Použitie rôznych zmesi hydroxypropylmetylcelulóz poskytuje podľa známeho stavu techniky (Journal of Controlled Release, 5., 159 - 172 /1987/) rozdielne rýchlosti uvolňovania účinnej látky almokalant.The use of various mixtures of hydroxypropyl methylcelluloses gives different almokalant release rates according to the prior art (Journal of Controlled Release, 5, 159-172 (1987)).

Príkladv uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Príklad 1Example 1

Tabletky s bezprostredným uvolňovaním almokalantu sa pripravia zmiešaním 90 dielov polystyrénového sulfonátového komplexu almokalantu, 85 dielov laktózy, 91 dielov mikrokryštalickej celulózy a 27 dielov polyvinylpyrrolidónu a zmes sa potom granuluje s čistenou vodou.Almokalant immediate release tablets are prepared by mixing 90 parts of polystyrene sulfonate almokalant complex, 85 parts of lactose, 91 parts of microcrystalline cellulose and 27 parts of polyvinylpyrrolidone, and the mixture is then granulated with purified water.

Po vysušení sa granulát zomelie, potom sa zmieša s stearylfumarátom sodným a zlisuje sa do tabletiek.After drying, the granulate is ground, then mixed with sodium stearyl fumarate and compressed into tablets.

Porovnávací prostriedok sa pripraví rozpustením voľnej bázy v 2-molárnej kyseline chlorovodíkovej a použitím tohoto roztoku ku granulácii pomocných látok.The comparative preparation was prepared by dissolving the free base in 2M hydrochloric acid and using this solution to granulate excipients.

Tabletky PorovnávacíPills Comparative

Zložka A-PSS, príklad I príklad 1Component A-PSS, Example I Example 1

A-PSS zodpovedajúci almokalantu 50,0A-PSS corresponding to an almokalant of 50.0

Almokalant - 50,0Almokalant - 50.0

Laktóza, prášková 84,5Lactose, powder 84,5

Laktóza, bezvodá - 106,8Lactose, anhydrous - 106.8

AvicelR PH 101 91,3 114,0Avicel R PH 101 91.3 114.0

PolyvidoneR K-25 26,8Polyvidone R K-25 26.8

Polyvinylpyrrolidón, zosieťovaný - 7,1Polyvinylpyrrolidone, cross-linked - 7.1

AerosilR - 3,6Aerosil R - 3.6

Voda, čistená 105Water, purified

Kyselina chlorovodíková, 2-molárna - 71,2 (zodpovedá HCI) - (5,2)Hydrochloric acid, 2-molar - 71,2 (corresponds to HCl) - (5,2)

Stearylfumarát sodný 5,8Sodium stearyl fumarate 5.8

Stearát horečnatý - 2,9Magnesium stearate - 2.9

Mastok - 11,5Talc - 11.5

Polyvinylpyrrolidón, zosieťovaný - 5,7Polyvinylpyrrolidone, cross-linked - 5.7

Tabletky s obsahom polystyrénového sulfonátového komplexu almokalantu sa pripravia tak, že sa najprv zmiešajú zložky 1 a 2, zmes sa granuluje so zložkou 3, po vysušení a zomletí sa pridá zložka 4 a nato sa všetko zlisuje to tabletiek na lise Korsch Pharmapress 100.Tablets containing the polystyrene sulphonate complex of almokalant are prepared by first mixing components 1 and 2, granulating the mixture with component 3, adding 4 after drying and grinding, and then compressing the tablets on a Korsch Pharmapress 100 press.

Porovnávacie tabletky (porovnávací príklad I) sa pripraví zhotovením granulačného roztoku zo zložiek 1 a 3. Prášky uvedené pod zložkou 2 sa premiešajú a potom granulujú s pripraveným roztokom. Po usušení a zomletí sa pridá lubrikačná prísada, klzná látka a látka napomáhajúca rozpadu tabletky, ktoré sú uvedené pod 4 a na rovnakom stroji sa vylisujú tabletky.Comparative tablets (Comparative Example I) are prepared by making a granulating solution from components 1 and 3. The powders listed under component 2 are mixed and then granulated with the prepared solution. After drying and grinding, a lubricant, a glidant and a tablet disintegrating agent listed under 4 are added and tablets are pressed on the same machine.

