CN112135605A - 丹曲林制剂及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及丹曲林或其可药用盐的液体制剂以及它们在疾病治疗中的使用方法。

Description

丹曲林制剂及其使用方法
与相关申请的交叉引用
本申请要求2018年5月21日提交的美国临时专利申请号62/674,394的优先权和利益，所述临时申请的公开内容整体通过参考并入本文。
技术领域
本公开涉及丹曲林或其可药用盐的液体制剂以及它们在疾病治疗中的使用方法。
背景技术
丹曲林(1-{[5-(4-硝基苯基)-2-呋喃基]甲叉氨基}咪唑烷-2,4-二酮)具有式(1)的结构：
Figure BDA0002786387720000011
丹曲林在恶性高热(“MH”)的治疗中是首选抢救剂，并且在递送麻醉剂的大多数场所均可获得。首次在1967年合成，丹曲林一开始在1975年被用于治疗肌肉痉挛，并在晚些时候在1979年获得FDA批准用于治疗MH。丹曲林被认为是一种强有力的肌肉松弛剂并且作为对抗神经痉挛状态的治疗。自从最初发现以来，已探索了将丹曲林用于预防和治疗其他危及生命的病况例如娱乐性药物如“狂喜(ecstasy)”(N-甲基-3,4-亚甲基-二氧苯基异丙胺)的药物过量、中暑、神经阻滞剂恶性综合征和外周神经系统的缺血性损伤，并且在预防婴儿猝死综合征(SIDS)中可能是重要的。
丹曲林在水中溶解性非常差。丹曲林的不良溶解性极大损害了它的给药。例如，DANTRIUMTM是以20mg小瓶供应的丹曲林钠，其在静脉内给药之前必须用60mL无菌水重构。丹曲林用于治疗MH的推荐剂量是1mg/kg至约10mg/kg。因此，体重为80kg的对象需要快速输注多达2400mL才能治疗MH。
除了不良的溶解性之外，丹曲林溶液具有高pH。DANTRIUMTM的pH约为9.5。
Figure BDA0002786387720000021
这种可以被重构到50mg/mL的改良的丹曲林钠制剂极大提高了丹曲林钠可以被给药的速度。但重构的
Figure BDA0002786387720000022
也具有高pH–约10.3。由于它们的高pH，目前的丹曲林制剂不能皮下或肌肉内给药，只能静脉内给药。事实上，必须小心地防止外渗到周围组织中，以避免组织坏死。
对具有适合的浓度和pH以使其适合于静脉内给药的新的丹曲林制剂，存在着需求。
发明内容
本公开涉及包含丹曲林或其可药用盐或其混合物以及包含C1-6烷醇、多元醇、聚醚或其混合物的可药用载体的非水性或无水药物组合物。还描述了使用这些组合物治疗对丹曲林有响应的病症的方法。
说明性实施方式的详细描述
通过参考下面的详细描述并结合形成本公开的一部分的实施例，可以更容易地理解本公开。应当理解，本公开不限于本文中描述和/或示出的具体组合物、装置、方法、应用、条件或参数，并且本文中使用的术语是出于仅仅作为实例描述特定实施方式的目的，不打算限制所主张的公开。
当在本说明书包括权利要求书中使用时，单数形式包括复数指称物，并且对特定数值的指称至少包括该特定值，除非上下文明确叙述不是如此。
在表述值的范围时，示例性实施方式包括从一个特定值和/或到另一个特定值。所有范围都是包含性和可组合的。此外，对以范围陈述的值的指称包括该范围内的每一个值。例如，表述“约2至约4”也公开了“2至4”的范围。当利用前置词“约”将值表述为近似值时，应当理解所述特定值形成另一个实施方式。当在本文中使用时，术语“约”在指称可测量的值例如量、时间长度等时，意在涵盖所述值的合理变差，例如所述指定值的±10％。例如，短语“约50％”可以包括50的±10％或45％至55％，包括50％。
应该认识到，本公开的为清楚起见在本文中在分开的实施方式的背景中描述的某些特点，也可以组合提供在单个实施方式中。相反，本公开的为简洁起见在单一实施方式的背景中描述的各种不同特点，也可以分开地或以任何子组合形式提供。
应该认识到，本公开的为清楚起见在本文中在分开的实施方式的背景中描述的某些特点，也可以组合提供在单个实施方式中。相反，本公开的为简洁起见在单一实施方式的背景中描述的各种不同特点，也可以分开地或以任何子组合形式提供。此外，对以范围陈述的值的指称包括该范围内的每一个值。
当在本文中无论是自身还是与另一个或多个术语联合使用时，应该理解短语“治疗特定疾病的方法”可以与短语“用于特定疾病的治疗”可互换使用。
当在本文中无论是自身还是与另一个或多个术语联合使用时，“可药用”是指所指定的实体例如可药用赋形剂通常与组合物中的其他成分在化学和/或物理上相容，和/或通常与其接受者在生理上相容。
当在本文中使用时，术语“药物组合物”意味着适合于给药到人类并含有可药用赋形剂例如但不限于稳定剂、填充剂、缓冲剂、载体、稀释剂、介质、增溶剂和粘合剂的组合物。
“可药用赋形剂”是指添加到药物组合物或以其他方式用作介质、载体或稀释剂以便于药剂的给药并与其相容的无毒、生物可耐受并以其他方式在生物上适合于给药到对象的物质，例如惰性物质。赋形剂的实例被列举在例如《Remington制药科学》(Remington’sPharmaceutical Sciences)第17版，Mack Publishing Co.(1985)中。
当在本文中使用时，术语“可药用盐”意味着本公开的化合物的可药用并具有所述母体化合物的所需药理活性的盐。特别地，这些盐是无毒的，并且可以是无机或有机酸加成盐和碱加成盐。具体来说，这些盐包括：当所述母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替，或者与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺等配位时形成的盐。仅仅作为实例，盐还包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐等，以及当所述化合物含有碱性官能团时无毒性的有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
当在本文中无论是自身还是与另一个或多个术语联合使用时，“对象”、“个体”和“患者”是指包括人类在内的哺乳动物。术语人类指称并包括人类儿童、青少年或成人。
当在本文中无论是自身还是与另一个或多个术语联合使用时，术语“治疗”指称并包括改善、缓解和/或治愈性用途和结果或其任何组合。在其他实施方式中，本文中描述的方法可以预防性使用。应该理解，“预防”或“预防性用途或结果”不是指、也不需要绝对或完全预防(及100％预防性或保护性用途或结果)。当在本文中使用时，预防或预防性用途或结果是指其中化合物或组合物的给药减轻或降低了本文中描述的特定病况、症状、病症或疾病的严重程度，减少或降低了经历本文中描述的特定病况、症状、病症或疾病的可能性，或延迟了本文中描述的特定病况、症状、病症或疾病的发作或复发(重新出现)，或上述作用的任何组合的用途和结果。
当在本文中无论是单独还是与另一个或多个术语联合使用时，“治疗性”和“治疗有效量”是指(a)治疗本文中描述的特定病况、症状、病症或疾病，(b)减弱、改善或消除本文中描述的特定病况、病症或疾病的一种或多种症状，(c)延迟本文中描述的特定病况、症状、病症或疾病的发作或复发(重新出现)的化合物或组合物的量。应该理解，术语“治疗性”和“治疗有效的”涵盖了单独的上述效应(a)-(c)中的任一者或其与(a)-(c)中的任何其他效应的组合。
当在本文中使用时，“改善”是指在特定对象或对象群体中待治疗的病症或病况的严重程度的降低。
本公开涉及包含丹曲林(在本文中也被称为“丹曲林酸”)或其可药用盐或其混合物(即丹曲林与丹曲林的可药用盐的混合物)以及可药用载体的液体药物组合物。所述载体是包含C1-6烷醇、多元醇或其混合物的液体载体。在最优选实施方式中，所述组合物是溶液，即其中将溶质溶解在载体中的液体。
本公开还涉及包含丹曲林(即丹曲林酸)和丹曲林的可药用盐的冻干药物组合物。在这些冻干药物组合物中丹曲林：丹曲林盐的优选比例包括例如90:10至70:30，优选为90:10、80:20、75:25或70:30。优选地，在这些情况下，所述冻干药物组合物包含以所述丹曲林和丹曲林盐的合并重量计90、89、88、87、86、85、84、83、82、81、80、79、78、77、76、75、74、73、72、71或70％(w/w)的丹曲林，其余为丹曲林盐(10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、39或30％(w/w)的丹曲林盐)。在这些情况下，当所述冻干药物组合物用是C1-6烷醇、多元醇、聚醚或其混合物的可药用载体重构时，所述重构的冻干药物组合物将表现出4至约9的有效pH，例如4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4或9.5。
在某些情况下，所述药物组合物包含丹曲林并且不包含丹曲林的可药用盐。在这些情况下，所述药物组合物包含以所述丹曲林和丹曲林盐的合并重量计超过95％(w/w)的丹曲林。优选地，在这些情况下，所述药物组合物包含以所述丹曲林和丹曲林盐的合并重量计96、97、98、99或超过99％(w/w)的丹曲林。
在某些情况下，所述药物组合物包含丹曲林的可药用盐并且不包含丹曲林。在这些情况下，所述药物组合物包含以所述丹曲林和丹曲林盐的合并重量计超过95％(w/w)的所述丹曲林盐。优选地，在这些情况下，所述药物组合物包含以所述丹曲林和丹曲林盐的合并重量计96、97、98、99或超过99％(w/w)的丹曲林盐。
在某些情况下，所述药物组合物包含丹曲林和丹曲林的可药用盐。在某些情况下，所述药物组合物包含丹曲林和丹曲林钠。在这些情况下，所述药物组合物可以包含以所述丹曲林和丹曲林盐的合并重量计约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或约95％(w/w)的丹曲林。在其他情况下，所述药物组合物可以包含约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或约95％(w/w)的丹曲林盐。丹曲林：丹曲林盐的优选比例包括例如90:10、80:20、75:25、70:30。丹曲林：丹曲林盐的其他比例包括60:40、50:50、40:60、30:70、25:75、20:80和10:90。
在其他情况下，所述药物组合物是包含丹曲林和丹曲林的可药用盐的混合物的冻干药物组合物。
优选的丹曲林盐是丹曲林钠。其他丹曲林盐也在本公开的范围之内。
本公开的药物组合物优选为非水性的。当在本文中使用时，“非水性”是指具有10％(w/v)或更少的水的组合物。在优选情况下，“非水性”组合物具有5％(w/v)或更少的水。例如，“非水性”组合物可以含有0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10％(w/v)的水。
另一方面，本公开的药物组合物是无水的。当在本文中使用时，“无水的”是指具有低于0.1％(w/v)的水的组合物。例如，“无水”组合物可以包含低于使用常规方法和仪器的检测极限的水量。
本公开的药物组合物具有3至11.5的有效pH。当在本文中使用时，“有效pH”是指使用本文中描述的方法测量到的非水性或无水组合物的pH。例如，本公开的药物组合物具有3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11或11.5的有效pH。在某些情况下，所述药物组合物的有效pH为4至9。在其他情况下，所述药物组合物的有效pH为5至8。在其他情况下，所述药物组合物的有效pH约为生理pH，也就是说7.4。
本公开的药物组合物还包括可药用载体。所述载体是液体载体，并包含C1-6烷醇、多元醇、聚醚或其混合物。当在本文中使用时，“多元醇”是包括至少两个羟基(-OH)组成部分的液体有机组合物。当在本文中使用时，“聚醚”是包括至少两个链烯基醚组成部分的液体有机组合物。
本公开的药物组合物可以具有以约1mg/mL至约200mg/mL、优选地5mg/mL至约125mg/mL的浓度存在的丹曲林。在本公开的特定实施方式中，丹曲林以等于或高于约5mg/mL的浓度存在。在本公开的特定实施方式中，丹曲林以等于或高于约6mg/mL的浓度存在。在本公开的特定实施方式中，丹曲林以等于或高于约7mg/mL的浓度存在。在本公开的特定实施方式中，丹曲林以等于或高于约8mg/mL的浓度存在。在本公开的特定实施方式中，丹曲林以等于或高于约9mg/mL的浓度存在。在本公开的特定实施方式中，丹曲林以等于或高于约10mg/mL的浓度存在。在其他实施方式中，丹曲林以约10至25mg/mL的浓度存在。在另外的其他实施方式中，丹曲林以约1mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mL或50mg/mL的浓度存在。在另外的其他实施方式中，丹曲林以约125mg/mL、150mg/mL、175mg/mL或约200mg/mL的浓度存在。
