ES2201463T3

ES2201463T3 - Preparaciones de polimeros de union a fosfatos.

Info

Publication number: ES2201463T3
Application number: ES98911187T
Authority: ES
Inventors: Katsuya Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha MATSUDA; Ryuji Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha KUBOTA
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-04-04
Filing date: 1998-04-03
Publication date: 2004-03-16
Anticipated expiration: 2018-04-03
Also published as: CA2286003C; DE69837945T2; WO1998044933A1; ATE364377T1; EP0997148A1; EP0997148A4; PT1304104E; US20020122786A1; AU6522398A; AU726142B2; EP0997148B1; JP2013010803A; ATE244013T1; DK1304104T3; EP1304104A3; EP1304104A2; JP2009173687A; HK1055387A1; CN1180782C; DE69816082T2

Abstract

Tabletas que contienen polímeros fijantes del fosfato que tienen un tamaño de partícula promedio de 400 µm o inferior, que contiene partículas de tamaño 500 µm o menos en una proporción inferior al 90 % y que presenta un contenido de humedad 1 a 14% y celulosa cristalina y/o hidroxipropilcelulosa con un grado bajo de sustitución; y un procedimiento para la producción de las mismas. Estas tabletas tienen un contenido de componente altamente activo y una capacidad excelente para aglutinar fosfatos y se desintegran rápidamente en una región de acídica a neutra, al mismo tiempo que se ve poco afectada por la fuerza de la agitación. Por ello, son preparaciones excelentes que pueden disminuir los cambios en los valores del pH dependientes de la biodisponibilidad.

Description

Preparación de polímeros de unión a fosfatos.

Campo técnico

Esta invención se refiere a un comprimido que contiene un polímero de unión a fosfato. Más particularmente, se refiere a un comprimido que contiene un polímero de unión a fosfato, que tiene un tamaño medio de partícula de 400 \mum o menos, contiene partículas de un tamaño de partícula de 500 \mum o menos en una relación del 90% o más y tiene un contenido en humedad del 1 al 14%, junto con celulosa cristalina y/o una hidroxipropilcelulosa poco sustituida, y que muestra una desintegración, dispersividad y capacidad de unión a fosfato rápidas, y a un procedimiento para producir el mismo.

Antecedentes de la técnica

Los polímeros de unión a fosfato, que son polímeros sin capacidad de absorción capaces de adsorber fosfato, son útiles como remedio contra la hiperfosfatemia inducida por una hipofunción renal tal como la insuficiencia renal. Como se describe en, por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 5496545, los polímeros de unión a fosfato se conocen públicamente como compuestos poliméricos catiónicos que comprenden aminas primarias y secundarias y que se preparan mediante reticulación de polialilamina con el uso de un agente de reticulación tal como la epiclorhidrina.

Con respecto a las preparaciones de polímeros de unión a fosfato como remedio contra la hiperfosfatemia, por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 5496545 señala que los comprimidos pueden producirse usando diversos aditivos que incluyen a la celulosa cristalina. Sin embargo, la patente citada anteriormente no presenta ningún ejemplo particular de tales preparaciones. Aunque los autores de la presente invención intentaron producir en la práctica los comprimidos mediante la mezcla de diversos aditivos con el polímero de unión a fosfato obtenido mediante el método según se describe en la patente anterior, de este modo no se pudo producir con éxito ningún comprimido.

Además, los adsorbentes conocidos para administración oral, por ejemplo, una preparación de polisulfonato cálcico de estireno (Kalimate™, fabricado por Nikken Chemicals Co., Ltd.), una preparación de polisulfonato sódico de estireno (Kayexalate™, fabricado por Toril & Co., Ltd.), una preparación de carbono de adsorción (Kremezin™, fabricado por Kureha Chemical Industry Co., Ltd.), una preparación de colestiramina (Questran™, fabricado por Bristol-Myers Squibb Co.), son todos formas farmacéuticas de polvos a granel, preparaciones en polvo o cápsulas que contienen polvos. Es decir, hasta ahora no se ha publicado ningún ejemplo de preparaciones de este tipo en la forma de comprimidos.

