CN113855703A - 用于口服施用的质子结合聚合物 - Google Patents

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Abstract

用于治疗包括人在内的动物的药物组合物和方法，以及制备此类组合物的方法。所述药物组合物包含交联胺聚合物，并且可用于例如在包括人在内的动物中治疗其中从胃肠道中除去质子和/或氯离子将提供生理学益处诸如使血清碳酸氢根浓度和血液pH正常化的疾病或其他代谢病症。

Description

用于口服施用的质子结合聚合物
本申请是中国专利申请201580075741.9的分案申请，原申请的申请日是2015年12月10日，名称是“用于口服施用的质子结合聚合物”。
本发明整体涉及可用于治疗代谢性酸中毒的用于口服施用的质子结合聚合物。
代谢性酸中毒是代谢和饮食过程的结果，其在各种疾病状态中产生非挥发性酸在体内蓄积、从而导致质子(H+)净增加或碳酸氢根(HCO3 -)损失的状况。当身体蓄积由代谢和饮食过程产生的酸并且过量的酸无法被肾从体内完全除去时发生代谢性酸中毒。慢性肾病通常伴有代谢性酸中毒，这是因为继发于不能回收过滤的碳酸氢根(HCO3 -)、合成氨(氨生成)和排泄可递增的酸，肾排泄氢离子的能力降低。临床实践指导原则建议，当血清碳酸氢盐水平＜22mEq/L时，在患有非透析依赖性慢性肾病(CKD)的患者中开始碱疗法，以预防或治疗代谢性酸中毒的并发症。(Clinical practice guidelines for nutrition inchronic renal failure，K/DOQI，National Kidney Foundation，Am.J.Kidney Dis.2000；35：S1-140；Raphael，KL，Zhang，Y，Wei，G等人2013，NHANES III中的Serum bicarbonateand mortality in adults，Nephrol.Dial.Transplant 28：1207-1213)。这些并发症包括儿童的营养不良和生长迟缓、骨疾病恶化、肌肉降解增加、白蛋白合成减少和炎症增加。(Leman，J，Litzow，JR，Lennon，EJ.1966.The effects of chronic acid loads in normalman：further evidence for the participation of bone mineral in the defenseagainst chronic metabolic acidosis，J.Clin.Invest.45：1608-1614；Franch HA，MitchWE，1998，Catabolism in uremia：the impact of metabolic acidosis，J.Am.Soc.Nephrol.9：S78-81；Ballmer，PE，McNurlan，MA，Hulter，HN等人，1995，Chronicmetabolic acidosis decreases albumin synthesis and induces negative nitrogenbalance in humans，J.Clin.Invest.95：39-45；Farwell，WR，Taylor，EN，2010，Serumanion gap，bicarbonate and biomarkers of inflammation in healthy individualsin a national survey，CMAJ 182：137-141)。当估计的肾小球滤过率低于30ml/min/1.73m2时，在大比例的患者中存在明显的代谢性酸中毒。(KDOQI bone guidelines：American Journal of Kidney Diseases(2003)42：S1-S201.(增刊)；Widmer B，GerhardtRE，Harrington JT，Cohen JJ，Serum electrolyte and acid base composition：Theinfluence of graded degrees of chronic renal failure，Arch Intern Med139：1099-1102，1979；Dobre M，Yang，W，Chen J等人，Association of serum bicarbonate withrisk of renal and cardiovascular outcomes in CKD：a report from the chronicrenal insufficiency cohort(CRIC)study.Am.J.Kidney Dis.62：670-678，2013；Yaqoob，MM.Acidosis and progression of chronic kidney disease.Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.19：489-492，2010)。
无论何种病因，代谢性酸中毒降低细胞外流体的碳酸氢根且因此降低细胞外pH。血清pH与血清碳酸氢根之间的关系通过亨德森-哈塞尔巴尔赫(Henderson-Hasselbalch)方程进行描述：
pH＝pK’+log[HCO3 -]/[(0.03X PaCO2)]
其中0.03是CO2的物理溶解度系数，[HCO3 -]和PaCO2分别是碳酸氢根的浓度和二氧化碳的分压。
存在若干可用于定义代谢性酸中毒的实验室测试。这些测试主要测量包括静脉血或动脉血在内的各种生物样品中的碳酸氢根(HCO3 -)或质子(H+)浓度。
用于测定酸中毒最有用的测量依赖于静脉血浆碳酸氢根(或总二氧化碳[tCO2])、血清电解质Cl-、K+和Na+的测量以及阴离子间隙的测定。在临床实验室中，静脉血浆或血清电解质的测量包括tCO2的评估。该测量反映了循环CO2的总和[即，由碳酸氢根(HCO3 -)、碳酸(H2CO3)和溶解的CO2(0.03X PCO2)表示的总CO2]。tCO2还可以通过使用亨德森-哈塞尔巴尔赫方程的简化和标准化形式与HCO3 -相关联：tCO2＝HCO3 -+0.03PCO2，其中PCO2是测量的CO2分压。由于HCO3 -浓度大于tCO2的90％，并且存在少量H2CO3，所以通常将静脉tCO2用作血液中静脉HCO3 -浓度的合理近似值。尤其是在慢性肾病过程中，＜22mEq/L的异常血浆HCO3 -值通常指示代谢性酸中毒。
血清Cl-浓度的变化可以提供对可能的酸-碱失衡的另外认识，尤其是当它们与血清Na+浓度的变化不成比例时。当出现这种情况时，血清Cl-浓度的变化典型地与血清碳酸氢根的倒数变化相关联。因此，在具有正常阴离子间隙的代谢性酸中毒中，当血清碳酸氢根减少＜22mEq/L时，血清Cl-增加＞105mEq/L。
阴离子间隙[定义为血清Na+-(Cl-+HCO3 -)]的计算是代谢性酸中毒的诊断的重要方面。代谢性酸中毒可以与正常的或升高的阴离子间隙一起存在。然而，无论血清HCO3 -是否改变，升高的阴离子间隙通常表明存在代谢性酸中毒。大于20mEq/L的阴离子间隙(正常阴离子间隙是8至12mEq/L)是代谢性酸中毒的典型特征。
动脉血气用于鉴定酸-碱失衡的类型和用于确定是否存在混合型紊乱。一般来讲，动脉血气测量的结果应当与上述列出的病史、身体检查和常规实验室数据配合。动脉血气测量动脉二氧化碳张力(PaGO2)、酸度(pH)和氧张力(PaO2)。由pH和PaCO2计算HCO3 -浓度。代谢性酸中毒的标志是pH＜7.35、PaCO2＜35mm Hg和HCO3 -＜22mEq/L。PaO2值(正常值80-95mmHg)不用于进行代谢性酸中毒的诊断，但可以帮助确定原因。酸-碱紊乱首先被分类为呼吸性的或代谢性的。呼吸紊乱是由CO2异常肺消除导致的，在细胞外液中产生CO2(二氧化碳)过量(酸中毒)或缺乏(碱中毒)。在呼吸性酸-碱失衡中，血清碳酸氢根(HCO3 -)的改变最初是Pco2改变的直接结果，Pco2的更多增加导致HCO3 -增加。(Adrogue HJ，Madias NE，2003，Respiratory acidosis，respiratory alkalosis，and mixed disorders，在Johnson RJ，Feehally J(编辑)：Comprehensive Clinical Nephrology中.London，CV Mosby，第167-182页)。代谢性紊乱是由细胞外液中非挥发性酸或碱的过量摄取或代谢性生成或损失造成的那些。这些改变反映为血液中碳酸氢根阴离子(HCO3 -)浓度的改变；在这种情况中的适应包括缓冲(立即)、呼吸(数小时至数天)和肾(数天)机制。(DuBose TD，MacDonald GA：renaltubular acidosis，2002，在DuBose TD，Hamm LL(编辑)：Acid-base and electrolytedisorders：A companion to Brenners and Rector’s the Kidney中，Philadelphia，WBSaunders，第189-206页)。