在某些实施方式中，丹曲林以等于或高于约55mg/mL的浓度存在。在其他实施方式中，丹曲林以约55至125mg/mL的浓度存在。在特定实施方式中，丹曲林以约75mg/mL、80mg/mL、85mg/mL、90mg/mL、95mg/mL、100mg/mL、105mg/mL、110mg/mL、115mg/mL、120mg/mL或125mg/mL的浓度存在。在其他实施方式中，丹曲林以约75mg/mL至95mg/mL、80mg/mL至100mg/mL、90mg/mL至110mg/ml、95mg/mL至105mg/mL、95mg/mL至115mg/mL、100mg/mL至110mg/mL、110mg/mL至125mg/mL的浓度存在，包括其间的所有范围和子范围。
根据本公开，所述C1-6烷醇是适合于给药到人类的醇。优选的C1-6烷醇是乙醇。所述载体可以包含所述C1-6烷醇(或C1-6烷醇的混合物)并且不包含多元醇。在这些情况下，所述载体包含超过95％(v/v)的所述C1-6烷醇(或C1-6烷醇的混合物)，例如96、97、98、99或超过99％(v/v)的所述C1-6烷醇(或C1-6烷醇的混合物)。在其他情况下，所述载体可以包含与一种或多种多元醇相组合的C1-6烷醇(或C1-6烷醇的混合物)。在这些情况下，所述载体可以包含5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％(v/v)的所述C1-6烷醇(或C1-6烷醇的混合物)，剩余部分包含多元醇。
根据本公开，所述多元醇适合于给药到人类，并且是亚烷基二醇(优选为C1-6烷基二醇)或亚烷基二醇的混合物。优选的亚烷基二醇是丙二醇。乙二醇也在本公开的范围之内。
根据本公开，所述聚醚适合于给药到人类，并且是液体聚烷基醚或液体聚烷基醚的混合物。优选的聚亚烷基醚是液体聚乙二醇(PEG)例如PEG200、PEG300、PEG400、PEG500或PEG600。PEG400是特别优选的PEG。在其他情况下，所述聚醚是液体“封端”聚亚烷基二醇，即在一个或两个末端上以非羟基组成部分结束的聚亚烷基二醇。在本公开的范围之内的封端的PEG包括聚亚烷基二醇单甲醚和聚亚烷基二醇二甲醚。
所述载体可以包含一种多元醇或一种聚醚，即一种亚烷基二醇、一种液体聚亚烷基二醇或一种液体封端的聚亚烷基二醇。优选地，所述载体包含一种亚烷基二醇或一种液体聚亚烷基二醇。在其他情况下，所述载体包含封端的聚亚烷基二醇。
在其他情况下，所述载体可以包含多元醇和聚醚，例如亚烷基二醇的混合物、聚亚烷基二醇的混合物、封端的聚亚烷基二醇的混合物、亚烷基二醇与聚亚烷基二醇的混合物、亚烷基二醇与封端的聚亚烷基二醇的混合物或聚亚烷基二醇与封端的聚亚烷基二醇的混合物。在另外的其他情况下，所述载体可以包含C1-6烷醇、烷基二醇和液体聚亚烷基二醇。在另外的其他情况下，所述载体可以包含C1-6烷醇、烷基二醇和封端的液体聚亚烷基二醇。
在其中所述载体包括多元醇的那些情况下，所述载体可以包含5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％(v/v)的所述多元醇或超过一种多元醇。在其他情况下，所述载体可以包含超过95％(v/v)的所述多元醇或超过一种多元醇，例如96、97、98、99或超过99％(v/v)的所述多元醇或超过一种多元醇。
在其中所述载体包括一种亚烷基二醇或超过一种亚烷基二醇的那些情况下，所述载体可以包含5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％(v/v)的所述亚烷基二醇或超过一种亚烷基二醇。在其他情况下，所述载体可以包含超过95％(v/v)的所述亚烷基二醇或超过一种亚烷基二醇，例如96、97、98、99或超过99％(v/v)的所述亚烷基二醇或超过一种亚烷基二醇。例如，在优选情况下，所述载体包括丙二醇。在这些情况下，所述载体可以包含5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％(v/v)的丙二醇。在其他情况下，所述载体包含超过95％(v/v)的丙二醇，例如96、97、98、99或超过99％的丙二醇。在某些情况下，所述载体包含100％的丙二醇。
在其中所述载体包括一种聚亚烷基二醇或超过一种聚亚烷基二醇的那些情况下，所述载体可以包含5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％(v/v)的所述聚亚烷基二醇或超过一种聚亚烷基二醇。在其他情况下，所述载体可以包含超过95％(v/v)的所述聚亚烷基二醇或超过一种聚亚烷基二醇，例如96、97、98、99或超过99％(v/v)的所述聚亚烷基二醇或超过一种聚亚烷基二醇。例如，在优选情况下，所述载体包括液体聚乙二醇例如PEG200、PEG300、PEG400、PEG500或PEG600或其组合。在某些情况下，所述载体可以包含5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％(v/v)的所述PEG。在某些情况下，所述载体可以包含5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％(v/v)的PEG的混合物。在其他情况下，所述载体包含超过95％(v/v)的所述PEG或PEG的混合物，例如96、97、98、99或超过99％(v/v)的所述PEG或96、97、98、99或超过99％(v/v)的PEG的混合物。在某些情况下，所述载体包含100％的PEG，例如100％的PEG200、PEG300、PEG400、PEG500或PEG600。
在其中所述载体包括一种封端的聚亚烷基二醇或超过一种封端的聚亚烷基二醇的那些情况下，所述载体可以包含5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％(v/v)的所述封端的聚亚烷基二醇或超过一种封端的聚亚烷基二醇。在其他情况下，所述载体可以包含超过95％(v/v)的所述封端的聚亚烷基二醇或超过一种封端的聚亚烷基二醇，例如96、97、98、99或超过99％(v/v)的所述封端的聚亚烷基二醇或超过一种封端的聚亚烷基二醇。在某些情况下，所述载体可以包含5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％(v/v)的封端的聚亚烷基二醇。在某些情况下，所述载体可以包含5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％(v/v)的封端的聚亚烷基二醇的混合物。在其他情况下，所述载体包含超过95％(v/v)的所述封端的聚亚烷基二醇或封端的聚亚烷基二醇的混合物，例如96、97、98、99或超过99％(v/v)的所述封端的聚亚烷基二醇或96、97、98、99或超过99％(v/v)的封端的聚亚烷基二醇的混合物。在某些情况下，所述载体包含100％的封端的聚亚烷基二醇。