Cuando se administran oralmente, los polímeros de unión a fosfato adsorben el fósforo de las comidas, siguiéndose de excreción en las heces para, de este modo, inhibir la absorción del fósforo a través del tracto digestivo, regulando de este modo la concentración de fósforo en la sangre. Estos polímeros de unión a fosfato se toman en una dosis única relativamente grande, es decir, de 1 a 2 g. Debido a su capacidad de reacción con agua, hinchándose, de este modo, rápidamente, los polímeros de unión a fosfato difícilmente pueden tomarse como tales.

Los pacientes en diálisis a los que se les debe administrar polímeros de unión a fosfato como remedio contra la hiperfosfatemia, tienen, frecuentemente, restringida la toma de agua. Por tanto, se requiere desarrollar preparaciones de polímeros de unión a fosfato que puedan tomarse con una pequeña cantidad de agua. Una de las prometedoras formas farmacéuticas son los comprimidos que pueden hacerse de pequeño tamaño mediante compresión, en particular, comprimidos revestidos que no se desintegrarían en la boca y podrían ingerirse suavemente. Sin embargo, cuando los comprimidos se elaboran mediante compresión, el polímero de unión a fosfato solo proporciona solamente un comprimido de insuficiente dureza y, de este modo, no puede elaborarse como tal en la forma de una preparación de comprimidos. Debido a las propiedades de higroscopicidad alta e hinchamiento de los polímeros de unión a fosfato, también es imposible producir una preparación de polímeros de unión a fosfato mediante el método de granulación húmeda con uso de agua o una solución aglutinante que contenga alcoholes, etc., seguido de secado.

Para superar estos problemas, ha sido requerido desarrollar un procedimiento de producción que comprende la mezcla de un polímero de unión a fosfato en forma de polvo con aditivos en forma de polvo para obtener una mezcla que tiene características excelentes de capacidad de moldeado y compresión. Tal preparación debe diseñarse tomando en consideración los cambios en las propiedades de desintegración y dispersividad que acompañan a la compresión. Puesto que el polímero de unión a fosfato es para tomar en una dosis única relativamente grande, se debe prestar especial atención en proporcionar una preparación con un alto contenido del componente activo.

Aunque los autores de la presente invención intentaron producir preparaciones de polímero de unión a fosfato en la forma de comprimidos usando los diversos aditivos descritos en la patente de Estados Unidos Nº 5496545, no se pudo producir ningún comprimido favorable que contuviera el polímero de unión a fosfato y tuviera una dureza suficiente, una dispersividad y desintegración rápidas y capacidad de unión a fosfato.

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Descripción de la invención

En estas circunstancias, los autores de la presente invención han dirigido estudios intensivos para resolver los problemas mencionados anteriormente. Como resultado, han encontrado con éxito que puede obtenerse un comprimido de polímeros de unión a fosfato, que contiene una gran cantidad de polímero de unión a fosfato, tiene la suficiente dureza, muestra una dispersividad y desintegración rápidas y capacidad de unión a fosfato, mediante la adición de aditivos específicos al polímero de unión a fosfato, que tienen ciertas características, completándose, de este modo, la presente invención. De un modo más particular, han encontrado que un comprimido, que contiene un polímero de unión a fosfato que tiene un tamaño medio de partícula de 400 \mum o menos, preferentemente 250 \mum o menos, conteniendo partículas de un tamaño de 500 \mum o menos, preferentemente 300 \mum o menos, en una relación del 90% o más y que tiene un contenido en humedad del 1 al 14%, junto con celulosa cristalina y/o una hidroxipropilcelulosa poco sustituida, tiene unas características excelentes.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 proporciona una gráfica que muestra una relación entre el contenido en humedad del polímero de unión a fosfato y la dureza del comprimido del ejemplo 2.

