RU2328309C1 - Способ повышения биодоступности лекарственных средств - Google Patents
Способ повышения биодоступности лекарственных средств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2328309C1 RU2328309C1 RU2006138397/15A RU2006138397A RU2328309C1 RU 2328309 C1 RU2328309 C1 RU 2328309C1 RU 2006138397/15 A RU2006138397/15 A RU 2006138397/15A RU 2006138397 A RU2006138397 A RU 2006138397A RU 2328309 C1 RU2328309 C1 RU 2328309C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- polyethylene oxide
- irradiated
- bioavailability
- solution
- drugs
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармакологии и медицине и описывает способ повышения энтеральной биодоступности лекарственных средств, включающий смешивание последних с водорастворимым полимером, отличающийся тем, что лекарственное средство смешивают с 5,0-50,0% предварительно аэрированным и облученным потоком ускоренных электронов или импульсным УФ-лазерным излучением раствором полиэтиленоксида с молекулярной массой 0,4-20 кДа в присутствии 0,01-0,1 М фосфатного буфера, рН 6,0-8,0 и содержащим 0,05-0,3 М хлорида натрия. Предлагаемый способ прост и универсален и может быть применен для повышения энтеральной биодоступности лекарственных средств, вводимых преимущественно или исключительно парентерально из-за низкой резорбции через стенку кишечника. 3 з.п. ф-лы, 3 табл., 1 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к фармакологии и медицине и может быть использовано для получения пероральных лекарственных форм и фармацевтических композиций, содержащих в качестве действующих веществ лекарственные средства, которые обладают низкой энтеральной биодоступностью и вследствие этого вводятся преимущественно парентерально.
В фармакологии существует три основных пути введения лекарственных препаратов, обладающих общерезорбтивным действием и проявляющих свое лечебное действие после поступления в системный кровоток: энтеральный (per os или введение препаратов через гастродуоденальный зонд), парентеральный (внутривенное, подкожное или внутримышечное введение препаратов) и наружный (нанесение лекарственного препарата на кожу или слизистые: интраназальное или ингаляционное введение). Путь введения лекарственного препарата зависит как от клинических показаний, так и от физико-химических свойств самого лекарственного препарата. В современной фармакологии существует очень мало примеров, когда лекарственный препарат может быть использован любым путем введения (глюкокортикоидные гормоны и местные анестетики). Как правило, из-за особенностей растворимости в водных и неводных средах, проницаемости через клеточные мембраны лекарственные препараты вводят одним или двумя путями. Существуют лекарственные препараты, которые вводят только одним путем: парентерально (циклоспорины) или энтерально (фторхинолоны). Для медицинского применения наиболее удобны и безопасны пероральные формы лекарственных препаратов, так как число осложнений при парентеральном введении препаратов (абсцессы, флегмоны), а также ингаляционном и интраназальном (аллергические риниты и бронхиальная астма) достаточно велико. Кроме того, только пероральное введение лекарственного препарата в виде капсул, таблеток или жидких лекарственных форм приемлемо для длительного лечения хронических заболеваний.
В современной клинической практике существует большая группа лекарственных препаратов, которые вводят только парентерально ввиду того, что они либо не всасываются из желудочно-кишечного тракта, либо разрушаются в нем. К таким препаратам относятся: пептидные гормоны (инсулин, АКТГ, кортексин, окситоцин, соматотропный гормон), антибиотики (аминогликозидного и цефалоспоринового ряда), гепарин и др. Все эти препараты применяют длительно, что создает определенные неудобства для пациентов, а также способствует возникновению инфекционно-воспалительных осложнений, характерных для инъекционного пути введения лекарственных препаратов. В современной научно-технической литературе имеются лишь единичные сведения о получении пероральных лекарственных форм таких препаратов.
