KR20040018357A - 저염 형태의 폴리알릴아민 - Google Patents

Abstract

본 발명은 중합체의 약 4 중량% 내지 약 12 중량%가 염소 음이온인 안정한 폴리알릴아민 하이드로클로라이드 중합체 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

저염 형태의 폴리알릴아민 {LOW SALT FORMS OF POLYALLYLAMINE}

폴리알릴아민 중합체는 최근 수 년간 치료제로서 다수의 용도가 발견되어 왔다. 예를 들어, 폴리알릴아민은 혈청 인산염 수준 상승 및 과인산염혈증이 있는 환자를 치료하는 데에 있어서 효과적인 것으로 보고되어 왔다 (예를 들어, 미국 특허 제 5,496,545호 및 제 5,667,775호). 혈청 인산염 상승은 신부전증, 부갑상선기능저하증, 급성의 미치료 말단비대증 및 인산염을 포함하는 치료제의 과다투약 환자에게서 종종 나타난다. 또한, 폴리알릴아민은 담즙산 격리제 (예를 들어, 미국 특허 제 5,624,963호, 제 5,703,188호, 제 5,840,766호 및 제 6,060,517호)로서 사용되고, 요산 수준을 낮추기 위해 (미국 특허 제 5,985,938호) 사용되었다. 특히 주목을 끄는 것은 과인산염혈증 치료 용도로 미국 식품의약청의 승인을 받은 약물인 세버라머 하이드로클로라이드 (Sevelamer)이다.

폴리알릴아민 중합체의 독특한 구조적 특징은 중합체화된 알릴아민 단량체로부터의 반복 단위가 존재한다는 것이다. 예를 들어, 세버라머는 중합체화된 알릴아민 단량체로부터의 아민 질소가 치환되지 않은 반복 단위를 포함하는 동종중합체이다. 세버라머 동종중합체로부터의 반복 단위의 구조는 하기 구조식 (I)로 도시된다:

그 밖의 폴리알릴아민의 경우, 중합체화된 알릴 단량체 반복 단위 중의 아민 질소가 치환된다. 적합한 치환기는 하기 기술된다.

효능을 유지하고 바람직하지 못한 부작용을 방지하기 위해, 약리학적 활성 성분을 포함하는 약제학적 생성물 중의 성분들이 전형적으로 2년 이상의 장기간에 걸쳐 화학적으로 안정해야 한다는 것이 매우 중요하다. 이 기간 동안, 분해 속도는 허용되는 한계 이내에 있어야 한다. 그러나, 아민 화합물은 산화적 분해에 민감하다. 이러한 이유로, 아민 작용기를 함유하는 약물은 염, 전형적으로 하이드로클로라이드 (HCl) 염의 형태로 저장되고 투여되는 것이 일반적인데, 이러한 염 형태는 대부분의 경우에 상응하는 유리 아민 보다 안정하다. 예를 들어 세버라머는 아민기의 약 40%가 하이드로클로라이드염으로서 양성자화된 염으로서 저장되고 투여된다 (중합체의 약 18 중량%가 염화물임).

발명의 개요

의외로, 아민기의 40% 보다 현저히 낮은 비율이 양성자화된 아민 함유 중합체가 약물 안정성 측면에서 허용되는 한계 이내의 속도로 분해되는 것으로 밝혀졌다. 당해 기술분야에는 하기 지침을 포함하는 약물 안정성 시험을 위한 지침이 확립되어 있다: International Conference on Harmonization (ICH), Section Q1A "Stability Testing of New Drug Substances and Products" (Revised); 및 the Code of Federal Regulations (CFR), 21 CFR 211.166 "Guideline for Submitting Documentation for the Stability of Human Drugs and Biologicals". 예를 들어, 가속 안정성 시험 조건하에서, 약 4.0 중량% 내지 약 12 중량%의 염화물을 지닌 폴리알릴아민 하이드로클로라이드는 최소 분해를 나타내며 2년 이상 저장될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 이러한 "저염화물" 또는 "저염" 형태의 폴리알릴아민 하이드로클로라이드는 고수준의 염화물을 지닌 상응하는 중합체와 동일한 바람직한 치료적 특성 및 포뮬레이션 특성을 지닌다. 상기 발견을 기초로 하여, 저수준의 양성자화를 지닌 폴리알릴아민 중합체의 안정한 약제학적 포뮬레이션 및 상기 중합체를 포함하는 신규한 약제학적 조성물이 본 명세서에 기술된다. 본 명세서에서 중합체 및 이의 약제학적 포뮬레이션과 관련하여 사용된 용어 "안정한"은 중합체의 약제학적 포뮬레이션이 약물 안정성 측면에서 허용되는 한계 이내의 속도로 분해되지만 치료적 유효성을 유지함을 의미한다.

