ES2268013T3 - Formas de polialilamina bajas de sal. - Google Patents
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Abstract
Un medicamento que comprende un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable y un polímero de de polialilamina hidrocloruro estable, en que entre 45 a 12% en peso del polímero es anión cloruro.
Description
Formas de polialilamina bajas en sal.
Los polímeros de polialilamina han encontrado
muchos usos en los últimos años como agentes terapéuticos. Por
ejemplo, se ha encontrado que las polialilaminas son efectivas para
tratar pacientes con elevados niveles de fosfato sérico e
hiperfosfatemia (véase Patente de EE.UU. Nº 5.496.545 y 5.667.775).
Fosfato sérico elevado está presente a menudo en pacientes con
insuficiencia renal, hipoparatiroidismo, acromegalia no tratada
aguda y sobremedicación con productos terapéuticos que comprenden
sales de fosfato. También se han encontrado usos de las
polialilaminas como secuestrantes de ácido biliar (véase Patente de
EE.UU. Nº 5.624.963, 5.703.188, 5.840.766 y 6.060.517) y para
disminuir los niveles de ácido úrico (Patente de EE.UU. Nº
5.985.938). De particular interés es el fármaco Sevelamer
Hydrochloride (Sevelamer), que ha sido aprobado por la Food and Drug
Administration para tratar la hiperfosfatemia.
La propiedad estructural característica de un
polímero de polialilamina es la presencia de unidades de repetición
a partir de un monómero de alilamina polimerizado. Por ejemplo,
Sevelamer es un homopolímero que comprende unidades de repetición en
las que el nitrógeno de la amina del monómero de alilamina
polimerizado no está sustituido. La estructura de la unidad de
repetición del homopolímero Sevelamer se nuestra a continuación en
la Fórmula Estructural (I):
En otras polialilaminas, el nitrógeno de la
amina en las unidades de repetición del monómero de alilo
polimerizado está sustituido. Sustituyentes convenientes se
describen a continuación.
Para mantener la potencia y prevenir efectos
secundarios indeseados, es sumamente importante que los ingredientes
en un producto farmacéutico, incluyendo el ingrediente
farmacológicamente activo, sean estables químicamente durante
períodos de tiempo prolongados, típicamente durante al menos 2 años.
Durante este tiempo, las tasas de descomposición deben estar dentro
de límites aceptables. Sin embargo, los compuestos de amina son
susceptibles de descomposición oxidativa. Por esta razón, los
fármacos que contienen grupos funcionales amina se almacenan y se
administran generalmente en forma de sal, típicamente una sal
hidrocloruro (HCl), que en la mayoría de los casos, es más estable
que la correspondiente amina libre. Sevelamer, por ejemplo, se
almacena y administra como una sal en la que el 40% de lo grupos
amina están protonados como la sal hidrocloruro.
Sorprendentemente, se ha encontrado que los
polímeros que contienen amina en los que significativamente menos
del 40% del grupo amina está protonado, se descomponen a velocidades
que están dentro de límites aceptables para los fines de estabilidad
del fármaco. La técnica ha establecido directrices para comprobar la
estabilidad del fármaco que incluyen: Conferencia Internacional
sobre Armonización (ICH), Sección Q1A "Ensayo de estabilidad de
nuevos fármacos y productos" (Revisado) y el Código de
Regulaciones Federales CFR), 21CFR 211.166 "Directriz para someter
Documentación sobre la Estabilidad de Fármacos Humanos y
Biológicos". Por ejemplo, se ha demostrado que bajo condiciones
de ensayo de estabilidad acelerados, el hidrocloruro de
polialilamina con 4,0% en peso de cloruro a 12% en peso de cloruro
puede almacenarse durante al menos dos años con descomposición
mínima. Además, esta forma "baja en cloruro" o "baja en
sal" del hidrocloruro de poilalilamina posee las mismas
propiedades terapéuticas y de formulación que los polímeros
correspondientes con niveles más altos de cloruro. Basándose en los
descubrimientos precedentes, se describen aquí formulaciones
farmacéuticas estables de polímeros de polialilamina con bajos
niveles de protonación y medicamentos nuevos que comprenden esos
polímeros. Como se usa aquí, el término "estable" con
referencia al polímero y su formulación farmacéutica significa que
la formulación farmacéutica del polímero se descompone a velocidades
que están dentro de límites aceptables para fines de estabilidad del
fármaco, manteniendo además la efectividad terapéutica.
