PT1304104E

PT1304104E - Comprimido compreendendo um polímero de ligação a fosfato

Info

Publication number: PT1304104E
Application number: PT02025683T
Authority: PT
Inventors: Ryuji Kubota; Katsuya Matsuda
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-04-04
Filing date: 1998-04-03
Publication date: 2007-07-27
Also published as: CA2286003C; DE69837945T2; WO1998044933A1; ATE364377T1; EP0997148A1; EP0997148A4; US20020122786A1; AU6522398A; AU726142B2; EP0997148B1; JP2013010803A; ATE244013T1; ES2201463T3; DK1304104T3; EP1304104A3; EP1304104A2; JP2009173687A; HK1055387A1; CN1180782C; DE69816082T2

Description

DESCRIÇÃO "COMPRIMIDO COMPREENDENDO UM POLÍMERO DE LIGAÇÃO A FOSFATO" A invenção refere-se a um comprimido contendo um polímero de ligação a fosfato. Mais particularmente, refere-se a um comprimido contendo um polímero de ligação a fosfato que possui uma dureza de 6 KP ou mais, juntamente com celulose cristalina e/ou hidroxipropilcelulose substituída baixa e apresentando uma desintegração e capacidade de dispersão rápidas e uma capacidade para se ligar a fosfato e um processo para o produzir.

Os polímeros de ligação a fosfato, que são polímeros não absorvíveis capazes de se adsorverem a fosfato, são úteis como remédios para hiperfosfatemia induzida por hipofunção renal, tal como insuficiência renal. Como aqui descrito, por exemplo, na Patente U.S. N° 5496545, os polímeros de ligação ao fosfato são conhecidos publicamente como compostos de polímero catiónico compreendendo aminas primárias e secundárias que são preparadas por ligação reticulada de polialilamina com a utilização de um agente de ligação reticulada, tal como epicloro-hidrina.

Em relação a preparações de polímero de ligação ao fosfato como remédios para hiperfosfatemia, por exemplo, a Patente U.S. N° 5496545 salienta que podem ser produzidos comprimidos utilizando vários aditivos, incluindo celulose cristalina. Todavia, a patente acima citada não apresenta nenhum exemplo particular dessas preparações. Embora os presentes inventores tenham tentado, na prática, produzir comprimidos misturando vários aditivos com o polímero de ligação a fosfato obtido pelo método como descrito na patente acima, nenhum comprimido foi produzido com sucesso desse modo.

Para além disso, adsorventes conhecidos para administração oral, por exemplo, uma preparação de sulfonato de poliestireno de cálcio (Kalimate™ fabricado por Nikken Chemicals Co., Ltd) , uma preparação de sulfonato de poliestireno (Kayexalate™ fabricado por Torii & Co., Ltd.), uma preparação de carbono absorvível (Kremezin™ fabricado por Kureha Chemical Industry Co., Ltd.), uma preparação de colestiramina (Questran™, fabricado por Bristol-Myers Squibb Co.) e uma preparação de carbonato de cálcio precipitado (fabricada por Emisu Yakuhin K.K.), estão todos em formas de dosagem de pós a granel, preparações em pó ou cápsulas contendo pós. Nomeadamente, não foi relatado, até à data, nenhum exemplo de preparações deste tipo na forma de comprimidos.

Quando administrados oralmente, os polímeros de ligação a fosfato adsorvem fósforo em alimentos, seguido por excreção para as fezes, inibindo deste modo a absorção de fósforo através do tracto digestivo, regulando assim a concentração de fósforo no sangue. Estes polímeros de ligação a fosfato são tomados numa dose única relativamente grande, i. e., desde 1 até 2 g. Devido à reacção com água e por isso incharem rapidamente, os polímeros de ligação a fosfato dificilmente podem ser tomados assim.