La figura 2 proporciona una gráfica que muestra una relación entre el contenido en humedad del polímero de unión a fosfato y el tiempo de desintegración del comprimido del ejemplo 2.

La figura 3 proporciona una gráfica que muestra una relación entre el tamaño medio de partículas del polímero de unión a fosfato y la dureza del comprimido del ejemplo 3.

La figura 4 proporciona una gráfica que muestra una relación entre el tamaño medio de partícula del polímero de unión a fosfato y el tiempo de desintegración del comprimido el ejemplo 3.

La figura 5 proporciona una gráfica que muestra las propiedades de desintegración (es decir, una relación entre los golpes del comprobador de desintegración y el tiempo de desintegración) de la preparación de polímero de unión a fosfato del ejemplo 4.

La figura 6 proporciona una gráfica que muestra el perfil de unión a fosfato de la preparación de polímero de unión a fosfato del ejemplo 5.

Modo de llevar a cabo la invención

Como polímero de unión a fosfato a emplear en la presente invención, puede hacerse uso de, por ejemplo, uno preparado mediante trituración del polímero de unión a fosfato seco obtenido mediante el método descrito en la patente de Estados Unidos Nº 5496545, de forma que se obtenga un material triturado que tiene un tamaño medio de partícula de 400 \mum o menos, preferentemente 250 \mum o menos, conteniendo partículas de un tamaño de 500 \mum o menos, preferentemente 300 \mum o menos, en una relación del 90% o más, y, seguidamente, mediante regulación adicional del contenido en humedad del mismo del 1 al 14%. De entre los polímeros de unión a fosfato, es particularmente adecuado para la presente invención, un polímero de reticulación obtenido mediante tratamiento de la polialilamina con epiclorhidrina.

No es preferible que el tamaño medio de partícula del polímero de unión a fosfato exceda de 400 \mum, ya que, en este caso, difícilmente se lograría la dureza suficiente para obtener comprimidos. Cuando el contenido en humedad del polímero de unión a fosfato es menor del 1%, también es imposible conseguir una dureza suficiente para obtener comprimidos y, de este modo, la superficie del comprimido es propensa a desgastarse. Por otro lado, cuando el contenido en humedad del mismo está entre el 1 y el 14%, puede conseguirse una dureza suficiente. En el caso en el que el contenido en humedad del mismo exceda del 14%, los comprimidos resultantes sufren deformación plástica, lo que les hace inadecuados como preparaciones farmacológicas. Para obtener comprimidos con propiedades mejoradas para la administración, es necesario conferir a los comprimidos una resistencia de la superficie tal que se obtenga una dureza de 6 kp o más (medido con un comprobador de dureza de comprimidos) y una pérdida de peso del 1% o menos en una prueba de friabilidad (100 revoluciones). Además, los comprimidos no deben sufrir deformación plástica. Para satisfacer estos requerimientos, se requiere que el contenido en humedad del polímero caiga dentro de un intervalo del 1 al 14%. La expresión "un contenido en humedad del 1 al 14%" tal como se usa en la presente memoria significa que después de un secado a 105ºC durante 16 horas, el peso se reduce del 1 al 14%. Es preferible que la pérdida de peso por el secado varíe del 2 al 14%. Cuando el polímero de unión a fosfato absorba humedad por sí mismo durante el curso de la trituración hasta proporcionar un contenido en humedad del 1 al 14%, se puede usar el polímero de unión a fosfato en los comprimidos de la presente invención como tal, sin regular el contenido en humedad nada más.

El polímero de unión a fosfato puede triturarse con cualquier aparato sin restricción, siempre y cuando puedan lograrse, de este modo, un tamaño de partícula de 500 \mum o menos y un tamaño medio de partícula según se define anteriormente. Por ejemplo, para esto se puede hacer uso de un triturador de impacto.