将血液中的总氢离子浓度定义为血清HCO3 -含量(由肾调节)和PCO2含量(由肺调节)的两种量之比并且表示如下：
[H+]∝(PCO2/[HCO3 -])
总氢离子浓度增加的结果是主要胞外缓冲剂碳酸氢根的下降。正常血液pH介于7.38与7.42之间，对应于42至38nmol/L的氢离子(H+)浓度(Goldberg M：Approach toAcid-Base Disorders.2005.在Greenberg A，Cheung AK(编辑)Primer on KidneyDiseases，National Kidney Foundation中，Philadelphia，Elsevier-Saunders，第104-109页)。碳酸氢根(HCO3 -)是针对体内pH紊乱起缓冲作用的阴离子，血浆碳酸氢根的正常水平在22-26mEq/L的范围内(Szerlip HM：Metabolic Acidosis，2005，在Greenberg A，Cheung AK(编辑)Primer on Kidney Diseases，National Kidney Foundation中，Philadelphia，Elsevier-Saunders，第74-89页)。酸中毒是导致血液pH下降的过程(酸血症)并且反映出氢离子(H+)蓄积及其随后被碳酸氢根离子(HCO3 -)缓冲，从而导致血清碳酸氢根减少。代谢性酸中毒可以表示如下：
Figure BDA0003280148000000041
(Clinical practice guidelines for nutrition in chronic renalfailure.K/DOQI，National Kidney Foundation.Am.J.Kidney Dis.2000；35：S1-140)。使用该平衡方程，损失一个HCO3 -相当于添加一个H+，反之，增加一个HCO3 -相当于损失一个H+。因此，血液pH的改变，特别是H+的增加(较低pH，酸中毒)可通过增加血清HCO3 -或等效地通过减少血清H+校正。
为了将细胞外pH维持在正常范围内，每日产生的酸必需从体内排泄掉。体内的酸产生是由膳食碳水化合物、脂肪和氨基酸的代谢导致的。这些代谢底物的完全氧化产生水和CO2。这种氧化所产生的二氧化碳(～20,000mmol/天)有效地被肺呼出，且代表酸-碱平衡的挥发性酸组分。
相反，非挥发性酸(～50-100mEq/天)通过含硫酸根和磷酸根的氨基酸和核酸的代谢产生。另外的非挥发性酸(乳酸、丁酸、乙酸、其他有机酸)由脂肪和碳水化合物的不完全氧化和结肠中的碳水化合物代谢产生，其中居留在结肠腔内的细菌将底物转化成小的有机酸，然后这些小的有机酸被吸收到血流中。短链脂肪酸对酸中毒的影响在一定程度上通过合成代谢(例如，被合成代谢成长链脂肪酸)或分解代谢成水和CO2而减至最小。
肾通过两种机制维持血液中的pH平衡：回收过滤的HCO3 -以防止碳酸氢根完全耗竭和消除尿中的非挥发性酸。两种机制对于防止碳酸氢根耗竭和酸中毒都是必需的。
在第一种机制中，肾回收被肾小球过滤的HCO3 -。这种回收发生在近端小管，占回收的HCO3 -的～4500mEq/天。这种机制防止HCO3 -在尿中损失，因此预防代谢性酸中毒。在第二种机制中，肾消除足够的H+，等于每天通过蛋白质、脂肪和碳水化合物的代谢和氧化产生的非挥发性酸。这种酸负荷的消除是通过肾中的两种不同途径实现的，包括H+离子的有效分泌和氨生成。这两种互联的过程的净结果是消除50-100mEq/天的正常代谢所生成的非挥发性酸。
因此，维持酸-碱平衡需要正常的肾功能。在慢性肾病过程中，HCO3 -的过滤和回收因氨的生成和分泌而受损。这些缺陷迅速导致慢性代谢性酸中毒，慢性代谢性酸中毒本身是末期肾病的有效前身。随着代谢持续产生酸，酸消除的减少将破坏H+/HCO3 -平衡，从而使得血液pH降低到低于正常值pH＝7.38-7.42。
碱疗法治疗代谢性酸中毒通常表现为升高和维持血浆pH至大于7.20。碳酸氢钠(NaHCO3)是最常用于校正代谢性酸中毒的药剂。可以静脉内施用NaHCO3以便充分升高血清HCO3 -水平，以将pH增加至大于7.20。另外的校正取决于个体情况，如果潜在的过程是可治疗的或患者是无症状的，则另外的校正可能不适用。在某些形式的代谢性酸中毒中尤其如此。例如，在继发于有机酸乳酸和酮蓄积的高阴离子间隙(AG)酸中毒中，同源阴离子最终被代谢成HCO3 -。当治疗潜在的失衡时，校正血清pH；因此，当提供碱以便将pH升至远高于7.20时，在这些患者中应当谨慎，以防止碳酸氢根增加到高于正常范围(＞26mEq/L)。
钾盐或钠盐形式的柠檬酸盐是口服或IV给予的适当的碱疗法，因为它被肝代谢且导致每摩尔柠檬酸盐形成三摩尔碳酸氢根。在存在肾损伤的情况下应谨慎使用IV施用的柠檬酸钾，并且应紧密监测以避免高钾血症。
如果代谢性酸中毒严重或者如果在没有外源性碱施用的情况下不可能进行校正，则可以施用静脉内碳酸氢钠(NaHCO3)溶液。在患有慢性代谢性酸中毒的人中，口服施用碱是疗法的优选途径。用于口服疗法的最常用的碱形式包括NaHCO3片剂，其中1g NaHCO3等于11.9mEq HCO3 -。然而，NaHCO3的口服形式未被批准用于医疗使用，并且静脉内碳酸氢钠溶液的包装说明书包括如下禁忌症、警告和注意事项(NDC 0409-3486-16的Hospira标签)：
禁忌症：碳酸氢钠注射液，USP禁忌用在因呕吐或连续胃肠道抽吸而损失氯离子的患者中和接受已知产生低血氯性碱中毒的利尿剂的患者中。
警告：在患有充血性心力衰竭、严重肾功能不全的患者中和在其中存在具有钠潴留的水肿的临床状态中，如果使用含钠离子的溶液的话，也要非常小心。在具有降低的肾功能的患者中，施用含钠离子的溶液可能导致钠潴留。静脉内施用这些溶液可导致流体和/或溶质超负荷，从而造成血清电解质浓度稀释、体内水分过多、充血状态或肺水肿。
注意事项：[…]以碳酸氢盐给予的钠的潜在巨大负荷要求在患有充血性心力衰竭或其他水肿或钠保留状态的患者中以及在少尿或无尿的患者中谨慎使用碳酸氢钠。
酸-碱失衡常见于慢性肾病和心力衰竭患者中。慢性肾病(CKD)进展性地减少健康成年人中生成的大约1mmol/kg体重的氢离子的肾排泄(Yaqoob，MM.2010，Acidosis andprogression of chronic kidney disease，Curr.Opin.Nephrol.Hyperten.19：489-492.)。由体内酸(H+)蓄积或碱(HCO3 -)耗竭导致的代谢性酸中毒是患有CKD的患者的常见并发症，特别是当肾小球滤过率(GFR，肾功能的量度)低于30ml/min/1.73m2时。代谢性酸中毒对蛋白质和肌肉代谢、骨周转和肾性骨营养不良的发展具有深远的长期影响。此外，代谢性酸中毒影响各种旁分泌和内分泌功能，也伴有长期后果，诸如炎症介体增加、瘦蛋白减少、胰岛素抗性以及皮质类固醇和甲状旁腺素产生增加(Mitch WE，1997，Influence ofmetabolic acidosis on nutrition，Am.J.Kidney Dis.29：46-48.)。CKD患者中的持续的代谢性酸中毒的净效应是骨和肌肉质量的损失、负氮平衡和归因于激素和细胞异常的慢性肾衰竭加速(De Brito-Ashurst I，Varagunam M，Raftery MJ等人，2009，Bicarbonatesupplementation slows progression of CKD and improves nutritional status，J.Am.Soc.Nephrol.20：2075-2084)。相反，在CKD患者中使用碱疗法的潜在担忧包括与钠摄入相关联的细胞外液体积扩大(其导致高血压的发展或加重)、促进血管钙化和现有心力衰竭的代偿失调。中度(GFR为正常的20-25％)CKD患者首先发展具有正常阴离子间隙的高氯血性酸中毒，这归因于不能回收过滤的碳酸氢根和不能排泄质子和铵阳离子。随着它们向晚期CKD进展，阴离子间隙增加，这反映出肾排泄与未排泄的质子结合的阴离子的能力持续降低。在这些患者中血清碳酸氢根极少低于15mmol/L，最大升高的阴离子间隙为大约20mmol/L。CKD中蓄积的不可代谢的阴离子被来自骨的碱盐缓冲(Lemann J Jr，BushinskyDA，Hamm LL Bone buffering of acid and base in humans.Am.J.Physiol RenalPhysiol.2003年11月，285(5)：F811-32)。