Doentes em diálise, aos quais os polímeros de ligação a fosfato serão administrados como remédios para hiperfosfatemia, estão, frequentemente, sob restrição na administração com água. É, por isso, requerido desenvolver preparações de polímero de ligação a fosfato que podem ser tomados com uma pequena quantidade de água. Uma das formas de dosagem promissoras é 2 comprimidos que podem ser tornados pequenos por compressão, em particular, comprimidos revestidos que não se desintegram na boca e podem ser ingeridos suavemente. Quando processado em comprimidos por compressão, todavia, um polímero de ligação a fosfato isolado origina apenas um comprimido de dureza fraca e, desse modo, não pode ser processado como tal numa preparação de comprimido. Devido às propriedades elevadas de higroscopicidade e inchação do polímero de ligação a fosfato, é também impossível produzir uma preparação de polímero de ligação a fosfato pelo método de granulação húmida com a utilização de água ou uma solução de ligante contendo álcoois, etc., seguido por secagem.

Para superar estes problemas, foi necessário desenvolver um processo de produção que compreende misturar um polímero de ligação a fosfato em pó com aditivos em pó possuindo excelentes características de moldagem e comprimindo a mistura obtida. Uma tal preparação deve ser concebida tomando em consideração alterações nas propriedades de desintegração e capacidade de dispersão que acompanham a compressão. Uma vez que um polímero de ligação a fosfato deve ser tomado numa dose única relativamente grande, deve ser dada especial atenção para preparar uma preparação com um conteúdo elevado do componente activo.

Embora os presentes inventores tenham tentado produzir preparações de polímero de ligação a fosfato na forma de comprimidos, utilizando vários aditivos descritos na Patente U.S. N°. 5496545, não conseguiram produzir quaisquer comprimidos favoráveis que contenham polímero de ligação a fosfato possuindo uma dureza suficiente, uma capacidade de dispersão e desintegração rápida e uma capacidade para se ligar a fosfato. 3 0 documento WO 96/39156 refere-se a uma classe de polímeros de permuta aniónica possuindo propriedades de ligação a fosfato melhoradas. 0 documento WO 96/21454 refere-se a polímeros de ligação a fosfato para administração oral. 0 documento WO 95/05184 refere-se a um método de remover fosfato de um doente por permuta iónica, que envolve a administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição contendo, pelo menos, um polímero de ligação a fosfato.

Nestas circunstâncias, os presentes inventores realizaram estudos intensivos para solucionar os problemas acima mencionados. Como resultado, verificaram com sucesso que um comprimido de polímero de ligação a fosfato que contém uma quantidade grande do polímero de ligação a fosfato, possui uma dureza suficiente e apresenta capacidade de dispersão e desintegração rápida e pode ser obtida uma capacidade para se ligar a fosfato adicionando aditivos específicos para um polímero de ligação a fosfato que possui certas caracteristicas, completando assim a presente invenção. Falando mais particularmente, verificaram que um comprimido, que contém um polímero de ligação a fosfato, que possui uma dureza de 6 KP ou mais e um tempo de desintegração de 15 minutos ou menos, juntamente com celulose cristalina e/ou hidroxipropilcelulose baixa substituída, possui caracteristicas excelentes. 4 A Fig. 1 proporciona um gráfico que apresenta uma relação entre o teor de humidade do polímero de ligação a fosfato e a dureza do comprimido no Exemplo 2. A Fig. 2 proporciona um gráfico que apresenta uma relação entre o teor de humidade do polímero de ligação a fosfato e o tempo de desintegração do comprimido no Exemplo 2. A Fig. 3 proporciona um gráfico que apresenta uma relação entre o teor de humidade do polímero de ligação a fosfato e a dureza do comprimido no Exemplo 3. A Fig. 4 proporciona um gráfico que apresenta uma relação entre o teor de humidade do polímero de ligação a fosfato e o tempo de desintegração do comprimido no Exemplo 3. A Fig. 5 proporciona um gráfico que apresenta as propriedades de desintegração (í. e., uma relação entre os impactos do testador de desintegração e a dureza do comprimido) da preparação do polímero de ligação a fosfato no Exemplo 4. A Fig. 6 proporciona um gráfico que apresenta o perfil de ligação ao fosfato do polímero ligado à preparação do fosfato no Exemplo 5.