在某些情况下，所述载体包括乙醇、丙二醇和PEG。在这些情况下，所述载体可以包括5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％(v/v)的乙醇，剩余部分包含丙二醇和所述PEG。在这些情况中的其他情况下，所述载体可以包括5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％(v/v)的丙二醇，剩余部分包含乙醇和所述PEG。在这些情况中的其他情况下，所述载体可以包括5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％(v/v)的所述PEG，剩余部分包含乙醇和丙二醇。
在某些情况下，所述载体包括乙醇、丙二醇和封端的PEG。在这些情况下，所述载体可以包括5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％(v/v)的乙醇，剩余部分包含丙二醇和所述封端的PEG。在这些情况中的其他情况下，所述载体可以包括5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％(v/v)的丙二醇，剩余部分包含乙醇和所述封端的PEG。在这些情况中的其他情况下，所述载体可以包括5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％(v/v)的所述封端的PEG，剩余部分包含乙醇和丙二醇。
在某些情况下，所述载体包括乙醇和丙二醇。在这些情况下，所述载体可以包括5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％(v/v)的乙醇，剩余部分包含丙二醇。在这些情况中的其他情况下，所述载体可以包括5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％(v/v)的丙二醇，剩余部分包含乙醇。
在某些情况下，所述载体包括乙醇和PEG。在这些情况下，所述载体可以包括5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％(v/v)的乙醇，剩余部分包含所述PEG。在这些情况中的其他情况下，所述载体可以包括5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％(v/v)的PEG，剩余部分包含乙醇。
在某些情况下，所述载体包括乙醇和封端的PEG。在这些情况下，所述载体可以包括5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％(v/v)的乙醇，剩余部分包含所述封端的PEG。在这些情况中的其他情况下，所述载体可以包括5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％(v/v)的封端的PEG，剩余部分包含乙醇。
在某些情况下，所述载体包括丙二醇和PEG。在这些情况下，所述载体可以包括5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％(v/v)的丙二醇，剩余部分包含所述PEG。在这些情况中的其他情况下，所述载体可以包括5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％(v/v)的PEG，剩余部分包含丙二醇。
在某些情况下，所述载体包括丙二醇和封端的PEG。在这些情况下，所述载体可以包括5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％(v/v)的丙二醇，剩余部分包含所述封端的PEG。在这些情况中的其他情况下，所述载体可以包括5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95％(v/v)的封端的PEG，剩余部分包含丙二醇。
在某些实施方式中，本公开的药物组合物还可以包含另外的可药用赋形剂。例如，本公开的药物组合物还可以包括稳定剂或两种或更多种稳定剂。在本公开的另外的其他实施方式中，所述稳定剂选自表面活性剂、聚合物、交联聚合物、缓冲剂、电解质和非电解质。在本公开的另外的其他实施方式中，所述组合物包含选自表面活性剂、聚合物、交联聚合物、缓冲剂、电解质和非电解质的两种或更多种稳定剂的组合。在本公开的另外的其他实施方式中，所述稳定剂是表面活性剂例如但不限于聚山梨酯80、聚山梨酯20、泊洛沙姆188、聚乙氧基化植物油、卵磷脂、人血清白蛋白及其混合物。在本公开的特定实施方式中，所述稳定剂是聚合物，例如但不限于聚乙烯吡咯烷酮(例如但不限于聚维酮K12、聚维酮K17及其混合物)、聚乙二醇3350及其混合物。在本公开的其他实施方式中，所述稳定剂是电解质，例如但不限于氯化钠、氯化钙及其混合物。在本公开的另外的其他实施方式中，所述稳定剂是非电解质，例如但不限于右旋糖、甘油、甘露糖醇、苯甲酸苯甲酯或其混合物。在本公开的其他实施方式中，所述稳定剂是交联聚合物，例如但不限于羧甲基纤维素钠(CMC)。在本公开的某些实施方式中，所述稳定剂是CMC 7LF、CMC 7MF、CMC 7HF或其混合物。
在本公开的其他实施方式中，可以使用非电解质稳定剂和电解质稳定剂的组合。在某些实施方式中，所述稳定剂的组合可以包含两种或更多种非电解质稳定剂。在其他实施方式中，所述稳定剂的组合可以包含两种或更多种电解质稳定剂。在其他实施方式中，所述稳定剂的组合可以包含一种或多种非电解质稳定剂和一种或多种电解质稳定剂。在另外的其他实施方式中，所述稳定剂的组合可以包含甘露糖醇、右旋糖和氯化钠中的两者或更多者。
在本公开的某些实施方式中，可以使用表面活性剂稳定剂和聚合物稳定剂的组合。在某些实施方式中，所述稳定剂的组合可以包含两种或更多种表面活性剂稳定剂。在其他实施方式中，所述稳定剂的组合可以包含两种或更多种聚合物稳定剂。在其他实施方式中，所述稳定剂的组合可以包含一种或多种表面活性剂稳定剂和一种或多种聚合物稳定剂。在另外的其他实施方式中，所述稳定剂的组合可以包含聚山梨酯80、聚山梨酯20和泊洛沙姆188中的两者或更多者。在另外的其他实施方式中，所述稳定剂的组合可以包含聚山梨酯80、聚山梨酯20进而泊洛沙姆188中的一者或多者和聚维酮K12、聚维酮K17和聚乙二醇3350中的一者或多者。
在本公开的某些实施方式中，所述组合物包含约0.2mg/mL至约75mg/mL以及其间的所有范围和子范围的所述一种或多种赋形剂。在本公开的特定实施方式中，所述组合物包含约0.2至0.7mg/mL、0.5至1mg/mL、1至5mg/mL、2至8mg/mL、5至6mg/mL、5至10mg/mL、8至12mg/mL、10至15mg/mL、15至20mg/mL、20至30mg/mL、30至40mg/mL、40至50mg/mL、45至55mg/mL、50至60mg/mL或60至75mg/mL以及其间的所有范围和子范围的一种或多种赋形剂。在本公开的其他实施方式中，所述组合物包含约0.2mg/mL、0.5mg/mL、1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、5.5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、12mg/mL、15mg/mL、17mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mL、50mg/mL、55mg/mL、60mg/mL、65mg/mL、70mg/mL或75mg/mL的一种或多种赋形剂。
本公开的药物组合物可以静脉内给药。静脉内给药的药物组合物应该是无菌的。可选地，本公开的药物组合物可以肌肉内给药。肌肉内给药的药物组合物应该是无菌的。在其他实施方式中，本公开的药物组合物被皮下给药。皮下给药的药物组合物应该是无菌的。本公开的药物组合物也可以口服给药。口服给药的药物组合物可以是无菌的，但无菌性不是必需的。在其他实施方式中，本公开的药物组合物被透粘膜给药，例如通过鼻内给药。透粘膜给药的药物组合物应该是无菌的。在其他实施方式中，本公开的药物组合物被骨内给药。骨内给药的药物组合物应该是无菌的。
本公开的药物组合物可以“原样”给药，即不添加任何其他稀释剂或其他赋形剂。在其他实施方式中，本公开的药物组合物在给药之前用可药用稀释剂稀释。
本公开的某些方面涉及包含丹曲林或其可药用盐或其混合物以及包含C1-6烷醇、多元醇、聚醚或其混合物的可药用载体的非水性或无水药物组合物。此类载体在本文中别处更详细描述。这些药物组合物表现出与向人类给药在生理上相容的有效pH。例如，所述药物组合物表现出4至9之间的有效pH。所述药物组合物可以“原样”给药，或者它们可以在使用本文中描述的任何给药途径以治疗有效量给药到所述对象之前，用另外的可药用载体例如水性载体如注射用水、氯化钠注射液、右旋糖注射液、林格氏注射液等稀释。
在使用包含丹曲林和丹曲林的可药用盐(优选为丹曲林和丹曲林钠)的冻干药物组合物的某些情况下，所述冻干药物组合物用可药用载体稀释，所述可药用载体是C1-6烷醇、多元醇、聚醚或其混合物。此类载体在本文中别处更详细描述。这些重构的冻干药物组合物表现出与向人类给药在生理上相容的有效pH。例如，所述重构的冻干药物组合物表现出4至9之间的有效pH。所述重构的冻干药物组合物可以“原样”给药，或者它们可以在使用本文中描述的任何给药途径以治疗有效量给药到所述对象之前，用另外的可药用载体例如水性载体如注射用水、氯化钠注射液、右旋糖注射液、林格氏注射液等稀释。
本公开的药物组合物可用于治疗对丹曲林有响应的病症。参见例如美国专利号7,758,890、8,110,225、8,685,460、9,271,964、9,603,840、9,789,090、9,884,044和2017年9月5日提交的美国临时申请号62/554,049，所述文献的全部内容通过参考并入本文。在其他情况下，需要治疗的对象可以被给药治疗有效量的本公开的药物组合物。
对丹曲林有响应的病症包括例如恶性高热、慢性痉挛状态、劳累性中暑、心律失常、心动过速、心房纤颤、心搏骤停、心肌梗死、心力衰竭、心肌损伤、心肌病、中心核病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、横纹肌溶解症、杜氏肌营养不良、共济失调、逼尿肌过度活跃、膀胱过度活动症、痫性发作、癫痫、神经阻滞剂恶性综合征、人类应激障碍、阿兹海默氏病、亨廷顿氏病、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、帕金森氏病、缺血再灌注损伤、神经元再灌注损伤、低氧、脑动脉瘤、蛛网膜下出血、中风、与药物滥用相关的高热或与药物过量相关的高热。
在优选情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗恶性高热。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗慢性痉挛状态。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗劳累性中暑。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗心律失常。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗心动过速。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗心房纤颤。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗心搏骤停。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗心肌梗死。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗心力衰竭。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗心肌损伤。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗心肌病。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗中心核病。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗横纹肌溶解症。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗杜氏肌营养不良。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗共济失调。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗逼尿肌过度活跃。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗膀胱过度活动症。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗痫性发作。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗癫痫。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗神经阻滞剂恶性综合征。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗人类应激障碍。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗阿兹海默氏病。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗亨廷顿氏病。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗多发性硬化症。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗帕金森氏病。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗缺血再灌注损伤。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗神经元再灌注损伤。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗低氧。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗脑动脉瘤。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗蛛网膜下出血。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗中风。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗与药物滥用(例如狂喜(ecstasy)(3,4-亚甲基-二氧基甲基苯丙胺)滥用)相关的高热。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗与药物过量(例如狂喜(ecstasy)(3,4-亚甲基-二氧基甲基苯丙胺)过量)相关的高热。
在其他情况下，本公开的药物组合物被用于在对象中治疗乙酰胆碱蓄积。
在其他情况下，本公开的化合物和/或药物组合物被用于在对象中治疗神经毒性神经药剂暴露，例如有机磷药剂例如沙林、梭曼和VX。当在本文中使用时，“神经毒性神经药剂”或“神经药剂”是指影响神经冲动在神经系统中的传播的化合物。神经药剂是有机磷化合物，也就是说它们具有式(R)3P(O)，其中每个R基团可以相同或不同。“G”-型神经药剂包括甲基氟代膦酸O-频哪基酯(梭曼，GD)、N,N-二甲基氰代氨基磷酸乙酯(塔崩，GA)、甲基氟代膦酸丙-2-酯(沙林，GB)、甲基氟代膦酸环己酯(环沙林，GF)和2-(二甲基氨基)乙基(GV)。“V”-型神经药剂包括S-(2-二乙基氨基乙基)甲基硫代膦酸O-环戊基酯(EA-3148))、(S)-({[2-(二乙基氨基)乙基]磺酰基}(乙基)膦酸乙酯)例如(S)-({[2-(二乙基氨基)乙基]硫烷基}(乙基)亚膦酸乙酯)(VE)、S-[2-(二乙基氨基)乙基]硫代磷酸O,O-二乙酯(VG)、S-[2-(二乙基氨基)乙基]甲基硫代膦酸O-乙基酯(VM)、N,N-二乙基-2-(甲基-(2-甲基丙氧基)磷酰基)硫烷基乙胺(VR)和({2-[双(丙-2-基)氨基]乙基}硫烷基)(甲基)亚膦酸乙酯(VX)。本文描述的方法可用于治疗暴露到一种神经药剂的对象。本文中描述的方法也可用于治疗暴露到两种或更多种神经药剂的对象。
对根据任何描述的方法治疗所述对象来说在治疗上有效的丹曲林或其可药用盐的量，应该由本领域专业从业人员确定。在其中所述对象是人类的实施方式中，丹曲林的治疗有效量是1mg/kg至约30mg/kg，其可以在一剂或超过一剂中给药。在其他情况下，丹曲林的治疗有效量是1mg/kg至约20mg/kg。在其他情况下，丹曲林的治疗有效量是约5mg/kg至约30mg/kg。在其他情况下，丹曲林的治疗有效量是约10mg/kg至约30mg/kg。在其他情况下，丹曲林的治疗有效量是约15mg/kg至约30mg/kg。在其他情况下，丹曲林的治疗有效量是约20mg/kg至约30mg/kg。在其他情况下，丹曲林的治疗有效量是约5mg/kg至约20mg/kg。在其他情况下，丹曲林的治疗有效量是约5mg/kg至约15mg/kg。在其他情况下，丹曲林的治疗有效量是约5mg/kg至约10mg/kg。在其他情况下，丹曲林的治疗有效量是约10mg/kg至约20mg/kg。在其他情况下，丹曲林的治疗有效量是约2mg/kg至约10mg/kg，优选为约2mg/kg至约6mg/kg。在其他情况下，丹曲林的治疗有效量是约15mg/kg至约20mg/kg。在其他情况下，丹曲林的治疗有效量是约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或约30mg/kg。在某些实施方式中，用于治疗人类对象的丹曲林的治疗有效量高于30mg/kg，例如30mg/kg至约100mg/kg，其可以在一剂或两剂中给药。在某些情况下，用于治疗人类对象的丹曲林的治疗有效量为约35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或约100mg/kg。
提供了下述实施例以说明本公开中描述的某些概念。尽管每个实施例被认为提供了本公开的具体的各个实施方式，但所述实施例均不应被认为限制了本文中描述的更通用的实施方式。在下面的实施例中，已努力确保所使用的数字(例如量、温度等)的准确性，但应当考虑到一些实验误差和偏差。
具体实施方式
实施例1.在PEG400中的溶解度和pH
向224uL PEG400添加11.2mg丹曲林酸。所述液体在涡旋振荡后是云雾状的，并且一些固体保留在Eppendorf管的底部，表明已获得饱和溶液。将所述管在室温下以15,000rpm离心5min，以将所述样品分离成上清液(溶液中的丹曲林酸)和沉淀物(不溶性物质)。将上清液转移到干净的管中，并在25％乙腈中稀释100、200和400倍，用于如下所述通过UPLC进行分析。丹曲林酸在PEG400中的溶解度经计算为～15mg/mL。
通过制备所述上清液在水中的10倍稀释液来测量所述上清液的pH。经测量pH为4.88。所述10倍稀释液很快有沉淀析出。
实施例2.在丙二醇中的溶解度和pH
向326uL丙二醇添加16.3mg丹曲林酸。所述液体在涡旋振荡后是云雾状的，并且一些固体保留在Eppendorf管的底部，表明已获得饱和溶液。将所述管在室温下以15,000rpm离心5min，以将所述样品分离成上清液(溶液中的丹曲林酸)和沉淀物(不溶性物质)。将上清液转移到干净的管中，并在25％乙腈中稀释50、100和200倍，用于如下所述通过UPLC进行分析。丹曲林酸在丙二醇中的溶解度经计算为～0.8mg/mL。
通过制备所述上清液在水中的10倍稀释液来测量所述上清液的有效pH。经测量pH为5.73。所述10倍稀释液缓慢地有沉淀析出。
实施例3.改变比率以确定在生理pH下的配制
不同的10mg/mL丹曲林酸：丹曲林钠样品在PEG400中的pH。将13.0mg丹曲林酸溶解在1.3mL PEG400中，目标是10mg/mL的丹曲林酸。将12.7mg丹曲林钠溶解在1.27mL PEG400中，目标是10mg/mL的丹曲林钠。所述丹曲林酸样品中的液体在涡旋振荡后是云雾状的，并且一些固体保留在Eppendorf管的底部，表明已获得饱和溶液。所述丹曲林钠样品不是云雾状的，表明丹曲林钠已完全溶解。将两个管在室温下以3,900rpm离心5min，以将所述样品分离成上清液(溶液中的丹曲林酸或丹曲林钠)和沉淀物(不溶性物质)。所述丹曲林酸样品有沉淀物形成，而丹曲林钠样品没有。将所述丹曲林酸样品的上清液转移到干净的管中。将所述丹曲林酸上清液和丹曲林钠溶液在25％乙腈中稀释100和200倍，用于如下所述在UPLC上分析。
按照在本文中别处描述的方法，通过制备在水中的10倍稀释液来测量所述丹曲林酸上清液和丹曲林钠样品的有效pH。所述丹曲林酸上清液的pH经测量为4.95。丹曲林钠的pH经测量为9.67。
将所述丹曲林酸上清液和丹曲林钠溶液以不同的酸：碱(钠)的比例(以体积计)混合。制备了具有不同比例的4种独立样品：
90：10(180uL丹曲林酸+20uL丹曲林钠)
80：20(160uL丹曲林酸+40uL丹曲林钠)
75：25(150uL丹曲林酸+50uL丹曲林钠)
70：30(140uL丹曲林酸+60uL丹曲林钠)
通过制备在水中的10倍稀释液来测量每种样品的有效pH。所述pH值记录如下：
90：10pH 5.58
80：20pH 6.72
75：25pH 7.34
70：30pH 9.00
使用25％乙腈制备所述4种样品中每种样品的100和200倍稀释液，然后如下所述进样到UPLC上进行分析。每种样品的丹曲林浓度为～9-10mg/mL。
实施例4.丹曲林钠的冷冻干燥
在锥形管中将43.5mg丹曲林钠悬浮在43.5mL水中。所述悬液的初始pH为9.89。
然后通过逐步添加1M HCl和1M NaOH溶液的等分试样将所述悬液的pH调整到7.4。
一旦达到pH 7.4后，将所述锥形管涡旋振荡，并获取pH读数(总共重复5次并在中间进行pH校准，以确保仪表正获取可靠地测量值)。pH值的范围为7.2-7.6，其接近于生理pH。
将所述锥形管的顶部用封口膜覆盖，在所述封口膜中刺出孔，以制备用于冷冻干燥的样品。使用液氮将所述样品快速冷冻，然后将它置于冻干机中。将所述样品在冻干机中保留总共4天。
实施例5.冻干丹曲林钠在PEG400中的重构
将0.9mg来自于实施例4的冻干丹曲林钠粉末在112uL PEG400中重构。所述样品在断断续续涡旋振荡后几分钟内溶解。将所述样品在室温下以15,000rpm离心5分钟，以将上清液(溶液中的丹曲林钠)与沉淀物(不溶性物质)分离开。在离心后形成少量沉淀物。将上清液转移到干净的管中并在25％乙腈中稀释80和160倍，用于如下所述通过UPLC进行分析。丹曲林酸在PEG400中的溶解度经计算为～5mg/mL。
通过制备上清液在水中的10倍稀释液来测量所述上清液的pH。经测量pH为5.02。所述10倍稀释液很快有沉淀析出。
实施例6.冻干丹曲林钠在丙二醇中的重构
将1.2mg来自于实施例4的冻干丹曲林钠粉末在150uL丙二醇中重构。所述样品在断断续续涡旋振荡后几分钟内变成云雾状。将所述样品在室温下以15,000rpm离心5分钟，以将上清液(溶液中的丹曲林钠)与沉淀物(不溶性物质)分离开。在离心后形成大量沉淀物。将上清液转移到干净的管中并在25％乙腈中稀释50和100倍，用于如下所述通过UPLC进行分析。丹曲林酸在丙二醇中的溶解度经计算为～0.6mg/mL。
通过制备上清液在水中的10倍稀释液来测量所述上清液的pH。经测量pH为6.63。所述10倍稀释液缓慢地有沉淀析出。
实施例7.冻干丹曲林钠在丙二醇：PEG400 50:50混合物中的重构
将1.1mg来自于实施例4的冻干丹曲林钠粉末在68.7uL丙二醇和68.7uL PEG400中重构。所述样品在断断续续涡旋振荡后几分钟内变成云雾状。将所述样品在室温下以15,000rpm离心5分钟，以将上清液(溶液中的丹曲林钠)与沉淀物(不溶性物质)分离开。在离心后形成大量沉淀物。将上清液转移到干净的管中并在25％乙腈中稀释50和100倍，用于如下所述通过UPLC进行分析。丹曲林酸在丙二醇：PEG400 50:50混合物中的溶解度经计算为～2mg/mL。
通过制备上清液在水中的10倍稀释液来测量所述上清液的pH。经测量pH为5.04。所述10倍稀释液很快有沉淀析出。
实施例8.丹曲林钠在丙二醇中的溶解
在玻璃小瓶中称量丹曲林钠(6.4mg)并使用正驱替移液器添加丙二醇(0.128mL)，以获得50mg/mL丹曲林钠的目标浓度。将所述小瓶的内含物用正驱替移液器混合。目测检查确认所述溶液是透亮的。所述样品在室温下约2天是稳定的溶液，此后形成沉淀物。正如使用HPLC确定的，所述沉淀物是99.9％的丹曲林。
添加50μL水引起沉淀。
实施例9.丹曲林钠在PEG 400中的溶解
在玻璃小瓶中称量丹曲林钠(6.2mg)并使用正驱替移液器添加PEG400(0.124mL)，以获得50mg/mL丹曲林钠的目标浓度。将所述小瓶的内含物用正驱替移液器混合。目测检查确认所述溶液是透亮的。所述样品在室温下约2天是稳定的溶液，此后形成沉淀物。正如使用HPLC确定的，所述沉淀物是99.9％的丹曲林。
添加50μL水引起沉淀。
实施例10.通过UPLC确定浓度
分析使用装备有二极管阵列检测器和Agilent C18 Zorbax柱的Agilent UPLC系统来进行。样品使用梯度方法来分析，其中流动相A为含有0.1％三氯乙酸的水，并且流动相B为含有0.1％三氯乙酸的乙腈。将柱用75％流动相A平衡。在前4分钟内将流动相A的％降低到57％A。然后将柱用30％A清洗2分钟，在0.1分钟内返回到75％，并用75％A重新平衡3.9分钟，总运行时间为10分钟。进样10uL样品，并且所述被分析物通过UV在385nm处检测。丹曲林在大约2.3分钟时被洗脱。峰面积通过手动积分来确定。
标准曲线如下制备：将1.0mg丹曲林钠溶解在1mL 25％乙腈中。将该储用溶液在25％乙腈中进一步稀释，以制备浓度为100、50、25、12.5和6.25ug/mL的标准品。使用峰面积对浓度的线性标准曲线来确定未知样品的浓度。将曲线浓度值调整到5.84、11.68、23.36、46.72和93.45ug/mL，以将丹曲林酸(314g/摩尔)与丹曲林钠(336g/摩尔)之间的分子量差异考虑在内。
实施例11.有效pH确定
有效pH测量在室温下，使用Thermo Scientific Orion Star A111台式pH计来进行。所述仪器在有效pH测量的一天内，使用pH 4、7和10的磷酸盐缓冲液(Hydrion Tri-Chek缓冲剂胶囊套装)来校准。
样品如下制备：将所述非水性/无水样品用水稀释10倍。将所述稀释的样品涡旋振荡约10至15秒。使用预先校准的台式pH计，在涡旋振荡后直接测量有效pH。
在每次有效pH测量后，将pH球泡用适合的清洗溶液清洗，以从所述球泡上除去全部测试样品。

Claims (32)

1.一种非水性或无水药物组合物，其包含丹曲林或其可药用盐或其混合物以及包含C1-6烷醇、多元醇、聚醚或其混合物的可药用载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其是非水性药物组合物。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其是无水药物组合物。
4.前述权利要求中的任一项所述的药物组合物，其具有3至11.5的有效pH，优选具有4至9或5至8的有效pH，更优选具有7.4的有效pH。
5.根据前述权利要求中的任一项所述的药物组合物，其包含丹曲林。
6.根据权利要求1至4中的任一项所述的药物组合物，其包含丹曲林钠。
7.根据前述权利要求中的任一项所述的药物组合物，其包含丹曲林和丹曲林钠。
8.根据前述权利要求中的任一项所述的药物组合物，其中所述载体适合于静脉内给药到人类。
9.根据前述权利要求中的任一项所述的药物组合物，其中所述载体包含乙醇、亚烷基二醇或液体聚亚烷基二醇，或其混合物。
10.根据权利要求1至8中的任一项所述的药物组合物，其中所述载体包含乙醇、亚烷基二醇或封端的液体聚亚烷基二醇，或其混合物。
11.根据权利要求1至8中的任一项所述的药物组合物，其中所述载体包含乙醇、丙二醇或聚乙二醇，或其混合物。
12.根据权利要求1至8中的任一项所述的药物组合物，其中所述载体包含乙醇、丙二醇或封端的聚乙二醇，或其混合物。
13.根据权利要求1至8中的任一项所述的药物组合物，其中所述载体包含丙二醇或聚乙二醇，或其混合物。
14.根据前述权利要求中的任一项所述的药物组合物，其中所述载体包含丙二醇。
15.根据前述权利要求中的任一项所述的药物组合物，其中所述载体包含聚乙二醇。
16.根据前述权利要求中的任一项所述的药物组合物，其还包含另外的可药用赋形剂。
17.一种在对象中治疗对丹曲林有响应的病症的方法，所述方法包括向所述对象给药治疗有效量的权利要求1至16中的任一项所述的药物组合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述病症是恶性高热、慢性痉挛状态、劳累性中暑、心律失常、心动过速、心房纤颤、心搏骤停、心肌梗死、心力衰竭、心肌损伤、心肌病、中心核病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、横纹肌溶解症、杜氏肌营养不良、共济失调、逼尿肌过度活跃、膀胱过度活动症、痫性发作、癫痫、神经阻滞剂恶性综合征、人类应激障碍、阿兹海默氏病、亨廷顿氏病、多发性硬化症、帕金森氏病、缺血再灌注损伤、神经元再灌注损伤、低氧、脑动脉瘤、蛛网膜下出血、中风、与药物滥用相关的高热、与药物过量相关的高热、神经药剂暴露或乙酰胆碱蓄积。
19.根据权利要求17或权利要求18所述的方法，其中所述给药是静脉内给药。
20.根据权利要求17或权利要求18所述的方法，其中所述给药是肌肉内给药或皮下给药。
21.根据权利要求17或权利要求18所述的方法，其中所述给药是口服给药或鼻内给药。
22.根据权利要求17或权利要求18所述的方法，其中所述给药是骨内给药。
23.一种冻干药物组合物，其包含丹曲林和丹曲林的可药用盐。
24.根据权利要求23所述的冻干药物组合物，其在用可药用载体重构时表现出4至9的有效pH，所述的可药用载体是C1-6烷醇、多元醇、聚醚或其混合物。
25.一种在对象中治疗对丹曲林有响应的病症的方法，所述方法包括
将包含丹曲林和丹曲林的可药用盐的冻干药物组合物用可药用载体重构，以产生包含丹曲林和丹曲林的可药用盐并具有4至9的有效pH的重构溶液，所述的可药用载体是C1-6烷醇、多元醇、聚醚或其混合物；
将所述重构溶液用另外的可药用载体稀释，以产生包含丹曲林和丹曲林的可药用盐的稀释的重构溶液；以及
将治疗有效量的所述稀释的重构溶液给药到所述对象。
26.一种在对象中治疗对丹曲林有响应的病症的方法，所述方法包括
将权利要求1至16中的任一项所述的药物组合物用另外的可药用载体稀释，以产生包含丹曲林和丹曲林的可药用盐的稀释的药物组合物；以及
将治疗有效量的所述稀释的药物组合物给药到所述对象。
27.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述病症是恶性高热、慢性痉挛状态、劳累性中暑、心律失常、心动过速、心房纤颤、心搏骤停、心肌梗死、心力衰竭、心肌损伤、心肌病、中心核病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、横纹肌溶解症、杜氏肌营养不良、共济失调、逼尿肌过度活跃、膀胱过度活动症、痫性发作、癫痫、神经阻滞剂恶性综合征、人类应激障碍、阿兹海默氏病、亨廷顿氏病、多发性硬化症、帕金森氏病、缺血再灌注损伤、神经元再灌注损伤、低氧、脑动脉瘤、蛛网膜下出血、中风、与药物滥用相关的高热、与药物过量相关的高热、神经药剂暴露或乙酰胆碱蓄积。
28.根据权利要求25至27中的任一项所述的方法，其中所述给药是静脉内给药。
29.根据权利要求25至28中的任一项所述的方法，其中所述给药是肌肉内给药或皮下给药。
30.根据权利要求25至29中的任一项所述的方法，其中所述给药是口服给药或鼻内给药。
31.根据权利要求25至30中的任一项所述的方法，其中所述给药是骨内给药。
32.根据权利要求25至31中的任一项所述的方法，其中所述丹曲林的可药用盐是丹曲林钠。
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