患有慢性肾病的大部分患者具有潜在的糖尿病(糖尿病性肾病)和高血压，其导致肾功能的退化。在几乎所有高血压患者中，高的钠摄入量将使高血压恶化。因此，肾、心力衰竭、糖尿病和高血压指导原则将这些患者中的钠摄入量严格限制在每日低于1.5g或65mEq(HFSA 2010指导原则，Lindenfeld 2010，J Cardiac Failure V16 No 6 P475)。长期抗高血压疗法通常诱发钠排泄(利尿剂)或改变肾排泄钠和水的能力(诸如，例如，抑制肾素血管紧张素醛固酮系统的“RAASi”药)。然而，随着肾功能恶化，利尿剂因小管不能响应而变得不太有效。RAASi药诱发危及生命的高钾血症，因为它们抑制肾钾排泄。考虑到额外的钠负荷，用常常超过总的每日推荐钠摄入量的用量的含钠的碱长期治疗代谢性酸中毒患者不是合理的做法。作为结果，在这些糖尿病性肾病患者中通常不长期开具口服碳酸氢钠。碳酸氢钾也不能接受，因为患有CKD的患者不能容易地排泄钾，从而导致严重的高钾血症。
尽管存在这些缺点，已经在非高血压CKD患者的小亚群中研究了口服碳酸氢钠的作用。作为Kidney Research National Dialogue的一部分，碱疗法被鉴定为具有减缓CKD进展以及校正代谢性酸中毒的潜力。在正常个体中，40岁以后肾小球滤过率(GFR)的每年的年龄相关性降低为0.75-1.0ml/min/1.73m2。在具有快速进展的CKD患者中，可以观察到每年＞4ml/min/1.73m2的更快降低。
在一项结果研究中，De Brito-Ashurst等人显示，在CKD中补充碳酸氢盐保持了肾功能(De Brito-Ashurst I，Varagunam M，Raftery MJ等人，2009，Bicarbonatesupplementation slows progression of CKD and improves nutritional status，J.Am.Soc.Nephrol.20：2075-2084)。该研究将134位具有CKD(肌酸酐清除率[CrCl]15-30ml/min/1.73m2)和16-20mmol/L血清碳酸氢根的成年患者随机分配补充口服碳酸氢钠或监护标准达2年。在该研究中，碳酸氢盐的平均剂量为1.82g/天，其提供了每日22mEq碳酸氢根。主要终点是CrCl的下降速度、具有快速CrCl下降(＞3ml/min/1.73m2/年)的患者和末期肾病(“ESRD”)(CrCl＜10ml/min)的比例。与对照组相比，补充碳酸氢盐CrCl的下降更慢(接受碳酸氢盐的患者下降1.88ml/min/1.73m2，相对于对照组下降5.93ml/min/1.73m2；P＜0.0001)。补充碳酸氢盐的患者显著地更不可能经历快速进展(9％相对于45％；相对危险度0.15；95％置信区间0.06-0.40；P＜0.0001)。类似地，补充碳酸氢盐的患者较少发展ESRD(6.5％相对于33％；相对危险度0.13；95％置信区间0.04-0.40；P＜0.001)。
高磷酸盐血症是患有CKD的患者、特别是那些患有晚期或末期肾病的患者中常见的合并症。盐酸司维拉姆是降低血清磷酸盐浓度的常用的离子交换树脂。然而，该药剂的报道的缺点包括代谢性酸中毒，其显然归因于小肠中结合磷酸盐过程中HCl的净吸收。在接受血液透析或腹膜透析的CKD和高磷酸盐血症的患者中进行的若干研究发现使用盐酸司维拉姆使血清碳酸氢根浓度降低(Brezina，2004Kidney Int.V66 S90(2004)S39-S45；Fan，2009Nephrol Dial Transplant(2009)24：3794)。
因此，在本发明的各个方面中，可以注意到用于治疗包括人在内的动物的组合物和方法以及制备此类组合物的方法。所述组合物包含交联胺聚合物，并且可用于例如治疗其中从胃肠道中除去质子和/或氯离子将提供生理学益处的疾病或其他代谢病症。例如，本文所述的聚合物可用于在包括人在内的动物中调节酸-碱相关疾病。在一个这样的实施方案中，本文所述的聚合物可用于在包括人在内的动物中使血清碳酸氢根浓度和血液pH正常化。以另一个实例的方式，本文所述的聚合物可用于治疗酸中毒。存在若干不同的描述这种失衡的生理学病症，其中的每一种均可用结合和除去HCl的聚合物治疗。
由酸的净增加导致的代谢性酸中毒包括增加内源性氢离子产生的过程，诸如酮症酸中毒、L-乳酸酸中毒、D-乳酸酸中毒和水杨酸盐中毒。摄入的毒素诸如甲醇、乙二醇和三聚乙醛的代谢也可增加氢离子浓度。尿毒症性酸中毒和远端(I型)肾小管性酸中毒中的氢离子的肾排泄减少是导致代谢性酸中毒的体内酸净增加的另一个原因。由碳酸氢根损失导致的代谢性酸中毒是近端(Π型)肾小管性酸中毒的标志。此外，急性或慢性腹泻中碳酸氢根的胃肠道损失也导致代谢性酸中毒。原发性或继发性醛固酮减少症是导致高钾血症和代谢性酸中毒的常见病症，并且构成IV型肾小管性酸中毒分类的基础。低肾素血症性醛固酮减少症(Hyporeninemic hypoaldosteronism)是最频繁遇到的该病症的种类。
描述代谢性酸中毒的另一种方式是在阴离子间隙方面。高阴离子间隙酸中毒的原因包括糖尿病酮症酸中毒、L-乳酸酸中毒、D-乳酸酸中毒、酒精性酮症酸中毒(alcoholicketoacidosis)、饥饿性酮症酸中毒、与晚期肾衰竭(CKD 4-5期)相关联的尿毒症性酸中毒、水杨酸盐中毒，以及因摄入包括甲醇、乙烯、丙二醇和三聚乙醛的选择的毒素暴露。正常阴离子间隙酸中毒的原因包括早期肾衰竭(CKD 1-3期)、急性或慢性腹泻导致的碳酸氢根的胃肠道损失、远端(I型)肾小管性酸中毒、近端(II型)肾小管性酸中毒、IV型肾小管性酸中毒、与大容量静脉内流体施用相关联的稀释性酸中毒，以及由尿中酮损失导致的糖尿病酮症酸中毒的治疗。
关于乳酸酸中毒，低氧乳酸酸中毒是由氧平衡与氧供给之间的失衡导致的，并且与组织缺血、癫痫发作、极限运动(extreme exercise)、休克、心脏停搏、低心排血量和充血性心力衰竭、严重贫血、严重低氧血症和一氧化碳中毒、维生素缺乏和脓毒症相关。在其他类型的乳酸酸中毒中，氧递送是正常的，但是氧化磷酸化受损，通常是细胞线粒体缺陷的结果。这常见于先天性代谢错误中或由药物或毒素摄入造成。用于管饲的或作为手术过程中的冲洗剂使用的替代糖类(例如，果糖、山梨醇)也可导致引发乳酸酸中毒的代谢。
存在三种主要的肾小管性酸中毒类型，每种具有不同的病因学，有几个亚型。远端(I型)肾小管性酸中毒可由遗传性和基因组改变、特别是HCO3 -/Cl-交换蛋白(AE1)或H+/ATP酶中的突变导致。获得性远端(I型)肾小管性酸中毒的实例包括甲状旁腺机能亢进、舍格伦综合征(Sjogren’s syndrome)、髓质海绵肾、冷球蛋白血症、全身性红斑狼疮、肾移植物排斥、慢性肾小管间质性疾病和暴露于各种药物，包括两性霉素B、锂、异环磷酰胺、膦甲酸、甲苯和钒。在狼疮肾炎、梗阻性肾病、镰状细胞性贫血和电压缺陷中发现了一种特殊分类的伴有高钾血症的远端(IV型)肾小管性酸中毒。遗传性实例包括I型假性醛固酮减少症和II型假性醛固酮减少症(戈登病(Gordon’s disease))，并且暴露于某些药物(阿米洛利(amiloride)、氨苯蝶啶(triamterene)、甲氧苄啶(trimethoprim)和喷他脒(pentamidine))也可导致伴有高钾血症的远端(IV型)肾小管性酸中毒。近端(II型)肾小管性酸中毒也可由遗传性或获得性原因导致。遗传性原因包括威尔逊病(Wilson’s disease)和洛氏综合征(Lowe’s syndrome)。获得性原因包括胱氨酸贮积症、半乳糖血症、多发性骨髓瘤、轻链病、淀粉样变性、维生素D缺乏、铅和汞摄入以及暴露于某些药物，包括异环磷酰胺、西多福韦、氨基糖苷类和乙酰唑胺。碳酸氢盐重吸收中的分离缺陷可以是近端(II型)肾小管性酸中毒的原因；此类缺陷的实例包括暴露于碳酸酐酶抑制剂、乙酰唑胺、托吡酯、甲磺灭脓(sulfamylon)和碳酸酐酶缺乏。合并的近端和远端肾小管性酸中毒(III型)是不常见的，由近端碳酸氢盐重吸收和远端质子分泌中的缺陷导致。细胞溶质碳酸酐酶的基因中的突变以及包括异环磷酰胺在内的某些药物可导致缺陷。伴有高钾血症的IV型肾小管性酸中毒是代谢性酸中毒的原因。这种类型的酸中毒背后的主要病因学是醛固酮缺乏；醛固酮减少症是由原发性肾上腺衰竭、中老年个体中常见的低肾素血症性低醛固酮减少症综合征(IV型RTA)、艾迪生病(Addison’s disease)以及归因于盐皮质激素抗性的I型假性醛固酮减少症导致的。归因于镇痛药性肾病、慢性肾盂肾炎、梗阻性肾病和镰状细胞病的慢性间质性肾炎也可产生伴有高钾血症的酸中毒。最后，药物诸如阿米洛利、螺内酯(spironolactone)、氨苯蝶啶、甲氧苄啶、肝素疗法、NSAID、血管紧张素受体阻断剂和血管紧张素转化酶抑制剂可诱发伴随有高钾血症的代谢性酸中毒。
代谢性酸中毒的所有上述原因和病因可以用被设计用于结合和除去胃肠道中的HCl的聚合物治疗。
治疗的方法通常包括施用治疗有效量的具有从动物诸如人的胃肠道中除去质子和氯离子的能力的交联胺聚合物。概括而言，此类交联胺聚合物可具有有利的特征，诸如相对较低的溶胀、相对较高的质子和氯离子结合和/或相对较低的干扰阴离子结合，所述干扰阴离子诸如磷酸根、碳酸氢根、柠檬酸根、短链脂肪酸和胆汁酸。
一般来讲，优选的是，一旦聚合物变成质子化的，聚合物即结合作为抗衡离子的氯离子，而不是例如上文列出的其他“干扰”阴离子，因为这些干扰阴离子可代谢性地相当于需要治疗的患者中的碳酸氢根。通过与本公开的胺聚合物结合从体内除去氯离子以及质子将具有碱化作用，而干扰阴离子的除去可具有较少或甚至没有碱化作用。
