PT99719A - PROCESS FOR THE PREPARATION OF SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING 4- {3- {ETHYL-3 - ((PROPYL-SULFINYL) -OPOPYL} -AMINO} -2HYDROXYPROPOXY} -BENZONYRYL (ALMOKALANT - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICASPROCESS FOR THE PREPARATION OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
SÓLIDAS CONTENDO 4-[3··ÇETIL- [3- (PROPIL-SULFINIL) -PROPIL]-AMINOj-2-HIDROXIPROPOXI]-BENZONITRILO (ALMOKALANT)"SOLIDS CONTAINING 4- [3'S] -ETHYL- [3- (PROPYL-SULFINYL) -OPOPYL] AMAZON-2-HYDROXYPROPOXY] -BENZONYRYL (ALMOKALANT) "
Campo da Invenção A presente invenção diz respeito a formas de dosagens sólidas do composto anti-arrítmico almokalant (p-INN) apresen tadas como comprimidos de libertação imediata (LI) e comprimi dos de libertação prolongada (LP), bem como a processos para a sua preparação.Field of the Invention The present invention relates to solid dosage forms of the anti-arrhythmic compound almokalant (p-INN) presented as immediate release (LI) tablets and sustained release tablets (LP), as well as processes for the preparation.
Especificamente, a presente invenção diz respeito à utilização de um complexo de sulfonato de poliestireno de almo kalant sob formas de dosagem sólidas.Specifically, the present invention relates to the use of a Almo kalant polystyrene sulfonate complex in solid dosage forms.
Antecedentes da Invenção Não têm sido referidas formas de dosagem sólidas contendo um complexo de sulfonato de poliestireno. Um complexo deste tipo aparece descrito no pedido de patente de invenção europeia 90850242.0 (nossa referência H 1020-1), o qual não pode ser consultado durante o período de depósito do pedido de invenção básico na Suécia, mas sê-lo-ã brevemente depois do citado período. A base livre do 4-[3-[etil-[3-(propilsulfinil)-propil] -amino] -2-hidroxipropoxi]-benzonitrilo, almokalant (p-INN) , é uma subis tância viscosa e pegajosa, difícil de manusear quando utilizada na preparação de formas de dosagem sólidas. Possui uma tendên -2- ίγ. cia acentuada para originar produtos de degradação odoríferos com um cheiro repelente semelhante a cebolas envelhecidas.Background of the Invention No solid dosage forms containing a polystyrene sulfonate complex have been reported. Such a complex is described in European patent application 90850242.0 (our reference H 1020-1), which can not be consulted during the filing period of the basic invention application in Sweden, but will be made shortly thereafter of that period. The free base of 4- [3- [ethyl- [3- (propylsulfinyl) -propyl] amino] -2-hydroxypropoxy] -benzonitrile, almokalant (p-INN), is a viscous and sticky substrate, difficult to handle when used in the preparation of solid dosage forms. It has a -2- γ. to produce odoriferous degradation products with a repellent odor similar to aged onions.
Para preparar uma forma de dosagem sólida contendo almokalant experimentaram-se diferentes métodos. Os métodos normalmente utilizados apresentaram as seguintes desvantagens.To prepare a solid dosage form containing almokalant different methods have been tried. Usually used methods have the following disadvantages.
Devido à instabilidade da base e â sua tendência pa ra piorar as propriedades de aglutinação dos comprimidos, as formas de dosagem sólidas contendo a base livre são difíceis de preparar. Consultar à frente o exemplo de referência III.Due to the instability of the base and its tendency to worsen the agglutination properties of the tablets, the solid dosage forms containing the free base are difficult to prepare. Refer to the reference example III.
Os comprimidos preparados mediante uma técnica convencional, com almokalant dissolvido em uma solução de granulação ácida, apresentam estabilidade inferior e desenvolvem um cheiro repelente semelhante ao de cebolas. Consultar ã frente os exemplos de referência I e III. A utilização de complexos de substâncias medica- » mentosas com resinas permutadoras de iões na preparação de composições farmacêuticas jã se encontra descrita. Um mé todo para obter uma suspensão de libertação controlada contendo codeína encontra-se descrito por Asmel L. P. et al. em "Unique Oral Controlled Release Systems": In-Vivo Drug Release Pattern p. 83-93 onde um complexo formado entre codeína e uma resina permutadora de iões é revestido com uma membrana de difusão e transformado seguidamente em uma suspensão. Adicionalmente, Pennwalt Corporation tem publicado uma série de patentes descrevendo a utilização de resinas permutadoras de iões com substâncias activas sob o ponto de vista farmacológico nelas absorvidas com o fim de se prepararem composições farmacêuticas de libertação controlada -3-Tablets prepared by a conventional technique, with almokalant dissolved in an acidic granulation solution, exhibit inferior stability and develop a repellent smell similar to that of onions. Refer to the reference examples I and III. The use of complexes of medicaments with ion exchange resins in the preparation of pharmaceutical compositions is already described. One method of obtaining a controlled release suspension containing codeine is described by Asmel L.P. et al. in " Unique Oral Controlled Release Systems ": In-Vivo Drug Release Pattern p. 83-93 where a complex formed between codeine and an ion exchange resin is coated with a diffusion membrane and then transformed into a suspension. In addition, Pennwalt Corporation has issued a series of patents describing the use of ion exchange resins with pharmacologically active substances absorbed therein in order to prepare controlled release pharmaceutical compositions
que se utilizam tal e qual ou ainda revestidas com membranas de difusão (patente de invenção norte-americana NQ -4221778 e patentes de invenção europeias NQs 0171528 e 0254811). Ou tras utilizações em tecnologia farmacêutica de complexos de resinas permutadoras de iões com substâncias medicamentosas encontram-se resumidas, por exemplo, em Raghunathan et al., "J. Pharm. Sei.", 70(4) ; 1981; p. 379-384.which are used as such or further coated with diffusion membranes (U.S. Patent No. 4,221,778 and European Patents Nos. 0171528 and 0254811). Or following uses in pharmaceutical technology of ion exchange resin complexes with medicinal substances are summarized, for example, in Raghunathan et al., &Quot; Pharm. Sci., &Quot; 70 (4); 1981; P. 379-384.
Descrição da Invenção 0 objectivo da presente invenção consiste em fornecer formas de dosagem sólidas do anti-arrítmico almokalant, apresentadas sob a forma de comprimidos de LI e comprimidas de LP com estabilidade melhorada e odor mínimo. Os comprimidosDisclosure of the Invention The object of the present invention is to provide solid dosage forms of the antiarrhythmic almokalant, presented as LI tablets and compressed LPs with improved stability and minimal odor. The tablets
I de libertação prolongada podem apresentar-se sob um grande nú mero de fórmulas como, por exemplo, comprimidos com matriz de gel hidrofílico, comprimidos matriz, composições farmacêu ticas controladas mediante difusão por membrana, formas de dosagem controladas por pressão osmótica, etc.I can be presented under a large number of formulas such as, for example, hydrophilic gel matrix tablets, matrix tablets, membrane-diffusion controlled pharmaceutical compositions, osmotic pressure controlled dosage forms, etc.
Como a utilização de substâncias sólidas na preparação de comprimidos é, na generalidade, vantajosa e facilita a produção, investigaram-se diferentes modos de preparar formas de dosagem sólidas.As the use of solid substances in the tablet preparation is generally advantageous and facilitates the production, different ways of preparing solid dosage forms have been investigated.
Como tinha sido referido que o composto almokalan, tal e qual, apresenta excelente estabilidade em soluções ácidas, o que permite a sua autoclavação sem degradação apreciável experimentou-se a adição de compostos ácidos.As has been reported that the Almokalan compound, as such, exhibits excellent stability in acid solutions, which allows its autoclaving without appreciable degradation the addition of acidic compounds has been experienced.
Embora a ligação do complexo a resinas permutadoras de iões de agentes activos sob o ponto de vista farmacológico. 4 (-/- viscosos e instáveis, para formar um complexo sólido estável apropriado para utilizar na preparação de composições farmacêuticas não tenha sido previamente descrita, foi experimentada com almokalant.Although the complex binds to pharmacologically active agent ion exchange resins. Viscous and unstable to form a stable solid complex suitable for use in the preparation of pharmaceutical compositions has not been previously described has been tried with almokalant.
Quer dizer, foi experimentada utilizando um complexo de sulfonatos de poliestireno de almokalant na preparação de formas de dosagem farmacêuticas. Inesperadamente observou-se que o complexo de sulfonato de poliestireno de almoka lant (A-PSS) exibia uma estabilidade muito superior, um odor menos repelente e maior facilidade de manipulação na prepara ção de comprimidos.That is, it has been tried using a almokalant polystyrene sulfonate complex in the preparation of pharmaceutical dosage forms. It was unexpectedly found that the almoka lant polystyrene sulfonate complex (A-PSS) exhibited a much higher stability, a less repellent odor and greater ease of handling in the preparation of tablets.
Para formar comprimidos de libertação controlada é ne cessãrio misturar o complexo formado com, por exemplo, uma matriz hidrofIlica. Como substância formadora de gel ê espe cialmente preferível utilizar hidroxipropil-metilcelulose (HPMC). É ainda de maior preferência utilizar uma mistura de HPMC's contendo HPMC de peso molecular baixo e HPMC de pe so molecular elevado. A utilização de diferentes misturas de HPMC permite, de acordo com técnicas conhecidas ("Journal of Controlled release" ? 5, 1987 p. 159-172, diferentes taxas de libertação de almokalant como princípio activo.To form controlled release tablets it is necessary to mix the complex formed with, for example, a hydrophilic matrix. As the gel forming substance it is especially preferred to use hydroxypropyl methylcellulose (HPMC). It is still more preferred to use a mixture of HPMC's containing low molecular weight HPMC and high molecular weight HPMC. The use of different mixtures of HPMC allows, according to known techniques (" Journal of Controlled release " 5, 1987, pp. 159-172, different rates of release of almokalant as active principle.
EXEMPLOSEXAMPLES
Exemplo 1Example 1
Prepararam-se comprimidos de libertação imediata de almokalant misturando 90 partes de A-PSS, 85 partes de lactose, 91 partes de celulose microcristalina e 27 partes de -5- u polivinil-pirrolidona e granulando seguidamente a mistura com água pura.Immediate-release tablets were prepared by mixing 90 parts of β-PSS, 85 parts of lactose, 91 parts of microcrystalline cellulose and 27 parts of polyvinyl pyrrolidone, and then granulating the mixture with pure water.
Após secagem, fez-se passar o granulado por um moinho, misturou-se seguidamente com fumarato de estearilo e sódio e comprimiu-se.After drying, the granulate was passed through a mill, then mixed with sodium stearyl fumarate and compressed.
Preparou-se uma preparação padrão dissolvendo a base livre em uma solução 2M de ácido clorídrico e utilizando esta solução para granular os excipientes.A standard preparation was prepared by dissolving the free base in a 2M solution of hydrochloric acid and using this solution to granulate the excipients.
Comp. de Ex. I A-PSS de Ref.Comp. of Ex. I A-PSS Ref.
Ex. 1 1. A-PSS correspondente a almokalan 50,0 Almokalant - 2. Lactose em pó 84,5 Lactose anidra - Avicel ® PH 101 91,3 Povidona ® K-25 26,8 Polivinil-pirrolidona, reticulada - Aerosil ® - 3. Âgua pura 105 Ãcido clorídrico 2M - (correspondente ãcido clorídrico) - 4. Fumarato de estearilo e sódio 5,8 Estearato de magnésio 50,0 106,8 114,0 7,1 3,6 71,2 (5,2) 2,9Ex. 1 1. A-PSS corresponding to almokalan 50.0 Almokalant - 2. Lactose powder 84.5 Lactose anhydrous - Avicel ® PH 101 91.3 Povidone ® K-25 26.8 Polyvinyl pyrrolidone, cross-linked - Aerosil ® - 3. Pure water 105 Hydrochloric acid 2M - (corresponding hydrochloric acid) - 4. Sodium stearyl fumarate 5.8 Magnesium stearate 50.0 106.8 114.0 7.1 3.6 71.2 (5, 2) 2.9
Talco Polivinil-pirrolidona reticulada 11,5 5,7 -6Talc Cross-linked polyvinylpyrrolidone 11.5 5.7 -6
Prepararam-se os comprimidos de A-PSS misturando, ini cialmente, os componentes 1 e 2. Granulou-se a mistura com 3. Após secagem e passagem por um moinho misturaram-se os componentes 4, depois do que se procedeu à compressão utili, zando uma Korsch Pharmapress 100.The A-PSS tablets were prepared by initially mixing the components 1 and 2. The mixture was granulated with 3. After drying and passing through a mill, the components 4 were mixed, after which compression was performed. , using a Korsch Pharmapress 100.
Os comprimidos de referência (Ex. I de Ref.) prepara ram-se a partir de uma solução de granulação de compostos 1 e 3. Misturaram-se os pós 2 e granularam-se seguidamente com a solução preparada. Apôs secagem e passagem através de um moinho, misturaram-se o lubrificante, o deslizante e o de sagregante descritos em 4 e procedeu-se ã compressão utilizando a mesma máquina.Reference tablets (Ref. Ex. I) were prepared from a granulation solution of compounds 1 and 3. The powders were mixed 2 and granulated with the solution prepared. After drying and passing through a mill, the lubricant, glidant and scaffolding described in 4 were mixed and compressed using the same machine.
Comprim. Ex. I de de A-PSS Ref. Punções: 9 mm 10 mm Peso dos comprimidos: 298 mg 307 mg Dureza: 7,5 KP 6,7 KP Desagregação: 1-2 min. 1-2 minComprim. Ex. I of A-PSS Ref. Punches: 9 mm 10 mm Weight of tablets: 298 mg 307 mg Hardness: 7.5 KP 6.7 KP Disaggregation: 1-2 min. 1-2 min
Dados de estabilidade referentes a acondicionamento em recipientes de vidro. Degrada ção avaliada como a soma da área de produtos de degradação em um sistema de CLEP. -7- -7- Comprim. Ex. I de de A-PSS Ref. Valores iniciais 0,81 2,11 1 mês â temp. de 25°C 0,88 2,83 1 mês ã temp. de 50°C 1,82 3,41 3,5 meses à temp. de 25°C 0,88 2,87Stability data for packaging in glass containers. Degradation evaluated as the sum of the area of degradation products in a CLEP system. -7- Ex. I of A-PSS Ref. Initial values 0.81 2.11 1 month at temp. of 25 ° C 0.88 2.83 1 month at temp. of 50 ° C 1.82 3.41 3.5 months at temp. of 25 ° C 0.88 2.87
Exemplo 2Example 2
Prepararam-se comprimidos de almokalant de libertação imediata misturando 90 partes de A-PSS, 85 partes de lactose, 91 partes de celulose microcristalina e 27 partes de polivinil-pirrolidona e granulando seguidamente a mistura com água pura. Após secagem, fez-se passar o granulado por um moinho e misturou-se seguidamente com o fumarato de es-tearilo e sódio como lubrificante, procedendo-se depois à compressão. A composição farmacêutica de referência (Ex. II de Ref.) preparou-se dissolvendo a base livre em uma solução aquosa de ácido tartárico e utilizando esta solução para granular os excipientes.Immediate-release almokalant tablets were prepared by mixing 90 parts of A-PSS, 85 parts of lactose, 91 parts of microcrystalline cellulose and 27 parts of polyvinyl pyrrolidone and then granulating the mixture with pure water. After drying, the granulate was passed through a mill and then mixed with sodium stearyl fumarate as the lubricant and then compressed. The reference pharmaceutical composition (Ref. II Ref.) Was prepared by dissolving the free base in an aqueous solution of tartaric acid and using this solution to granulate the excipients.
Comp.. Ex. II de de A-PSS Ref.Comp. Ex. II of A-PSS Ref.
Ex. 2 1. A-PSS correspondente a almokalant 50,0 50,0Ex. 2 1. A-PSS corresponding to almokalant 50.0 50.0
Almokalant ΰ·Almokalant ΰ ·
Cont.Cont.
Comp. Ex. II de de A-PSS Ref. Ex.2 2. Lactose em pó 84,5 - Lactose anidra - 110,7 Avicel ® PH 101 91,3 114,3 Polividona ® K-25 26,8 - 3. Ãgua pura 105 57,1 Ãcido tartárico - 21,5 4. Fumarato de estearilo e sódio 5,8 6,0 Talco - 12,0Comp. Ex. II of A-PSS Ref. Ex.2 2. Lactose powder 84.5 - Lactose anhydrous - 110.7 Avicel® PH 101 91.3 114.3 Polyvidone® K-25 26.8 - 3. Water pure 105 57.1 Tartaric acid - 21.5 4. Sodium stearyl fumarate 5.8 6.0 Talc - 12.0
Polivinil-pirrolidona reticulada - 12,0 9 mm 10 mm 298 mg 331 mg 7,5 KP 5,9 KP 1-2 min. 8 min.Crosslinked polyvinyl pyrrolidone 12.0 9 mm 10 mm 298 mg 331 mg 7.5 KP 5.9 KP 1-2 min. 8 min.
Punções:Punctures:
Peso por comprimido: Dureza:Weight per tablet: Hardness:
Desagregação:Disaggregation:
Prepararam-se comprimidos de A-PSS misturando, inicialmente, os componentes 1 e 2. Granulou-se a mistura com 3. Após secagem e passagem por um moinho, misturaram-se os componentes descritos em 4, depois do que se procedeu ã com pressão utilizando uma Korsch Pharmapress 100.A-PSS tablets were prepared by initially mixing components 1 and 2. The mixture was granulated with 3. After drying and passing through a mill, the components described in 4 were mixed, after which the pressure using a Korsch Pharmapress 100.
Os comprimidos de referência (Ex. II de Ref.) prepa raram-se a partir de uma solução de granulação dos componen tes 1 e 3. Misturaram-se os pós designados por 2 e granula ram-se com a solução. Após secagem e passagem por um moinho, misturaram-se o lubrificante, o deslizante e o desagregante -9- W- descritos em 4 e procedeu-se à compressão utilizando a mãqui na citada antes.The reference tablets (Ref. II Ref.) Were prepared from a granulation solution of components 1 and 3. The powders designated 2 were mixed and granulated with the solution. After drying and passing through a mill, the lubricant, slipper and disintegrant described in 4 were mixed and compression was performed using the method described above.
Comparou-se a intensidade dos odores das duas composições farmacêuticas, imediatamente após a preparação e após o acondicionamento de 1 mês em recipientes de vidro.The odor intensity of the two pharmaceutical compositions was compared immediately after preparation and after 1 month packaging in glass containers.
Intensidade de odoresIntensity of odors
Ex. II de ref.Ex. II ref.
Comp. de A-PSS Ex. 2Comp. of A-PSS Ex. 2
Recentemente preparados 1 mês + (algum cheiro, mas não a cebolas) + (algum cheiro, mas não a cebolas) ++ (cheiro acentuado a cebolas) +++ (cheiro inten so a cebolas)Freshly cooked 1 month + (some smell, but not the onions) + (some smell, but not the onions) ++ (smell accentuated on onions) +++ (smelt so on the onions)
Exemplo 3Example 3
Comprimidos de almokalant de libertação imediata podem preparar-se nas concentrações seguintes.Immediate-release almokalant tablets may be prepared in the following concentrations.
Nos Ex. 1 e 2 descreve-se uma preparação de 50 mg . Seguidamente apresentam-se exemplos de preparações de 70 mg e de 1,8 mg. -10- w·In Ex. 1 and 2 a 50 mg preparation is described. Examples of 70 mg and 1.8 mg preparations are given below. -10- w
Ex. 3a 70 mg Ex. 3b 1,8 mg 1. A-PSS 127 3,3 Avicel ® PH 101 148 29 Polividona ® K-90 35 - 2. Polividona ® K-90 10 - Polividona ® K-25 - 4, Âgua pura 161 19 3. Avicel ® PH102 de granulome tria irregular - 107 Polivinil-pirrolidona reticulada - 4, Pumarato de estearilo e sódio 1,6 1,4Ex. 3a 70 mg Ex. 3b 1.8 mg 1. A-PSS 127 3.3 Avicel ® PH 101 148 29 Polividone ® K-90 35 - 2. Polyvidone ® K-90 10 - Polyvidone ® K-25-4 , Pure water 161 19 3. Avicel ® PH102 from irregular granulite - 107 Crosslinked polyvinyl pyrrolidone - 4, Stearyl sodium sodium 1.6 1.4
Os comprimidos de A-PSS prepararam-se misturando, inicialmente, os componentes 1. Granulou-se a mistura com uma solução preparada a partir dos componentes 2. Após seca gem e passagem por um moinho, misturaram-se os componentes designados por 3, após o que se procedeu à compressão utilizando uma máquina de compressão Korsch Pharmapress 100.The A-PSS tablets were prepared by initially mixing the components 1. The mixture was granulated with a solution prepared from components 2. After drying and passing through a mill, the components designated 3, after which compression was performed using a Korsch Pharmapress 100 compression machine.
Punções: Peso/comprimido: Dureza: Desagregação (s/discos) :Punches: Weight / tablet: Hardness: Disaggregation (s / discs):
10 mm 322 mg 9-10 KP10 mm 322 mg 9-10 KP
5,5 x 10,5 mm 150 mg 9-10 KP 0,6-1,0 min. 0,2-0,4 min. -11-5.5 x 10.5 mm 150 mg 9-10 KP 0.6-1.0 min. 0.2-0.4 min. -11-
Exemplo 4Example 4
Comprimidos de almokalant de libertação prolongada prepararam-se misturando 95 partes de A-PSS, 40 partes de hidroxipropilmetil-celulose (HPMC) de 50 cps, 160 partes de HPMC de 10 000 cps e 50 partes de Mdroxipropil-celulose (HPC) e granulando seguidamente a mistura com etanol a 99,5%. Após secagem, passou-se o granulado por um moinho e misturou-se seguidamente com fumarato de .estearilo e sódio, depois do que se comprimiu.Prolonged release almokalant tablets were prepared by mixing 95 parts of A-PSS, 40 parts of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) of 50 cps, 160 parts of HPMC of 10 000 cps and 50 parts of hydroxypropylcellulose (HPC) and granulating followed by mixing with 99.5% ethanol. After drying, the granulate was passed through a mill and then mixed with sodium stearyl fumarate, after which it was compressed.
Preparou-se uma composição farmacêutica de referência (Ex. III de Ref.), dissolvendo a base livre em etanol a 99,5% e utilizando esta solução para granular os excipientes secos, e por outro lado seguindo a técnica de preparação dejs crita antes.A reference pharmaceutical composition (Ref. Ex. III) was prepared by dissolving the free base in 99.5% ethanol and using this solution to granulate the dry excipients, and on the other hand following the preparation technique described above .
Exemplo 4 Ex. III de Ref. Componentes mg/comp. mg/comp. 1. A-PSS correspondente a almokalant 50,0 - Almokalant - 50,0 2. HPMC de 50 cps (Metolose 60SH50) O te» O 40,0 3. HPMC de 10 000 cps 160,0 160,0 (Methocel ® E10MCR) 4. HPC LF (Klucel ® LF) 50,0 50,0 5. Etanol a 99,5% 261 235Example 4 Ex. III Ref. Components mg / Comp. mg / comp. 1. A-PSS corresponding to almokalant 50.0 - Almokalant - 50.0 2. HPMC of 50 cps (Metolose 60SH50) O tb 40.0 3. HPMC of 10,000 cps 160.0 160.0 (Methocel ® E10MCR) 4. HPC LF (Klucel® LF) 50.0 50.0 5. 99.5% Ethanol 261 235
Fumarato de estearilo e sódio 3,3 3,3 (Pruv®) 6.Sodium stearyl fumarate 3.3 3.3 (Pruv®) 6.
Misturaram-se os componentes 1 a 4. Granulou-se a mis tura com etanol. Apôs secagem e passagem por um moinho misturou-se o granulado com o componente 6.The components 1 to 4 were mixed. The mixture was granulated with ethanol. After drying and passing through a mill the granulate with component 6 was mixed.
Procedeu-se à compressão utilizando uma Korsch Pharma press 100 com punções circulares com 11 mm de diâmetro. A má guina de compressão utilizada estava equipada com um registador da força de compressão.Compression was performed using a Korsch Pharma press 100 with circular punches 11 mm in diameter. The compression guide used was equipped with a compression force recorder.
Peso por comprimido: 348 mg 303 mgWeight per tablet: 348 mg 303 mg
Força de compressão/comprimido 8,6 KN 12,3 KNCompression force / tablet 8.6 KN 12.3 KN
Dureza dos comprimidos: 5,5 KP 3,7 KPHardness of tablets: 5.5 KP 3.7 KP
Os comprimidos preparados utilizando a base livre exibem propriedades de aglutinação inferiores.Tablets prepared using the free base exhibit lower agglutination properties.
Intensidade do odorIntensity of odor
Comprim. Comprim. de A-PSS de Referência (Ex. 4) (Ex. III de Ref.)Comprim. Comprim. of Reference A-PSS (Ex. 4) (Ex. III of Ref.)
Recentemente preparados + +++ (algum cheiro (cheiro intenso mas não a ce- a cebolas) bolas) A taxa de libertação determinou-se a partir de 6 comprimidos individuais utilizando o dispositivo de dissolução 2 da VSP com a pá rodando a 100 r/min e o comprimido colocado em um cesto estacionário acima da pá e 500 ml de uma solução -13- . w· tampao a pH 6,8 conservada a temperatura de 37 C como meio de dissolução.Freshly prepared + +++ (some scent (intense odor but not the onions) balls) The release rate was determined from 6 individual tablets using the dissolving device 2 of the VSP with the paddle running at 100 r / min and the tablet placed in a stationary basket above the paddle and 500 ml of a solution -13-. w buffer at pH 6.8 preserved at 37 ° C as the dissolution medium.
Comprim. de A-PSS (Ex. 4)Comprim. of A-PSS (Ex. 4)
Comprim. de ref. (Ex. de Ref. III)Comprim. of ref. (Ex. Ref. III)
Horas % cumulativa libertada média(min.-mãx.) % cumulativa libertada média(min.-máx.) 2 15 (14-15) 28 (28-29) 4 24 (23-25) 43 (42-43) 6 34 (33-35) 55 (54-56) 10 51 (48-52) 74 (72-75) 24 91 (87-93) 102 (100-105)Hours cumulative% released average (min.-max) cumulative% released average (min.-max) 2 15 (14-15) 28 (28-29) 4 24 (23-25) 43 (42-43) 6 34 (33-35) 55 (54-56) 10 51 (48-52) 74 (72-75) 24 91 (87-93) 102 (100-105)
Exemplo 5Example 5
Podem preparar-se comprimidos de almokalant de liber tação prolongada em concentrações apropriadas e com diferen tes taxas de libertação.Prolonged-release tablets may be prepared at appropriate concentrations and at different release rates.
No Ex. 4 descreve-se uma composição farmacêutica com a concentração de 50 mg. Seguidamente apresentam-se exemplos de 10 e de 100 mg. -14 10 mg 100 mg Ex. 5a Ex. 5b Componentes mg/compr. 1. A-PSS correspondente a almokalant 10,0 100,0 2. Lactose em pó 100,0 40,0 HPMC 50 cps (MetolosJ^ 60SH50) 27,6 39,2 HPMC 10000 cps (Methocel ® E10MCR) 110,4 146,4 HPC LF (Klucel ® LF) 25,0 - 3. Polietileno-glicol 20M (Carbowax ® 20M) 30,0 - Polietilenoglicol 6000 - 42,0 (Carbowax ® 6000) 4. Ãgua pura 70,0 98,1 5. Fumarato de estearilo e sódio (Pruv ® ) 1,6 2,3In Ex. 4 a pharmaceutical composition with a concentration of 50 mg is described. Examples of 10 and 100 mg are given below. -14 10 mg 100 mg Ex. 5a Ex. 5b Components mg / 1. A-PSS corresponding to almokalant 10.0 100.0 2. Powdered lactose 100.0 40.0 HPMC 50 cps (Methoxylated 60SH50) 27.6 39.2 HPMC 10000 cps (Methocel® E10MCR) 110.4 146.4 HPC LF (Klucel ® LF) 25.0 - 3. Polyethylene glycol 20M (Carbowax ® 20M) 30.0 - Polyethylene Glycol 6000 - 42.0 (Carbowax ® 6000) 4. Pure water 70.0 98.1 5. Stearyl sodium fumarate (Pruv ®) 1.6 2.3
Misturaram-se os componentes 1 e 2. Granulou-se a mistura com uma solução preparada a partir dos componentes 3 e 4. Após secagem e passagem por um moinho, misturou-se o granulado com o componente 5.The components 1 and 2 were mixed. The mixture was granulated with a solution prepared from components 3 and 4. After drying and passing through a mill, the granulate was mixed with component 5.
Procedeu-se à compressão utilizando uma Karsch Pharma press 100 equipada com um registador da força de compressão.The compression was performed using a Karsch Pharma press 100 equipped with a compression force recorder.
Diâmetro das punções: 10 mm 11 mm Peso/comprimido: 314 mg 459 mg Força de compressão /comp (KN) : 11, r0 11, r 4 Dureza dos comp. (KP): 8, r 2 5, r 4 -15- ίγ. A taxa de libertação determinou-se a partir de 6 com primidos individuais utilizando o dispositivo de dissolução 2 da VSP com a pã rodando a 100 r/min. e o comprimido colocado em um cesto estacionário acima da pá. Como meio de dis solução utilizou-se 500 ml de uma solução tampão a pH 6,8 conservada a temperatura de 37°C.Diameter of the punches: 10 mm 11 mm Weight / tablet: 314 mg 459 mg Compression force / comp (KN): 11, r0 11, r 4 Hardness of comp. (KP): 8, r 25, r 4-15. The release rate was determined from 6 with individual primers using the VSP dissolution device 2 with the paddle running at 100 rpm. and the tablet placed in a stationary basket above the spade. 500 ml of a buffer solution at pH 6.8 stored at 37 ° C was used as the dissolution medium.
Comprimidos de Comprimidos deTablet Pills
Libertação prolongada Libertação prolongada 10 mg 100 mg Ex. 5a Ex. 5b % cumulativa % cumulativa Horas libertada libertada média (mín.-máx.) média (min.-máx 2 27 (27-28) 17 (17-18) 4 44 (43-45) 28 (26-29) 6 — — — 37 (35-39) 8 72 (70-75) — — — 10 55 (52-60) 12 105 (96-109) — — — 20 91 (84-95) 24 — — — 100 (99-101)Prolonged release Prolonged release 10 mg 100 mg Ex. 5a Ex. 5b% cumulative Cumulative% Released hours released mean (min.-max.) (Min.-max 2 27 (27-28) 17 (17-18) 4 44 (43-45) 28 (26-29) 6 - - - 37 (35-39) 8 72 (70-75) - - - 10 55 (52-60) 12 105 (96-109) - - - (84-95) 24 - - - 100 (99-101)
Exemplos 6 e 7Examples 6 and 7
Prepararam-se comprimidos de libertação controlada granulando 54,3 partes de substância activa, 30,0 partes de manitol, 154 partes de HPMC 50 cps, 221 partes de HPMC 10 000 cps, 37,5 partes de HPC, 0,3 partes de galhato de propilo com uma solução de 45 partes de PEG 20 000 (Ex. 6) ou PVP K-25 (Ex. 7) dissolvidas em 105 partes de água. Lubrificou-se, o o granulado seco com 2,7 partes de fumarato de estearilo de -16- sódio.Controlled-release tablets were prepared by granulating 54.3 parts of active substance, 30.0 parts of mannitol, 154 parts of HPMC 50 cps, 221 parts of HPMC 10,000 cps, 37.5 parts of HPC, 0.3 parts of propyl gallate with a solution of 45 parts of PEG 20,000 (Ex. 6) or PVP K-25 (Ex. 7) dissolved in 105 parts of water. The dry granulate was lubricated with 2.7 parts of sodium stearyl fumarate.
Exemplo 6 Exemplo 7 mg/ comprimido 1. A-PSS correspondente a almokalant 30,0 30,0 2. Manitol em pó 30,0 30,0 3. HPMC (Metolose ® 60SH50) 154,0 154,0 4. HPMC (Metocel ®E10MCR) 221,0 221,0 5. HPC (Klucel ® LF) 37,5 37,5 6. Galhato de propilo 0,3 0,3 7. PEG (Carbowax ® 20M) 45,0 - PVP (Povidona ® K-25) - 45,0 8. Ãgua 105,0 105,0 9. Fumarato de estearilo e sódio 2,7 2,7 (Pruv ® )Example 6 Example 7 mg / tablet 1. A-PSS corresponding to almokalant 30.0 30.0 2. Mannitol powder 30.0 30.0 3. HPMC (Metolose ® 60SH50) 154.0 154.0 4. HPMC ( Metocel ®E10MCR) 221.0 221.0 5. HPC (Klucel ® LF) 37.5 37.5 6. Propyl gallate 0.3 0.3 7. PEG (Carbowax ® 20M) 45.0 - PVP (Povidone ® K-25) -45.0 8. Water 105.0 105.0 9. Stearyl sodium fumarate 2.7 2.7 (Pruv ®)
Misturaram-se os componentes 1 a 6. Granulou-se a mistura com uma solução preparada com os componentes 7 e 8. Após secagem misturou-se o granulado com o componente 9.The components 1 to 6 were mixed. The mixture was granulated with a solution prepared with components 7 and 8. After drying the granulate was mixed with component 9.
Obtiveram-se os comprimidos utilizando uma Korsch Pharmapress 100 com punções circulares com 11 mm de diâmetro. A máquina encontrava-se equipada com um registador da força de compressão.The tablets were obtained using a Korsch Pharmapress 100 with circular punches 11 mm in diameter. The machine was equipped with a compression force recorder.
Peso/comprimido: Força de compressão (KN): Dureza dos comprimidos (KP):Weight / tablet: Compression force (KN): Tablet hardness (KP):
Exemplo 6 545 mg 20Example 6 545 mg 20
Exemplo 7 545 mg 19 7,7 12,2 -17- U- A taxa de libertação determinou-se utilizando um dispositivo de dissolução 2 da VSP com a pá rodando a 100 r/min. e o comprimido colocado em um cesto estacionário colocado acima da- pá. Como meio de dissolução utilizaram-se 500 ml de uma solução tampão a pH 6,8 conservada à temperatura de 37°C. % cumulativa libertada Média (mín.-máx.)Example 7 545 mg 19 7.7 12.2 The release rate was determined using a VSP dissolution device 2 with the blade running at 100 rpm. and the tablet placed in a stationary basket placed above the blade. 500 ml of a pH 6.8 buffer solution stored at 37 ° C were used as the dissolution medium. Cumulative% released Avg (min-max)
Exemplo 6 Exemplo 7 2 h 17(17-18) 18(17-18) 4 h 28(28t29) 28 (28-29) 6 h 38 (38-39) 38(37-39) 10 h 55 (54-56) 54 (53-56) 16 h 74 (73-76) 73(71-74)Example 7 2 h 17 (17-18) 18 (17-18) 4 h 28 (28 t 29) 28 (28-29) 6 h 38 (38-39) 38 (37-39) 10 h 55 (54- 56) 54 (53-56) 16:74 (73-76) 73 (71-74)
Estes exemplos mostram que o PEG 20 000 e a PVP K-25 actuam ambos no processo.These examples show that PEG 20,000 and PVP K-25 both act in the process.
Argumentação A partir dos exemplos descritos é evidente que a utd. lização do almokalant, sob a forma de base livre, nas composições farmacêuticas - exceptuando o inconveniente de manipu lação de uma substância viscosa e pegajosa - permite a obten ção de formas de dosagem com estabilidade e paladar inferiores bem como propriedades técnicas também inferiores. A ut_i lização de um complexo de sulfonato de poliestireno de almokalant em composições farmacêuticas facilita a manipulação e -18- U- permite a obtenção de formas de dosagem mais estáveis e de pa ladar mais agradável. A melhor forma de actualmente aplicar na prática a presente invenção consiste em preparar uma composição farma cêutica de acordo com os Exemplos 6 e 7.Argument From the examples described it is evident that utd. In the pharmaceutical compositions except for the inconvenience of manipulating a viscous and sticky substance the Almokalant, in the form of a free base, allows the production of lower stable and palatable dosage forms as well as lower technical properties. The use of a almokalant polystyrene sulfonate complex in pharmaceutical compositions facilitates manipulation and allows for more stable and more palatable dosage forms. The present best practice in practicing the present invention is to prepare a pharmaceutical composition according to Examples 6 and 7.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19920617 |
|
| FC3A | Refusal |
Effective date: 19990211 |