Известные способы повышения биодоступности инъекционных лекарственных средств и получения на их основе пероральных лекарственных форм не являются универсальными, а, напротив, индивидуальны для каждого конкретного лекарственного вещества. Например, при получении пероральных форм инсулина основная цель модификации этого пептида заключается в снижении повреждающего действия на этот пептид соляной кислоты желудочного сока и пищеварительных протеолитических ферментов. Для получения пероральной формы гепарина этот способ неприемлем, так как гепарин устойчив к действию протеолитических ферментов и соляной кислоты, однако, его всасывание в кишечнике практически не происходит из-за физико-химических особенностей. Аналогичными свойствами обладают антибиотики из группы аминогликозидов и цефалоспоринов. Еще одним примером лекарственного средства, которое вводят только парентерально из-за низкой способности проникать через стенку кишечника, является ДНК. Ее низкая биодоступность при пероральном введении обусловлена высокой молекулярной массой - от 10 до нескольких тысяч кДа. В то же время уникальные лечебные эффекты при парентеральном введении ДНК делают ее весьма перспективным фармацевтическим препаратом. В медицинской практике препараты на основе ДНК, выделенные из молок осетровых рыб (препарат «Деринат»), используют в качестве активаторов клеточного и гуморального иммунитета для стимуляции гемопоэза и лейкопоэза. Недостатком препарата «Деринат» является то, что он применяется только наружно и парентерально. При пероральном применении «Деринат» неэффективен, так как из-за высокой молекулярной массы дезоксирибонуклеиновой кислоты его всасывание из желудочно-кишечного тракта недостаточно для проявления лечебного действия.
В современной научно-технической литературе нет данных о получении пероральных форм гепарина и его аналогов.
Известен способ получения препарата инсулина для перорального применения путем иммобилизации инсулина в объеме сшитого полимера, модифицированного ингибитором протеолитических ферментов (R.Z.Creenley, et.all Polymer Matrices for orol delivery, Polymer Preprits 1990, v.31, № 2, p.182-183). В качестве сшитого полимера используют акриловую или метакриловую кислоты, сшитые триэтиленгликольди(мет)акрилатом, а в качестве ингибитора протеолитических ферментов используют апротенин - панкреатический ингибитор трипсина.
Недостатком этого способа является невысокая устойчивость синтезированных полимерных гидрогелей к действию пищеварительных ферментов, следствием чего является низкая активность проникающего в кровь инсулина.
Наиболее близким к заявляемому способу - прототипом является способ повышения биодоступности инсулина путем иммобилизации последнего в объеме сшитого полимера, модифицированного ингибитором протеолитических ферментов, в качестве которого используют овомукоид в количестве 0,2-25 мг/г (набухшего в воде гидрогеля). Иммобилизацию проводят путем погружения сшитого модифицированного полимера в водный раствор инсулина с концентрацией 0,01-5 мг/мл на 1-2 часа до полного набухания полимера. Модифицированный полимер используют в количестве 0,01-1,0 г на 1 мл раствора инсулина (Патент РФ №2066551, кл. А61К 38/28, опубл. 20.09.96).
Недостатками известного способа являются технологическая сложность выделения овомукоида и получения сшитого полимера, им модифицированного, дороговизна и низкая терапевтическая эффективность получаемого препарата. Кроме этого, недостатками известного способа являются отсутствие универсальности и его неэффективность для повышения биодоступности других лекарственных средств, вводимых парентерально, в частности препаратов на основе ДНК и гепаринов.
Технической задачей предлагаемого изобретения является разработка простого и универсального способа повышения биодоступности лекарственных средств, вводимых преимущественно или исключительно парентерально из-за низкой резорбции через стенку кишечника.
Техническая задача достигается предлагаемым способом, заключающимся в следующем.
Лекарственное средство с низкой энтеральной биодоступностью, взятое в стандартных терапевтических дозах, определяемых для каждого лекарственного средства индивидуально, растворяют в 5,0-50,0% аэрированном растворе полиэтиленоксида с молекулярной массой от 400 до 20000 Да в присутствии 0,01-0,1 М фосфатного буфера с рН 6,0-8,0, содержащем 0,05-0,3 М хлорида натрия, предварительно активированного воздействием ионизирующего излучения (потоком ускоренных электронов или гамма-излучением) в дозах от 0,5 до 5,0 Мрад или импульсным УФ-лазерным излучением с длиной волны излучения 193-308 нм при энергии импульса 100-500 мДж, длительности импульса 15-25 нс и частоте повторения импульсов 50 Гц. В результате получают комплекс, который содержит фармакологически активный компонент и активированный облучением водорастворимый полимер, при этом фармакологически активное вещество модифицируется облученным полимером. Полученный комплекс обладает способностью проникать через стенку кишечника и, таким образом, фармакологически-активное вещество доставляется в системный кровоток и оказывает свое терапевтическое действие.