El contenido en humedad puede regularse usando un agente de control de humedad, por ejemplo, una solución acuosa saturada de cloruro sódico (25ºC, humedad relativa del 75,3%), una solución acuosa saturada de cloruro cálcico (25ºC, humedad relativa del 84,3%), una solución acuosa saturada de nitrato magnésico (25ºC, humedad relativa del 52,8%), etc. o permitiendo que el polímero absorba espontáneamente la humedad de la atmósfera. También es posible preparar el polímero de unión a fosfato de una manera tal que se obtenga un contenido en humedad dentro del intervalo del 1 al 14% para, de este modo, proporcionar al polímero el contenido en humedad deseado.

Aunque la celulosa cristalina usada en la presente invención no está particularmente restringida, para esto se puede hacer uso de una que muestra una pérdida de peso del 7% o menos después del secado a 105ºC durante 3 horas. Es preferible usar productos del mercado, por ejemplo, Avicel™ PH101, PH102, PH301, PH302, etc. (fabricado por Asahi Chemical Industry Co., Ltd.), tantos solos como mezclas de los mismos.

La hidroxipropilcelulosa poco sustituida a usar en la presente invención designa una que tiene un grado de sustitución por el grupo hidroxipropoxilo (-OC_{3}H_{6}OH) del 5,0 al 16,0% en peso. Como una hidroxipropilcelulosa poco sustituida, es preferible usar productos del mercado tales como LH-11, LH- 21, LH-31, etc. (fabricados por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) tanto solos como mezclas de los mismos.

Las cantidades de celulosa cristalina y/o de una hidroxipropilcelulosa poco sustituida a usar en el comprimido de polímero de unión a fosfato de acuerdo con la presente invención pueden determinarse arbitrariamente tomando en consideración la dosis del polímero de unión a fosfato como una preparación oral y las propiedades de administración de la preparación. En una realización preferida, por ejemplo, la celulosa cristalina y/o una hidroxipropilcelulosa poco sustituida se usan en una cantidad del 10% o más en peso, preferentemente 30% o más en peso, basándose en el polímero de unión a fosfato que tiene un tamaño medio de partícula de 250 \mum o menos, contiene partículas de un tamaño de 300 \mum o menos en una relación del 90% o más y tiene un contenido en humedad del 1 al 14%. Cuando se añade tanto celulosa cristalina como una hidroxipropilcelulosa poco sustituida, es preferible que la suma de los contenidos de estos componentes sea del 10% o más en peso, preferentemente 30% o más en peso. Desde el punto de vista de las propiedades de administración de la preparación, etc., el límite superior del contenido de celulosa cristalina y/o de una hidroxipropilcelulosa poco sustituida está entre el 50 y el 200% en peso.

Ya que el polímero de unión a fosfato y la celulosa cristalina o una hidroxipropilcelulosa poco sustituida tienen una naturaleza de fricción alta, se recomienda el uso de un aceite hidrogenado en la etapa de compresión continua de forma que se mitigue la carga debida al roce entre la mezcla y el punzón de la comprimidora. Como aceite hidrogenado, se puede hacer uso de un producto del mercado tal como el Lubriwax™, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.

El comprimido de polímero de unión a fosfato de acuerdo con la presente invención puede producirse mezclando el polímero de unión a fosfato con la celulosa cristalina y/o una hidroxipropilcelulosa poco sustituida junto con excipientes (lactosa, sacarosa, manitol, etc.), lubricantes (estearato magnésico, polietilenglicol, etc.), y otros aditivos empleados convencionalmente en la técnica, como perfumes, colorantes, etc., seguido de compresión.

El comprimido de polímero de unión a fosfato de acuerdo con la presente invención puede procesarse adicionalmente para dar un comprimido revestido mediante revestimiento de la superficie del mismo con una película. En el revestimiento con una película, puede hacerse uso de bases para películas solubles en agua tales como hidroxipropilmetilcelulosa y copolímeros acrílicos. Para esto, es particularmente preferible el uso de la hidroxipropilmetilcelulosa.

Para ilustrar adicionalmente la presente invención en mayor detalle, se proporcionan los siguientes ejemplos y el ejemplo de referencia. Sin embargo, debe entenderse que la presente invención no está restringida a éstos.

Ejemplo de referencia

Se añadió epiclorhidrina como agente de reticulación a la polialilamina y se llevó a cabo la polimerización por reticulación para proporcionar un polímero de unión a fosfato catiónico, en el que la amina primaria (81,2% en moles) y la amina secundaria (18,1% en moldes) forman clorhidratos en una relación de aproximadamente el 40%. El polímero obtenido se secó al vacío para proporcionar un polvo seco. Este polvo seco de polímero de unión a fosfato se trituró usando una moledora Fitz Mill (modelo M5A, fabricada por Fitzpatrick) y, de este modo, se obtuvo un polímero de unión a fosfato que contiene humedad (humedad: 3,6%, relación de partículas de un tamaño de 300 \mum o menos: 99,7%).

Ejemplo 1

Se añadió, o bien celulosa cristalina (Avicel™ PH101, fabricada por Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) o bien una hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC LH31, fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en una cantidad de 150 mg a 150 mg del polímero de unión a fosfato que contiene humedad obtenido en el ejemplo de referencia anterior, es decir, se añadió un 100% en peso basándose en el peso del polímero de unión a fosfato. La mezcla obtenida se comprimió a presión estática (500 kg, 1000 kg o 1500 kg) para proporcionar un comprimido (diámetro: 10 mm) que pesa 300 mg. Para comparar, se mezclaron 150 mg del polímero de unión a fosfato que contiene humedad con 150 mg de un aditivo seleccionado de entre la lactosa (200M DMV), manitol (fabricado por Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.), metilcelulosa (Metolose™ SM-15, fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), polvos de talco (fabricado por Kihara Kasei), hidroxipropilcelulosa (HPC-L, fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.), hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (HPCM TC-5-RW, fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carmelosa cálcica (ECG-505™, fabricada por Gotoku Yakuhin). La mezcla obtenida se comprimió a presión estática (500 kg, 1000 kg o 1500 kg) para proporcionar un comprimido (diámetro: 10 mm) que pesa 300 mg. Además, se comprimieron 300 mg del polímero de unión a fosfato que contiene unidad a presión estática para proporcionar un comprimido control.

La dureza de cada comprimido obtenido este modo se midió con un comprobador de dureza (Pharmatest). Además, los comprimidos que mostraban una dureza de 6 kp o más a una presión de compresión de 1000 kg, se probaron usando un comprobador de desintegración (fabricado por Toyama Sangyo) con el uso de agua como fluido de ensayo. La tabla 1 recoge los resultados.

TABLA 1

Aditivo	Dureza del comprimido (kp)	Desintegración de
	Presión de compresión: kg	los comprimidos a
		1000 kg de presión
		de compresión
		(min)
	500	1000	1500
Celulosa cristalina	9,4	17,7	24,1	0,5
L-HPC	5,4	11,4	17,1	10,5
Lactosa	0,7	1,8	3,3
Manitol	0,4	1,2	2,0
Metilcelulosa	10,2	20,0	24,4	22,3
Polvos de talco	0,2	0,4	0,6
HPC-L	13,3	22,6	25,1	> 30
HPMC	4,8	10,1	13,9	> 30
ECG-505	1,3	5,0	9,2
control	0,5	1,5	3,3

Como muestra la tabla 1, se pueden obtener comprimidos que muestran una dureza que excede a 6 kp y un tiempo de desintegración no mayor de 15 minutos mediante el uso de celulosa cristalina o una hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC).