在某些实施方案中，聚合物优选结合沿着胃肠(GI)腔发现的处于生理条件下的质子和阴离子并且保持它们结合所述质子和阴离子的能力。这些条件可根据膳食摄取(参见，例如，Fordtran J，Locklear T.Ionic constituents and osmolality of gastric andsmall-intestinal fluids after eating.Digest Dis Sci.1966；11(7)：503-21)和沿着胃肠道的位置(Binder，H等人Chapters 41-45，在“Medical Physiology”，第2版，Elsevier[2011].Boron and Boulpaep[编]中)而改变。胃和小肠中质子和氯离子的快速结合是期望的。随后在胃肠道(小肠下部和大肠)中氯离子的高结合水平和选择性也是期望的。一般来讲，聚合物还优选地具有pKa，使得大部分胺在沿着胃肠道遇到的各种pH和电解质条件下被质子化，并从而能够将质子连同适当的抗衡阴离子(优选氯离子)从体内移除至粪便中。
由于胃是HCl的丰富来源，并且胃是潜在的HCl结合的第一个部位(在口腔之后)，并且由于与胃肠道的停留(大约4小时的小肠传输时间；2-3天的全肠道传输时间；Read，NW等人，Gastroenterology[1980]79：1276)相比，在胃中的停留时间短(大约90分钟的胃停留半衰期)，希望本公开的聚合物在此器官的内腔中，以及在被设计来模拟胃腔的体外条件(例如SGF)中表现出快速的质子和氯离子结合动力学。磷酸根是胃和小肠中氯离子结合的潜在干扰阴离子，磷酸根在其中被吸收最多(Cross，HS等人Miner Electrolyte Metab[1990]16：115-24)。因此，在小肠和被设计来模拟小肠内腔的体外条件(例如SIB)中，希望氯离子优于磷酸根的快速和优先结合。由于相对于小肠来说结肠的传输时间较慢(2-3天)，并且由于直到在遇到胃和小肠条件之后，口服施用的聚合物才会遇到结肠中的条件，因此本公开的聚合物结合氯离子的动力学不一定像在结肠或在被设计来模拟随后的小肠/结肠的体外条件(例如SOB)中那样快速。然而，重要的是，氯离子结合和选择性的重要性与干扰阴离子相比是高的，例如，在24和/或48小时或更长时间下。
在一个实施方案中，交联胺聚合物以药物组合物的形式施用，所述药物组合物包含交联胺聚合物，并且任选地包含不显著干扰体内交联胺聚合物的质子和/或氯离子结合特征的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂或其组合。任选地，药物组合物还可包含另外的治疗剂。
本公开的另一方面是一种用于制备可以药物组合物的形式施用的交联胺聚合物的方法。所述方法包括使预形成的胺聚合物在反应混合物中交联，所述反应混合物包含预形成的胺聚合物、溶剂、交联剂以及用于预形成的胺聚合物的溶胀剂。溶胀剂优选与溶剂不可混溶，并且预形成的胺聚合物对溶胀剂具有吸收容量，并且反应混合物中溶胀剂的量小于预形成的胺聚合物对溶胀剂的吸收容量。
本公开的另一方面是一种用于制备可以药物组合物的形式施用的交联胺聚合物的方法。所述方法包括使预形成的胺聚合物在反应混合物中交联，所述反应混合物包含预形成的胺聚合物、溶剂以及用以形成交联胺聚合物的交联剂。在适当测定(例如SIB或SOB)中，在交联步骤之前，预形成的胺聚合物结合第一量的氯离子和竞争性阴离子(例如，磷酸根、柠檬酸根和/或牛磺胆酸根)，在交联步骤之后，交联胺聚合物结合第二(不同)量的氯离子和竞争性阴离子(例如，磷酸根、柠檬酸根和/或牛磺胆酸根)。例如，在一个这样的实施方案中，与第一量的竞争性阴离子相比，第二量的竞争性阴离子(例如，磷酸根、柠檬酸根和/或牛磺胆酸根)结合相对较少。
胺单体通常在自由基聚合中通过它们的质子化形式聚合，因为游离胺引起链转移反应并且常常将聚合度限制于低分子量。为了超过静电排斥的限制进行交联并实现交联颗粒内的交联度，根据本公开的一个方面执行两个不连续的聚合/交联步骤。在第一步骤中，制备预形成的胺聚合物。在第二聚合/交联步骤中，将预形成的胺聚合物去质子化并进一步交联以形成聚合后的交联聚合物。有利地，第一步骤中的初级交联反应介于碳原子之间(即，碳-碳交联)，而第二步骤中的交联主要发生在由预形成的胺聚合物构成的胺部分之间。
本公开的另一方面是一种用于制备交联胺聚合物的方法，其包括两个不连续的聚合/交联步骤。在第一步骤中，形成预形成的胺聚合物，其具有在模拟胃液(“SGF”)中至少10mmol/g的氯离子结合容量和在2至10范围内的溶胀比。在第二步骤中，使预形成的胺聚合物与包含胺反应部分的交联剂交联，以形成聚合后交联胺聚合物。所得的聚合后交联胺聚合物在适当测定(例如，SIB或SOB)中对竞争性阴离子(例如，磷酸根、柠檬酸根和/或牛磺胆酸根)的结合容量小于预形成聚合物在相同的适当测定(例如，SIB或SOB)中对竞争性阴离子(例如，磷酸根、柠檬酸根和/或牛磺胆酸根)的结合容量。在一个实施方案中，预形成的胺聚合物具有在3至8范围内的溶胀比。在一个这样的实施方案中，预形成的胺聚合物具有在4至6范围内的溶胀比。
本公开的另一方面是一种用于制备交联胺聚合物的方法，其包括两个不连续的交联步骤。在第一交联步骤中，形成预形成的胺聚合物，预形成的胺聚合物具有在模拟胃液(“SGF”)中至少10mmol/g的氯离子结合容量和在2至10范围内的溶胀比，以及至少80微米的平均粒度。将预形成的胺聚合物用碱(至少部分地)去质子化，并且在第二步骤中，用包含胺反应部分的交联剂使去质子化的预形成的胺聚合物交联，以形成聚合后交联胺聚合物。在一个实施方案中，预形成的胺聚合物具有在3至8范围内的溶胀比。在一个这样的实施方案中，预形成的胺聚合物具有在4至6范围内的溶胀比。
本公开的另一方面是一种用于制备交联胺聚合物的方法，其包括两个不连续的聚合/交联步骤。在第一步骤中，形成预形成的胺聚合物，其具有在模拟胃液(“SGF”)中至少10mmol/g的氯离子结合容量和在2至10范围内的溶胀比。将预形成的胺聚合物用碱(至少部分地)去质子化并且使其与溶胀剂接触以使去质子化的预形成的胺聚合物溶胀。在第二步骤中，用包含胺反应部分的交联剂使溶胀的、去质子化的预形成的胺聚合物交联，以形成聚合后交联胺聚合物。在一个实施方案中，预形成的胺聚合物具有在3至8范围内的溶胀比。在一个这样的实施方案中，预形成的胺聚合物具有在4至6范围内的溶胀比。
本公开的另一方面是一种药物组合物，其包含交联胺聚合物和药学上可接受的赋形剂。交联胺聚合物，例如，可如在段落[0035]、[0036]、[0037]、[0038]、[0039]或[0040]中所述进行制备。
本公开的另一方面是一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中具有至少4mmol/g的氯离子结合容量。在一个实施方案中，交联胺聚合物在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中具有至少4.5、5、5.5或甚至至少6mmol/g的氯离子结合容量。
本公开的另一方面是一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中具有分别至少2.3∶1的氯离子结合容量与磷酸根离子结合容量比。在一个实施方案中，交联胺聚合物在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中具有分别至少2.5∶1、3∶1、3.5∶1或甚至4∶1的氯离子结合容量与磷酸根离子结合容量比。
本公开的另一方面是一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物具有在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中至少1mmol/g的氯离子结合容量、在SIB中小于0.4mmol/g的磷酸根离子结合容量，以及在SIB中分别至少2.3∶1的氯离子与磷酸根离子结合比。在一个这样的实施方案中，交联胺聚合物具有在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中至少1.5mmol/g的氯离子结合容量、在SIB中小于0.6mmol/g的磷酸根离子结合容量，以及在SIB中分别至少2.3∶1的氯离子与磷酸根离子结合比。在另一个这样的实施方案中，交联胺聚合物具有在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中至少2.0mmol/g的氯离子结合容量、在SIB中小于0.8mmol/g的磷酸根离子结合容量，以及在SIB中分别至少2.3∶1的氯离子与磷酸根离子结合比。在一个这样的实施方案中，交联胺聚合物具有在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中至少2.5mmol/g的氯离子结合容量、在SIB中小于1.0mmol/g的磷酸根离子结合容量，以及在SIB中分别至少2.3∶1的氯离子与磷酸根离子结合比。在一个这样的实施方案中，交联胺聚合物具有在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中至少3.0mmol/g的氯离子结合容量、在SIB中小于1.3mmol/g的磷酸根离子结合容量，以及在SIB中分别至少2.3∶1的氯离子与磷酸根离子结合比。在一个这样的实施方案中，交联胺聚合物具有在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中至少3.5mmol/g的氯离子结合容量、在SIB中小于1.5mmol/g的磷酸根离子结合容量，以及在SIB中分别至少2.3∶1的氯离子与磷酸根离子结合比。在一个这样的实施方案中，交联胺聚合物具有在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中至少4.0mmol/g的氯离子结合容量、在SIB中小于1.7mmol/g的磷酸根离子结合容量，以及在SIB中分别至少2.3∶1的氯离子与磷酸根离子结合比。在一个这样的实施方案中，交联胺聚合物具有在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中至少4.5mmol/g的氯离子结合容量、在SIB中小于1.9mmol/g的磷酸根离子结合容量，以及在SIB中分别至少2.3∶1的氯离子与磷酸根离子结合比。在一个这样的实施方案中，交联胺聚合物具有在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中至少5.0mmol/g的氯离子结合容量、在SIB中小于2.1mmol/g的磷酸根离子结合容量，以及在SIB中分别至少2.3∶1的氯离子与磷酸根离子结合比。在上述实施方案中的每一个中，交联胺聚合物可在SIB中具有分别至少2.5、至少3、至少3.5或甚至至少4的氯离子与磷酸根离子结合比。
本公开的另一方面是一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中具有分别至少2.3∶1的氯离子结合容量与磷酸根离子结合容量比，以及小于5的溶胀比。例如，在一个这样的实施方案中，交联胺聚合物可具有在SIB中分别至少2.3∶1、至少2.5、至少3、至少3.5或甚至至少4的氯离子与磷酸根离子结合比，以及小于5、小于4、小于3、小于2、小于1.5或甚至小于1的溶胀比。
本公开的另一方面是一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物具有在胃肠腔室传输测定(“GICTA”)中初始结合的(即，在SGF结合步骤中所结合的)氯离子的至少30％的保留氯离子含量。在一个这样的实施方案中，交联胺聚合物具有为在胃肠腔室传输测定中初始结合的氯离子的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或甚至至少90％的保留氯离子含量。
本公开的另一方面是一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物在胃肠腔室传输测定(“GICTA”)中具有至少0.5mmol氯离子/g聚合物的保留氯离子含量。在一个这样的实施方案中，交联胺聚合物在胃肠腔室传输测定(“GICTA”)中具有至少0.5、至少1、至少1.5、至少2、至少2.5、至少3、至少3.5、至少4、至少4.5或甚至至少5mmol氯离子/g聚合物的保留氯离子含量。
本公开的另一方面是一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物具有在胃肠腔室传输测定(“GICTA”)中至少0.5mmol氯离子/g聚合物的保留氯离子含量，以及在GICTA结束时为在GICTA中初始结合的(即，在SGF结合步骤期间所结合的)氯离子的至少30％的氯离子保留。在一个这样的实施方案中，交联胺聚合物具有为在胃肠腔室传输测定中初始结合的氯离子的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或甚至至少90％的保留氯离子含量，以及在胃肠腔室传输测定(“GICTA”)中至少0.5、至少1、至少1.5、至少2、至少2.5、至少3、至少3.5、至少4、至少4.5或甚至至少5mmol氯离子/g聚合物的保留氯离子含量。
本公开的另一方面是一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物具有在1小时模拟胃液(“SGF”)测定中至少5mmol/g的氯离子结合容量，以及在24小时模拟胃液(“SGF”)测定中至少8mmol/g的氯离子结合容量。在一个这样的实施方案中，交联胺聚合物具有在1小时模拟胃液(“SGF”)测定中至少5mmol/g的氯离子结合容量，以及在24小时模拟胃液(“SGF”)测定中至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13或甚至至少14mmol/g的氯离子结合容量。
本公开的另一方面是一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物在1小时模拟胃液(“SGF”)测定中具有的氯离子结合容量为其在24小时模拟胃液(“SGF”)测定中的氯离子结合容量的至少50％。在一个这样的实施方案中，交联胺聚合物在1小时模拟胃液(“SGF”)测定中具有的氯离子结合容量为其在24小时模拟胃液(“SGF”)测定中的氯离子结合容量的至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或甚至至少90％。
本公开的另一方面是一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物具有在1小时模拟胃液(“SGF”)测定中至少5mmol/g的氯离子结合容量、在24小时模拟胃液(“SGF”)测定中至少8mmol/g的氯离子结合容量，并且在1小时模拟胃液(“SGF”)测定中的氯离子结合容量为其在24小时模拟胃液(“SGF”)测定中的氯离子结合容量的至少50％。在一个这样的实施方案中，交联胺聚合物具有在1小时模拟胃液(“SGF”)测定中至少5mmol/g的氯离子结合容量以及在24小时模拟胃液(“SGF”)测定中至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13或甚至至少14mmol/g的氯离子结合容量，并且交联胺聚合物在1小时模拟胃液(“SGF”)测定中具有的氯离子结合容量为其在24小时模拟胃液(“SGF”)测定中的氯离子结合容量的至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或甚至至少90％。
本公开的另一方面是一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物在24小时模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)测定中具有至少2.5mmol氯离子/g聚合物的氯离子结合容量。在一个这样的实施方案中，交联胺聚合物在24小时模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)测定中具有至少2.5、至少3、至少3.5、至少4、至少4.5或甚至至少5mmol氯离子/g聚合物的氯离子结合容量。
本公开的另一方面是一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物具有在2小时模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)测定中至少0.5mmol氯离子/g聚合物的氯离子结合容量以及在24小时模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)测定中至少2.5mmol氯离子/g聚合物的氯离子结合容量。在一个这样的实施方案中，交联胺聚合物具有在2小时模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)测定中至少0.5、至少1、至少1.5、至少2、至少2.5或甚至至少3mmol氯离子/g聚合物的氯离子结合容量以及在24小时模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)测定中至少2.5、至少3、至少3.5、至少4、至少4.5或甚至至少5mmol氯离子/g聚合物的氯离子结合容量。
本公开的另一方面是一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中4小时时具有至少2mmol氯离子/g聚合物的氯离子结合容量。在一个这样的实施方案中，交联胺聚合物在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中4小时时具有至少2、至少2.5、至少3、至少3.5或甚至至少4mmol氯离子/g聚合物的氯离子结合容量。