- 6 Tabletky Porovnávací- 6 Pills Comparative

A-PSS, príklad I príklad 1A-PSS, Example I Example 1

Razník punch 9 mm 9 mm 10 mm 10 mm Hmotnosť tabletky Weight of the pill 298 mg 298 mg 307 mg 307 mg Tvrdosť hardness 7,5 kp 7,5 kp 6,7 kp 6,7 kp Rozpad Disintegration 1-2 min 1-2 min 1-2 min 1-2 min Tabletky tablets Porovnávací comparative A-PSS, A-PSS. príklad I Example I príklad 1 Example 1

Údaj e o stabilite pri skladovaní v spojených fľaštičkách. Rozpad sa mera ako súčet plochy vedľajších produktov v systéme vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografieStorage stability data in combined vials. Decay is measured as the sum of the area of the by-products in the high performance liquid chromatography system

mesiacov months 0,81 0.81 2,11 2.11 mesiac pri teplote 25 θϋ month at 25 θϋ 0,88 0.88 2,83 2.83 mesiac pri teplote 50 month at 50 1,82 1.82 3,41 3.41 mesiacov pri teplote 25 months at 25 0,88 0.88 2,87 2.87

Príklad 2Example 2

Tabletky uvoľňujúce bezprostredne almokalant sa pripravujú zmiešaním 90 dielov polystyrénového sulfonátového komplexu almokalantu, 85 dielov laktózy, 91 dielov mikrokryštalickej celulózy a 27 dielov polyvinylpyrrolidónu a potom granuláciou zmesi s čistenou vodou. Po vysušení sa granulát zomelie a potom sa zmieša so stearylfumarátoin sodným ako lubrikačnou prísadou a nato sa zlisuje do tabletiek.Immediate almokalant release tablets are prepared by mixing 90 parts of polystyrene sulfonate complex of almokalant, 85 parts of lactose, 91 parts of microcrystalline cellulose and 27 parts of polyvinylpyrrolidone and then granulating the mixture with purified water. After drying, the granulate is ground and then mixed with sodium stearyl fumarate as a lubricant and then compressed into tablets.

Porovnávací prípravok (porovnávací príklad II) sa vyrobí rozpustením voľnej bázy vo vodnom roztoku kyseliny vinnej a použitím v tomto roztoku ku granulácii pomocných látok.The comparative preparation (Comparative Example II) was prepared by dissolving the free base in an aqueous tartaric solution and using it in this solution to granulate excipients.

Tabletky Porovnávací A-PSS, príklad II príklad 2Tablets Comparative A-PSS, Example II Example 2

1 A-PSS zodpovedajúci almokalantu 1 A-PSS corresponding to almokalant 50,0 50.0 - - Almokalant almokalant - - 50,0 50.0 2 Laktóza, prášková Lactose, powdered 84,5 84.5 - - Laktóza, bezvodá Lactose, anhydrous - - 110,7 110.7 AvicelR PH 101Avicel R PH 101 91,3 91.3 114,0 114.0 PolyvidoneR K-25Polyvidone R K-25 26,8 26.8 - - 3 Voda, čistená 3 Purified water 105 105 57,1 57.1 Kyselina vinná Tartaric acid - - 21,2 21.2 4 Stearylfumarát sodný Sodium stearyl fumarate 5,8 5.8 6,0 6.0 Mastok talc - - 12,0 12.0 Polyvinylpyrrolidón, zosieťovaný Polyvinylpyrrolidone, cross-linked - - 12,0 12.0

Ražník punches 9 mm 9 mm 10 mm 10 mm Hmotnosť tabletky Weight of the pill 298 mg 298 mg 331 ing 331 ing Tvrdosť hardness 7,5 kp 7,5 kp 5,9 kp 5,9 kp Rozpad Disintegration 1-2 min 1-2 min 8 min 6 min

Tabletky s obsahom polystyrénového sulfonátového komple8 xu almokalantu sa pripravia tak, že sa najprv zmiešajú zložky 1 a 2 , získaná zmes sa granuluje so zložkou 3 a po vysušení a zomletí sa pridá zložka 4. Potom sa vykoná zlisovanie na tabletky na lise Korsch Pharmapress 100.Tablets containing polystyrene sulfonate complex almokalant are prepared by first mixing components 1 and 2, granulating the obtained mixture with component 3, and then adding component 4 after drying and grinding. The tablets are then compressed into tablets on a Korsch Pharmapress 100 press.

Porovnávacie tabletky (porovnávací príklad II) sa pripraví granuláciou roztoku zložky la 3. Prášky uvedené pod zložkou 2 sa zmiešajú a granulUjú s roztokom. Po vysušení a zomletí sa pridá lubrikačná prísada, klzná látka a látka napomáhajúca rozpadu, ktoré sú uvedené ako zložka 4 a tabletky sa zlisujú na rovnakom prístroji.Comparative tablets (Comparative Example II) were prepared by granulating a solution of component Ia 3. The powders listed under component 2 were mixed and granulated with the solution. After drying and grinding, the lubricant, glidant and disintegrant, which are listed as component 4, are added and the tablets are compressed on the same machine.