본 발명의 한 가지 구체예는 폴리알릴아민 중의 아민기의 약 9.0% 내지 약 27.0%가 양성자화된 안정한 폴리알릴아민 중합체이다 (예를 들어, 중합체의 약 4.0 중량% 내지 약 12.0 중량%가 염소 음이온인 폴리알릴아민 하이드로클로라이드). 더욱 바람직하게는, 폴리알릴아민 중합체 중의 아민기의 약 11% 내지 약 20.0%가 양성자화된다 (예를 들어, 중합체의 약 5.0 중량% 내지 약 9.0 중량%가 염소 음이온인 폴리알릴아민 하이드로클로라이드). 아민기는 바람직하게는 하이드로클로라이드염으로서 양성자화된다.

본 발명의 또 다른 구체예는 상기 기술된 안정한 폴리알릴아민 중합체 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물이다.

저염 형태의 폴리알릴아민은 염 수준이 보다 높은 상응하는 중합체와 비교하여 중요한 치료적 이점 및 약물 포뮬레이션 이점을 지닌다. 예를 들어, 폴리알릴아민은 신부전에 걸린 환자에서 인산염 혈청 수준을 감소시키기 위해 흔히 사용된다. 불운하게도, 신부전에 걸린 대부분의 환자는 낮은 혈액 pH 또는 "산증"을 앓고 있다. 저염 형태의 폴리알릴아민은 보다 높은 염 형태의 중합체와 비교하여 음이온을 혈액으로 덜 방출시키고 양성자화되지 않은 염기성 아민의 수가 많으므로, 혈액 pH를 상승시키는 경향이 있다. 두 번째로, 저염 함량은 궁극적인 제형의 중량 및 부피를 감소시킴으로써, 포뮬레이션 및 투여를 보다 용이하게 해준다.

폴리알릴아민은 중합체화된 알릴 아민 단량체(들)로부터의 반복 단위를 지닌 중합체이다. 알릴ㄹ 단량체의 아민기는 치환되지 않거나, 예를 들어 1개 또는 2개의 C₁-C₁₀선형 또는 분지형 알킬기로 치환된다. 알킬기(들)은 하나 이상의 히드록실, 아민, 할로, 페닐, 아미드 또는 니트릴기로 치환되거나 치환되지 않는다. 바람직하게는, 본 발명의 폴리알릴아민 중합체는 하기 구조식 (I)로 표현되는 반복단위를 포함한다:

폴리알릴아민은 두 개 이상의 상이한 중합체화된 알릴 단량체로부터의 반복 단위를 포함하는 공중합체 또는 중합체화된 알릴 단량체(들)로부터의 반복 단위 및 중합체화된 알릴 이외의 단량체(들)로부터의 반복 단위를 지닌 공중합체이다. 적합한 알릴 이외의 단량체의 예로는 아크릴아미드 단량체, 아크릴레이트 단량체, 말레산, 말리미드 단량체, 비닐 아실레이트 단량체 및 알킬 치환된 올레핀이 있다. 그러나, 바람직하게는, 본 발명의 폴리알릴아민은 중합체화된 알릴 아민 단량체로부터의 반복 단위만을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 폴리알릴아민 중합체는 동종중합체이다. 더욱 더 바람직하게는, 본 발명의 폴리알릴아민 중합체는 구조식 (I)로 표현된 반복 단위의 동종중합체이다.

폴리알릴아민이 가교되지 않을 수 있다고 하더라도, 가교되는 것이 바람직하다. 적합한 가교제로는 에피클로로히드린, 1,4 부탄디올디글리시딜 에테르, 1,2 에탄디올디글리시딜 에테르, 1,3-디클로로프로판, 1,2-디클로로에탄, 1,3-디브로모프로판, 1,2-디브로모에탄, 숙시닐 디클로라이드, 디메틸숙시네이트, 톨루엔 디이소시아네이트, 아크릴로일 클로라이드, 및 피로멜리트산 이무수물이 있다. 에피클로로히드린이 바람직한 가교제이다. 전형적으로 알릴 질소 원자의 약 9% 내지 약30%, 바람직하게는 15% 내지 약 21%가 가교기에 결합된다. 바람직하게는, 에피클로로히드린이 가교제이며, 이는 2-하이드록시프로필 가교기를 생성시킨다.

폴리알릴아민은 생리학적으로 허용되는 음이온을 포함하는 유기산 또는 무기산에 의해 양성자화될 수 있다. 음이온은 가교 전에 중합체를 음이온 교환 수지 상에 통과시키는 것을 포함하는 다양한 수단에 의해 그 밖의 생리학적으로 허용되는 음이온으로 부분적 또는 전체적으로 치환될 수 있다. 적합한 무기 음이온의 예로는 할로겐화물 (특히, 염화물), 탄산염, 중탄산염, 황산염, 이황산염, 수산화물, 질산염, 과황산염 및 아황산염이 있다. 적합한 유기산으로는 아세트산염, 아스코르브산염, 벤조산염, 시트르산염, 시트르산 이수소, 시트르산 수소, 옥살산염, 숙신산염, 타르타르산염, 타우로콜산염, 글리코콜산염 및 콜산염이 있다. 염화물이 바람직한 음이온이다.