Una realización de esta invención es un
polímero de polialilamina en que 9,0% a 27.0% de los grupos amina en
el polímero de polialilamina están protonados (por ejemplo,
hidrocloruro de polialilamina en que 4,0% en peso a 12,0% en peso
del polímero es anión cloruro). Más preferiblemente, entre 11% a 20%
de los grupos amina en el polímero de polialalilamina están
protonados (por ejemplo, hidrocloruro de polialilamina en que
entre 5,0% en peso y 9,0% en peso del polímero es anión cloruro).
Los grupos amina están preferiblemente protonados como una sal
hidrocloruro.
Otra realización de esta invención es un
medicamento que comprende el polímero de polialilamina estable
descrito antes y un excipiente o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
La forma baja en sal de polialilamina tiene
importantes ventajas de formulación del fármaco y terapéuticas en
comparación con el correspondiente polímero que tiene elevados
niveles de sal. Por ejemplo, las polialilaminas se usan comúnmente
para reducir los niveles de fosfato sérico en pacientes con
insuficiencia renal. Desgraciadamente, la mayoría de los pacientes
con insuficiencia renal también sufren de pH bajo en sangre o
"acidosis". Las formas de polialilamina tienen menos aniones
para liberar a la sangre y poseen un aumento en el número de aminas
básicas no protonadas, en comparación con formas más altas en sal
del polímero, y por consiguiente tenderían a aumentar el pH de la
sangre. En segundo lugar, el contenido bajo en sal disminuye el peso
y masa a granel de la forma de dosificación, haciendo por lo tanto
más fácil formular y administrar.
Una polialilamina es un polímero que tiene
unidades de repetición de monómeros de alilamina polimerizados. El
grupo amina de un monómero alilo puede estar sustituido o no
sustituido con, por ejemplo, uno o dos grupos alquilo de cadena
recta o ramificada C_{1}-C_{10}. El grupo
alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos
hidroxilo, amina, halo, fenilo, amida o nitrilo. Preferiblemente,
los polímeros de polialilamina de esta invención comprenden unidades
de repetición representados por la Fórmula estructural (I):
Una polialiamina puede ser un copolímero que
comprende unidades de repetición de dos o más unidades de repetición
de monómero(s) alilo polimerizado(s) y unidades de
repetición de monómero(s) no-alilo
polimerizado(s). Ejemplos de monómeros
no-alilo convenientes incluyen monómeros de
archilamida, monómero de acrilato, ácido maleico, monómeros de
malimida, monómeros de vinilacetato y olefinas alquil sustituidas.
Preferiblemente, sin embargo, las polialilaminas de esta invención
comprenden unidades de repetición únicamente de monómero de
alilamina polimerizado. Más preferiblemente, los polímeros de
polialilamina de esta invención son homopolímeros. Aún más
preferiblemente, los polímeros de polialilamina de esta invención
son homopolímeros de unidades de repetición representadas por la
Fórmula estructural (I).
Aunque una polialilamina puede estar no
reticulada, está preferiblemente reticulada. Los agentes de
reticulación convenientes incluyen epiclorhidrina, 1,4
butanodiodiglicidil éter, 1,2 etanodiodiglicidil éter,
1,3-dicloropropano,
1,2-dicloroetano, 1,3 dibromopropano,
1,2-dibromoetano, succinildicloruro, dimetil
succinato, tolueno diisocianato, acriloil cloruro y dianhidrido
piromelítico. La epiclorhidrina es un agente de reticulación
preferido. Típicamente, entre 9% y 30% de los átomos de nitrógeno
alílicos están unidos a un grupo de reticulación, preferiblemente
entre 15% y 21%. Preferiblemente, la epiclorhidrina es el agente de
reticulación, dando lugar a grupos de reticulación de
2-hidroxipropilo.
Las polialilaminas pueden ser protonadas con
ácidos orgánicos o inorgánicos que comprenden aniones
fisiológicamente aceptables. Los aniones pueden ser total o
parcialmente reemplazados con otros aniones fisiológicamente
aceptables por varios medios, que incluyen pasar el polímero a
través de una resina de intercambio aniónico antes de la
reticulación. Un polímero de polialilamina puede comprender más de
un tipo de anión. Ejemplos de aniones inorgánicos convenientes
incluyen haluros (especialmente cloruros), carbonatos, bicarbonatos,
sulfatos, bisulfatos, hidróxidos, nitratos, persulfatos y sulfitos.