Ejemplo 2

El polímero de unión a fosfato que contiene humedad obtenido en el ejemplo de referencia anterior se secó a 105ºC durante 16 horas para proporcionar un polvo de polímero de unión a fosfato seco (contenido en humedad: menos del 0,1%). Se permitió que este polvo seco absorbiera humedad en un desecador mediante el uso de una solución acuosa saturada de cloruro sódico como agente de control del contenido en humedad, para preparar de este modo polímeros de unión a fosfato con un contenido en humedad del 1,1 al 16,4%.

Se mezclaron 200 mg de cada uno de estos polímeros de unión a fosfato, que diferían en el contenido en humedad, con 100 mg de celulosa cristalina (50% en peso basándose en el polímero de unión a fosfato) y la mezcla resultante se comprimió a presión estática de 1000 kg para proporcionar un comprimido (diámetro: 10 mm), que pesa 300 mg.

Para comparar, se comprimieron, a prensión estática de 1000 kg, 300 mg de cada uno de estos polímeros de unión a fosfato, que diferían en el contenido en humedad, para proporcionar un comprimido (diámetro: 10 mm), que pesa 300 mg.

La dureza de cada comprimido obtenido de este modo se midió con un comprobador de dureza. La figura 1 muestra los resultados. Además, los comprimidos que mostraban una dureza de aproximadamente 6 kp se sometieron cada uno de ellos a una prueba de friabilidad a 100 revoluciones, mediante el uso de un comprobador de friabilidad (25 rpm, 4 minutos) y, seguidamente, se determinó la pérdida de peso. La tabla 2 recoge los resultados.

TABLA 2

Composición del	Contenido en humedad	Dureza del comprimido	Friabilidad (pérdida
comprimido	del polímero de unión	(kp)	de peso: %)
	a fosfato
Polímero de unión a	6,1%	8,0	3,6
fosfato 300 mg
Polímero de unión a	1,1%	7,9	0,7
fosfato 200 mg celulosa
cristalina 100 mg
Polímero de unión a	< 0,1%	5,6	1,6
fosfato 200 mg celulosa
cristalina 100 mg

Como muestran las figuras 1 y 2, y la tabla 2, el comprimido producido mediante compresión del polímero de unión a fosfato solo no puede conseguir la suficiente dureza (6 kp o más) con un contenido en humedad del 5% o menos. Aunque el comprimido con un contenido en humedad del 6,1% muestra una dureza de 8 kp, la friabilidad excede el nivel permitido (pérdida de peso: 1% o menos) especificado en la farmacopea de los Estados Unidos. Esto significa que tiene una resistencia superficial pobre. En los comprimidos producidos mediante compresión del polímero de unión a fosfato solo, que contiene una humedad del 9% o más, el tiempo de desintegración se prolongó junto con un incremento en la dureza del comprimido. Los comprimidos con un contenido en humedad del 16% o más sufrían deformación plástica, mostrando, de este modo, unas propiedades inadecuadas del comprimido. Por el contrario, cuando el polímero de unión a fosfato se mezcló con celulosa cristalina, se observaron una dureza y una resistencia superficial del comprimido suficientes y se consiguió una rápida desintegración (tiempo de desintegración: aproximadamente 1 minuto) con un contenido en humedad que varía del 1 al 14%.

Ejemplo 3

El polímero de unión a fosfato que contiene humedad obtenido en el ejemplo de referencia anterior se tamizó usando un dispositivo de tamizado sónico (fabricado por Seishin Kigyo), a través de tamices de malla de poro 60 (250 \mum), malla de poro 80 (180 \mum), malla de poro 150 (106 \mum) y malla de poro 270 (53 \mum) para proporcionar un polímero de unión a fosfato de tamaño medio de partícula de 250 \mum o más, otro de tamaño medio de partícula de 180 a 250 \mum, otro de tamaño medio de partícula de 106 a 180 \mum, otro de tamaño medio de partícula de 53 a 106 \mum y otro de tamaño medio de partícula de 53 \mum o menos.

Se añadieron 100 mg de celulosa cristalina (50% en peso basándose en el peso del polímero de unión a fosfato) a 200 mg de cada uno de estos polímeros de unión a fosfato que diferían en el tamaño medio de partícula y la mezcla obtenida se comprimió a una presión estática de 1000 kg, para proporcionar un comprimido (diámetro: 10 mm), que pesa 300 mg.

Para comparar, se comprimieron 300 mg de cada uno de los polímeros de unión a fosfato que diferían en el tamaño medio de partícula solos, a una presión estática de 1000 kg, para proporcionar un comprimido (diámetro: 10 mm), que pesa 300 mg.

La figura 3 muestra los resultados de las medidas de la dureza de cada comprimido obtenido de este modo, hechas con un comprobador de dureza, mientras que la figura 4 muestra los resultados de la determinación del tiempo de desintegración de los mismos (fluido de ensayo: agua).

Como muestran las figuras 3 y 4, ninguno de los comprimidos producidos mediante compresión de los polímeros de unión a fosfato solos pudo conseguir una dureza suficiente (6 kp o más). Por el contrario, cuando se añadió celulosa cristalina a los polímeros de unión a fosfato, se elevó la dureza con un incremento en el tamaño medio de partícula. La dureza suficiente y la desintegración rápida se establecieron en un tamaño medio de partícula de 250 \mum o menos.

Ejemplo 4

Se mezclaron 200 g del polímero de unión a fosfato que contiene humedad obtenido en el ejemplo de referencia anterior con 97,6 g de celulosa cristalina y 2,4 g de estearato magnésico (fabricado por Nitto Kasei), empleado como lubricante. La mezcla obtenida se comprimió usando una comprimidora rotativa (modelo HT-P18A, fabricada por Hata Iron Worker), a una presión de 2000 kg para proporcionar comprimidos (no revestidos) de 9,5 mm de diámetro, pesando cada uno de ellos 300 mg y conteniendo 200 mg del polímero de unión a fosfato.

Cuando se mide con un comprobador de dureza (un "contester"), estos comprimidos mostraron una dureza de comprimido de 7,7 kp.

Adicionalmente, el comprimido sin revestir que contenía 200 mg del polímero de unión a fosfato se revistió con una película que comprende 8,25 mg de hidroxipropilmetilcelulosa 2910 (HPMC TC-5-MW, fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 1,26 mg de polietilenglicol 6000 (fabricado por Nippon Oil and Fats Co., Ltd.), 1,8 mg de óxido de titanio (A-100, fabricado por Ishihara Sangyo Co., Ltd.) y 0,69 mg de polvos de talco, usando una máquina de revestimiento (Dria Coater Model DRC-500, fabricada por Powrex Corporation), para proporcionar una preparación de comprimidos revestidos con una película.

Los comprimidos revestidos con una película, obtenidos de este modo, se probaron mediante el uso de un comprobador de desintegración con 5 a 30 golpes por minuto, usando dos fluidos de ensayo (líquido oficial 1, pH 1,2, especificado en la "farmacopea japonesa", y agua). La figura 5 muestra los resultados.

Como muestra la figura 5, la preparación de polímero de unión a fosfato que contiene celulosa cristalina se desintegró rápidamente dentro de la región ácida a la neutra mientras que apenas se afectó por la intensidad del movimiento (golpe).