Повышение энтеральной биодоступности лекарственных средств достигается за счет свойства облученного полиэтиленоксида быстро проникать через любые биологические барьеры и его способности химически модифицировать лекарственные средства. Способность облученного полиэтиленоксида связываться с лекарственными средствами основана на процессе радиационно-химической активации полимеров. Высокоэнергетичное ионизирующее излучение, генерируемое линейными ускорителями электронов типа ИЛУ, ЭЛВ, или УФ-лазерное излучение воздействует на растворенные полимеры через цепь свободнорадикальных реакций. Окислительные свободные радикалы вызывают появление в структуре полимеров химически активных групп, способных связывать различные фармакологически активные соединения. Процессы, протекающие в облученных растворах полимеров, в основном связаны с радиационно-химическим или фотохимическим окислением и деструкцией -С-С- и -С-O- связей, при этом в полимере образуются химически активные группы: карбонильные и пероксидные. Они способны образовывать большое число лабильных (например, водородные связи) и относительно химически стабильных связей (например, азометиновые, пероксидные и ацетальные связи) с различными лекарственными веществами. При этом образуется временный комплекс лекарственного вещества и облученного водорастворимого полимера, который не является самостоятельным химическим соединением, все физико-химические характеристики лекарственного вещества остаются неизменными, однако за счет такого временного комплексообразования у фармакологически-активного вещества появляется высокая энтеральная биодоступность. Использование 0,01-0,1 М фосфатного буфера с рН 6,0-8,0 позволяет оптимизировать процесс окислительной радиационно-химической и фотохимической активации полиэтиленоксида. При концентрации буфера менее 0,01 М в процессе облучения за счет накопления продуктов радиолиза воды происходит смещение рН ниже 6,0 и это ведет к снижению выхода активированного полиэтиленоксида. Увеличение концентрации буфера более 0,1 М снижает растворимость фармакологически активных соединений в облученном растворе полиэтиленоксида. Выбор фосфатного буфера продиктован тем, что фосфат-ионы, в отличие от других неорганических анионов, в используемом диапазоне доз ионизирующего излучения и параметров УФ-лазерного излучения, химически неактивны и не подвергаются радиолизу и фотолизу. Выбор рН буферного раствора обусловлен тем, что при рН ниже 6,0 и выше 8,0 выходы радиационно-активированного полиэтиленоксида резко снижаются. Введение в облучаемый раствор полиэтиленоксида хлорида натрия в заявляемом диапазоне до 0,05-0,3 М позволяет увеличить количество окислительных радикалов, образующихся при радиолизе воды, которые в свою очередь повышают выход активированного полиэтиленоксида. Концентрация хлорида натрия менее 0,05 М существенно не влияет на увеличение выхода активированного полиэтиленоксида, а концентрации свыше 0,3 М создают избыточную солевую нагрузку на почки и кишечник при использовании лекарственного средства. Для увеличения выхода радиационно-активированного полиэтиленоксида его раствор перед облучением подвергают дополнительной аэрации путем барботажа воздухом или кислородом в течение 30 минут при 4-8°С.
Определяющим существенным отличием предлагаемого способа от прототипа является то, что в качестве транспортного агента, доставляющего фармакологически активное вещество через стенку кишечника, используют предварительно активированный ионизирующим излучением полимер - полиэтиленоксид с молекулярной массой от 400 до 20000 Да в виде 5,0-50,0% водного раствора, с которым оно образует лабильный комплекс, высвобождающий действующее фармакологически активное вещество после прохождения стенки кишечника в системный кровоток.
Заявленный способ подтверждается следующими примерами конкретного выполнения.
Пример 1
10% водный раствор полиэтиленоксида, предварительно аэрированный барботажем воздуха, с молекулярной массой 400 Да в 0,01 М фосфатном буфере с рН 8,0, содержащий 0,3 М хлорида натрия, облучают потоком ускоренных электронов в дозе 0,5 Мрад. В облученный раствор вносят ДНК из молок лососевых рыб до конечной концентрации 25 мг в 1 мл (соотношение полиэтиленоксид:ДНК равно 4:1). Смесь перемешивают 15 минут и получают препарат ДНК в виде слегка опалесцирующего вязкого раствора. Выход готового продукта составляет 99%.
Пример 2
50% водный раствор полиэтиленоксида, предварительно аэрированный барботажем кислорода, с молекулярной массой 4000 Да в 0,1 М фосфатном буфере с рН 7,0, содержащий 0,05 М хлорида натрия, облучают потоком ускоренных электронов в дозе 5 Мрад. В облученный раствор вносят ДНК из молок лососевых рыб до конечной концентрации 50 мг в 1 мл (соотношение полиэтиленоксид:ДНК равно 10:1). Смесь перемешивают 15 минут и получают препарат ДНК в виде слегка опалесцирующего вязкого раствора. Выход готового продукта составляет 98%.
Пример 3
25% водный раствор полиэтиленоксида, предварительно аэрированный барботажем воздуха, с молекулярной массой 1500 Да в 0,05 М фосфатном буфере с рН 6,0, содержащий 0,1 М хлорида натрия, облучают потоком ускоренных электронов в дозе 2,5 Мрад. В облученный раствор вносят инсулин до конечной концентрации 5 мг в 1 мл (соотношение полиэтиленоксид:инсулин равно 50:1). Смесь перемешивают 15 минут и получают препарат инсулина в виде слегка опалесцирующего раствора. Выход готового продукта составляет 99%.
Пример 4
5% водный раствор полиэтиленоксида, предварительно аэрированный барботажем воздуха, с молекулярной массой 20000 Да в 0,1 М фосфатном буфере с рН 7,0, содержащий 0,2 М хлорида натрия, облучают потоком ускоренных электронов в дозе 5 Мрад. В облученный раствор вносят инсулин до конечной концентрации 50 мг в 1 мл (соотношение полиэтиленоксид:инсулин равно 1:1). Смесь перемешивают 15 минут и получают препарат инсулина в виде слегка опалесцирующего раствора. Выход готового продукта составляет 99%.
Пример 5
20% водный раствор полиэтиленоксида, предварительно аэрированный барботажем воздуха, с молекулярной массой 400 Да в 0,05 М фосфатном буфере с рН 8,0, содержащий 0,2 М хлорида натрия, облучают потоком ускоренных электронов в дозе 1,5 Мрад. В облученный раствор вносят гепарин до конечной концентрации 19,25 мг (2500 ЕД) в 1 мл (соотношение полиэтиленоксид:гепарин равно 10:1). Смесь перемешивают 15 минут и получают препарат гепарина в виде прозрачного раствора. Выход готового продукта составляет 97%.
Пример 6
10% водный раствор полиэтиленоксида, предварительно аэрированный барботажем кислорода, с молекулярной массой 4000 Да в 0,01 М фосфатном буфере с рН 7,0, содержащий 0,1 М хлорида натрия, облучают потоком ускоренных электронов в дозе 3,5 Мрад. В облученный раствор вносят гепарин до конечной концентрации 38,50 мг (5000 ЕД) в 1 мл (соотношение полиэтиленоксид:гепарин равно 2,5:1). Смесь перемешивают 15 минут и получают препарат гепарина в виде прозрачного раствора. Выход готового продукта составляет 98%.
Пример 7
5% водный раствор полиэтиленоксида, предварительно аэрированный барботажем кислорода, с молекулярной массой 20000 Да в 0,01 М фосфатном буфере с рН 8,0, содержащий 0,01 М хлорида натрия, облучают потоком ускоренных электронов в дозе 5 Мрад. В облученный раствор вносят протеазу Bacillus subtilis до конечной концентрации 5 мг (5000 ЕД) в 1 мл (соотношение полиэтиленоксид:протеаза равно 10:1). Смесь перемешивают 15 минут и получают препарат модифицированной протеазы в виде прозрачного раствора. Выход готового продукта составляет 98%.
Пример 8
10% водный раствор полиэтиленоксида, предварительно аэрированный барботажем кислорода, с молекулярной массой 1500 Да в 0,01 М фосфатном буфере с рН 7,4, содержащий 0,1 М хлорида натрия, облучают потоком ускоренных электронов в дозе 1 Мрад. В облученный раствор вносят протеазу Bacillus subtilis до конечной концентрации 5 мг в 1 мл (соотношение полиэтиленоксид:протеаза равно 20:1). Смесь перемешивают 15 минут и получают препарат модифицированной протеазы в виде прозрачного раствора. Выход готового продукта составляет 98%.
Пример 9
10% водный раствор полиэтиленоксида, предварительно аэрированный барботажем кислорода, с молекулярной массой 1500 Да в 0,01 М фосфатном буфере с рН 7,4, содержащий 0,1 М хлорида натрия, облучают УФ-лазерным излучением, длина волны излучения 193 нм, энергия импульса 500 мДж при длительности 15 нс и частоте 50 Гц. В облученный раствор вносят протеазу Bacillus subtilis до конечной концентрации 5 мг в 1 мл (соотношение полиэтиленоксид:протеаза равно 20:1). Смесь перемешивают 15 минут и получают препарат модифицированной протеазы в виде прозрачного раствора. Выход готового продукта составляет 99%.
Пример 10
5% водный раствор полиэтиленоксида, предварительно аэрированный барботажем кислорода, с молекулярной массой 4000 Да в 0,01 М фосфатном буфере с рН 7,4, содержащий 0,1 М хлорида натрия и протеазу Bacillus subtilis в концентрации 5 мг в 1 мл (соотношение полиэтиленоксид:протеаза равно 10:1), облучают УФ-лазерным излучением, длина волны излучения 308 нм, энергия импульса 100 мДж при длительности 25 нс и частоте 50 Гц. В результате получают препарат модифицированной протеазы в виде прозрачного раствора. Выход готового продукта составляет 99%.
На чертеже представлены данные о повышении энтеральной биодоступности протеаз Bacillus subtilis, модифицированных заявляемым способом. Энтеральную биодоступность исследовали по динамике изменения протеолитической активности (по гидролизу азоказеина) сыворотки крови у крыс линии Wistar в течение 8 часов после однократного внутрижелудочного введения в эквивалентных дозах немодифицированной протеазы и протеазы, модифицированной заявляемым способом. Как видно из представленных на чертеже результатов, немодифицированная протеаза при внутрижелудочном введении практически не обладает энтеральной биодоступностью и соотвественно в течение всего времени измерения не приводит к статистически значимому повышению протеолитической активности сыворотки крови. Модифицированные протеазы Bacillus subtilis, напротив, при внутрижелудочном введении обладают высокой энтеральной биодоступностью, что находит свое отражение в существенном увеличении протеолитической активности сыворотки крови, а именно более чем в 10 раз при сравнении максимальных величин активности протеаз в сыворотке крови у крыс.
В таблице 1 представлены данные об энтеральной биодоступности гепарина и гепарина, модифицированного заявляемым способом, при однократном внутрижелудочном введении мышам. Энтеральную биодоступность исследовали по изменению АПТВ (активированное парциальное тромбопластиновое время) сыворотки крови экспериментальных животных через 3 часа после внутрижелудочного введения в эквивалентных дозах (1250 ЕД в 0,5 мл изотонического раствора хлорида натрия) немодифицированного и модифицированного гепарина. Как видно из представленных в таблице 1 результатов, немодифицированный гепарин при внутрижелудочном (в/ж) введении практически не обладает энтеральной биодоступностью и соотвественно величина АПТВ сыворотки крови через 3 часа после его в/ж введения практически не отличается от АПТВ сыворотки крови мышей контрольной группы, которым был в/ж введен изотонический раствор хлорида натрия в эквивалентном объеме. При добавлении к сыворотке крови мышей контрольной группы селективного сорбента гепарина - гепасорб величина АПТВ также остается в пределах исходных величин, что свидетельствует об отсутствии в сыворотке гепарина в дозах, превышающих его физиологический уровень, то есть в сыворотке крови отсутствует гепарин, резорбированный из желудочно-кишечного тракта. Модифицированный гепарин, напротив, при в/ж введении обладает высокой энтеральной биодоступностью, что находит свое отражение в существенном увеличении (более чем в 3 раза) АПТВ сыворотки крови в опытной группе мышей. При добавлении к сыворотке крови мышей опытной группы гепасорба величина АПТВ снижается, что свидетельствует о том, что в сыворотке крови присутствует гепарин в дозах, значительно превосходящих его физиологический уровень, то есть в крови присутствует гепарин, резорбированный из желудочно-кишечного тракта.
В таблице 2 представлены данные по исследованию энтеральной биодоступности человеческого инсулина, модифицированного заявляемым способом, и немодифицированного инсулина. Энтеральную биодоступность оценивали по гипогликемическому действию инсулина на модели аллоксанового диабета у крыс. В опытной группе экспериментальным животным в/ж однократно введено по 1 мл модифицированного инсулина с активностью 50 МЕ/мл (соотношение полиэтиленоксид: инсулин равно 70:1). В контрольной группе животным введено по 1 мл немодифицированного человеческого инсулина с активностью 50 МЕ/мл.
Как видно из таблицы 2, модифицированный инсулин обладает выраженной гипогликемической активностью при в/ж введении крысам с аллоксановой моделью диабета, что свидетельствует о его высокой энтеральной биодоступности в сравнении с немодифицированным инсулином.
В таблице 3 приведены данные по сравнительному исследованию клинической эффективности в лечении хронической венозной недостаточности нижних конечностей немодифицированной ДНК в сочетании со стандартными методами лечения (контрольная группа) и монотерапией препаратом, содержащим ДНК, модифицированную заявляемым способом (опытная группа). Исследуемые препараты ДНК применялись в обеих группах per os. Клиническую эффективность проводимой терапии оценивали по стандартным параметрам электрореовазографии. Как видно из представленных результатов, электрофизиологические параметры венозной системы нижних конечностей в опытной группе свидетельствуют о значительно более выраженном лечебном эффекте при приеме ДНК, модифицированной заявляемым способом, что свидетельствует о ее высокой энтеральной биодоступности.
Заявляемый способ обладает универсальностью и может быть использован для повышения энтеральной биодоступности широко круга лекарственных средств, в частности инсулина, протеаз, гепарина и нуклеиновых кислот (ДНК и РНК).
Способ повышения биодоступности лекарственных средств
Таблица 3 | ||||
Исследованные параметры | Контрольная группа | Основная группа | ||
До лечения | После лечения | До лечения | После лечения | |
Скорость лимфатического оттока, Ом/с | 0,17±0,02 | 0,2±0,02 | 0,18±0,02 | 0,25±0,02 |
Объем лимфатического оттока, Ом | 0,26±0,02 | 0,28±0,03 | 0,25±0,02 | 0,32±0,03 |
Сопротивление лимфатическому оттоку, с/Ом | 2,97±0,17 | 2,69±0,15 | 3,12±0,21 | 2,54±0,15 |
Скорость венозного оттока, Ом/с | 0,25±0,02 | 0,28±0,02 | 0,22±0,02 | 0,31±0,02 |
Объем венозного оттока, Ом | 0,31±0,03 | 0,37±0,03 | 0,33±0,03 | 0,42±0,42 |
Сопротивление венозному оттоку, с/Ом | 3,35±0,24 | 2,96±0,18 | 3,19±0,22 | 2,73±0,16 |
Claims (4)
1. Способ повышения энтеральной биодоступности лекарственных средств, включающий смешивание последних с водорастворимым полимером, отличающийся тем, что лекарственное средство смешивают с 5,0-50,0% предварительно аэрированным и облученным потоком ускоренных электронов или импульсным УФ-лазерным излучением раствором полиэтиленоксида с молекулярной массой 0,4-20 кДа в присутствии 0,01-0,1 М фосфатного буфера, рН 6,0-8,0 и содержащим 0,05-0,3 М хлорида натрия.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что раствор полиэтиленоксида аэрируют путем барботажа воздухом или кислородом в течение 30 мин при 4-8°С.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что раствор полиэтиленоксида облучают потоком ускоренных электронов или гамма-излучением в дозах 0,5-5,0 Мрад.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что раствор полиэтиленоксида облучают импульсным УФ-лазерным излучением с длиной волны 193-308 нм при энергии импульса 100-500 мДж, длительности импульса 15-25 нс и частоте повторения импульсов 50 Гц.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2006138397/15A RU2328309C1 (ru) | 2006-10-30 | 2006-10-30 | Способ повышения биодоступности лекарственных средств |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2006138397/15A RU2328309C1 (ru) | 2006-10-30 | 2006-10-30 | Способ повышения биодоступности лекарственных средств |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2006138397A RU2006138397A (ru) | 2008-05-10 |
RU2328309C1 true RU2328309C1 (ru) | 2008-07-10 |
Family
ID=39680640
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006138397/15A RU2328309C1 (ru) | 2006-10-30 | 2006-10-30 | Способ повышения биодоступности лекарственных средств |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2328309C1 (ru) |
-
2006
- 2006-10-30 RU RU2006138397/15A patent/RU2328309C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ЧУЕШОВ В.И. и др. Промышленная технология лекарств. Харьков, 1999, т.2, с.353-355. MADIHALLY S.V. et al. Antiproteolytic action of orally delivered insulin using pH-responsive hydrogels in a rat bum model. J Surg Res. 2006 Sep; 135(1): 187-94. Epub 2006 Apr 17. PEPPAS N.A. et al. Hydrogels for oral delivery of therapeutic proteins. Expert Opin Biol Ther. 2004 Jun; 4(6):881-7. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2006138397A (ru) | 2008-05-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4850390B2 (ja) | 薬理学的に活性な化合物の制御送達のための注射用組成物 | |
Sinha et al. | Oral colon-specific drug delivery of protein and peptide drugs | |
HU212422B (en) | Process for preparing pharmaceutical compositions containing dipyridamole for the treatment of proliferative diseases | |
RU2552345C2 (ru) | Лекарственная форма для чресслизистого перорального введения анальгетических и/или антиспазматических молекул | |
US20090324741A1 (en) | Injectable polymer-lipid blend | |
RU2011142843A (ru) | Композиция для лечения рака предстательной железы | |
WO1995033474A1 (fr) | Composition medicinale | |
US20240194304A1 (en) | Prediction Method, Prediction Device, and Prediction Program for New Indication of Desired Known Drug or Equivalent Material Thereof | |
WO2017152039A1 (en) | Protection and delivery of multiple therapeutic proteins | |
NZ240487A (en) | Formulations comprising trinitrobenzene derivative and optionally a quinone | |
JP2006523723A (ja) | 医薬的に活性な化合物を調節して導入する方法 | |
RU2328309C1 (ru) | Способ повышения биодоступности лекарственных средств | |
EP2561876A1 (en) | Formulations of Deoxycholic Acid and Salts Thereof | |
EP2035020B1 (en) | Pharmaceutical composition for injectional, particularly targeted local administration | |
JPH06501449A (ja) | 癌またはウイル性疾患の治療におけるトリニトロベンゼン類またはカルミン酸の使用 | |
RU2316339C1 (ru) | Способ получения препарата инсулина для перорального применения | |
CA2816171A1 (en) | Liposomal drug composition containing a polymeric guanidine derivative | |
KR20240041285A (ko) | 향상된 2단계 미세입자 기반 국소 치료제 전달 시스템 | |
US20220372493A1 (en) | Rna nanoparticle for liver cancer treatment | |
RU2166946C2 (ru) | Состав, содержащий 1,2,4-бензотриазин-3-амин-1,4-диоксид, для парентерального введения и способ лечения с его применением | |
CN1272060A (zh) | 使用硫酸化寡糖作为心血管疾病的抑制剂 | |
RU2798118C1 (ru) | Способ получения инъекционной фармацевтической композиции для животных на основе метилурацила (диоксометилтетрагидропиримидина) | |
RU2413531C2 (ru) | Способ получения препарата с-пептида проинсулина для перорального применения | |
RU2401112C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения аутоиммунных заболеваний, связанных с повышенным образованием антител к нуклеиновым кислотам | |
RU2395296C1 (ru) | Способ получения препарата проинсулина для перорального применения |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
QB4A | Licence on use of patent |
Effective date: 20090520 |