Iones orgánicos convenientes incluyen acetato, ascorbato, benzoato,
citrato, dihidrógenocitrato, oxalato, succinato, tartrato,
taurocolato, glicocolato, y colato. El cloruro es un anión
preferido.
En una realización preferida, el polímero de
polialilamina se reticula con epiclorhidrina y entre 9% a 30%
(preferiblemente 15% a 21%) de los átomos de nitrógeno alílicos se
unen a un grupo de reticulación y el anión es cloruro. Más
preferiblemente, el polímero de polialilamina es un homopolímero.
Aún más preferiblemente, el polímero de polialilamina es un
homopolímero que comprende unidades de repetición representadas por
la Fórmula Estructural (I).
En la realización más preferida, el polímero de
pollialilamina es homopolialilamina reticulada con
9,0-9,8% de epiclorhidrina, preferiblemente
9,3-9,5%, y es el componente químico activo del
fármaco conocido como Sevelamer HCl.
Los polímeros de polialilamina descritos aquí
son útiles para tratar una variedad de condiciones, que incluyen
hiperfosfatemia (por ejemplo, pacientes con altos niveles de fosfato
sérico como los pacientes con enfermedad renal en estado terminal,
hipoparatiroidismo, acromegalia, y sobremedicación con sales
fosfato). Los polímeros descritos aquí son también convenientes como
secuestrantes de ácidos biliares, en el tratamiento de la enfermedad
de Wilson, para disminuir los niveles de ácido úrico en un paciente,
y en la prevención de trombosis de derivaciones como las que se usan
en conjunción con la diálisis renal. Son típicas dosificaciones
entre 0,5 g /día y 10 g/ día, y preferiblemente entre 3 g/día y 6
g/día.
El polímero puede administrarse solo o en un
medicamento que comprende el polímero, un excipiente o diluyente
farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente, uno o más fármacos
adicionales. Los polímeros se administran preferiblemente oralmente
e incluso más preferiblemente se administran oralmente con una
comida. Los excipientes y diluyentes convenientes son evidentes para
las personas expertas en la técnica. Estos materiales excipientes o
diluyentes, de naturaleza orgánica o inorgánica, incluyen, por
ejemplo, óxido de silicio, ácido esteárico, gelatina, albúmina,
lactosa, almidón, conservantes de estearato de magnesio
(estabilizadores), agentes de fusión, agentes emulsificantes, sales
y tampones. La cantidad terapéuticamente efectiva puede
administrarse en una serie de dosis separadas por intervalos de
tiempo apropiados como minutos u horas.
La invención se ilustra con los siguientes
ejemplos.
Sevelamer HCl de varios niveles de cloruro
(\sim1%, \sim5%, \sim9% en peso) se preparó a partir de
Sevelamer comercial a granel (\sim18% de cloruro en peso)
fabricado por Dow Chemicals (Midland, Michigan). El Sevelamer a
granel se mezcló con agua, y después se neutralizó con solución de
hidróxido sódico (NaOH) acuoso al 50%. Se añadieron cantidades
variables de NaOH para conseguir la deseada reducción en el nivel de
cloruro en peso del polímero. Por ejemplo, 0,5 equivalentes de NaOH
añadidos con respecto al cloruro total en Renagel (\sim18%),
produce una reducción del 50% de cloruro dando lugar a Sevelamer
que tiene 9% de cloruro en peso del polímero, 0,75 equivalentes de
NaOH producen una reducción del 75% en cloruro dando lugar a
Sevelamer que tiene 5% de cloruro en peso, y 0,95 equivalentes o más
dan lugar a Sevelamer que tiene 1% de cloruro en peso.
El Sevelamer neutralizado se filtró y se
resuspendió en una cantidad adecuada de agua tal que el lodo
conductivo es menos de 1 mS/cm. La suspensión se filtró y se situó
en un horno de aire forzado a 70º hasta sequedad. El Sevelamer
desecado se molió después y se pasó por un tamiz.