Ejemplo 5

Para evaluar los efectos del fármaco, 5 comprimidos sin revestir y 5 comprimidos revestidos con una película preparados en el ejemplo 4, conteniendo cada uno de ellos 200 mg del polímero de unión a fosfato, se examinaron en su capacidad de unir fosfato en 200 ml de un fluido de ensayo que había sido preparado disolviendo en agua 4,7 g de cloruro sódico, 21,3 g de ácido N,N-bis(2-hidroxietil)-2-aminoetanosulfónico y 0,544 g de dihidrogenofosfato potásico, ajustando el pH a un valor de 7 y calentando a 37ºC, mientras se hacen rotar palas a 100 rpm. La capacidad para unir fosfato se evalúa controlando la concentración de fosfato residual en el fluido de ensayo a medida que pasa el tiempo, a lo largo del procedimiento de desintegración de los comprimidos, dispersión del polímero de unión a fosfato y adsorción del fosfato. A la concentración inicial de fosfato en el fluido de ensayo y a la concentración al final de la adsorción se les atribuye respectivamente los valores 1 y 0. La figura 6 muestra los resultados.

Como muestra la figura 6, las preparaciones de polímero de unión a fosfato que contienen celulosa cristalina fueron capaces de unir rápidamente fosfato.

Aplicación industrial

El comprimido de polímero de unión a fosfato de acuerdo a la presente invención contiene el componente activo en una alta relación, tiene una capacidad excelente de unir fosfato y sufre una desintegración rápida dentro de la región ácida a la neutra mientras que apenas se afecta por la intensidad del movimiento. De acuerdo con esto, es una excelente preparación capaz de regular los cambios en la biodisponibilidad debidos a los movimientos gastrointestinales y al valor del pH.

Claims

1. Un comprimido que contiene un polímero de unión a fosfato, en el que el polímero de unión a fosfato tiene un tamaño medio de partícula de 400 \mum o menos, teniendo el 90% o más de estas partículas un tamaño de 500 \mum o menos, y teniendo el polímero de unión a fosfato un contenido en humedad del 1 al 14%, junto con celulosa cristalina y/o una hidroxipropilcelulosa poco sustituida.

2. El comprimido según la reivindicación 1, en el que dicho polímero de unión a fosfato tiene un tamaño medio de partícula de 250 \mum o menos y teniendo el 90% o más de estas partículas un tamaño de 300 \mum o menos.

3. El comprimido según la reivindicación 1 ó 2, en el que el contenido de celulosa cristalina y/o de una hidroxipropilcelulosa poco sustituida es del 10% o más en peso, basándose en el peso de dicho polímero de unión a fosfato.

4. El comprimido según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que dicha hidroxipropilcelulosa poco sustituida tiene un grado de sustitución por hidroxipropoxilo del 5,0 al 16,0% en peso.

5. El comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho polímero de unión a fosfato es un polímero obtenido mediante tratamiento de la polialilamina con epiclorhidrina, de manera que se reticula la misma.

6. El comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, el cual contiene además un aceite hidrogenado.

7. El comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, el cual está revestido en su superficie además con una base de película soluble en agua.

8. Un procedimiento para producir un comprimido de polímero de unión a fosfato que comprende triturar polialilamina o un polímero de unión a fosfato obtenido reticulando el mismo, para proporcionar un material triturado que tiene un tamaño medio de partícula de 400 \mum o menos, teniendo el 90% o más de estas partículas un tamaño de 500 \mum o menos; regular el contenido en humedad del mismo del 1 al 14%; mezclar el material triturado con celulosa cristalina y/o una hidroxipropilcelulosa poco sustituida y, seguidamente, comprimir la mezcla resultante.

9. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que dicho polímero de unión a fosfato se tritura para proporcionar un material triturado que tiene un tamaño medio de partícula de 250 \mum o menos y teniendo el 90% o más de estas partículas un tamaño de 300 \mum o menos.

10. Uso de un polímero de unión a fosfato, que tiene un tamaño medio de partícula de 400 \mum o menos, teniendo el 90% o más de estas partículas un tamaño de 500 \mum o menos y teniendo el polímero de unión a fosfato un contenido en humedad del 1 al 14%, junto con celulosa cristalina y/o una hidroxipropilcelulosa poco sustituida, para la preparación de un comprimido para el tratamiento de la hiperfosfatemia.