Intenzita zápachu obidvoch prostriedkov sa porovnáva bezprostredne po príprave a po jednomesačnom skladovaní v sklenených fľašiach.The odor intensity of the two formulations is compared immediately after preparation and after one month storage in glass bottles.

Intenzita zápachuOdor intensity

Tabletky A-PSS, príklad 2A-PSS tablets, Example 2

Čerstvo pripravené (určitý zápach, ale nie po cibuli)Freshly prepared (some smell but not onion)

Za 1 mesiac (určitý zápach, ale nie po cibuli)In 1 month (some odor but not onion)

Porovnávací príklad II ++ (výslovný zápach po cibuli) ++ (s iIný zápach po cibuli) dy, kde pr ípravky obsahuj u 70 mg a 1,8 mg účinnej íComparative Example II ++ (explicit onion odor) ++ (with different onion odor) where preparations contain 70 mg and 1.8 mg

Príklad 3a 70 mgExample 3a 70 mg

Príklad 3Example 3

Môžu sa vyrobiť tabletky s bezprostredným uvoľnením almokalantu o výhodných hmotnostiach.Immediate release tablets of almokalant of preferred weights can be made.

V príkladoch 1 a 2 je popísaná príprava prostriedku obsahujúceho 50 mg účinnej látky. Ďalej sa uvádzajú príklalátky.Examples 1 and 2 describe the preparation of a formulation containing 50 mg of active ingredient. Additional examples are given below.

Príklad 3b 1,8 mgExample 3b 1.8 mg

1 1 A-PSS A-PSS 127 127 3,3 3.3 AvicelR PH 101Avicel R PH 101 148 148 29 29 PolyvidoneR K-90Polyvidone R K-90 35 35 - - 2 2 PolyvidoneR K-90Polyvidone R K-90 10 10 - - PolyvidoneR K-25Polyvidone R K-25 - - 4,7 4.7 Voda, čistená Water, purified 161 161 19 19 3 3 AvicelR PH 102, surová akosťAvicel R PH 102, raw quality - - 107 107 PolyvinyIpyrrolidón, zosieťovaný Polyvinylpyrrolidone, cross-linked - - 4,3 4.3 Stearylfumarát sodný Sodium stearyl fumarate 1,6 1.6 1,4 1.4

Tabletky s obsahom polystyrénového sulfonátového komplexu almokalantu sa pripravia tak, že sa najprv zmiešajú zložky 1, zmes sa granuluje s roztokom zhotoveným so zložiek 2, po vysušení a zomletí sa pridajú zložky 3 a nato sa vykoná zlisovanie do tabletiek za použitia lisu Korsch Pharmapress 100.Tablets containing the polystyrene sulfonate complex of almokalant are prepared by first mixing the components 1, granulating the mixture with the solution made with the components 2, adding the components 3 after drying and grinding, and then compressing them into tablets using a Korsch Pharmapress 100 press.

Príklad Example 3a 3a Príklad 3b Example 3b Ražník punches 10 mm 10 mm 5,5x10,5 mm 5,5x10,5 mm Hmotnosť tabletky Weight of the pill 322 mg 322 mg 150 mg 150 mg Tvrdosť hardness 9-10 kp 9-10 kp 9-10 kp 9-10 kp Rozpad Disintegration 0,6-1,0 0.6-1.0 min min 0,2-0,4 min 0.2-0.4 min (bez diskov) (without discs)

Príklad 4Example 4

Tabletky s predĺženým uvolňovaním almokalantu sa pripravia zmiešaním 95 dielov polystyrénového sulfonátového komplexu almokalantu, 40 dielov hydroxypropylmetylcelulózy 50 mPa.s (HPMC 50 cps), 160 dielov hydroxypropylmetylcelulózy 10 Pa.s (HPMC 10 000 cps) a 50 dielov hydroxypropylcelulózy (HPC) a zmes sa potom granuluje s 99,5% etanolom. Po vysušení sa granulát zomelie, potom sa zmieša so stearylfumarátom sodným a nato sa zlisuje do tabletiek.Prolonged-release almokalant tablets are prepared by mixing 95 parts of polystyrene sulfonate complex of almokalant, 40 parts of hydroxypropyl methylcellulose 50 mPa.s (HPMC 50 cps), 160 parts of hydroxypropyl methylcellulose 10 Pa.s (HPMC 10,000 cps) and 50 parts of hydroxypropylcellulose is then granulated with 99.5% ethanol. After drying, the granulate is ground, then mixed with sodium stearyl fumarate and then compressed into tablets.