本公开的另一方面是一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中4小时时具有至少2mmol氯离子/g聚合物的氯离子结合容量，并且交联胺聚合物在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中24小时时具有至少2mmol氯离子/g聚合物的氯离子结合容量。在一个这样的实施方案中，交联胺聚合物在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中4小时时具有至少2、至少2.5、至少3、至少3.5或甚至至少4mmol氯离子/g聚合物的氯离子结合容量，并且交联胺聚合物在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中24小时时具有至少2、至少2.5、至少3、至少3.5或甚至至少4mmol氯离子/g聚合物的氯离子结合容量。
本公开的另一方面是一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物在24小时模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)测定中具有至少5.5mmol氯离子/g聚合物的氯离子结合容量。在一个这样的实施方案中，交联胺聚合物在24小时模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)测定中具有至少6mmol氯离子/g聚合物的氯离子结合容量。
本公开的另一方面是一种药物组合物，其包含如段落[0038]至[0056]中任一个中所述的交联胺聚合物，其中交联胺聚合物具有至少6的pKa(在平衡状态下，在100mM NaCl中测得)。在一个这样的实施方案中，交联胺聚合物具有至少6.5、至少7或甚至至少7.5的pKa(在平衡状态下，在100mM NaCl中测得)。
本公开的另一方面是一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物具有(i)在模拟胃液中至少5mmol/g的质子结合容量和氯离子结合容量；以及(ii)在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中1小时时至少4mmol/g的氯离子结合容量。
本公开的另一方面是一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物具有(i)在模拟胃液中至少5mmol/g的质子结合容量和氯离子结合容量；以及(ii)在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中至少4mmol/g的氯离子结合容量，以及小于2mmol/g的磷酸根离子结合容量。
本公开的另一方面是一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物具有(i)在模拟胃液中至少5mmol/g的质子结合容量和氯离子结合容量；以及(ii)在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中1小时时至少(i)2mmol/g、(ii)2.5mmol/g或(iii)3mmol/g的氯离子结合容量。
本公开的另一方面是一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物具有(i)在模拟胃液中至少5mmol/g的质子结合容量和氯离子结合容量；以及(ii)在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中分别至少2.3∶1的氯离子与磷酸根离子结合比。
本公开的另一方面是一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物具有(i)在模拟胃液中一小时时至少5mmol/g的质子结合容量和氯离子结合容量；以及(ii)在模拟胃液中至少(a)8mmol/g、(b)10mmol/g、(c)12mmol/g或(d)14mmol/g的质子结合容量和氯离子结合容量。
本公开的另一方面是一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物在模拟胃液中一小时时具有的质子结合容量和氯离子结合容量为交联胺聚合物在模拟胃液中24小时时的相应的质子结合容量和氯离子结合容量的至少X％，其中X％为至少(i)50％、(ii)60％、(iii)70％、(iv)80％或甚至(v)90％。
本公开的另一方面是一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物具有(i)在模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)中对氯离子超过对柠檬酸根、磷酸根和牛磺胆酸根的选择性，以及(ii)在SOB中24小时时至少4mmol/g的氯离子结合容量。
本公开的另一方面是一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物在模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)中(i)1小时、(ii)4小时、(iii)12小时、(iv)18小时、(v)24小时、(vi)30小时、(vii)36小时或甚至(viii)48小时时具有对氯离子超过对柠檬酸根、磷酸根和牛磺胆酸根的选择性。
本公开的另一方面是一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中(i)1小时、(ii)2小时、(iii)3小时、(iv)4小时和/或(v)大于4小时时具有至少4mmol/g的氯离子结合容量和小于2mmol/g的磷酸根离子结合容量。
其他方面和特征将部分是显而易见的并且部分在下文给出。
附图简述
图1A-1C是示意性地描绘从口服摄取/胃(图1A)到上胃肠道(图1B)到下胃肠道/结肠(图1C)的通过个体的胃肠道时聚合物的作用机制的流程图。
图2是在不同的pH水平下平衡氯离子结合的曲线图(实施例019067-A2)，如实施例中更全面地描述。
图3为与非分散步骤2反应中的聚集相比，在溶剂分散的步骤2反应中表现出没有聚集的颗粒状胺聚合物的一系列照片，如实施例中更全面地描述。
图4为根据本公开的一个实施方案的预形成的胺聚合物的溶胀相对于第一聚合/交联步骤中所用的交联剂的量的曲线图。
缩写和定义
提供下列定义和方法是为了更好地定义本发明并且指导本领域技术人员实践本发明。除非另有说明，否则术语应当由相关领域的普通技术人员根据常规的用法理解。
术语“吸收容量”如本文结合聚合物和溶胀剂(或在溶胀剂的混合物的情况中，为溶胀剂的混合物)所用，是浸没在过量的溶胀剂(或此类混合物)中的给定量的干燥混合物(例如，呈干燥珠粒的形式)在室温下在至少16小时的时间段期间所吸收的溶胀剂(或此类混合物)的量。
术语“丙烯酰胺”表示具有结构式H2C＝CH-C(O)NR-*的部分，其中*表示该部分与分子其余部分的连接点，并且R是氢、烃基或取代的烃基。
术语“丙烯酸”表示具有结构式H2C＝CH-C(O)O-*的部分，其中*表示该部分与分子其余部分的连接点。
术语“脂环族基团”、“脂环基团”或“脂环基”意指3至8个碳原子的饱和单环基团，包括环戊基、环己基、环庚基等。
术语“脂族基团”表示具有例如1至约20个碳原子、或在具体的实施方案中1至约12个碳原子、1至约10个碳原子、1至约8个碳原子、或甚至1至约4个碳原子的饱和的和非芳族不饱和的烃基部分。脂族基团包括例如，烷基部分，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等，以及相当链长的烯基部分。
术语“烷醇”表示已经被至少一个羟基取代的烷基部分。在一些实施方案中，烷醇基团是包括1至6个碳原子，其中一个碳原子与氧原子连接的“低级烷醇”基团。在其他实施方案中，低级烷醇基团包括1至3个碳原子。
术语“烯基”涵盖具有至少一个碳-碳双键的直链或支链的碳基团。术语“烯基”可涵盖共轭的或非共轭的碳-碳双键或其组合。烯基可涵盖，例如但不限于2至约20个碳原子，或在一个具体的实施方案中2至约12个碳原子。在某些实施方案中，烯基是具有2至约4个碳原子的“低级烯基”基团。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“烯基”和“低级烯基”涵盖具有“顺式”或“反式”取向或者“E”或“Z”取向的基团。
单独或在其他术语诸如“卤代烷基”、“氨基烷基”和“烷基氨基”内使用的术语“烷基”涵盖具有例如1至约20个碳原子，或在具体的实施方案中1至约12个碳原子的饱和的直链或支链碳基团。在其他实施方案中，烷基是具有1至约6个碳原子的“低级烷基”基团。此类基团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。在更具体的实施方案中，低级烷基具有1至4个碳原子。
术语“烷基氨基”是指通过氨基的氮原子直接与分子的其余部分连接的氨基，并且其中烷基氨基的氮原子被1或2个烷基取代。在一些实施方案中，烷基氨基是具有1或2个与氮原子连接的1至6个碳原子的烷基的“低级烷基氨基”基团。在其他实施方案中，低级烷基氨基具有1至3个碳原子。适合的“烷基氨基”基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，诸如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、哌啶(pentamethyleneamine)等。
术语“烯丙基”表示具有结构式H2C＝CH-CH2-*的部分，其中*表示该部分与分子其余部分的连接点并且该连接点连接至杂原子或芳族部分。
术语“烯丙基胺”表示具有结构式H2C＝CH-CH2N(X8)(X9)的部分，其中X8和X9独立地为氢、烃基或取代的烃基，或X8和X9一起形成取代的或未取代的脂环族基团、芳基或杂环基部分，它们各自如结合此术语所定义的那样，典型地在环中具有3至8个原子。
单独或作为另一个基团的一部分使用的术语“胺”或“氨基”表示式-N(X8)(X9)的基团，其中X8和X9独立地为氢、烃基或取代的烃基、杂芳基或杂环基，或X8和X9一起形成取代的或未取代的脂环族基团、芳基或杂环基部分，它们各自如结合此术语所定义的那样，典型地在环中具有3至8个原子。
术语“氨基烷基”涵盖具有1至约10个碳原子的直链或支链烷基，其中任一个碳原子可以被一个或多个氨基取代，通过除胺基团的氮原子以外的原子直接与分子的其余部分连接。在一些实施方案中，氨基烷基是具有1至6个碳原子和一个或多个氨基的“低级氨基烷基”基团。此类基团的实例包括氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基和氨基己基。
术语“芳族基团”或“芳基”是指具有一个或多个环的芳族基团，其中此类环可以以悬垂方式彼此连接在一起或者可以稠合。在具体的实施方案中，芳族基团是1、2或3个环。单环芳族基团可在环中含有5至10个碳原子，典型地5至7个碳原子，更典型地5至6个碳原子。典型的多环芳族基团具有2或3个环。具有2个环的多环芳族基团典型地在环中具有8至12个碳原子，优选8至10个碳原子。芳族基团的实例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基、菲基、蒽基或苊基。
术语“珠粒”用于描述基本上是球形的交联聚合物。
如本文与聚合物和一种或多种离子(即阳离子(例如“质子结合”聚合物)和阴离子)结合使用的术语“结合”是“离子结合”聚合物和/或当其与离子结合时，尽管一般不一定以非共价方式结合，但具有足够的结合强度，至少一部分离子在体外或体内条件下保持结合，其中聚合物被使用足够长的时间以实现从溶液中或从身体中除去该离子。
单独或在其他术语内使用的术语“交联剂”涵盖烃基或取代的烃基、能够与如式1中所述的所述单体或无限聚合物网络中的任一种反应超过一次的直链或支链分子。交联剂中的反应性基团可包括但不限于烷基卤、环氧化物、光气、酐、氨基甲酸酯、碳酸酯、异氰酸酯、硫异氰酸酯、酯、活化的酯、羧酸及衍生物、磺酸酯及衍生物、酰卤、氮丙啶、α，β-不饱和羰基、酮、醛、五氟芳基、乙烯基、烯丙基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、苯乙烯、丙烯腈及其组合。在一个示例性实施方案中，交联剂的反应性基团包括烷基卤、环氧化物、酐、异氰酸酯、烯丙基、乙烯基、丙烯酰胺及其组合。在一个这样的实施方案中，交联剂的反应性基团将为烷基卤、环氧化物或烯丙基。
术语“二烯丙基胺”表示具有2个烯丙基的氨基部分。
术语“干燥珠粒”和“干燥聚合物”是指含有不超过5重量％的非聚合物溶胀剂或溶剂的珠粒或聚合物。通常，溶胀剂/溶剂为在纯化结束时剩余的水。这通常在预形成的胺聚合物的储存或进一步交联之前通过冻干或烘箱干燥除去。溶胀剂/溶剂的量可通过加热(例如，加热至100-200℃)并测量所得的重量变化来测量。这称为“干燥损失”或“LOD”。
术语“醚基(ethereal)”表示如结构式*-HxC-O-CHx-*所描绘的具有与2个分开的碳原子结合的氧的部分，其中*表示该部分与其余部分的连接点，并且x独立地等于0、1、2或3。
术语“凝胶”用于描述具有不规则形状的交联聚合物。
术语“胃肠腔室传输测定”或“GICTA”表示其中游离胺测试聚合物(包括游离胺司维拉姆和比沙洛姆(bixalomer)对照)依序暴露于模拟聚合物在通过人的胃肠道时将暴露的不同条件的不同缓冲液的测定。在这些不同的条件中，温育时间被选择，以表示聚合物通过胃肠道的具体区段的大致传输时间。“GICTA”中的第一步骤是执行“模拟胃液(SGF)”测定，其中聚合物在2.5mg/ml的聚合物浓度下在SGF缓冲液中温育。SGF组成反映了正在禁食的胃部中的典型离子浓度(在别处描述)。将聚合物在装配有20微米孔径釉料的固相提取(SPE)管中在37℃下温育1小时。含有没有聚合物的SGF缓冲液的空白SPE管被包括在内并且在整个“GICTA”筛选中以相同的方式处理。取出400微升样品、过滤、稀释(如果需要的话)并且使用离子色谱法测定氯离子含量。对于各被测试的聚合物，使用以下公式计算氯离子结合
Figure BDA0003280148000000271
结合容量表示为mmol氯离子/g聚合物：其中Cl起始对应于SGF缓冲液中氯离子的起始浓度(mM)，Cl eq对应于在暴露于测试聚合物1小时之后稀释的测量滤液中氯离子的平衡值(mM)，4为稀释因子并且2.5为聚合物浓度(mg/ml)。将SPE管用DI水进一步冲洗两次并且通过在底部施加负压来除去过量的液体。然后向管中加入模拟小肠有机和无机(SOB)缓冲液以实现2.5mg/ml的聚合物浓度(假设在SGF结合步骤中对上清液进行取样以用于离子色谱分析时聚合物没有损失)。SOB缓冲液中潜在的竞争性阴离子的浓度反映了存在于小肠中的流体的典型组成(在别处描述)。将聚合物在37℃下在此缓冲液中温育2小时。取出400微升样品、过滤、稀释(如果需要的话)并且使用离子色谱法测定在此缓冲液中结合或释放的离子。对于各被测试的聚合物，并且对于SOB缓冲液中存在的各阴离子，结合计算为每克聚合物所结合的mmol阴离子。
Figure BDA0003280148000000281
其中[离子]起始对应于SOB缓冲液中离子的起始浓度(mM)，[离子]最终对应于在暴露于测试聚合物之后测量滤液中所述特定离子的最终值(mM)，并且2.5为聚合物浓度(mg/ml)。然后通过在管的底部施加负压来除去过量的SOB缓冲液，用DI水将管进一步冲洗两次，通过在底部施加负压除去过量的液体。然后向管中加入“保留缓冲液”以实现2.5mg/ml的聚合物浓度(假设在SGF和SOB结合步骤中对上清液进行取样以用于离子色谱分析时聚合物没有损失)。保留缓冲液包含50mM N，N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)、100mM乙酸钠、2mM磷酸钠、3mM硫酸钠、17mM氯化钠以及30mM碳酸氢钠，调节至pH 7。保留缓冲液中的阴离子组成代表典型的晚期结肠腔浓度(Wrong，O等人[1965]Clinical Science 28，357-375)。给SPE管加上盖子并且密封，在37℃下温育大约40小时，其为人大肠的典型传输时间(Metcalf，AM等人Gastroenterology[1987]92：40-47)。取出400微升样品、过滤、稀释(如果必要)，并且如上文针对SOB所述测定阴离子含量。对于每种测试的聚合物，使用以下计算方法来计算保留基质中从聚合物中结合或释放的离子：
Figure BDA0003280148000000282
其中[离子]起始对应于保留缓冲液中离子的起始浓度(mM)，[离子]最终对应于在暴露于测试聚合物40小时之后测量滤液中所述特定离子的最终值(mM)，并且2.5为聚合物浓度(mg/ml)。通过向SPE管的底部施加负压除去过量的保留基质。将管用DI水进一步冲洗两次并且通过在底部施加负压除去过量的液体。通过向SPE管中加入0.2M NaOH以实现2.5mg/ml的最终聚合物浓度(假定在之前的三个结合步骤中聚合物没有损失)并且在37℃下温育16-20小时来洗脱与聚合物保持结合的离子。取出600微升样品、过滤、稀释(如果必要)，并且如上文针对SOB所述测定阴离子含量。对于每种被测试的聚合物，使用以下计算方法来计算保留基质中从聚合物中释放的离子：
Figure BDA0003280148000000291
其中[离子]起始对应于洗脱溶液(0.2M NaOH)中离子的起始浓度(mM)，[离子]最终对应于在0.2M NaOH中在暴露于测试聚合物16-20小时之后所测量的滤液中所述特定离子的最终值(mM)，并且2.5为聚合物浓度(mg/ml)。
术语“卤代基”意指卤素，诸如氟、氯、溴或碘原子。