한 가지 바람직한 구체예에 있어서, 폴리알릴아민 중합체는 에피클로로히드린에 의해 가교되고, 알릴 질소 원자의 약 9% 내지 약 30% (바람직하게는 약 15% 내지 약 21%)가 가교기에 결합되며, 음이온은 염화물이다. 더욱 바람직하게는, 폴리알릴아민 중합체는 동종중합체이다. 더욱 더 바람직하게는, 폴리알릴아민 중합체는 구조식 (I)로 표현된 반복 단위를 포함하는 동종중합체이다.

기장 바람직한 구체예에 있어서, 폴리알릴아민 중합체는 약 9.0 내지 9.8%, 바람직하게는 9.3 내지 9.5%의 에피클로로히드린에 의해 가교된 동종폴리알릴아민이며, 이는 세버라머 HCl로서 공지된 약물의 활성 화학 성분이다.

본 명세서에 기술된 폴리알릴아민 중합체는 과인산염혈증을 포함하는 다수의질환 (예를 들어, 말기 신장병, 부갑상선기능저하증, 말단비대증 및 인산염 과다투약 환자와 같은 혈청 인산염 수준이 높은 환자)을 치료하는 데에 유용하다. 본 명세서에 기술된 중합체는 담즙산 격리제로서, 윌슨병의 치료에서, 환자에게서 요산 수준을 낮추기 위해, 및 신장 투석과 관련하여 사용될 수 있는 용도와 같은 문합의 혈전증을 방지하기 위해 또한 적합하다. 약 0.5g/일 내지 약 10g/일의 용량이 전형적이며, 바람직하게는 약 3g/일 내지 약 6g/일이다.

중합체는 단독으로 투여되거나, 중합체, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제, 및 임의로 하나 이상의 추가 약물을 포함하는 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 중합체는 바람직하게는 경구 투여되는데, 더욱 바람직하게는 식사와 함께 경구 투여된다. 바람직한 담체 및 희석제는 당업자가 바로 알 수 있을 것이다. 무기성 또는 유기성인 이러한 담체 및 희석제 물질로는 예를 들어 산화규소, 스테아르산, 젤라틴, 알부민, 락토오스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 방부제 (안정제), 용융제, 에멀젼화제, 염 및 완충제가 있다. 치료적 유효량은 분 또는 시간과 같은 적당한 시간 간격을 두고 일련의 분량으로 투여될 수 있다.

적합한 용량, 제형 및 투여 경로의 추가 설명은 미국 특허 제 5,496,545호, 제 5,667,775호, 제 6,083,495호, 제 5,702,696호 및 제 5,487,999호에 제공되어 있다. 이들 특허는 그 전체 내용이 본 명세서에 참고문헌으로 인용되어 있다.

본 발명은 어떠한 방식으로든 제한하고자 하는 것이 아닌 하기 실시예에 의해 예시된다.

실시예 1 - 저염화물 세버라머 하이드로클로라이드 (폴리알릴아민 동종중합체)의 제법

다양한 염화물 수준 (약 1 중량%, 약 5 중량%, 약 9 중량%)의 세버라머 HCl를 다우 케미컬스 (Dow Chemicals, Midland, Michigan)에 의해 제조된 시판되는 벌크 세버라머 (약 18 중량%의 염화물)로부터 제조하였다. 벌크 세버라머를 물에 슬러리화시키고, 50% 수산화나트륨 (NaOH) 수용액을 사용하여 추가로 중화시켰다. 다양한 양의 NaOH를 첨가하여 염화물을 중합체를 기준으로 하여 요망되는 중량 수준으로 감소시켰다. 예를 들어, Renagel 중의 전체 염화물 (약 18%)을 기준으로 하여 첨가된 0.5 당량의 NaOH는 염화물을 약 50% 감소시켜서 중합체의 약 9 중량%가 염화물인 세버라머를 생성시켰고, 0.75 당량의 NaOH는 염화물을 약 75% 감소시켜서 염화물이 약 5 중량%인 세버라머를 생성시켰으며, 0.95 당량 이상의 NaOH는 염화물이 약 1 중량%인 세버라머를 생성시켰다.

중화된 세버라머를 여과하고, 전도성 슬러리가 1mS/cm 미만이 되도록 하기에 알맞은 양의 물에 재현탁시켰다. 현탁액을 여과하고, 건조될 때까지 70℃ 강제 공기 오븐에 넣어 두었다. 그 후, 건조된 세버라머를 분쇄하고, 체로 걸렀다.