Porovnávacia príprava (porovnávací príklad III) sa vykoná rozpustením voľnej bázy v 99,5% etanole a použitím tohoto roztoku ku granulácii suchých pomocných látok. Inak sa použije rovnakého spôsobu prípravy.The comparative preparation (Comparative Example III) was carried out by dissolving the free base in 99.5% ethanol and using this solution to granulate dry excipients. Otherwise, the same preparation method is used.

- 11 - - 11 - Príklad 4 Example 4 Porovnávací comparative Zložka component mg/tabletka mg / tablet príklad III mg/tabletka Example III mg / tablet 1 1 A-PSS zodpovedajúci almokalantu A-PSS corresponding to almokalant 50,0 50.0 - - Almokalant almokalant - - 50,0 50.0 2 2 HPMC 50 cps (MetaloseR 60SH50)HPMC 50 cps (Metalose R 60SH50) 40,0 40.0 40,0 40.0 3 3 HPMC 10000 cps (MethocelR E10MCR)HPMC 10000 CPS (Methocel R E10MCR) 160,0 160.0 160,0 160.0 4 4 HPC LF (KlucelR LF)HPC LF (Klucel LF R) 50,0 50.0 50,0 50.0 5 5 Etanol, 99,5% Ethanol, 99.5% 261,0 261.0 235,0 235.0 6 6 Stearylfumarát sodný (PruvR)Sodium stearyl fumarate (Pruv R ) 3,3 3.3 3,3 3.3

Zložky 1 až 4 sa zmiešajú a zmes sa granuluje s etanolom. Po vysušení a zomletí sa granulát zmieša so zložkou 6.Components 1 to 4 are mixed and the mixture is granulated with ethanol. After drying and grinding, the granulate is mixed with component 6.

Zlisovanie do tabletiek sa vykoná na lise Korsch Pharmapréss 100 s kruhovým razníkom o priemere 11 mm. Tabletovací stroj je vybavený registračným zariadením na sledovanie lisovacej sily.Compression into tablets is performed on a Korsch Pharmapréss 100 press with a 11 mm diameter punch. The tabletting machine is equipped with a recording device for monitoring the pressing force.

Príklad 4 Porovnávací príklad IIIExample 4 Comparative Example III

Hmotnosť tabletkyWeight of the pill

Sila na lisovanie tabletky Tvrdosť tabletkyTablet compression strength Tablet hardness

348 mg 303 mg348 mg 303 mg

8,6 kN 12,3 kN8.6 kN 12.3 kN

5,5 kp 3,7 kp5.5 kp 3.7 kp

Tabletky zhotovené za použitia voľnej bázy majú zhoršené vlastnosti pri lisovaní (spájaní) zložiek.Tablets made using the free base have deteriorated compression properties of the ingredients.

Porovnávacie tabletky (porovnávací príklad III) +++ (silný zápach po cibuli)Comparative Pills (Comparative Example III) +++ (strong onion odor)

Intenzita zápachuOdor intensity

Tabletky A-PSS, (príklad 4)A-PSS Tablets, (Example 4)

Čerstvo pripravené +Freshly prepared +

(určitý zápach, ale nie po cibuli)(some smell but not onion)

Rýchlosť uvoľňovania sa stanoví na šiestich jednotlivých tabletkách za použitia rozpúšťacieho zariadenia USP dissolution apparatus 2, s lopatkou otáčajúcou sa frekvenciou otáčok 100 za minútu a tabletkou umiestnenou do stacionárneho koša nad lopatkou. Ako rozpúšťacieho prostredia sa použije 500 ml pufrového roztoku o hodnote pH 6,8, ktorý sa udržuje na teplote 37 θϋ.Release rate is determined on six individual tablets using a USP dissolution apparatus 2, with a paddle rotating at 100 rpm and a tablet placed in a stationary basket above the paddle. 500 ml of a buffer solution at pH 6.8 maintained at 37 θϋ is used as the dissolution medium.

Tabletky A-PSS, (príklad 4)A-PSS Tablets, (Example 4)

Porovnávacie tabletky (porovnávací príklad III) hodiny kumulatívne kumulatívne uvoľnené % uvoľnené %Comparative Pills (Comparative Example III) hours cumulative cumulative released% released%

priemer average (min-max) (Min-max) priemer(min-max) average (min-max) 2 2 15 15 (14-15) (14-15) 28 28 (28-29) (28-29) 4 4 24 24 (23-25) (23-25) 43 43 (42-43) (42-43) 6 6 34 34 (33-35) (33-35) 55 55 (54-56) (54-56) 1010 51 51 (48-52) (48-52) 74 74 (72-75) (72-75) 24 24 91 91 (87-93) (87-93) 102 102 (100-105) (100-105)

Príklad 5Example 5

Tabletky s predĺženým uvolňovaním almokalantu sa môžu pripraviť o vhodných hmotnostiach a s rozdielnymi rýchlosťami uvoľňovania.Prolonged-release tablets of almokalant can be prepared with suitable weights and different release rates.