Alternativamente, polímeros de polialialmina
reticulados con epiclorhidirna pueden sintetizarse como se describe
en las Patentes de EE.UU. nº 5.496.545, 5.667.775, 6.083.495,
5.702.696 y 5.487.999, y se neutralizaron como se ha descrito antes
para producir el deseado porcentaje de cloruro en peso del
polímero.
Los polimeros de Sevelamer Hydrocloride bajos
en cloruro (un homopolímero de polialilamina) descritos en el
Ejemplo 1 que tienen 9%, 5% y 1% de cloruro en peso del polímero
respectivamente, se ensayaron respecto a estabilidad de acuerdo con
las directrices de la Conferencia Internacional de Armonización
(ICH). Los ensayos de estabilidad acelerada incluyen situar cada una
de las muestras de polímero bajo en cloruro respectivamente, en un
horno a 40º C con humedad relativa del 75% durante 1, 2, 3 y 6
meses. En cada período, la porción de cada muestra de polímero
respectiva se separó y analizó utilizando dos ensayos, el ensayo de
unión de fosfato y el ensayo de oligómeros solubles. Se ha
demostrado que ambos ensayos son ensayos indicadores de estabilidad
para polímeros de
polialilamina.
polialilamina.
El ensayo de unión a fosfato determina la
capacidad de unión a fosfato de Sevelamer Hydrocloride, que es un
indicador de su efectividad terapéutica. El ensayo se realiza
mezclando las muestras de Sevelamer Hydrocloride con una solución de
concentración de fosfato conocida, filtrando el complejo
polímero-fosfato y determinando cuantitativamente la
concentración de fosfato no unida por cromatografía de iones.
El ensayo de oligómeros solubles determina la
cantidad de oligómeros solubles en cada muestra de Sevelamer
Hydrocloride. El contenido de oligómeros solubles y las aminas
valorables son indicativos de la estabilidad del polímero en cada
período de tiempo. El ensayo se realiza haciendo reaccionar
ninhidirna con oligómeros que se han extraído de nuestras de
Sevelamer Hydrocloride en cada período de tiempo respectivo. El
análisis espectrofotométrico para determinar la cantidad de
oligómeros solubles residuales se llevó a cabo comparando la
absorbancia del extracto de la muestra derivatizado con la
absorbancia de estándares conocidos.
Los resultados del ensayo de estabilidad
demuestran que las muestras con composición de 9% y 5% de cloruro
en peso, tienen muy buenos perfiles de estabilidad (lo que
significa que retienen la capacidad de unirse a fosfato y los
niveles de oligómeros solubles residuales están dentro de límites
aceptables para cada muestra). Los resultados de este estudio
indican que las versiones bajas en cloruro de Sevelamer Hydrocloride
con composición de cloruro de 9% y 5% en peso respectivamente,
tienen perfiles de estabilidad que son similares a Sevelamer
Hydrocloride que tiene un contenido de cloruro de 18% (el contenido
de cloruro encontrado en el fármaco Sevelamer comercializado
actualmente). Los resultados de estabilidad acelerados además
indican que la vida en anaquel de un fármaco Sevelamer Hydrocloride
bajo en cloruro es el equivalente a al menos 2 años.
Claims (7)
1. Un medicamento que comprende un excipiente o
diluyente farmacéuticamente aceptable y un polímero de de
polialilamina hidrocloruro estable, en que entre 45 a 12% en peso
del polímero es anión cloruro.
2. El medicamento de la reivindicación 1, en que
de 5% a 9% en peso del polímero es anión cloruro.
3. El medicamento de la reivindicación 2, en que
el polímero es un homopolímero.
4. El medicamento de la reivindicación 3, en que
el polímero comprende una unidad de repetición representada por la
Fórmula Estructural (I).
5. El medicamento de la reivindicación 4, en que
el polímero está reticulado.
6. El medicamento de la reivindicación 5, en que
el polímero está reticulado con grupos de reticulación de
2-hidroxipropilo.
7. El medicamento de la reivindicación 6, que
comprende un excipiente o un diluyente farmacéuticamente aceptable y
un homopolímero de polialilamina estable que comprende unidades de
repetición representadas por la Fórmula estructural (I):
en que el homopolímero está
reticulado con grupos 2-hidroxipropilo, entre 9% y
30% de los grupos amina en el homopolímero están unidos a uno de los
grupos de reticulación 2-hidroxipropilo, y entre 5%
y 9% en peso del homopolímero es anión
cloruro.
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