Como o polímero de ligação a fosfato a ser empregue na presente invenção, pode ser utilizado, por exemplo, um preparado por moagem do polímero seco de ligação a fosfato obtido pelo método revelado na Patente U.S. N°. 5496545 de modo a originar um material moído possuindo uma partícula de tamanho médio de 400 pm ou menos, de um modo preferido 250 pm ou menos, e 5 contendo partículas de 500 pm ou menos, de um modo preferido 300 pm ou menos, em tamanho, a uma razão de 90% ou mais e, depois, regulando ainda o seu teor de humidade de 1 a 14%. Entre os polímeros de ligação a fosfato, um polímero reticulado, obtido por tratamento de polialilamina com epicloro-hidrina é particularmente adequado na presente invenção. Não é preferido que o tamanho de partícula média do polímero de ligação a fosfato exceda 400 pm, uma vez que uma dureza suficiente para originar comprimidos pode ser dificilmente alcançada neste caso. Quando o teor de humidade do polímero de ligação a fosfato é menor do que 1%, também é impossível obter uma dureza suficiente para produzir comprimidos e, desse modo, a superfície do comprimido é susceptível à abrasão. Quando o seu teor de humidade excede 14%, por outro lado, pode ser alcançada uma dureza suficiente. Neste caso, todavia, os comprimidos resultantes sofrem deformação plástica; o que os torna inadequados como uma preparação medicinal. Para obter comprimidos com propriedades de administração melhoradas, é necessário transmitir essa força de superfície aos comprimidos, de modo a produzir uma dureza de 6 KP ou mais (medida com um testador da dureza do comprimido) e uma perda de peso de 1% ou menos num teste de friabilidade (100 revoluções) . Para além disso, os comprimidos não devem sofrer deformação plástica.

Para satisfazer estas necessidades, é necessário que o teor de humidade do polímero se situe dentro de um intervalo de 1 a 14%. A expressão "um teor de humidade de 1 até 14%", como aqui utilizado, significa que, após secagem a 105 °C durante 16 horas, o peso seja reduzido em 1 a 14%. É preferido que a perda de peso durante a secagem varie desde 2 até 14%. Quando o polímero de ligação a fosfato per se absorve humidade no curso 6 da moagem para produzir um teor de humidade de 1 até 14%, o polímero de ligação a fosfato pode ser utilizado nos comprimidos da presente invenção como tal, sem mais regulação do teor de humidade. 0 polímero de ligação a fosfato pode ser moído com um dispositivo arbitrário sem restrição, desde que possa ser alcançado através dele um tamanho de partícula de 500 pm ou menos e o tamanho médio de partícula, como definido acima pode ser alcançado por este. Por exemplo, pode ser utilizado para este efeito um moedor de impacto. O teor de humidade pode ser regulado utilizando um agente de controlo de humidade, por exemplo, uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 °C, humidade relativa 75,3%), uma solução aquosa saturada de cloreto de cálcio (25 °C, humidade relativa 84,3%), uma solução aquosa saturada de nitrato de magnésio (25 °C, humidade relativa 52,8%), etc., ou permitindo que o polímero absorva espontaneamente a humidade na atmosfera. Também é possível preparar o polímero de ligação a fosfato de modo a produzir um teor de humidade dentro do intervalo de 1 até 14% para, desse modo, proporcionar o polímero com o teor de humidade desejado.

Embora a celulose cristalina a ser utilizada na presente invenção não seja particularmente limitada, pode ser realizada a utilização de uma apresentando uma perda de peso de 7% ou menos após secagem a 105 °C, durante 3 horas. É preferível utilizar produtos comercializados, por exemplo, Avicel™ PH101, PH102, PH301, PH302, etc. (fabricados por Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) isolados ou como uma mistura destes. 7 A hidroxipropilcelulose baixa substituída a ser utilizada na presente invenção significa uma possuindo um grau de substituição pelo grupo hidroxipropilo (-OC3H6OH) de 5,0 até 16,0% em peso. Como uma hidroxipropilcelulose baixa substituída, é preferível utilizar produtos comercializados, tais como LH-11, LH-21, LH-31, etc. (fabricados por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) isolados ou como uma mistura destes.