대안적으로, 에피클로로히드린으로 가교된 폴리알릴아민 중합체를 미국 특허 제 5,496,545호, 제 5,667,775호, 제 6,083,495호, 제 5,702,696호 및 제 5,487,999호에 기술된 바와 같이 합성하고 상기 기술된 바와 같이 중화하여, 중합체를 기준으로 하여 요망되는 중량%의 염화물을 수득할 수 있다.

실시예 2 - 저염화물 세버라머 HCl을 이용한 안정성 실험

각각 중합체의 중량을 기준으로 하여 약 9%, 5% 및 1%의 염화물을 지닌 실시예 1에 기술된 저염화물 세버라머 하이드로클로라이드 중합체 (폴리알릴아민 동종중합체)를 인터내셔널 컨퍼런스 온 하모니제이션 (ICH)의 지침에 따라 안정성에 대해 시험하였다. 가속 안정성 시험은 각각의 저염화물 중합체 샘플을 상대 습도가 75%인 40℃ 오븐에 1개월, 2개월, 3개월 및 6개월간 넣어두는 것을 포함하였다. 각각의 시점에서, 각각의 중합체 샘플의 일부를 분리하여, 인산염 결합 검정과 가용성 올리고머 검정의 두 가지 검정을 이용하여 분석하였다. 둘 모두의 검정은 폴리알릴아민 중합체에 대한 안정성 지시 검정으로서 입증되어 있다.

인산염 결합 검정은 치료적 유효성의 지표가 되는 세버라머 하이드로클로라이드의 인산염 결합능을 측정한다. 이 검정은 세버라머 하이드로클로라이드 샘플을 공지의 인산염 농도의 용액과 혼합하고, 중합체-인산염 복합체를 여과하고, 결합되지 않은 인산염 농도를 이온 크로마토그래피에 의해 정량함으로써 수행하였다.

가용성 올리고머 검정은 각각의 세버라머 하이드로클로라이드 샘플 중의 가용성 올리고머의 양을 측정한다. 적정가능한 아민 및 가용성 올리고머 함량은 각각의 시점에서의 중합체 안정성을 나타내준다. 이 검정은 닌히드린을 각각의 시점에서 세버라머 하이드로클로라이드의 샘플로부터 추출한 올리고머와 반응시킴으로써 수행하였다. 잔류 가용성 올리고머의 양을 측정하기 위한 분광광도적 정량을 유도체화된 샘플 추출물의 흡광도를 공지의 표준물질의 흡광도와 비교함으로써 수행하였다.

안정성 시험의 결과는 염화물 조성인 9 중량% 및 5 중량%인 샘플이 매우 양호한 안정성 프로파일을 지님을 보여준다 (이는 샘플이 인산염과 결합할 수 있는 능력을 보유하고, 잔류 가용성 올리고머 수준이 각각의 샘플에 대해 허용되는 한계 이내에 있음을 의미한다). 이 실험의 결과는 각각 9 중량% 및 5 중량% 염화물 조성을 지닌 세버라머 하이드로클로라이드의 저염화물 변형체가 약 18% 염화물 함량 (현재 시판되는 세버라머 약품에서 발견되는 염화물 함량)을 지닌 세버라머 하이드로클로라이드와 유사한 안정성 프로파일을 지님을 나타낸다. 가속 안정성 결과는 저염화물 세버라머 하이드로클로라이드 약품의 저장수명이 2년 이상에 상당함을 추가로 나타낸다.

본 발명이 이의 바람직한 구체예를 참조로 하여 자세히 제시되고 기술되었지만, 당업자는 첨부된 청구의 범위에 의해 보호되는 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 형태 및 세부사항의 다양한 변화가 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (7)

1. 중합체의 약 4 중량% 내지 약 12 중량%가 염소 음이온인 안정한 폴리알릴아민 하이드로클로라이드 중합체 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 중합체의 약 5 중량% 내지 약 9 중량%가 염소 음이온임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
3. 제 2항에있어서, 중합체가 동종중합체임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
4. 제 3항에 있어서, 중합체가 하기 구조식 (I)로 표현되는 반복 단위를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
5. 제 4항에 있어서, 중합체가 가교됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
6. 제 5항에 있어서, 중합체가 2-하이드록시프로필 가교기에 의해 가교됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
7. 하기 구조식 (I)로 표현되는 반복 단위를 포함하는 안정한 폴리알릴아민 동종중합체 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 동종중합체가 2-하이드록시프로필기에 의해 가교되고, 동종중합체 중의 아민기의 약 9% 내지 약 30%가 2-하이드록시프로필 가교기 중 하나에 결합되며, 동종중합체의 약 5 중량% 내지 약 9 중량%가 염소 음이온임을 특징으로 하는 약제학적 조성물: