UA127661C2 - Композиції дантролену та способи їх застосування - Google Patents
Композиції дантролену та способи їх застосування Download PDFInfo
- Publication number
- UA127661C2 UA127661C2 UAA202008098A UAA202008098A UA127661C2 UA 127661 C2 UA127661 C2 UA 127661C2 UA A202008098 A UAA202008098 A UA A202008098A UA A202008098 A UAA202008098 A UA A202008098A UA 127661 C2 UA127661 C2 UA 127661C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- dantrolene
- pharmaceutical composition
- aspects
- pharmaceutically acceptable
- carrier
- Prior art date
Links
- OZOMQRBLCMDCEG-CHHVJCJISA-N 1-[(z)-[5-(4-nitrophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N/N1C(=O)NC(=O)C1 OZOMQRBLCMDCEG-CHHVJCJISA-N 0.000 title claims abstract description 112
- 229960001987 dantrolene Drugs 0.000 title claims abstract description 100
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 67
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 24
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 111
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 109
- KSRLIXGNPXAZHD-HAZZGOGXSA-M sodium;3-[(e)-[5-(4-nitrophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-5-oxo-4h-imidazol-2-olate Chemical compound [Na+].[O-]C1=NC(=O)CN1\N=C\C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)O1 KSRLIXGNPXAZHD-HAZZGOGXSA-M 0.000 claims description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 24
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 15
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 15
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 229960003710 dantrolene sodium Drugs 0.000 claims description 9
- LTWQNYPDAUSXBC-CDJGKPBYSA-L dantrolene sodium hemiheptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N\N1C(=O)[N-]C(=O)C1.C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N\N1C(=O)[N-]C(=O)C1 LTWQNYPDAUSXBC-CDJGKPBYSA-L 0.000 claims description 9
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 claims description 8
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 8
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 206010019345 Heat stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020844 Hyperthermia malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018717 Malignant hyperthermia of anesthesia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005625 Neuroleptic malignant syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000007004 malignant hyperthermia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 claims description 5
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 claims description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 4
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 claims description 4
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 claims description 3
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 2
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 4
- 208000003870 Drug Overdose Diseases 0.000 claims 1
- 206010033296 Overdoses Diseases 0.000 claims 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims 1
- 231100000725 drug overdose Toxicity 0.000 claims 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 abstract 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 28
- -1 but not limited to Substances 0.000 description 28
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 27
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 26
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 24
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 20
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 12
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxymethamphetamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 4
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- DYAHQFWOVKZOOW-UHFFFAOYSA-N Sarin Chemical compound CC(C)OP(C)(F)=O DYAHQFWOVKZOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRXKLBBBQUKJJZ-UHFFFAOYSA-N Soman Chemical compound CC(C)(C)C(C)OP(C)(F)=O GRXKLBBBQUKJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 3
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920003078 Povidone K 12 Polymers 0.000 description 2
- 229920003079 Povidone K 17 Polymers 0.000 description 2
- 208000034972 Sudden Infant Death Diseases 0.000 description 2
- 206010042440 Sudden infant death syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- SNTRKUOVAPUGAY-UHFFFAOYSA-N cyclosarin Chemical compound CP(F)(=O)OC1CCCCC1 SNTRKUOVAPUGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical class COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 208000025599 Heat Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008450 Intracranial aneurysm Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXNRHOAJIUSMOQ-UHFFFAOYSA-N Methylphosphonothioic acid o-ethyl ester Chemical compound CCOP(C)(O)=S XXNRHOAJIUSMOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJVJTCIRVMBVIA-JTQLQIEISA-N [dimethylamino(ethoxy)phosphoryl]formonitrile Chemical compound CCO[P@@](=O)(C#N)N(C)C PJVJTCIRVMBVIA-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 208000021138 brain aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 150000005218 dimethyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-M methylphosphinate Chemical compound CP([O-])=O BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Винахід стосується неводної або безводної фармацевтичної композиції, придатної для внутрішньом'язового введення або підшкірного введення, яка містить дантролен або його фармацевтично прийнятну сіль або їх суміш, і фармацевтично прийнятний носій, який містить ПЕГ-400, пропіленгліколь або їх суміш, де композиція має ефективний рівень pH у діапазоні від 4 до 9.
Description
ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
За даною заявкою запитується пріоритет і права на основі попередньої заявки на патент
США Мо 62/674394, поданої 21 травня 2018 р., опис якої повністю включений в цей документ за допомогою посилання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід стосується рідких композицій дантролену або його фармацевтично прийнятної солі і способів їх застосування при лікуванні захворювань.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Дантролен (1-Ц5-(4-нітрофеніл)-2-фурил|метиліденаміно)імідазолідин-2,4-діон) має структуру формули (1): о
МО дути х МН хе о .
Дантролен є екстреним препаратом вибору при лікуванні злоякісної гіпертермії ("МН") і широко доступний в більшості дільниць, в які доставляються анестетики. Вперше синтезований в 1967 році, дантролен спочатку використовували для лікування м'язових спазмів у 1975 році, а пізніше він отримав схвалення Управлінням з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США в 1979 році для лікування МН. Дантролен визнаний потужним міорелаксантом і засобом проти спастичності, пов'язаної з ураженням нервів. З моменту свого первинного виявлення, дантролен використовувався для профілактики і лікування інших небезпечних для життя станів, таких як передозування психоактивними речовинами, такими як "екстазі" (М- метил-3,4-метилен-діоксифенілізопропіламін), теплова непритомність, злоякісний нейролептичний синдром й ішемічне ушкодження периферичної нервової системи, і може мати важливе значення для запобігання синдрому раптової дитячої смерті (5ІОБ).
Дантролен дуже погано розчиняється у воді. Погана розчинність дантролену значною мірою ускладнює його застосування. Наприклад, ОАМТКІШМ'М являє собою дантролен натрію, що постачається в посудинах по 20 мг, який перед внутрішньовенним введенням необхідно розбавити 60 мл стерильної води. Рекомендована доза дантролену для лікування МН становить від 1 мг/кг до близько 10 мг/кг. Таким чином, для лікування МН суб'єкту масою 80 кг
Зо потрібна швидка інфузія препарату в кількості до 2400 мл.
Крім поганої розчинності, розчини дантролену мають високий рівень рН. рН БАМТАКЮМ М становить близько 9,5. КХАМОРЕХФ, поліпшена композиція дантролену натрію, яка може бути відновлена до 50 мг/мл, значно підвищує швидкість введення дантролену натрію. Однак відновлений КХАМОЮБЕХФ також має високий рівень рН, що становить близько 10,3. Зараз, внаслідок високих рівнів рН, препарати дантролену не можна вводити підшкірно або внутрішньом'язово, тільки внутрішньовенно. Безумовно, необхідно бути обережним, щоб запобігти екстравазації препарату в оточуючі тканини для запобігання їх некрозу.
Існує потреба в нових композиціях дантролену з прийнятною концентрацією і рівнем рН, що робить їх придатними для внутрішньовенного введення.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Даний опис стосується неводних або безводних фармацевтичних композицій, які містять дантролен або його фармацевтично прийнятну сіль, або їх суміш, і фармацевтично прийнятний носій, який містить С:-валкіловий спирт, поліол, простий поліефір або їх суміш. Також описані способи застосування цих композицій для лікування розладів, сприйнятливих до дантролену.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ІЛЮСТРАТИВНИХ ВАРІАНТІВ ЗДІЙСНЕННЯ
Даний винахід можна легше зрозуміти, виходячи з детального опису, що слідує далі, включаючи прикладені фігури і приклади, які становлять частину даного винаходу. Потрібно розуміти, що даний винахід не обмежується конкретними композиціями, пристроями, способами, застосуваннями, умовами або параметрами, описаними і/або показаними в цьому документі, і що термінологія, яка використовується в цьому документі, призначена для опису конкретних варіантів здійснення тільки за допомогою прикладу і не призначена для обмеження обсягу заявленого винаходу.
Використовувані в описі, включаючи прикладену формулу винаходу, форми іменника в однині включають множину, а посилання на конкретне числове значення включає щонайменше це конкретне значення, якщо з контексту явно не слідує інше.
У випадку вираження діапазону значень, наведений як приклад варіант здійснення включає діапазон від одного конкретного значення і/або до іншого конкретного значення. Всі діапазони включені і комбінуються. Крім того, посилання на значення, вказані в діапазонах, включає всі без винятку значення в цьому діапазоні. Наприклад, вираз "від близько 2 до близько 4" також описує діапазон "від 2 до 4". У випадку, коли значення виражаються у вигляді наближень із використанням прийменника "близько", потрібно розуміти, що конкретне значення утворює інший варіант здійснення. Термін "близько", що використовується в цьому документі відносно вимірюваної величини, такої як кількість, тривалість часу і тому подібне, охоплює прийнятні відхилення, такі як, наприклад, «10 95 від вказаного значення. Наприклад, вираз "близько 50 95" може включати «10 95 від 50 або від 45 95 до 55 95, включаючи 50 95.
Потрібно брати до уваги, що певні ознаки винаходу, які для ясності описані в цьому документі в контексті окремих варіантів здійснення, також можуть бути надані в комбінації в одному варіанті здійснення. І навпаки: різні ознаки винаходу, які скорочено описані в контексті одного варіанта здійснення, також можуть бути надані окремо або в будь-якій підкомбінації.
Потрібно брати до уваги, що певні ознаки винаходу, які для ясності описані в цьому документі в контексті окремих варіантів здійснення, також можуть бути надані в комбінації в одному варіанті здійснення. І навпаки: різні ознаки винаходу, які скорочено описані в контексті одного варіанта здійснення, також можуть бути надані окремо або в будь-якій підкомбінації. Крім того, посилання на значення, вказані в діапазонах, включає всі без винятку значення в цьому діапазоні.
При використанні в цьому документі, незалежно від того, чи використовуються самостійно чи в поєднанні з іншим терміном або термінами, потрібно розуміти, що фрази "спосіб обробки" і "спосіб лікування" можуть використовуватися взаємозамінно з фразою "для застосування у лікуванні" конкретного захворювання.
Використовувана в цьому документі, окремо або в поєднанні з іншим терміном або термінами, фраза "фармацевтично прийнятний" вказує на те, що позначений об'єкт, такий як, наприклад, фармацевтично прийнятна допоміжна речовина, звичайно хімічно і/або фізично сумісний з іншими інгредієнтами в композиції і/або звичайно фізіологічно сумісний з його реципієнтом.
Термін, що використовується в цьому документі, "фармацевтична композиція" означає композицію, яка підходить для введення людині і яка містить фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, наприклад, без обмеження, стабілізатори, наповнювачі, буфери, носії, розріджувачі, несучі середовища, солюбілізатори і зв'язувальні речовини. "Фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" стосується речовини, яка нетоксична, біологічно переносима і в інших відношеннях біологічно придатна для введення суб'єкту, такої як інертна речовина, що додається до фармакологічної композиції або іншим чином використовується як несуча середовище, носій або розріджувач для полегшення введення сумісної з нею речовини. Приклади допоміжних речовин перераховані, наприклад, в Кептіпдіоп'є
Рпаптасеціїссаї! бсіепсев, 171" вєд., Маск Рибіїзпіпу Со. (1985).
Термін "фармацевтично прийнятна сіль", що використовується в цьому документі, означає сіль сполуки за винаходом, яка є фармацевтично прийнятною, і яка має бажану фармакологічну активність вихідної сполуки. Зокрема, такі солі нетоксичні і можуть бути солями приєднання неорганічних або органічних кислот і солями приєднання основ. Зокрема, такі солі включають: солі, утворені у випадку, коли кислотний протон, присутній у вихідній сполуці, або заміщений іоном металу, наприклад, іоном лужного металу, іоном лужноземельного металу, або іоном алюмінію; або координується з органічною основою, такою як етаноламін, дієтаноламін, триетаноламін, М-метилглюкамін і т. п. Солі додатково включають, тільки як приклад, солі натрію, калію, кальцію, магнію, амоній, тетраалкіламонію і т. п.; і у випадку, коли сполука містить основну функціональну групу, солі нетоксичних органічних або неорганічних кислот, наприклад гідрохлорид, гідробромід, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат і т. п.
Використовувані в цьому документі, окремо або в поєднанні з іншим терміном або термінами, "суб'єкт(и)", "індивідуум(и)" і "пацієнт(и), стосуються ссавців, включаючи людину.
Термін "людина" стосується і включає людську дитину, підлітка або дорослу людину.
Використовувані в цьому документі, окремо або в поєднанні з іншим терміном або термінами, "лікує", "що лікує", "лікується" і "лікування" стосуються і включають такі, що поліпшують стан, паліативні і/або лікувальні застосування і результати, або будь-яке їх поєднання. У інших варіантах здійснення, описані в цьому документі способи можна використовувати з профілактичною метою. Потрібно розуміти, що "профілактика" або профілактичне застосування, або результат не стосуються і не вимагають абсолютної або повної профілактики (тобто 10095 профілактичне або протективне застосування, або бо результат). Термін, що використовується в цьому документі, "профілактики або профілактичне застосування або результат" стосується застосувань і результатів, при яких введення сполуки або композиції зменшує або знижує тяжкість конкретного стану, симптому, порушення або захворювання, описаного в цьому документі; зменшує або знижує імовірність виникнення конкретного стану, симптому, розладу або захворювання, описаного в цьому документі; або
Затримує початок або рецидив (повторну появу) певного стану, симптому, розладу або захворювання, описаного в цьому документі; або здійснюється будь-яке поєднання вищезгаданих ефектів.
У контексті даного опису, незалежно від того, чи використовується він окремо чи в поєднанні з іншим терміном або термінами, "терапевтичний" і "терапевтично ефективна кількість" стосуються кількості сполуки або композиції, яка (а) лікує конкретний стан, симптом, порушення або описане в цьому документі захворювання; (б) послаблює, полегшує або усуває один або кілька симптомів конкретного стану, розладу або захворювання, описаного в цьому документі; (с) затримує початок або рецидив (повторну появу) конкретного стану, симптому, розладу або захворювання, описаного в цьому документі. Потрібно розуміти, що терміни "терапевтичне" і "герапевтично ефективна" охоплюють будь-який із вищезгаданих ефектів пунктів (а) - (с), окремо або в поєднанні з будь-яким з інших пунктів (а) - (с).
Використовуване в цьому документі "поліпшення" стосується зменшення тяжкості розладу або стану, який лікують, у конкретного суб'єкта або популяції суб'єктів.
Даний опис стосується рідких фармацевтичних композицій, які містять дантролен (що також називається в цьому документі "дантроленова кислота") або його фармацевтично прийнятну сіль або їх суміш (тобто суміш дантролену і фармацевтично прийнятної солі дантролену) і фармацевтично прийнятний носій. Носій являє собою рідкий носій, який містить С:-валкіловий спирт, поліол або їх суміш. У найбільш переважних варіантах здійснення, композиції являють собою розчини, тобто рідини, в яких розчиненай(ї) речовина(и) розчинені в носії.
Винахід також стосується ліофілізованих фармацевтичних композицій, які містять суміш дантролену (тобто дантроленової кислоти) і фармацевтично прийнятної солі дантролену.
Переважні співвідношення дантролен:сіль дантролену в цих ліофілізованих фармацевтичних композиціях включають, наприклад, від 90:10 до 70:30, переважно 90:10, 80:20, 75:25 або 70:30.
Переважно в цих аспектах ліофілізовані фармацевтичні композиції містять 90, 89, 88, 87, 86, 85, 84, 83, 82, 81, 80, 79, 78, 77, 76, 75, 74, 73, 72, 71 або 70 95 (маса/маса) дантролену від загальної маси дантролену і солі дантролену, причому інша частина відповідає солі дантролену (10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 39 або 30 95 (маса/маса) солі дантролену). У цих аспектах, у випадку, коли ліофілізована фармацевтична композиція відновлюється за допомогою фармацевтично прийнятного носія, який являє собою (С.- валкіловий спирт, поліол, простий поліефір або їх суміш, відновлена ліофілізована фармацевтична композиція буде демонструвати ефективне значення рн, що становить від 4 до близько 9, наприклад, 4, 4,1,4,2,4,3,44,4,5,46,4,7,4,8,4,9, 5,51, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8,5,9,6,6,1,6,2,6,3,6,4,6,5,6,6,6,7,6,8,6,9, 7, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9,8, 81, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6,8,7,8,8,8,9,9,91, 9,2, 9,3, 9,4 або 9,5.
У деяких аспектах, фармацевтичні композиції містять дантролен і не містять фармацевтично прийнятні солі дантролену. У цих аспектах фармацевтичні композиції містять більше 9595 (маса/маса) дантролену від загальної маси дантролену і солі дантролену.
Переважно в цих аспектах, фармацевтичні композиції містять 96, 97, 98, 99 або більше, ніж 99 95 (маса/маса) дантролену від загальної маси дантролену і солі дантролену.
У деяких аспектах, фармацевтичні композиції містять фармацевтично прийнятну сіль дантролену і не містять дантролен. У цих аспектах, фармацевтичні композиції містять більше 95 95 (маса/маса) солі дантролену від загальної маси дантролену і солі дантролену. Переважно в цих аспектах, фармацевтичні композиції містять 96, 97, 98, 99 або більше, ніж 99 95 (маса/маса) солі дантролену від загальної маси дантролену і солі дантролену.
У деяких аспектах, фармацевтичні композиції містять дантролен і фармацевтично прийнятну сіль дантролену. У деяких аспектах, фармацевтичні композиції містять дантролен і дантролен натрію. У цих аспектах, фармацевтичні композиції можуть містити близько 5, 10, 15, 20,25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 або близько 95 95 (маса/маса) дантролену від загальної маси дантролену і солі дантролену. У інших аспектах, фармацевтичні композиції можуть містити близько 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 або близько 9595 (маса/маса) солі дантролену. Переважні співвідношення дантролен:сіль дантролену включають, наприклад, 90:10, 80:20, 75:25, 70:30. Інші співвідношення дантролен:сіль дантролену включають 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 25:75, 20:80 і 10:90.
У тих аспектах, де фармацевтична композиція являє собою ліофілізовану фармацевтичну бо композицію, яка містить суміш дантролену і фармацевтично прийнятної солі дантролену,
переважною сіллю дантролену є дантролен натрію. Інші солі дантролену також включені в обсяг даного винаходу.
Фармацевтичні композиції за даним описом переважно є неводними. Термін, що використовується в цьому документі, "неводний" стосується композицій, які містять 10 95 (маса/об'єм) води або менше. У переважних аспектах, "неводні" композиції містять 5 95 (маса/об'єм) води або менше. Наприклад, "неводні" композиції можуть містити 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5,0,6,0,7,08,0,951,1,1,1,2,1,3,1,4,1,5,1,6,1,7,18,1,952,21,22,2,3,24,2,5,26, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7,3,8,3,9,4,4,1,42,4,3,44,4,54,6,4,7,4,8,4,9,5,5,5,6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5 або 10 95 (маса/об'єм) води.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом є безводними. Термін, що використовується в цьому документі, "безводний" стосується композицій, які містять менше 0,1 95 (маса/об'єм) води. Наприклад, "безводні" композиції можуть включати кількість води, яка нижче межі виявлення з використанням звичайних методів та інструментів.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом мають ефективний рівень рН, що становить від З до 11,5. Термін, що використовується в цьому документі, "ефективний рН" стосується рн неводних або безводних композицій, виміряному з використанням описаних в цьому документі способів. Наприклад, фармацевтичні композиції за даним винаходом мають ефективний рівень рН, що становить 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5,6,6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11 або 11,5. У деяких аспектах, ефективний рівень рН фармацевтичних композицій становить від 4 до 9. В інших аспектах, ефективний рівень рН фармацевтичних композицій становить від 5 до 8. В інших аспектах, ефективний рівень рН фармацевтичних композицій відповідає приблизно фізіологічному рівню рн, тобто, 7,4.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом також включають фармацевтично прийнятний носій. Носій являє собою рідкий носій і включає С:-валкіловий спирт, поліол, поліефір або їх суміш. Термін, що використовується в цьому документі, "поліол" являє собою рідку органічну композицію, яка включає щонайменше два гідроксильні (-ОН) фрагменти. У контексті даного опису, термін "поліефір" означає рідку органічну композицію, яка включає щонайменше два фрагменти алкенілового ефіру.
Фармацевтичні композиції за винаходом можуть містити дантролен в концентрації від
Зо близько 1 мг/мл до близько 200 мг/мл, переважно від 5 мг/мл до близько 125 мг/мл. У конкретних варіантах здійснення даного винаходу, дантролен присутній у концентрації, що дорівнює або більше, ніж близько 5 мг/мл. У конкретних варіантах здійснення даного винаходу, дантролен присутній в концентрації, що дорівнює або більше, ніж близько 6 мг/мл. У конкретних варіантах здійснення даного винаходу, дантролен присутній в концентрації, що дорівнює або більше, ніж близько 7 мг/мл. У конкретних варіантах здійснення даного винаходу, дантролен присутній в концентрації, що дорівнює або більше, ніж близько 8 мг/мл. У конкретних варіантах здійснення даного винаходу, дантролен присутній в концентрації, що дорівнює або більше, ніж близько 9 мг/мл. У конкретних варіантах здійснення даного винаходу, дантролен присутній в концентрації, що дорівнює або більше, ніж близько 10 мг/мл. У додаткових варіантах здійснення, дантролен присутній в концентрації від близько 10 до 25 мг/мл. У додаткових варіантах здійснення, дантролен присутній в концентрації близько 1 мг/мл, 5 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 35 мг/мл, 40 мг/мл, 45 мг/мл або 50 мг/мл. У інших варіантах здійснення, дантролен присутній в концентрації близько 125 мг/мл, 150 мг/мл, 175 мг/мл або близько 200 мг/мл.
У деяких варіантах здійснення, дантролен присутній в концентрації, що дорівнює або більше, ніж близько 55 мг/мл. У додаткових варіантах здійснення, дантролен присутній у концентрації від близько 55 до 125 мг/мл. У конкретних варіантах здійснення присутній в концентрації близько 75 мг/мл, 80 мг/мл, 85 мг/мл, 90 мг/мл, 95 мг/мл, 100 мг/мл, 105 мг/мл, 110 мг/мл, 115 мг/мл, 120 мг/мл або 125 мг/мл. У інших варіантах здійснення присутній в концентрації від близько 75 мг/мл до 95 мг/мл, від 80 мг/мл до 100 мг/мл, від 90 мг/мл до 110 мг/мл, від 95 мг/мл до 105 мг/мл, від 95 мг/мл до 115 мг/мл, від 100 мг/мл до 110 мг/мл, від 110 мг/мл до 125 мг/мл, включаючи всі діапазони і піддіапазони між цими значеннями.
Відповідно до опису, Сі-єалкіловий спирт являє собою спирт, придатний для введення людині. Переважним С:-валкіловим спиртом є етанол. Носій може складатися з Сі-валкілового спирту (або суміші Сі-валкілових спиртів) і виключати поліоли. У цих аспектах, носій містить більше 95 95 (об'єм/об'єм) Сі-валкілового спирту (або суміші С:-валкілових спиртів), наприклад 96, 97, 98, 99 або більше, ніж 99 95 (об'єм/об'єм) С:-валкілового спирту (або суміші С:-валкілових спиртів). У інших аспектах, носій може містити С:-валкіловий спирт (або суміш С:-валкілових спиртів) в поєднанні з одним або кількома поліолами. У цих аспектах, носій може містити 5, 10, 60 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 або 95 95 (об'єм/об'єм) Сі-валкілового спирту (або суміші С:-валкілових спиртів), причому частина, що залишилася, включає поліол(и).
Відповідно до опису, поліол підходить для введення людині і являє собою алкіленгліколь (переважно Сі-валкілгліколь) або суміш алкіленгліколей. Переважним алкіленгліколем є пропіленгліколь. Етиленгліколь також включений в обсяг даного опису.
Відповідно до опису, простий поліефір підходить для введення людині і являє собою рідкий поліалкіловий ефір або суміш рідких поліалкілових ефірів. Переважним поліалкіленовим ефіром є рідкий поліетиленгліколь (РЕС), наприклад, РЕС200, РЕСЗ300, РЕС400, РЕС500 або РЕСбО0.
РЕС400 є особливо переважним РЕбО. У інших аспектах, простий поліефір являє собою рідкий "блокований" поліалкіленгліколь, тобто поліалкіленгліколь, який закінчується на одному або обох кінцях негідроксильною групою. Блоковані ПЕГ, які включені в обсяг даного опису, включають монометилові ефіри поліалкіленгліколю і диметилові ефіри поліалкіленгліколю.
Носій може складатися з одного поліолу або одного простого поліефіру, тобто одного алкіленгліколю, одного рідкого поліалкіленгліколю або одного рідкого блокованого поліалкіленгліколю. Переважно, носій складається з одного алкіленгліколю або одного рідкого поліалкіленгліколю. У інших аспектах, носій включає блокований поліалкіленгліколь.
У інших аспектах, носій може складатися з поліолу і простого поліефіру, наприклад, суміші алкіленгліколів, суміші поліалкіленгліколів, суміші блокованих поліалкіленгліколів, суміші алкіленгліколю(ів) і поліалкіленгліколю(ів), суміші алкіленгліколю(ів) їі блокованого поліалкіленгліколю(ів) або суміші поліалкіленгліколю(ів) і блокованого поліалкіленгліколю(ів). У інших аспектах, носій може включати С:і-валкіловий спирт, алкілгліколь і рідкий поліалкіленгліколь. У інших аспектах, носій може включати С:-валкіловий спирт, алкілгліколь і блокований рідкий поліалкіленгліколь.
У тих аспектах, де носій включає поліол(и), носій може містити 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 або 95 95 (об'єм/об'єм) поліолу або кількох поліолів. У інших аспектах, носій може містити більше, ніж 95 95 (об'єм/об'єм) поліолу або кількох поліолів, наприклад 96, 97, 98, 99 або більше, ніж 99 95 (об'єм/об'єм) поліолу або кількох поліолів.
У тих аспектах, де носій включає один алкіленгліколь або кілька алкіленгліколів, носій може включати 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55,60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 або 95 95 (об'єм/об'єм) алкіленгліколю або кількох алкіленгліколів. У інших аспектах, носій може містити більше, ніж
Зо 95 95 (об'єм/об'єм) алкіленгліколю або кількох алкіленгліколів, наприклад 96, 97, 98, 99 або більше, ніж 9995 (об'єм/об'єм) алкіленгліколю або кількох алкіленгліколів. Наприклад, в переважних аспектах, носій включає пропіленгліколь. У цих аспектах, носій може містити 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60,65, 70, 75, 80, 85, 90 або 95 95 (об'єм/об'єм) пропіленгліколю.
У інших аспектах, носій містить більше, ніж 95 95 (об'єм/об'єм) пропіленгліколю, наприклад 96, 97, 98, 99 або більше, ніж 9995 пропіленгліколю. У деяких аспектах, носій містить 100 95 пропіленгліколю.
У тих аспектах, де носій включає один поліалкіленгліколь або кілька поліалкіленгліколів, носій може включати 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 або 95 95 (об'єм/об'єм) поліалкіленгліколю або кількох поліалкіленгліколів. У інших аспектах, носій може містити більше 95 95 (об'єм/об'єм) поліалкіленгліколю або кілька поліалкіленгліколів, наприклад 96, 97, 98, 99 або більше, ніж 9995 (об'єм/об'єм) поліалкіленглікюлю або кількох поліалкіленгліколів. Наприклад, в переважних аспектах, носій включає рідкий полієтиленгліколь, наприклад РЕС200, РЕСЗ30О0, РЕС400, РЕС500 або РЕСбОО або їх поєднання. У деяких аспектах, носій може містити 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55,60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 або 95 95 (об'єм/об'єм) ПЕГ. У деяких аспектах носій може містити 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 або 95 95 (об'єм/об'єм) суміші поліетиленгліколів. У інших аспектах носій включає більше 95 95 (об'єм/об'єм) ПЕГ або суміші поліетиленгліколів, наприклад 96, 97, 98, 99 або більше, ніж 9995 (об'єм/об'єм) ПЕГ або 96, 97, 98, 99 або більше, ніж 99 95 (об'єм/об'єм) суміші поліетиленгліколів. У деяких аспектах, носій включає 10095 РЕС,
БО наприклад 100 95 РЕС 200, РЕСЗ300, РЕС400, РЕС500 або РЕСбО0.
У тих аспектах, де носій включає один блокований поліалкіленгліколь або кілька блокованих поліалкіленгліколів, носій може включати 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 або 9595 (об'єм/об'єм) блокованого поліалкіленгліколю або кількох блокованих поліалкіленгліколів. У інших аспектах, носій може містити більше, ніж 95 95 (об'єм/об'єм) блокованого поліалкіленгліколю або кількох блокованих поліалкіленгліколів, наприклад 96, 97, 98, 99 або більше, ніж 9995 (об'єм/об'єм) блокованого поліалкіленгліколю або кількох блокованих поліалкіленгліколів. У деяких аспектах, носій може містити 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55,60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 або 95 95 (об'єм/об'єм) блокованого поліалкіленгліколю. У деяких аспектах, носій може містити 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 60 90 або 95 95 (об'єм/об'єм) суміші блокованих поліалкіленгліколів. У інших аспектах, носій містить більше, ніж 95595 (об'єм/об'єм) блокованого поліалкіленгліколю або суміші блокованих поліалкіленгліколів, наприклад 96, 97, 98, 99 або більше, ніж 99 95 (об'єм/об'єм) блокованого поліалкіленгліколю або 96, 97, 98, 99 або більше, ніж 99 95 (об'єм/об'єм) суміші блокованих поліалкіленгліколів. У деяких аспектах, носій включає 100 95 блокованого поліалкіленгліколю.
У деяких аспектах, носій включає етанол, пропіленгліколь і ПЕГ. У цих аспектах, носій може включати 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55,60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 або 95 95 (об'єм/об'єм) етанолу, причому інша частина включає пропіленгліколь і ПЕГ. У іншому з цих аспектів, носій може включати 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 або 95 95 (об'єм/об'єм) пропіленгліколю, причому інша частина становить етанол і ПЕГ. У іншому з цих аспектів, носій може включати 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 або 95 95 (об'єм/об'єм) ПЕГ, причому інша частина включає етанол і пропіленгліколь.
У деяких аспектах, носій включає етанол, пропіленгліколь і блокований ПЕГ. У цих аспектах, носій може включати 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 або 95 95 (об'єм/об'єм) етанолу, причому інша частина містить пропіленгліколь і блокований ПЕГ. У іншому з цих аспектів, носій може включати 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 або 95 95 (об'єм/об'єм) пропіленгліколю, причому інша частина становить етанол і блокований ПЕГ. У іншому з цих аспектів, носій може включати 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 або 95 95 (об'єм/об'єм) блокованого ПЕГ, причому інша частина становить етанол і пропіленгліколь.
У деяких аспектах, носій включає етанол і пропіленгліколь. У цих аспектах носій може включати 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 або 95 95 (об'єм/об'єм) етанолу, причому інша частина становить пропіленгліколь. У іншому з цих аспектів, носій може включати 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55,60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 або 95 95 (об'єм/об'єм) пропіленгліколю, причому інша частина становить етанол.
У деяких аспектах, носій включає етанол і ПЕГ. У цих аспектах носій може включати 5, 10, 15,20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 або 95 95 (об'єм/об'єм) етанолу, причому інша частина становить ПЕГ. У іншому з цих аспектів, носій може включати 5, 10, 15, 20,25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 або 95 95 (об'єм/об'єм) ПЕГ, причому інша частина становить етанол.
У деяких аспектах, носій включає етанол і блокований ПЕГ. У цих аспектах, носій може включати 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55,60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 або 95 95 (об'єм/об'єм) етанолу, причому інша частина становить блокований ПЕГ. У іншому з цих аспектів, носій може включати 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 або 95 95 (об'єм/об'єм) блокованого ПЕГ, причому інша частина становить етанол.
У деяких аспектах, носій включає пропіленгліколь і ПЕГ. У цих аспектах, носій може включати 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 або 95 95 (об'єм/об'єм) пропіленгліколю, причому інша частина становить ПЕГ. У іншому з цих аспектів, носій може включати 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55,60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 або 95 95 (об'єм/об'єм)
ПЕГ, причому інша частина становить пропіленгліколь.
У деяких аспектах, носій включає пропіленгліколь і блокований ПЕГ. У цих аспектах, носій може включати 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 або 95 95 (об'єм/об'єм) пропіленгліколю, причому інша частина становить блокований ПЕГ. У іншому з цих аспектів, носій може включати 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 або 95 95 (об'єм/об'єм) блокованого ПЕГ, причому інша частина становить пропіленгліколь.
У деяких варіантах здійснення, фармацевтичні композиції за даним описом можуть додатково містити додаткову фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. Наприклад, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть додатково включати стабілізатор або два або більше стабілізаторів. У інших варіантах здійснення даного винаходу, стабілізатор вибраний з групи, яка складається з поверхнево-активних речовин, полімерів, зшитих полімерів, буферних речовин, електролітів і неелектролітів. У інших варіантах здійснення даного винаходу, композиція включає поєднання двох або більше стабілізаторів, вибраних з групи, яка складається з поверхнево-активних речовин, полімерів, зшитих полімерів, буферних речовин, електролітів і неелектролітів. У ще додаткових варіантах здійснення даного винаходу, стабілізатор являє собою поверхнево-активну речовину, таку як, але ними не обмежуючись, полісорбат 80, полісорбат 20, полоксамер 188, поліетоксиловані рослинні олії, лецитин, людський сироватковий альбумін і їх суміші. У конкретних варіантах здійснення даного винаходу, стабілізатор являє собою полімер, такий як, але ними не обмежуючись, полівінілпіролідон (наприклад, але ними не обмежуючись, повідон К12, повідон К17 і їх суміші), поліетиленгліколь 3350 і їх суміші. У інших варіантах здійснення даного винаходу, стабілізатор 60 являє собою електроліт, такий як, але ними не обмежуючись, хлорид натрію, хлорид кальцію і їх б суміші. У інших варіантах здійснення даного винаходу, стабілізатор являє собою неелектроліт, такий як, але ними не обмежуючись, декстроза, гліцерин, маніт, бензилбензоат або їх суміші. У інших варіантах здійснення даного винаходу, стабілізатор являє собою зшитий полімер, такий як, але ними не обмежуючись, карбоксиметилцелюлоза натрію (КМЦ). У деяких варіантах здійснення даного винаходу, стабілізатор являє собою СМС 71Е, СМС 7МЕ, СМС 7НЕ або їх суміші.
У додаткових варіантах здійснення винаходу, можуть використовуватися поєднання стабілізаторів-неелектролітів і стабілізаторів-електролітів. У деяких варіантах здійснення, поєднання стабілізаторів може включати два або більше стабілізаторів-неелектролітів. У інших варіантах здійснення, поєднання стабілізаторів може включати два або більше стабілізаторів- електролітів. У додаткових варіантах здійснення, поєднання стабілізаторів може включати один або кілька стабілізаторів-неелектролітів і один або кілька стабілізаторів-електролітів. У інших варіантах здійснення, поєднання стабілізаторів може включати дві або більше наступних речовин: маніт, декстроза і хлорид натрію.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу, можна використовувати поєднання стабілізаторів-поверхнево-активних речовин і стабілізаторів-полімерів. У деяких варіантах здійснення, поєднання стабілізаторів може включати два або більше стабілізатори-поверхнево- активні речовини. У інших варіантах здійснення, поєднання стабілізаторів може включати два або більше стабілізаторів-полімерів. У додаткових варіантах здійснення, поєднання стабілізаторів може включати один або кілька стабілізаторів-поверхнево-активних речовин і один або кілька стабілізаторів-полімерів. У інших додаткових варіантах здійснення, поєднання стабілізаторів може включати дві або більше наступні речовини: полісорбат 80, полісорбат 20 і полоксамер 188. У інших додаткових варіантах здійснення, поєднання стабілізаторів може включати одну або кілька наступних речовин: полісорбат 80, полісорбат 20 і полоксамер 188, і одну або кілька наступних речовин: повідон К12, повідон К17 і поліетиленгліколь 3350.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу, композиція містить від близько 0,2 мг/мл до близько 75 мг/мл (і всі діапазони і піддіапазони між цими значеннями) однієї або кількох допоміжних речовин. У конкретних варіантах здійснення даного винаходу, композиція містить від близько 0,2 до 0,7 мг/мл, від 0,5 до 1 мг/мл, від 1 до 5 мг/мл, від 2 до 8 мг/мл, від 5 до 6 мг/мл, від 5 до 10 мг/мл, від 8 до 12 мг/мл, від 10 до 15 мг/мл, від 15 до 20 мг/мл, від 20 до 30 мг/мл, від 30 до 40 мг/мл, від 40 до 50 мг/мл, від 45 до 55 мг/мл мл, від 50 до 60 мг/мл або від 60 до 75 мг/мл (і всі діапазони і піддіапазони між цими значеннями) однієї або кількох допоміжних речовин. У додаткових варіантах здійснення даного винаходу, композиція містить близько 0,2 мг/мл, 0,5 мг/мл, 1 мг/мл, 2 мг/мл, З мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 5,5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 12 мг/мл, 15 мг/мл, 17 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 35 мг/мл, 40 мг/мл, 45 мг/мл, 50 мг/мл, 55 мг/мл, 60 мг/мл, 65 мг/мл, 70 мг/мл або 75 мг/мл однієї або кількох допоміжних речовин.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можна вводити внутрішньовенно.
Фармацевтичні композиції, які вводяться внутрішньовенно, будуть стерильними.
Альтернативно, фармацевтичні композиції за даним винаходом можна вводити внутрішньом'язово. Фармацевтичні композиції, які вводяться внутрішньом'язово, будуть стерильними. У інших варіантах здійснення, фармацевтичні композиції за даним винаходом вводять підшкірно. Фармацевтичні композиції, які вводяться підшкірно, будуть стерильними.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом також можна вводити перорально.
Фармацевтичні композиції для перорального введення можуть бути стерильними, однак стерильність не потрібна. У інших варіантах здійснення, фармацевтичні композиції за даним винаходом вводять трансмукозально, наприклад, інтраназально. Фармацевтичні композиції, які вводяться трансмукозально, будуть стерильними. У інших варіантах здійснення, фармацевтичні композиції за даним описом вводять внутрішньокістково. Фармацевтичні композиції, які вводяться внутрішньокістково, будуть стерильними.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можна вводити у вигляді "як є", тобто без додавання яких-небудь додаткових розріджувачів або інших допоміжних речовин. У інших варіантах здійснення, фармацевтичні композиції за даним винаходом, розбавляють фармацевтично прийнятним розріджувачем перед введенням.
Деякі аспекти винаходу стосуються неводної або безводної фармацевтичної композиції, яка містить дантролен або його фармацевтично прийнятну сіль, або їх суміш, і фармацевтично прийнятний носій, який містить С:-валкіловий спирт, поліол, простий поліефір або їх суміш. Такі носії більш детально описані в цьому документі. Ці фармацевтичні композиції демонструють ефективний рівень рН, який фізіологічно сумісний з введенням людині. Наприклад, бо фармацевтичні композиції демонструють ефективний рівень рН, що становить від 4 до 9.
Фармацевтичні композиції можна вводити у вигляді "як є" або їх можна розбавляти додатковим фармацевтично прийнятним носієм, наприклад водним носієм, таким як вода для ін'єкцій, фізіологічний розчин для ін'єкцій, розчин декстрози для ін'єкцій, розчин Рінгера для ін'єкцій і т. п., перед введенням в терапевтично ефективній кількості суб'єкту з використанням будь-якого з описаних в цьому документі способів введення.
У деяких аспектах, з використанням ліофілізованої фармацевтичної композиції, яка містить дантролен і фармацевтично прийнятну сіль дантролену (переважно дантролен і дантролен натрію), ліофілізована фармацевтична композиція відновлюється за допомогою фармацевтично прийнятного носія, який являє собою Сі-валкіловий спирт, поліол, простий поліефір або їх суміш. Такі носії білюш детально описані в цьому документі. Ці відновлені ліофілізовані фармацевтичні композиції демонструють ефективний рівень рнН, який фізіологічно сумісний з введенням людині. Наприклад, відновлені ліофілізовані фармацевтичні композиції демонструють ефективний рівень рН, що становить від 4 до 9. Відновлені ліофілізовані фармацевтичні композиції можна вводити у вигляді "як є" або їх можна розбавляти додатковим фармацевтично прийнятним носієм, наприклад водним носієм, таким як вода для ін'єкцій, фізіологічний розчин для ін'єкцій, розчин декстрози для ін'єкцій, розчин Рінгера для ін'єкцій і т. п., перед введенням у терапевтично ефективній кількості суб'єкту з використанням будь-якого з описаних в цьому документі способів введення.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можна використовувати для лікування розладів, сприйнятливих до дантролену. Див., наприклад, патенти США МоМо 7758890, 8110225, 8685460, 9271964, 9603840, 9789090, 9884044 і попередню заявку США Мо 62/554049, подану 5 вересня 2017 р., які повністю включені в цей документ за допомогою посилання. У інших аспектах, суб'єктам, які потребують лікування, можна вводити терапевтично ефективну кількість фармацевтичної композиції за даним винаходом.
Розлади, які піддаються терапії дантроленом, включають, наприклад, злоякісну гіпертермію, хронічну спастичність, тепловий удар при фізичному навантаженні, серцеві аритмії, тахікардію, фібриляцію передсердь, зупинку серця, інфаркт міокарда, серцеву недостатність, ушкодження міокарда, кардіоміопатію, ураження серцевини м'язових волокон, бічний аміотрофічний склероз, рабдоміоліз, міодистрофію Дюшенна, атаксію, гіперактивність детрузора, гіперактивний сечовий міхур, пароксизм, епілепсію, злоякісний нейролептичний синдром, стресовий розлад людини, хворобу Альцгеймера, хворобу Хантингтона, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, хворобу Паркінсона, ішемічне і реперфузійне ушкодження, реперфузійне ушкодження нейронів, гіпоксію, аневризму судин головного мозку, субарахноїдальний крововилив, інсульт, гіпертермію, асоційовану зі зловживанням лікарськими і наркотичними засобами, або гіпертермію, асоційовану з передозування лікарськими і наркотичними засобами.
У переважних аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування злоякісної гіпертермії у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування хронічної спастичності у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування теплового удару при фізичному впливі у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування серцевих аритмій у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування тахікардії у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування фібриляції передсердь у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування зупинки серця у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування інфаркту міокарда у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування серцевої недостатності у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування ушкодження міокарда у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування кардіоміопатії у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування ураження серцевини м'язових волокон у суб'єкта. бо У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування бічного аміотрофічного склерозу у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування рабдоміолізу у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування міодистрофії Дюшенна у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування атаксії у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування гіперактивності детрузора у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування гіперактивного сечового міхура у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування пароксизму у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування епілепсії у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування злоякісного нейролептичного синдрому у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування стресового розладу людини у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування хвороби Альцгеймера у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування хвороби Хантинітона у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування розсіяного склерозу у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування хвороби Паркінсона у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування ішемічного і реперфузійного ушкодження у суб'єкта.
Зо У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування реперфузійного ушкодження нейронів у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування гіпоксії у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування аневризми судин головного мозку у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування субарахноїдального крововиливу у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування інсульту у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування гіпертермії, асоційованої зі зловживанням лікарськими і наркотичними засобами (наприклад, зловживання екстазі (3,4-метилендіоксиметамфетамін)) у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування гіпертермії, асоційованої з передозування лікарськими і наркотичними засобами (наприклад, передозування екстазі (3,4-метилендіоксиметамфетаміну)) у суб'єкта.
У інших аспектах, фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування накопичення ацетилхоліну у суб'єкта.
У інших аспектах, сполуки і/або фармацевтичні композиції за даним винаходом застосовуються для лікування суб'єкта від ураження нейротоксичними нервово-паралітичними речовинами, наприклад, фосфорорганічними речовинами, такими як зарин, зоман і УХ. Терміни, що використовуються в цьому документі, "нейротоксична нервово-паралітична речовина" або "нервово-паралітична речовина" стосуються сполук, які впливають на передавання нервових імпульсів у нервовій системі. Нервово-паралітичні речовини являють собою фосфорорганічні сполуки, тобто вони мають формулу (В)зР(О), де всі групи К можуть бути однаковими або різними. Нервово-паралітичні речовини типу "б" включають О-пінаколіл метилфосфонофторидат (зоман, СО), етил-М, М-диметилфосфорамідоціанідат (табун, СА), пропан-2-іл метилфосфонофторидат (зарин, СВ), циклогексил метилфосфонофторидат (циклозарин, СЕ) і 2-(диметиламіно)детил (ЗМ). Нервово-паралітичні речовини "М'"-типу включають О-циклопентил 5-(2-діетиламіноетилуметилфосфонотіолат (ЕА-3148), (5)-(етиліЦ2- бо (діеєтиламіно)детил|ІсульфонілидХетилуфосфонати), наприклад (5)-(етиліЦ2-
(діетиламіно)етилІісульфанілуетил)фосфінат) (МЕ), о, О-діетил з-(2- (діетиламіно)етил|фосфоротіоат (МС), 5-(2-(діетиламіно)етил| О-етил метилфосфонотіоат (ММ),
М, М-діетил-2-(метил(2-метилпропокси)фосфорил)сульфанілетанамін (МК) і етил (2-
Ібіс(пропан-2-іл)яаміно|(етилусульфаніл)у(метилуфосфінат. Описані в цьому документі методи можна застосовувати для лікування суб'єкта який був підданий впливу однієї нервово- паралітичної речовини. Описані в цьому документі способи також можна застосовувати для лікування суб'єкта, який був підданий впливу двох або більше нервово-паралітичних речовин.
Кількість дантролену або його фармацевтично прийнятної солі, яка терапевтично ефективна для лікування суб'єкта відповідно до будь-якого з описаних способів, повинна визначатися практикуючим фахівцем у даній галузі. У тих варіантах здійснення, в яких суб'єктом є людина, терапевтично ефективна кількість дантролену, яку можна вводити в одній дозі або кількох дозах, становить від 1 мг/кг до близько 30 мг/кг. У інших аспектах, терапевтично ефективна кількість дантролену становить від 1 мг/кг до близько 20 мг/кг. У інших аспектах, терапевтично ефективна кількість дантролену становить від близько 5 мг/кг до близько 30 мг/кг. У інших аспектах, терапевтично ефективна кількість дантролену становить від близько 10 мг/кг до близько 30 мг/кг. У інших аспектах, терапевтично ефективна кількість дантролену становить від близько 15 мг/кг до близько 30 мг/кг. У інших аспектах, терапевтично ефективна кількість дантролену становить від близько 20 мг/кг до близько 30 мг/кг. У інших аспектах, терапевтично ефективна кількість дантролену становить від близько 5 мг/кг до близько 20 мг/кг. У інших аспектах, терапевтично ефективна кількість дантролену становить від близько 5 мг/кг до близько 15 мг/кг. У інших аспектах, терапевтично ефективна кількість дантролену становить від близько 5 мг/кг до близько 10 мг/кг. У інших аспектах, терапевтично ефективна кількість дантролену становить від близько 10 мг/кг до близько 20 мг/кг. У інших аспектах, терапевтично ефективна кількість дантролену становить від близько 2 мг/кг до близько 10 мг/кг, переважно від близько 2 мг/кг до близько б мг/кг. У інших аспектах, терапевтично ефективна кількість дантролену становить від близько 15 мг/кг до близько 20 мг/кг. У інших аспектах, терапевтично ефективна кількість дантролену становить близько 1, 2, 3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 або близько 30 мг/кг. У деяких варіантах здійснення, терапевтично ефективна кількість дантролену для лікування людини, яку можна вводити в одній або двох дозах, становить більше 30 мг/кг, наприклад від 30 мг/кг до близько 100 мг/кг. У деяких аспектах, терапевтично ефективна кількість дантролену для лікування людини становить близько 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 або близько 100 мг/кг.
Приклади, які слідують нижче, представлені для ілюстрації деяких концепцій, описаних у даному винаході. Хоча передбачається, що кожний приклад надає конкретні індивідуальні варіанти здійснення винаходу, жоден вз прикладів не треба розглядати як такий, що обмежує більш загальні варіанти здійснення, описані в цьому документі. У наступних прикладах були вжиті заходів для забезпечення точності використовуваних числових показників (наприклад, кількості, температури і т. д.), однак потрібно враховувати деякі експериментальні похибки і відхилення.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1. Розчинність і рівень рН в РЕС400.
До 224 мкл РЕС400 додавали 11,2 мг дантроленової кислоти. Після перемішування із завихренням рідина була каламутною, і деяка кількість твердої речовини залишалася на дні пробірки Епендорфа, вказуючи на те, що був отриманий насичений розчин. Пробірку центрифугували протягом 5 хвилин зі швидкістю 15000 об./хв. при кімнатній температурі для розділення зразка на супернатант (дантроленова кислота в розчині) і осад (нерозчинна речовина). Супернатант переносили в чисту пробірку і розбавляли 100, 200 і 400-кратно в 25 95 ацетонітрилі для аналізу методом НВЕРХ, описаним нижче. Обчислена розчинність дантроленової кислоти в ПЕГ400 становила «15 мг/мл.
Рівень рН супернатанта вимірювали шляхом 10-кратного розбавлення супернатанта водою.
Виміряний рівень рН становив 4,88. При 10-кратному розбавленні швидко випадав осад.
Приклад 2. Розчинність і рівень рН у пропіленгліколі.
До 326 мкл пропіленгліколю додавали 16,3 мг дантроленової кислоти. Після перемішування із завихренням рідина була каламутною, і деяка кількість твердої речовини залишалася на дні пробірки Епендорфа, вказуючи на те, що був отриманий насичений розчин. Пробірку центрифугували протягом 5 хвилин при 15000 об./хв. при кімнатній температурі для розділення зразка на супернатант (дантроленова кислота в розчині) і осад (нерозчинна речовина).
Супернатант переносили в чисту пробірку і розбавляли в 50, 100 і 200-кратно 2595 ацетонітрилом для аналізу методом НВЕРХ, описаним нижче. Обчислена розчинність 60 дантроленової кислоти в пропіленгліколі становила «0,8 мг/мл.
Ефективний рівень рН супернатанта вимірювали шляхом 10-кратного розбавлення супернатанта водою. Виміряний рівень рН становив 5,73. При 10-кратному розбавленні повільно випадав осад.
Приклад 3. Різні співвідношення для визначення композиції при фізіологічному рівні рн.
Рівень рН у ПЕГа400 різних зразків дантроленова кислота:дантролен натрію з концентрацією мг/мл. У 1,3 мл РЕС400 розчиняли 13,0 мг дантроленової кислоти для отримання концентрації 10 мг/мл дантроленової кислоти. У 1,27 мл РЕС400 розчиняли 12,7 мг дантролену натрію для отримання концентрації 10 мг/мл дантролену натрію. Рідина в зразку дантроленової кислоти, після перемішування із завихренням, була каламутною, і деяка кількість твердої 10 речовини залишалася на дні пробірки Епендорфа, що вказувало на отримання насиченого розчину. Зразок дантролену натрію не був каламутним, що вказувало на повне розчинення дантролену натрію. Обидві пробірки центрифугували протягом 5 хвилин при швидкості 3900 об./хв. при кімнатній температурі з метою розділення зразка на супернатант (дантроленова кислота або дантролен натрію в розчині) і осад (нерозчинна речовина). Зразок дантроленової кислоти мав форму осаду, при цьому зразок дантролену натрію не мав такої форми.
Супернатант зразка дантроленової кислоти переносили в чисту пробірку. Супернатант дантроленової кислоти і розчин дантролену натрію розбавляли 100- і 200-кратно 25 95 -ним ацетонітрилом для аналізу методом НВЕРХ, описаним нижче.
Ефективний рівень рН супернатанта дантроленової кислоти і зразка дантролену натрію вимірювали шляхом 10-кратного розбавлення водою відповідно до методів, описаних в інших розділах цього документа. Виміряний рівень рН для супернатанта дантроленової кислоти становив 4,95. Виміряний рівень рН для дантролену натрію становив 9,67.
Супернатант дантроленової кислоти і розчин дантролену натрію змішували у різних співвідношеннях кислота:основа (натрій) залежно від об'єму. Отримували чотири окремі зразки з різними співвідношеннями: 90:10 (180 мкл дантроленової кислоти20 мкл дантролену натрію) 80:20 (160 мкл дантроленової кислоти40 мкл дантролену натрію) 75:25 (150 мкл дантроленової кислоти50 мкл дантролену натрію) 70:30 (140 мкл дантроленової кислоти-60 мкл дантролену натрію)
Зо Ефективний рівень рН кожного зразка вимірювали шляхом 10-кратного розбавлення водою.
Значення рН реєстрували в наступному вигляді: 90:10 рн 5,58 80:20 рн 6,72 75:25 рН 7,34 70:30 рН 9,00
Здійснювали 100- і 200-кратні розбавлення кожного з чотирьох зразків з використанням 25 95 ацетонітрилу перед введенням в систему НВЕРХ для аналізу, описаного нижче. Концентрація дантролену в кожному зразку становила «9-10 мг/мл.
Приклад 4. Ліофілізація дантролену натрію.
У 43,5 мл води суспендували 43,5 мг дантролену натрію в пробірці конічної форми. Рівень рН вихідної суспензії становив 9,89.
Потім рівень рН суспензії доводили до 7,4 шляхом поступового додавання аліквот 1М розчину НС ї 1М розчину Маон.
Після досягнення значення рН, що дорівнює 7,4, конічну пробірку перемішували із завихренням і реєстрували значення рН (загалом повторювали п'ять разів із калібруванням рН у середній частині, щоб гарантувати, що вимірювач здійснював достовірні вимірювання).
Значення рН змінювалися в діапазоні від 7,2 до 7,6, що близько до фізіологічного значення рн.
Верхню частину конічної пробірки накривали параплівкою, в якій пробивали отвори для підготовки зразка до ліофілізації. Рідкий азот використовували для миттєвого заморожування зразка перед приміщенням його в ліофілізатор. Зразок залишався у ліофілізаторі загалом чотири дні.
Приклад 5. Відновлення ліофілізованого дантролену натрію в РЕС400.
У 112 мкл РЕС400 відновлювали 0,9 мг ліофілізованого порошкоподібного дантролену натрію з прикладу 4. Зразок переходив у розчин протягом кількох хвилин після увімкнення і вимкнення режиму перемішування із завихренням. Зразок центрифугували протягом 5 хвилин при швидкості 15000 об./хв. при кімнатній температурі для відділення супернатанта (дантролен натрію в розчині) від осаду (нерозчинна речовина). Після центрифугування утворювався незначний осад. Супернатант переносили в чисту пробірку і розбавляли 80 і 160-кратно 25 95 ацетонітрилом для аналізу методом НВЕРХ, описаним в цьому документі. Обчислена бо розчинність дантроленової кислоти в ПЕГ400 становила «5 мг/мл.
Рівень рН супернатанта вимірювали шляхом 10-кратного розбавлення супернатанта водою.
Виміряний рівень рН становив 5,02. При 10-кратному розбавленні швидко випадав осад.
Приклад 6. Відновлення ліофілізованого дантролену натрію у пропіленгліколі.
У 150 мкл пропіленгліколю відновлювали 1,2 мг порошкоподібного ліофілізованого дантролену натрію з прикладу 4. Зразок помутнів протягом кількох хвилин після увімкнення і вимкнення режиму перемішування із завихренням. Зразок центрифугували протягом 5 хвилин при швидкості 15000 об./хв. при кімнатній температурі для відділення супернатанта (дантролен натрію в розчині) від осаду (нерозчинна речовина). Після центрифугування утворювався великий осад. Супернатант переносили в чисту пробірку і розбавляли 50 і 100-кратно 25 95 ацетонітрилом для аналізу методом НВЕРХ, описаним нижче. Обчислена розчинність дантроленової кислоти в пропіленгліколі становила «0,6 мг/мл.
Рівень рН супернатанта вимірювали шляхом 10-кратного розбавлення супернатанта водою.
Виміряний рівень рН становив 6,63. При 10-кратному розбавленні повільно випадав осад.
Приклад 7. Відновлення ліофілізованого дантролену натрію в суміші 50:50 пропіленгліколь: РЕС400.
У 68,7 мкл пропіленгліколю і 68,7 мкл РЕС400 відновлювали 1,1 мг ліофілізованого порошкоподібного дантролену натрію з прикладу 4. Зразок мутнів протягом кількох хвилин після увімкнення і вимкнення режиму перемішування із завихренням. Зразок центрифугували протягом 5 хвилин при швидкості 15000 об./хв. при кімнатній температурі для відділення супернатанта (дантролен натрію в розчині) від осаду (нерозчинна речовина). Після центрифугування утворювався великий осад. Супернатант переносили в чисту пробірку і розбавляли 50 і 100-кратно 25 95 ацетонітрилом для аналізу методом НВЕРХ, описаним нижче.
Обчислена розчинність дантроленової кислоти в суміші 50:50 пропіленгліколь": РЕб400 становила «2 мг/мл.
Рівень рН супернатанта вимірювали шляхом 10-кратного розбавлення супернатанта водою.
Виміряний рівень рН становив 5.04. При 10-кратному розбавленні швидко випадав осад.
Приклад 8. Розчинення дантролену натрію у пропіленгліколі.
Дантролен натрію (6,4 мг) дозували в скляну пробірку і додавали пропіленгліколь (0,128 мл), використовуючи піпетку прямого витіснення, для досягнення цільової концентрації дантролену
Зо натрію, що становить 50 мг/мл. Вміст пробірок змішували за допомогою піпетки прямого витіснення. Візуальний огляд підтверджував, що розчини були прозорими. Зразок являв собою розчин, стабільний протягом приблизно 2 днів при кімнатній температурі, після чого утворювався осад. Осад являв собою 99,9 95 дантролен, що визначено з допомогою ВЕРХ.
Додавання 50 мкл води привело до випадання осаду.
Приклад 9. Розчинення дантролену натрію у ПЕГ 400.
Дантролен натрію (6,2 мг) дозували в скляну пробірку і додавали ПЕГ4А00 (0,124 мл), використовуючи піпетку з позитивним витісненням, для досягнення цільової концентрації дантролену натрію, що становить 50 мг/мл. Вміст пробірок змішували за допомогою піпетки прямого витіснення. Візуальний огляд підтверджував, що розчини були прозорими. Зразок являв собою розчин, стабільний протягом приблизно 2 днів при кімнатній температурі, після чого утворювався осад. Осад являв собою 99,9 95 дантролен, що визначено з допомогою ВЕРХ.
Додавання 50 мкл води забезпечувало випадання осаду.
Приклад 10. Визначення концентрації методом НВЕРХ
Аналіз проводився з використанням НВЕРХ системи Адіїепі, оснащеної діодно-матричним детектором і колонкою Адііепі С18 7ограх. Зразки аналізували градієнтним методом з рухомою фазою А, яка містить 0,1 95 трифтороцтової кислоти у воді, і рухомою фазою В, яка містить 0,1 96 трифтороцтової кислоти в ацетонітрилі. Колонку врівноважували 75 956 рухомою фазою А.
Відсоток рухомої фази А зменшували до 57 95 А протягом перших 4 хвилин. Потім колонку промивали 30 95 А протягом 2 хвилин, повертали до 7595 протягом 0,1 хвилини і повторно врівноважували 75595 А протягом 3,9 хвилин з отриманням загального часу аналізу, що становить 10 хвилин. Вводили зразок об'ємом 10 мкл і речовини, що аналізуються, виявляли за допомогою УФ-випромінювання при довжині хвилі 385 нм. Дантролен елюювали через приблизно 2,3 хвилини. Площі піків визначалися шляхом ручного інтегрування.
Стандартну криву отримували шляхом розчинення 1,0 мг дантролену натрію в 1 мл 25 95 ацетонітрилу. Цей вихідний розчин додатково розбавляли 2595 ацетонітрилом для приготування стандартів із концентраціями 100, 50, 25, 12,5 і 6,25 мкг/мл. Для визначення концентрації невідомих зразків використовували лінійну стандартну криву площі піка залежно від концентрації. Значення концентрації на кривій доводили до 5,84, 11,68, 23,36, 46,72 і 93,45 мкг/мл для обліку різниці в молекулярній масі між дантроленовою кислотою (314 г/моль) і бо дантроленом натрію (336 г/моль).
Приклад 11. Визначення ефективного рівня рн
Вимірювання ефективного рівня рН здійснювали при кімнатній температурі з використанням настільного рН-метра Тпегто Зсіепійіс Огіоп аг А111. Прилад був відкалібрований протягом одного дня вимірювання ефективного рівня рН з використанням фосфатних буферів при рн 4, 7 і 10 (набір Нуагіоп Тгі-Снек Вийїег Сарвиїє).
Зразки отримували шляхом 10-кратного розбавлення неводного/безводного зразка водою.
Розбавлений зразок перемішували із завихренням протягом приблизно 10-15 секунд.
Ефективний рівень рН вимірювали з допомогою заздалегідь відкаліброваного настільного рін- метра, безпосередньо після перемішування із завихренням.
Після кожного вимірювання ефективного рівня рН, рН посудину промивали придатним промивальним розчином з видаленням усього аналітичного зразка з колби.
Claims (16)
1. Неводна або безводна фармацевтична композиція, придатна для внутрішньом'язового введення або підшкірного введення, яка містить дантролен або його фармацевтично прийнятну сіль або їх суміш, і фармацевтично прийнятний носій, який містить ПЕГ-400, пропіленгліколь або їх суміш, де композиція має ефективний рівень рН у діапазоні від 4 до 9.
2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка являє собою неводну фармацевтичну композицію.
3. Фармацевтична композиція за п. 1, яка являє собою безводну фармацевтичну композицію.
4. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, яка має ефективний рівень рН у діапазоні від 5 до 8, більш переважно, яка має ефективний рівень рН, що дорівнює 7,4.
5. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, яка містить дантролен.
6. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1-4, яка містить дантролен натрію.
7. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, яка містить дантролен і дантролен натрію.
8. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що носій містить пропіленгліколь.
9. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що Зо носій містить ПЕГ-400.
10. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, яка додатково містить додаткову фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
11. Спосіб лікування розладу, сприйнятливого до дантролену, у суб'єкта, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 1-10, причому введення являє собою внутрішньом'язове введення або підшкірне введення.
12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що розладом є злоякісна гіпертермія, хронічна спастичність тепловий удар при фізичному навантаженні, серцеві аритмії, тахікардія, фібриляція передсердь, зупинка серця, інфаркт міокарда, серцева недостатність, ушкодження міокарда, кардіоміопатія, ураження серцевини м'язових волокон, бічний аміотрофічний склероз, рабдоміоліз, міодистрофія Дюшена, атаксія, гіперактивність детрузора, гіперактивний сечовий міхур, пароксизм, епілепсія, злоякісний нейролептичний синдром, стресовий розлад людини, хвороба Альцгеймера, хвороба Хантінгтона, розсіяний склероз, хвороба Паркінсона, ішемічне і реперфузійне ушкодження, реперфузійне ушкодження нейронів, гіпоксія, аневризма судин головного мозку, субарахноїдальний крововилив, інсульт, гіпертермія, асоційована зі зловживанням лікарськими і наркотичними засобами, гіпертермія, асоційована з передозування лікарськими і наркотичними засобами, ураження нервово-паралітичною речовиною або накопичення ацетилхоліну.
13. Спосіб лікування розладу, сприйнятливого до дантролену, у суб'єкта, який включає: відновлення ліофілізованої фармацевтичної композиції, яка містить дантролен і фармацевтично прийнятну сіль дантролену, фармацевтично прийнятним носієм, який містить ПЕГ-400, пропіленгліколь або їх суміш, для отримання відновленого розчину, що містить дантролен і фармацевтично прийнятну сіль дантролену з ефективним рівнем рН в діапазоні від 4 до 9; розбавлення відновленого розчину додатковим фармацевтично прийнятним носієм для отримання розбавленого відновленого розчину, який містить дантролен і фармацевтично прийнятну сіль дантролену; і введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості розбавленого відновленого розчину, причому введення являє собою внутрішньом'язове введення або підшкірне введення.
14. Спосіб лікування розладу, сприйнятливого до дантролену, у суб'єкта, який включає:
розбавлення фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 1-10 додатковим фармацевтично прийнятним носієм для отримання розбавленої фармацевтичної композиції, яка містить дантролен і фармацевтично прийнятну сіль дантролену; і введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості розбавленої фармацевтичної композиції, причому введення являє собою внутрішньом'язове введення або підшкірне введення.
15. Спосіб за п. 13 або 14, який відрізняється тим, що розладом є злоякісна гіпертермія, хронічна спастичність, тепловий удар при фізичному навантаженні, серцеві аритмії, тахікардія, фібриляція передсердь, зупинка серця, інфаркт міокарда, серцева недостатність, ушкодження міокарда, кардіоміопатія, ураження серцевини м'язових волокон, бічний аміотрофічний склероз, рабдоміоліз, міодистрофія Дюшена, атаксія, гіперактивність детрузора, гіперактивний сечовий міхур, пароксизм, епілепсія, злоякісний нейролептичний синдром, стресовий розлад людини, хвороба Альцгеймера, хвороба Хантінгтона, розсіяний склероз, хвороба Паркінсона, ішемічне і реперфузійне ушкодження, реперфузійне ушкодження нейронів, гіпоксія, аневризма судин головного мозку, субарахноїдальний крововилив, інсульт, гіпертермія, асоційована зі зловживанням лікарськими і наркотичними засобами, гіпертермія, асоційована з передозування лікарськими і наркотичними засобами, ураження нервово-паралітичною речовиною або накопичення ацетилхоліну.
16. Спосіб за будь-яким із пп. 13-15, який відрізняється тим, що фармацевтично прийнятна сіль дантролену являє собою дантролен натрію.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862674394P | 2018-05-21 | 2018-05-21 | |
| PCT/US2019/033260 WO2019226621A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-05-21 | Dantrolene formulations and methods of their use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA127661C2 true UA127661C2 (uk) | 2023-11-22 |
Family
ID=66821419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202008098A UA127661C2 (uk) | 2018-05-21 | 2019-05-21 | Композиції дантролену та способи їх застосування |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210236467A1 (uk) |
| EP (1) | EP3796889A1 (uk) |
| JP (2) | JP2021524855A (uk) |
| KR (1) | KR20210011961A (uk) |
| CN (1) | CN112135605A (uk) |
| AU (1) | AU2019272577A1 (uk) |
| BR (1) | BR112020023012A2 (uk) |
| CA (1) | CA3101093A1 (uk) |
| MA (1) | MA52707A (uk) |
| MX (1) | MX2020012464A (uk) |
| SG (1) | SG11202011121UA (uk) |
| UA (1) | UA127661C2 (uk) |
| WO (1) | WO2019226621A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA202006986B (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111419795A (zh) * | 2020-05-09 | 2020-07-17 | 上药东英（江苏）药业有限公司 | 一种注射用丹曲林钠混悬剂及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1361092A (en) * | 1992-03-10 | 1993-10-05 | Kyukyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical preparation for percutaneous administration |
| JPH06263636A (ja) * | 1993-03-12 | 1994-09-20 | Kiyoshi Kataoka | 脳または高次神経疾患治療剤 |
| US7758890B2 (en) | 2001-06-23 | 2010-07-20 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Treatment using dantrolene |
| EP1603513B1 (en) * | 2003-03-04 | 2020-12-30 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Dantrolene compositions |
| US20120040970A1 (en) * | 2009-04-27 | 2012-02-16 | Al-Ghananeem Abeer M | Intranasal delivery system for dantrolene |
| WO2019175761A1 (en) * | 2018-03-12 | 2019-09-19 | Orbicular Pharmaceutical Technologies Private Limited | Ready to use dantrolene compositions |
-
2019
- 2019-05-21 CN CN201980033640.3A patent/CN112135605A/zh active Pending
- 2019-05-21 SG SG11202011121UA patent/SG11202011121UA/en unknown
- 2019-05-21 UA UAA202008098A patent/UA127661C2/uk unknown
- 2019-05-21 EP EP19729994.4A patent/EP3796889A1/en active Pending
- 2019-05-21 CA CA3101093A patent/CA3101093A1/en active Pending
- 2019-05-21 BR BR112020023012-0A patent/BR112020023012A2/pt unknown
- 2019-05-21 MA MA052707A patent/MA52707A/fr unknown
- 2019-05-21 MX MX2020012464A patent/MX2020012464A/es unknown
- 2019-05-21 US US17/052,572 patent/US20210236467A1/en active Pending
- 2019-05-21 WO PCT/US2019/033260 patent/WO2019226621A1/en unknown
- 2019-05-21 AU AU2019272577A patent/AU2019272577A1/en active Pending
- 2019-05-21 JP JP2020564888A patent/JP2021524855A/ja active Pending
- 2019-05-21 KR KR1020207036289A patent/KR20210011961A/ko unknown
-
2020
- 2020-11-10 ZA ZA2020/06986A patent/ZA202006986B/en unknown
-
2023
- 2023-11-10 JP JP2023191895A patent/JP2024023270A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2019272577A1 (en) | 2020-11-26 |
| US20210236467A1 (en) | 2021-08-05 |
| CA3101093A1 (en) | 2019-11-28 |
| ZA202006986B (en) | 2024-04-24 |
| CN112135605A (zh) | 2020-12-25 |
| JP2024023270A (ja) | 2024-02-21 |
| MA52707A (fr) | 2021-03-31 |
| MX2020012464A (es) | 2021-02-09 |
| SG11202011121UA (en) | 2020-12-30 |
| JP2021524855A (ja) | 2021-09-16 |
| KR20210011961A (ko) | 2021-02-02 |
| BR112020023012A2 (pt) | 2021-02-02 |
| WO2019226621A1 (en) | 2019-11-28 |
| EP3796889A1 (en) | 2021-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1991239B1 (en) | Doxorubicin formulations for anti-cancer use | |
| US11779585B2 (en) | Method for treating coronavirus infections | |
| KR20080030024A (ko) | 도세탁셀의 약제학적 액상제제 | |
| US9993464B2 (en) | Otamixaban formulations with improved stability | |
| UA121298C2 (uk) | Антибіотична композиція на основі цефтолозану і тазобактаму | |
| US20230404918A1 (en) | Fulvestrant formulations and methods of their use | |
| EA039003B1 (ru) | Фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая карглумовую кислоту | |
| JP2008537542A (ja) | アビプタジルのための処方物 | |
| JP2024023270A (ja) | ダントロレン製剤およびその使用方法 | |
| US9259420B2 (en) | Tetrandrine pharmaceutical formulations | |
| US20190076466A1 (en) | Reduced sodium poloxamer-188 formulations and methods for use | |
| RU2809143C2 (ru) | Композиции дантролена и способы их применения | |
| RU2272623C2 (ru) | РАСТВОР ТЕТРАГИДРАТА МОНОНАТРИЕВОЙ СОЛИ N-[O-(п-ПИВАЛОИЛОКСИБЕНЗОЛСУЛЬФОНИЛАМИНО)БЕНЗОИЛ]ГЛИЦИНА И ГОТОВАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НА ЕГО ОСНОВЕ | |
| Kami et al. | Serum levels of fluconazole in patients after cytotoxic chemotherapy for hematological malignancy | |
| JP4870907B2 (ja) | 深部静脈血栓症患者の静脈血栓症の治療および／または二次的予防のためのイドラパリナックス（ｓａｎｏｒｇ３４００６） | |
| US11590077B2 (en) | Fulvestrant formulations and methods of their use | |
| US11925703B1 (en) | Liquid composition comprising glucose | |
| JP7430669B2 (ja) | 透析患者に適用される注射用医薬組成物 | |
| García-Quintanilla et al. | PP-027 Preparation of topical amphotericin for oropharyngeal candidiasis in pregnant women | |
| Umashankar | Development of Controlled Release Parenteral formulation of an antiplatelet drug Eptifibatide | |
| EP4311539A1 (en) | Imatinib formulation for parenteral administration | |
| CN116723836A (zh) | 用于治疗急性心房颤动的舒欣啶施用 |