As quantidades da celulose cristalina e/ou a hidroxipropilcelulose baixa substituída a ser utilizada no polímero de ligação a fosfato comprimido, de acordo com a presente invenção, pode ser determinada arbitrariamente tomando a dose do polímero de ligação a fosfato como uma preparação oral e as propriedades de administração da preparação em consideração. Numa forma de realização preferida, por exemplo, a celulose cristalina e/ou a hidroxipropilcelulose baixa substituída são utilizadas numa quantidade de 10% em peso ou mais, de um modo preferido 30% em peso ou mais, com base no polímero de ligação a fosfato que possui um tamanho de partícula médio de 250 pm ou menos, contém partículas de 300 pm ou menos em tamanho a uma proporção de 90% ou mais e possui um teor de humidade de 1 até 14%. Quando a celulose cristalina e a hidroxipropilcelulose baixa substituída são adicionadas, é preferível que a soma dos conteúdos desses componentes seja 10% em peso ou mais, de um modo preferido 30% em peso ou mais. Do ponto de vista das propriedades de administração, etc., da preparação, o limite superior do conteúdo da celulose cristalina e/ou da hidroxipropilcelulose baixa substituída é desde 50 até 200% em peso.

Uma vez que o polímero de ligação a fosfato e a celulose cristalina ou a hidroxipropilcelulose baixa substituída possuem naturezas de alta fricção, é recomendado utilizar um óleo hidrogenado no passo da compressão continua, de modo a aliviar a carga devida à fricção entre a mistura e o pilão de uma máquina de compressão. Como o óleo hidrogenado, pode ser feita utilização de um produto comercializado, tal como Lubriwax™, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd. 0 polímero de ligação a fosfato comprimido de acordo com a presente invenção pode ser produzido misturando o polímero de ligação a fosfato com a celulose cristalina e/ou hidroxipropilcelulose baixa substituída, juntamente com enchimentos (lactose, sacarose, manitol, etc.), lubrificantes (estearato de magnésio, polietilenoglicol, etc.), outros aditivos empregues convencionalmente na técnica, perfumes, agentes de coloração, etc., seguido por compressão. 0 polímero de ligação a fosfato comprimido de acordo com a presente invenção pode ser, ainda, processado num comprimido revestido com película, revestindo a sua superfície com uma película. No revestimento com película, podem ser utilizadas bases solúveis em água, tais como hidroxipropilmetilcelulose e co-polímeros acrílicos. É particularmente preferido utilizar hidroxipropilmetilcelulose para esse fim.

Para ilustrar ainda mais a presente invenção em maior detalhe, serão apresentados os seguintes Exemplos e Exemplo de Referência. Todavia, deve ser entendido que a presente invenção não está restrita a estes. 9

Exemplo de Referência

Foi adicionada epicloro-hidrina como um agente de reticulação a polialilamina e foi realizada polimerização por reticulação para produzir um polímero catiónico ligado a fosfato, em que a amina primária (81,2% por mol) e a amina secundária (18,1% por mol) formou cloridratos a uma taxa de cerca de 40%. O polímero obtido foi seco sob vácuo, para produzir um pó seco. Este pó seco do polímero ligado ao fosfato foi moído utilizando um Moinho Fitz (Modelo M5A fabricado por Fitzpatrick) e, assim, foi obtido um polímero de ligação a fosfato contendo humidade (teor de humidade: 3,6%, proporção de partículas de 300 pm ou menos em tamanho: 99,7%).

Exemplo 1 A 150 mg do polímero de ligação a fosfato contendo humidade obtido no Exemplo de Referência acima, foi adicionado celulose cristalina (Avicel™ PH101 fabricado por Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) ou hidroxipropilcelulose baixa substituída (L-HPC LH31 fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) numa quantidade de 150 mg, i. e., 100% em peso, com base no peso do polímero de ligação a fosfato. A mistura obtida foi comprimida sob uma pressão estática (500 kg, 1 000 kg ou 1 500 kg) para produzir um comprimido (diâmetro: 10 mm) pesando 300 mg. Para comparação, foi misturado 150 mg do polímero de ligação a fosfato contendo humidade com 150 mg de um aditivo seleccionado de entre lactose (200M DMV), manitol (fabricado por Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.), metilcelulose (Metolose™ SM-15 fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), talco (fabricado por Kihara Kasei), hidroxipropilcelulose (HPC-L fabricado por Nippon Soda Co., 10

Ltd.), hidroxipropilmetilcelulose 2910 (HPMC TC-5-RW fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), cálcio de carmelose (ECG-505™ fabricado por Gotoku Yakuhin). A mistura obtida foi comprimida sob uma pressão estática (500 kg, 1 000 kg ou 1 500 kg) para produzir um comprimido (diâmetro: 10 mm) pesando 300 mg. Além disso, 300 mg do polímero de ligação a fosfato contendo humidade foi comprimido sob uma pressão estática, para produzir um comprimido de controlo. A dureza de cada comprimido assim obtido foi medida com um testador de dureza (Pharmatest). Também, os comprimidos apresentando uma dureza de 6 KP ou mais a uma pressão de compressão de 1 000 kg foram testados utilizando um testador de desintegração (fabricado por Toyama Sangyo), com a utilização de água como um fluido de teste. A Tabela 1 resume os resultados. 11

Tabela 1

Aditivo Dureza do comprimido • (KP) Desintegração (pressão de compressão : kg) 1000 kg (min) 500 1000 1500 celulose cristalina 9,4 17,7 24,1 0,5 L-HPC 5,4 11,4 17,4 10,5 lactose 0,7 1,8 3,3 manitol 0,4 1,2 2,0 metilcelulose 10,2 20,0 24,4 22,3 talco 0,2 0,4 0,6 HPC-L 13, 3 22,6 25,1 >30 HPMC 4,8 10,1 13, 9 >30 ECG-505 1,3 5,0 9,2 (controlo) 0,5 1,5 3,3

Como a Tabela 1 apresenta, os comprimidos que apresentam dureza acima de 6 KP e tempo de desintegração não superior a 15 minutes podem ser obtidos utilizando celulose cristalina ou hidroxipropilcelulose baixa substituída (L-HPC).

Exemplo 2 0 polímero de ligação a fosfato contendo humidade obtido no

Exemplo de Referência acima foi seco a 105 °C durante 16 horas para produzir um pó de polímero de ligação a fosfato seco (teor de humidade: inferior a 0,1%). Num dessecador, este pó seco foi deixado a absorver a humidade com a utilização de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio como um agente de controlo 12 de humidade de modo a preparar polímeros de ligação a fosfato com teor de humidades de 1,1 até 16,4%.

Foram misturados 200 mg de cada um destes polímeros de ligação a fosfato diferindo no teor de humidade com 100 mg de celulose cristalina (50% em peso com base no polímero de ligação a fosfato) e a mistura resultante foi comprimido sob uma pressão estática de 1 000 kg para produzir um comprimido (diâmetro: 10 mm) pesando 300 mg.

Para comparação, foram comprimidos 300 mg de cada um destes polímeros de ligação a fosfato diferindo no teor de humidade sob uma pressão estática de 1 000 kg para produzir um comprimido (diâmetro: 10 mm) pesando 300 mg. A dureza de cada comprimido assim obtido foi medida com um testador de dureza. A Fig. 1 apresenta os resultados. Para além disso, os comprimidos que apresentam dureza superior a 6 KP foram, cada um, sujeitos a um teste de friabilidade revolvendo 100 vezes com a utilização de um testador de friabilidade (25 rpm, 4 minutos) e depois a perda de peso foi determinada. A Tabela 2 resume os resultados. 13

Tabela 2

Composição do comprimido Teor em humidade no polímero ligado ao fosfato Dureza do comprimido (KP) Friabilidade (perda de peso:%) polímero ligado ao fosfato 300 mg 6,1% 00 o 3,6 polímero ligado ao fosfato 200 mg celulose cristalina 100 mg 1,1% 7,9 0,7 polímero ligado ao fosfato 200 mg celulose cristalina 100 mg <0,1% 5,6 1,6

As Figs. 1 e 2, e a Tabela 2 demonstram que o comprimido produzido compreendendo o polímero de ligação a fosfato isoladamente não poderia alcançar uma dureza suficiente (6 KP ou mais) a um teor de humidade de 5% ou inferior. Embora o comprimido com um teor de humidade de 6,1% apresentasse uma dureza de 8 KP, a friabilidade excedeu o nível permitido (perda de peso: 1% ou inferior) especificado na Farmacopeia dos Estados Unidos. 0 mesmo é dizer, tinha uma força de superfície fraca. Nos comprimidos produzidos por compressão do polímero de ligação a fosfato contendo 9% ou mais de humidade isolado, o tempo de desintegração foi prolongado com um aumento na dureza do comprimido. Os comprimidos com teor de humidade de 16% ou mais sofreram de deformação plástica, apresentando desse modo propriedades de comprimido inadequadas. Quando o polímero de ligação a fosfato foi misturado com celulose cristalina, em contraste com este, foram observadas dureza e força de superfície do comprimido suficientes e foi alcançada 14 desintegração rápida (tempo de desintegração: cerca de 1 minuto) dentro de um intervalo de teor de humidade de 1 até 14%.

Exemplo 3 0 polimero de ligação a fosfato contendo humidade obtido no Exemplo de Referência acima foi seleccionado em função do tamanho utilizando um deslocador sónico (fabricado por Seishin Kigyo) através de peneiras com uma malha de 60 (250 pm) , malha de 80 (180 pm), malha de 150 (106 pm) e malha de 270 (53 pm) para produzir um polimero de ligação a fosfato de 250 pm ou mais de tamanho médio de partícula, um desde 180 até 250 pm de tamanho médio de partícula, um desde 106 até 180 pm de tamanho médio de partícula, um desde 53 até 106 pm de tamanho médio de partícula e um de 53 pm ou inferior de tamanho médio de partícula. A 200 mg de cada um destes polímeros de ligação a fosfato diferindo em tamanho médio de partícula, foi adicionado 100 mg de celulose cristalina (50% em peso com base no peso do polímero de ligação a fosfato) e a mistura obtida foi comprimida sob uma pressão estática de 1 000 kg para produzir um comprimido (diâmetro: 10 mm) pesando 300 mg.

Para comparação, foram comprimidos 300 mg de cada um dos polímeros de ligação a fosfato diferindo em tamanho médio de partícula isoladamente sob uma pressão estática de 1 000 kg para produzir um comprimido (diâmetro: 10 mm) pesando 300 mg. A Fig. 3 apresenta os resultados da medição da dureza de cada comprimido assim obtido com um testador de dureza, enquanto 15 que a Fig. 4 apresenta os resultados da determinação do tempo de desintegração deste (fluido do teste: água).

As Figs. 3 e 4 demonstram que nenhum dos comprimidos produzidos por compressão dos polímeros de ligação a fosfato isoladamente podem alcançar uma dureza suficiente (6 KP ou mais) . Quando foi adicionada celulose cristalina aos polímeros de ligação a fosfato, em contraste com estes, a dureza foi elevada com uma diminuição no tamanho médio de partícula. Foram estabelecidas uma dureza e desintegração rápida suficiente a um tamanho médio de partícula de 250 pm ou menos.

Exemplo 4

Foram misturados 200 g do polímero de ligação a fosfato contendo humidade obtido no Exemplo de Referência acima com 97,6 g de celulose cristalina e 2,4 g de estearato de magnésio (fabricado por Nitto Kasei) empregue como um lubrificante. A mistura obtida foi comprimida utilizando uma máquina de fabrico de comprimidos com rotação (Modelo HT-P18A fabricado por Hata Iron Worker) sob uma pressão de 2 000 kg para produzir comprimidos (não revestidos) de 9,5 mm em diâmetro pesando cada um 300 mg e contendo 200 mg do polímero de ligação a fosfato.

Quando medido com um testador de dureza (um contestador), estes comprimidos apresentaram uma dureza de comprimido de 7,7 KP.

Além disso, o comprimido não revestido contendo 200 mg do polímero de ligação a fosfato foi revestido com uma película

compreendendo 8,25 mg de hidroxipropilmetilcelulose 2910 (HPMC 16 TC-5-MW fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 1,26 mg de polietilenoglicol 6000 (fabricado por Nippon Oil and Fats Co., Ltd.), 1,8 mg de óxido de titânio (A-100 fabricado por Ishihara Sangyo Co., Ltd.) e 0,69 mg de talco utilizando uma máquina de revestimento (Dria Coater Model DRC-500 fabricado por Powrex Corporation) para produzir uma preparação de comprimido revestido com película.

Os comprimidos revestidos com película assim obtidos foram testados utilizando um testador de desintegração a 5 até 30 impactos por minuto com a utilização de dois fluidos de teste (pH 1.2: líquido oficial 1, especificado na "Farmacopeia Japonesa", água). A Fig. 5 apresenta os resultados.

Como a Fig. 5 demonstra que a preparação de polímero de ligação a fosfato contendo celulose cristalina foi rapidamente desintegrada na região acídica a neutra enquanto que foi dificilmente afectada pela força da agitação (impacto).

Exemplo 5

Para avaliar os efeitos do fármaco, 5 comprimidos não revestidos e 5 comprimidos revestidos com película, cada um contendo 200 mg do polímero de ligação a fosfato, preparados no Exemplo 4 foram examinados na capacidade para se ligarem a fosfato em 200 mL de um fluido de teste que tinha sido preparado dissolvendo 4,7 g de cloreto de sódio, 21,3 g de ácido Ν,Ν-bis(2-hidroxietil)-2-aminoetanossulfónica e 0,544 g de di-hidrogenofosfato de potássio em água, regulando o valor de pH para 7 e aquecendo até 37 °C, enquanto se rodam as pás a 100 rpm. A capacidade para se ligar ao fosfato foi avaliada 17 monitorizando a concentração do fosfato residual no fluido de teste com a passagem do tempo ao longo do processo da desintegração dos comprimidos, dispersão do polimero de ligação a fosfato e adsorção do fosfato. A concentração de fosfato inicial no fluido de teste e a do final da adsorção são referidas, respectivamente como 1 e 0. A Fig. 6 apresenta os resultados.

Como a Fig. 6 apresenta, as preparações de polimero de ligação a fosfato contendo celulose cristalina foram capazes de se ligar rapidamente ao fosfato. O comprimido de polimero de ligação a fosfato de acordo com a presente invenção contém o componente activo a uma taxa elevada, possui excelente capacidade para se ligar ao fosfato e sofre desintegração rápida numa região acidica a neutra, enquanto que é dificilmente afectado pela força da agitação.

Consequentemente, é uma preparação excelente capaz de regular alterações na biodisponibilidade devido aos movimentos gastrointestinais e valor de pH. Lisboa, 17 de Julho de 2007 18

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Comprimido compreendendo um polímero de ligação a fosfato juntamente com celulose cristalina e/ou hidroxipropilcelulose baixa substituída, que possui uma dureza de 6 KP ou mais e um tempo de desintegração de 15 minutos ou menos.
2. Comprimido como reivindicado na reivindicação 1, que possui ainda uma perda de peso de 1% ou menos quando sujeito a testes de friabilidade.
3. Comprimido como reivindicado na reivindicação 1 ou 2, em que a dureza do referido comprimido é medida com um testador da dureza do comprimido.
4. Comprimido como reivindicado na reivindicação 1, 2 ou 3, em que o tempo de desintegração do referido comprimido é medido com um testador de desintegração, com a utilização de água como um fluido de teste.
5. Comprimido como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 2 a 4, em que a perda de peso do referido comprimido é medida com um testador de friabilidade (25 rpm, 4 minutos) por revolução de 100 vezes.
6. Comprimido como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o referido polímero de ligação a fosfato é um polímero obtido por reticulação polialilamina com epicloro-hidrina.
7. Comprimido como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o teor em celulose cristalina e/ou hidroxilpropilcelulose baixa substituída é 10% em peso ou mais, com base no peso do referido polímero de ligação a fosfato.
8. Comprimido como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que a hidroxilpropilcelulose baixa substituída possui um grau de substituição de hidroxipropoxilo desde 5,0 até 16,0 % em peso.
9. Comprimido como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 que contém, ainda, um óleo hidrogenado.
10. Comprimido como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, que é ainda revestido na superfície com uma base de película solúvel em água. Lisboa, 17 de Julho de 2007 2