V príklade 4 je popísaná príprava prostriedku s obsahom 50 mg účinnej látky. Ďalej sa uvádzajú príklady prostriedkov, ktoré obsahujú 10 mg a 100 mg účinnej látky.Example 4 describes the preparation of a formulation containing 50 mg of active ingredient. The following are examples of formulations containing 10 mg and 100 mg of active ingredient.

i)i)

Zložkacomponent

Príklad 5a 10 mg mg/tabletkaExample 5a 10 mg mg / tablet

Príklad 5b 100 mg mg/tabletkaExample 5b 100 mg mg / tablet

1 A-PSS zodpovedajúci almokalantu 1 A-PSS corresponding to almokalant 10,0 10.0 .100,0 .100,0 2 Laktóza, prášková Lactose, powdered 100,0 100.0 40,0 40.0 HPCM 50 cps (MetaloseR 60SH50)HPCM 50 cps ( R 60SH50) 27,6 27.6 39,2 39.2 HPCM 10000 cps (MethocelR E10MCR)HPCM 10000 CPS (Methocel R E10MCR) 110,4 110.4 146,4 146.4 HPC LF (KlucelR LF)HPC LF (Klucel LF R) 25,0 25.0 - - 3 Polyetylénglykol 20M) (CarbowaxR 20M)3 Polyethylene glycol 20M) (Carbowax R 20M) 30,0 30.0 Polyetylénglykol 6000 (CarbowaxR 6000)Polyethylene glycol 6000 (Carbowax R 6000) 42,0 42.0 4 Voda, čistená 4 Purified water 70,0 70.0 98,1 98.1 n 5 Stearylfumarát sodný (Pruv ) n 5 Sodium stearyl fumarate (Pruv) 1,6 1.6 2,3 2.3

Zložky 1 a 2 sa zmiešajú a zmes sa granuluje s roztokom pripraveným zo zložky 3 a 4. Po vysušení a zomletí sa granulát zmieša so zložkou 5.Components 1 and 2 are mixed and the mixture is granulated with the solution prepared from components 3 and 4. After drying and grinding, the granulate is mixed with component 5.

Zlisovanie tabletiek sa vykoná na lise Korsch Pharmapress 100. Tabletovací stroj je vybavený registračným zaria14Compression of the tablets is performed on a Korsch Pharmapress 100 press. The tableting machine is equipped with a registration device14.

Príklad 5aExample 5a

Príklad 5b dením na sledovanie lisovacej sily.Example 5b by pressing force monitoring.

Razník, priemerPunch, diameter

Hmotnosť tabletkyWeight of the pill

Sila na lisovanie tabletky Tvrdosť tabletky mm 314 mgTablet compression strength Tablet hardness mm 314 mg

11,0 kN 8,2 kp mm 459 mg11.0 kN 8.2 kp mm 459 mg

11,4 kN 5,4 kp11.4 kN 5.4 kp

Rýchlosť uvoľňovania sa určí na 6jednotlivých tabletkách za použitia rozpúšťacieho zariadenia USP dissolution apparatus 2 vybaveného lopatkou otáčajúcou sa frekvenciou 100 otáčok za minútu a s tabletkou umiestnenou do stacionárneho koša nad lopatkou. Ako rozpúšťacieho prostredia sa použije 500 ml pufrového roztoku o hodnote pH 6,8, ktorý sa udržuje na teplote 37 θ<3.The release rate is determined on 6 individual tablets using a USP dissolution apparatus 2 equipped with a paddle rotating at 100 rpm and with a tablet placed in a stationary basket above the paddle. 500 ml of a buffer solution at pH 6.8 maintained at 37 θ <3 is used as the dissolution medium.

ER tabletky 10 mg (príklad.5a)ER tablets 10 mg (example 5a)

ER tabletky 100 mg (príklad 5b) hodiny kumulatívne uvoľnené % priemer (min-max) kumulatívne uvolnené % priemer(min-max)ER tablets 100 mg (Example 5b) hours cumulatively released% mean (min-max) cumulatively released% mean (min-max)

27 (27-28) 17 (17-18)27 (27-28)

44 (43-45) 28 (26-29) __ __ -- 37 (35-39)44 (43-45) 28 (26-29) __ - 37 (35-39)

72 (70-75) -- -- -10 -- -- -- 55 (52-60)72 (70-75) - - - - - - (55-60)

105 (96-109) -- -- -20 ...... 91 (84-95)105 (96-109) -20 ...... 91 (84-95)

-- -- -- 100 (99-101)100 (99-101)

Príklady 6 až 7Examples 6 to 7

Tabletky s riadeným uvoľňovaním sa pripravia granuláciou 54,3 dielov účinnej látky, 30,0 dielov mannitol, 154 dielov hydroxypropylmetylcelulózy 50 mPa.s (HPMC 50 cps), 221 dielov hydroxypropylmetylcelulózy 10 Pa.s (HPMC 10 000 cps), 37,5 dielov hydroxypropylcelulózy (HPC) a 0,3 dielov propylgallátu s roztokom 45 dielov PEG 20 000 (príklad 6) alebo PVK K.-25 (príklad 7) , ktorý je rozpustený v 105 dieloch vody. Vysušený granulát sa maže 2,7 dielmi stearylfumarátu sodného.Controlled release tablets are prepared by granulating 54.3 parts of active ingredient, 30.0 parts of mannitol, 154 parts of hydroxypropylmethylcellulose 50 mPa.s (HPMC 50 cps), 221 parts of hydroxypropyl methylcellulose 10 Pa.s (HPMC 10,000 cps), 37.5 parts of hydroxypropylcellulose (HPC) and 0.3 parts of propyl gallate with a solution of 45 parts of PEG 20,000 (Example 6) or PVK K.-25 (Example 7) dissolved in 105 parts of water. The dried granulate is lubricated with 2.7 parts of sodium stearyl fumarate.

Príklad 6 Príklad 7Example 6 Example 7

Zložka mg/tabletka mg/tabletkaIngredient mg / tablet mg / tablet

A-PSS zodpovedajúci almokalantu A-PSS corresponding to almokalant 30,0 30.0 30,0 30.0 Mannitol, práškový Mannitol, powdered 30,0 30.0 30,0 30.0 HPMC (MetoloseR 60SH50)HPMC (Metolose R 60SH50) 154,0 154.0 154,0 154.0 HPMC (MethocelR E10MCR)HPMC (Methocel R E10MCR) 221,0 221.0 221,0 221.0 HPC (KlucelR LF)HPC Klucel R LF 37,5 37.5 37,5 37.5 Propylgallát propyl gallate 0,3 0.3 0,3 0.3 PEG (CarbowaxR 20M)PEG (Carbowax R 20M) 45,0 45.0 - - PVP (PolyvidoneR K-25)Polyvidone R K-25 - - 45,0 45.0 Voda Water 105,0 105.0 105,0 105.0 Stearylfumarát sodný (Pruv ) Sodium stearyl fumarate (Pruv) 2,7 2.7 2,7 2.7

Zložky 1 až 6 sa zmiešajú a zmes sa granuluje z roztokom zhotoveným zo zložiek 7a 8. Po vysušení sa granulát zmieša so zložkou 9.Components 1 to 6 are mixed and the mixture is granulated with a solution made from components 7 and 8. After drying, the granulate is mixed with component 9.

Zlisovanie na tabletky sa vykoná pomocou lisu Korsch Pharmapress 100, ktorý je vybavený guľatým razníkom o prie16 raere 11 mm. Tabletovací stroj je vybavený registračným zariadením na sledovanie lisovacieho tlaku.Compression into tablets is performed with a Korsch Pharmapress 100 press equipped with a round punch with a diameter of 11 mm. The tabletting machine is equipped with a recording device for monitoring the pressing pressure.

Príklad 6Example 6

Príklad 7Example 7

Hmotnosť tabletky Lisovacia sila Tvrdosť tabletkyTablet weight Press force Tablet hardness

545 mg 20 kN545 mg of 20 kN

7,7 kp7,7 kp

545 mg 10 kN 12,2 kp545 mg 10 kN 12.2 kp

Rýchlosť uvoľňovania účinnej látky sa určí na rozpúšťačom zariadení USP dissolution apparatus 2 s lopatkou otáčajúcou sa frekvenciou 100 otáčok za minútu a tabletkou umiestnenou do stacionárneho koša nad lopatkou. Ako rozpúšťacieho prostredia sa použije 500 ml pufrového roztoku o hodnote pH 6,8, ktorý sa udržuje na teplote 37 ®C.The release rate of the active ingredient is determined on a USP dissolution apparatus 2 with a paddle rotating at 100 rpm and a tablet placed in a stationary basket above the paddle. 500 ml of a buffer solution having a pH of 6.8, which is maintained at 37 DEG C., is used as the dissolution medium.

Príklad 6Example 6

Príklad 7 hodiny kumulatívne kumulatívne uvoľnené % uvoľnené % priemer (min-max) priemer(min-max)Example 7 hours cumulative cumulative released% released% average (min-max) average (min-max)

2 2 17 17 (17-18) (17-18) 18 18 (17-18) (17-18) 4 4 28 28 (28-29) (28-29) 28 28 (28-29) (28-29) 6 6 38 38 (38-39) (38-39) 38 38 (37-39) (37-39) 10 10 55 55 (54-56) (54-56) 54 54 (53-56) (53-56) 16 16 74 74 (73-76) (73-76) 73 73 (71-74) (71-74)

Tento príklad ukazuje, že PEG 20 000 a PVK K-25 majú obidve rovnakú funkciu pri tomto postupe.This example shows that PEG 20,000 and PVK K-25 both have the same function in this procedure.

DiskusiaDiscussion

Z príkladov je úplne jasné, že použitie voľnej bázy almokalantu vo farmaceutických prostriedkoch - nezávisle na ťažkostiach s manipuláciou s lepkavou viskóznou látkou - má za výsledok dávkové formy s horšou stabilitou a s horšími chuťovými vlastnosťami, rovnako ako zlými technickými vlastnosťami. Použitie polystyrénových sulfonátových komplexov almokalantu vo farmaceutickom prostriedku uľahčuje možnosť zaobchádzania a má za výsledok dávkové formy s lepšími chuťovými vlastnosťami.It is clear from the examples that the use of almokalant free base in pharmaceutical formulations - independently of the difficulty of handling a sticky viscous substance - results in dosage forms with poorer stability and poorer taste characteristics as well as poor technical characteristics. The use of polystyrene sulfonate complexes of almokalant in a pharmaceutical composition facilitates handling and results in dosage forms with improved taste properties.

Najlepšie uskutočnenie tohto vynálezu, ktoré je známe v súčasnej dobe, spočíva v príprave prostriedkov podľa príkladu 6 a 7.The best currently known embodiment of the present invention consists in preparing the compositions of Examples 6 and 7.

Ρϊ 55G - 15Ρϊ 55G-15

Claims (7)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. PcniOĽ dávková forma almokalantu, vyznačujúca sa tým, že almokalant vo forme komplexu s polystyrénsulfonátom je poprípade zmiešaný s farmaceutickými pomocnými látkami za vzniku pevnej dávkovej formy k orálnemu podaniu.An almokalant dosage form, characterized in that the almokalant complexed with polystyrene sulphonate is optionally admixed with pharmaceutical excipients to form a solid dosage form for oral administration. 2. Dávková forma podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že farmaceutické pomocné látky obsahujú hydrofilnú základnú hmotu.The dosage form of claim 1, wherein the pharmaceutical excipients comprise a hydrophilic matrix. 3. Dávková forma podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že hydrofilnou základnou hmotou je hydroxypropylmetylcelulóza.The dosage form of claim 2, wherein the hydrophilic matrix is hydroxypropylmethylcellulose. 4. Dávková forma podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že hydroxypropylmetylcelulóza obsahuje tak hydroxypropylmety1celulózu o nízkej molekulovej hmotnosti, ako aj hydroxypropy lmetylcelulózu o vysokej molekulovej hmotnosti.The dosage form of claim 3, wherein the hydroxypropylmethylcellulose comprises both low molecular weight hydroxypropylmethylcellulose and high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose. 5. Spôsob prípravy pevnej dávkovej formy podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, žeA process for preparing a solid dosage form according to claim 1, characterized in that a) almokalant sa nechá reagovať s kyselinou polystyrénsulfónovou za vzniku komplexu a(a) reacting the almokalant with polystyrenesulfonic acid to form a complex; and b) komplex sa zmieša s farmaceutickými pomocnými látkami a orálna pevná dávková forma sa pripraví podľa niektorej zo známych metód.b) mixing the complex with pharmaceutical excipients and preparing the oral solid dosage form according to any of the known methods. 6. Spôsob podlá nároku 5, vyznačujúci sa tým, že farmaceutické pomocné látky obsahujú hydrofilnú základnú hmotu.The method of claim 5, wherein the pharmaceutical excipients comprise a hydrophilic matrix. 7. Spôsob podlá nároku 6, vyznačujúci sa tým, že hydrofilná základná hmota je hydroxypropylmetylcelulóza.The process of claim 6, wherein the hydrophilic matrix is hydroxypropylmethylcellulose.
SK55693A 1990-12-07 1991-12-03 Solid dosage forms of almokalant and processes for manufacture thereof SK55693A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9003902A SE9003902D0 (en) 1990-12-07 1990-12-07 SOLID DOSAGE FORMS OF A DRUG
PCT/SE1991/000815 WO1992010172A1 (en) 1990-12-07 1991-12-03 Solid dosage forms of almokalant and processes for manufacture thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK55693A3 true SK55693A3 (en) 1993-10-06

Family

ID=20381121

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK55693A SK55693A3 (en) 1990-12-07 1991-12-03 Solid dosage forms of almokalant and processes for manufacture thereof

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0560821A1 (en)
JP (1) JPH06503312A (en)
CN (1) CN1063039A (en)
AP (1) AP258A (en)
AU (1) AU8930791A (en)
BG (1) BG97851A (en)
CA (1) CA2097178A1 (en)
CZ (1) CZ103793A3 (en)
FI (1) FI932554A (en)
HU (1) HUT64217A (en)
IE (1) IE914137A1 (en)
IL (1) IL100150A0 (en)
IS (1) IS3788A7 (en)
LT (1) LTIP1717A (en)
MA (1) MA22355A1 (en)
MX (1) MX9102325A (en)
MY (1) MY106776A (en)
NZ (1) NZ240731A (en)
PT (1) PT99719A (en)
SE (1) SE9003902D0 (en)
SK (1) SK55693A3 (en)
TN (1) TNSN91117A1 (en)
TW (1) TW215057B (en)
WO (1) WO1992010172A1 (en)
YU (1) YU186891A (en)
ZA (1) ZA919264B (en)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19602757A1 (en) * 1996-01-26 1997-07-31 Boehringer Mannheim Gmbh Solid instant release dosage forms and processes for their manufacture
GB9611328D0 (en) * 1996-05-31 1996-08-07 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US6024981A (en) * 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
JP4504467B2 (en) * 1998-07-30 2010-07-14 佐藤製薬株式会社 Orally disintegrating tablets
JP7426685B2 (en) * 2018-06-14 2024-02-02 株式会社東洋新薬 tablet

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8705150D0 (en) * 1987-12-23 1987-12-23 Haessle Ab NOVEL ANTIARRHYTHMIC AGENTS
IL90245A (en) * 1988-05-11 1994-04-12 Glaxo Group Ltd Resin adsorbate comprising ranitidine together with a synthetic cation exchange resin, its preparation and pharmaceutical compositions containing it
SE8902236D0 (en) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab NOVEL POLYSTYRENESULPHONATE

Also Published As

Publication number Publication date
CN1063039A (en) 1992-07-29
BG97851A (en) 1994-04-29
IS3788A7 (en) 1992-06-08
IL100150A0 (en) 1992-08-18
CZ103793A3 (en) 1994-02-16
AP9100338A0 (en) 1992-01-31
ZA919264B (en) 1992-08-26
TW215057B (en) 1993-10-21
TNSN91117A1 (en) 1992-10-25
HUT64217A (en) 1993-12-28
IE914137A1 (en) 1992-06-17
CA2097178A1 (en) 1992-06-08
MX9102325A (en) 1992-06-01
LTIP1717A (en) 1995-07-25
MY106776A (en) 1995-07-31
NZ240731A (en) 1993-10-26
FI932554A (en) 1993-06-08
PT99719A (en) 1992-10-30
SE9003902D0 (en) 1990-12-07
WO1992010172A1 (en) 1992-06-25
FI932554A0 (en) 1993-06-04
MA22355A1 (en) 1992-07-01
JPH06503312A (en) 1994-04-14
AU8930791A (en) 1992-07-08
YU186891A (en) 1994-04-05
AP258A (en) 1993-06-03
EP0560821A1 (en) 1993-09-22
HU9301670D0 (en) 1993-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6350471B1 (en) Tablet comprising a delayed release coating
US6033686A (en) Controlled release tablet of bupropion hydrochloride
US6096341A (en) Delayed release tablet of bupropion hydrochloride
US7749536B2 (en) Pharmaceutical formulations of aliphatic amine polymers and methods for their manufacture
US6531153B2 (en) Composition with sustained release of levodopa and carbidopa
EP1458377B1 (en) Tegaserod pharmaceutical compositions
US20030118647A1 (en) Extended release tablet of metformin
US6727243B1 (en) Compositions comprising cefuroxime axetil
RU2300368C2 (en) Ibuprofen-containing composition
US5149523A (en) Polystyrenesulfonate-drug complex and solid dosage forms thereof
EP1818048A1 (en) Pharmaceutical formulations of aliphatic amine polymers and methods for their manufacture
SK55693A3 (en) Solid dosage forms of almokalant and processes for manufacture thereof
JPH08310969A (en) Solid pharmaceutical composition and its preparation
EP0266707B1 (en) Sustained release labetalol tablet
JP2000516601A (en) Granules containing water-soluble compounds and cellulose
US20050042279A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising more than 15% tamoxifen
CN112057427A (en) Oral solid tablet containing Bruton&#39;s tyrosine kinase inhibitor and preparation method thereof
US20060177501A1 (en) Film Coated Tablets Containing Ibuprofen
KR20080093073A (en) Pharmaceutical formulations of aliphatic amine polymers and methods for their manufacture