术语“卤代烷基”涵盖其中烷基碳原子中的任意一个或多个被上文所定义的卤代基取代的基团。具体地涵盖单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基例如可在基团内具有碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基可具有两个或更多个相同的卤代原子或不同卤代基团的组合。“低级卤代烷基”涵盖具有1-6个碳原子的基团。在一些实施方案中，低级卤代烷基具有1至3个碳原子。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基以及二氯丙基。
术语“杂脂族基团”描述了1至25个碳原子，典型地1至12个碳原子，更典型地1至10个碳原子，最典型地1至8个碳原子，并且在一些实施方案中1至4个碳原子的链，其可以是饱和的或不饱和的(但不是芳族的)，含有一个或多个杂原子，诸如卤素、氧、氮、硫、磷或硼。杂原子可以是与原子链(例如-CH(OH)--CH(NH2)-，其中碳原子是原子链的成员)连接的侧基(或侧链)的一部分，或者它可以是链原子之一(例如-ROR-或-RNHR-，其中每个R为脂族基团)。杂脂族基团涵盖杂烷基和杂环基，但不涵盖杂芳基。
术语“杂烷基”描述了完全饱和的杂脂族部分。
术语“杂芳基”意指5至10个环原子的单环或二环的芳族基团，除非另有说明，其中一个或多个(在一个实施方案中，1、2或3个)环原子是选自N、O或S的杂原子，其余环原子为碳。代表性实例包括但不限于吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噁唑基、异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基等。如本文所定义，术语“杂芳基”和“芳基”是相互排斥的。“亚杂芳基”意指二价杂芳基基团。
术语“杂原子”意指除碳和氢之外的原子。典型地，杂原子选自卤素、硫、磷、氮、硼和氧原子，但不限于此。含有多于一个杂原子的基团可含有不同的杂原子。
术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基”意指4至8个环原子的饱和的或不饱和的基团，其中一个或两个环原子为杂原子，诸如N、O、B、P和S(O)n，其中n为0至2的整数，其余环原子为碳。另外，杂环基环中的1个或2个环碳原子可以任选地被-C(O)-基团替代。更具体地，术语杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶子基、高哌啶子基(homopiperidino)、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、吗啉代、哌嗪子基、四氢-吡喃基、硫代吗啉代等。当杂环基环不饱和时，它可含有1或2个环双键，前提条件是该环不是芳族的。当杂环基含有至少一个氮原子时，它在本文中也被称为杂环氨基并且是杂环基的子集。
术语“烃基(hydrocarbon group或hydrocarbyl group)”意指1至25个碳原子，典型地1至12个碳原子，更典型地1至10个碳原子，最典型地1至8个碳原子的链。烃基可具有直链或支链结构。典型的烃基具有1或2个支链，典型地具有1个支链。典型地，烃基是饱和的。不饱和的烃基可具有一个或多个双键、一个或多个三键或其组合。典型的不饱和烃基具有1或2个双键或1个三键；更典型地，不饱和烃基具有1个双键。
“引发剂”是用于描述引发聚合的试剂的术语。
术语“分子量/氮”或“MW/N”表示聚合物的计算分子量/氮原子。它表示交联聚合物内提供一个胺官能团的平均分子量。它是通过用聚合物样品的质量除以样品中存在的氮的摩尔数来计算的。“MW/N”是理论容量的倒数，计算基于进料比，同时假定交联剂和单体完全反应。分子量/氮越低，交联聚合物的理论容量越高。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以但不必须发生，并且该描述包括事件或情况发生的情形和不发生的情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基”意指烷基可以但不必须存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的实施方案和其中杂环基未被烷基取代的实施方案。
与载体、稀释剂或赋形剂结合使用的“药学上可接受的”分别意指可用于制备药物组合物的载体、稀释剂或赋形剂，其通常是安全无毒的且对于兽医应用和/或人药物应用而言不是生物学上或其他方面不希望的。
“模拟胃液”或“SGF”测定描述了使用如下模拟胃液内容物的确定缓冲液测定测试聚合物的总氯离子结合容量的测试：模拟胃液(SGF)由35mM NaCl、63mM HCl组成，pH 1.2。为了进行该测定，制备在10mL SGF缓冲液中的浓度为2.5mg/ml(25mg干质量)的待测试的游离胺聚合物。在电烤混合器上搅拌的同时将混合物在37℃下温育过夜，～12-16小时。除非另行指出另一时间段，否则在此持续时间的时间段中测定本文所述的SGF结合数据或结合容量。在温育和混合后，将含有聚合物的管以500-1000Xg离心2分钟以沉淀测试样品。取出大约750微升上清液，使用适当的过滤器例如0.45微米孔径的注射过滤器或800微升1微米孔径的96孔玻璃滤板过滤，所述玻璃滤板已经被装配在96孔2mL收集板上。用后者的排列，可以制备在SGF缓冲液中测试的多个样品用于分析，包括游离胺司维拉姆、游离胺比沙洛姆的标准对照和进行所有测定步骤的含有空白缓冲液的对照管。在将样品排列在滤板和底部装配的收集板中的情况下，将装置以1000Xg离心1分钟以过滤样品。在小样品组的情况中，可以使用注射过滤器替代滤板，以便将～2-4mL滤液回收到15mL容器中。过滤后，将各滤液用水稀释4X，通过离子色谱法(IC)测量滤液的氯离子含量。IC方法(例如Dionex ICS-2100，Thermo Scientific)由AS11柱和15mM KOH流动相、5微升注射体积与3分钟运行时间、1000微升洗涤/冲洗体积和1.25mL/min的流速组成。为了测定与聚合物结合的氯离子，完成以下计算：
Figure BDA0003280148000000321
结合容量表示为mmol氯离子/g聚合物：其中Cl起始对应于SGF缓冲液中氯离子的起始浓度，Cl eq对应于在暴露于测试聚合物之后稀释的测量滤液中氯离子的平衡值，4为稀释因子并且2.5为聚合物浓度(mg/ml)。
“模拟小肠无机缓冲液”或“SIB”是测定选择性特异性干扰缓冲液测定(SIB)中游离胺测试聚合物的氯离子和磷酸根结合容量的测试。使用选择性特异性干扰缓冲液测定(SIB)如下测定游离胺测试聚合物的氯离子和磷酸根结合容量以及游离胺司维拉姆和比沙洛姆对照聚合物的氯离子和磷酸根结合容量：用于SIB测定的缓冲液包含缓冲至pH 5.5的36mM NaCl、20mM NaH2PO4、50mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)。SIB缓冲液含有人十二指肠和上胃肠道中存在的氯离子、磷酸根浓度和pH(Stevens T，Conwell DL，Zuccaro G，VanLente F，Khandwala F，Purich E等人Electrolyte composition of endoscopicallycollected duodenal drainage fluid after synthetic porcine secretinstimulation in healthy subjects.Gastrointestinal endoscopy.2004；60(3)：351-5，Fordtran J，Locklear T.Ionic constituents and osmolality of gastric and small-intestinal fluids after eating.Digest Dis Sci.1966；11(7)：503-21))，是与聚合物的磷酸根结合相比氯离子结合的选择性的有效量度。为了进行该测定，制备在10mL SIB缓冲液中的浓度为2.5mg/ml(25mg干质量)的待测试的游离胺聚合物。在电烤混合器上搅拌的同时将混合物在37℃下温育1小时。除非另行指出另一时间段，否则在此持续时间的时间段中测定本文所述的SIB结合数据或结合容量。在温育和混合后，将含有聚合物的管以1000Xg离心2分钟以沉淀测试样品。取出750微升上清液，使用800微升1微米孔径的96孔玻璃滤板过滤，所述玻璃滤板已经被装配在96孔2mL收集板上；用该排列，可以制备在SIB缓冲液中测试的多个样品以用于分析，包括游离胺司维拉姆、游离胺比沙洛姆的标准对照和进行所有测定步骤的含有空白缓冲液的对照管。在将样品排列在滤板和底部装配的收集板中的情况下，将装置以1000Xg离心1分钟以过滤样品。在小样品组的情况中，可以使用注射过滤器(0.45微米)替代滤板，以便将～2-4mL滤液回收到15mL小瓶中。过滤到收集板中之后，稀释各滤液，然后测量氯离子或磷酸根含量。为了测量氯离子和磷酸根，将待分析的滤液用水稀释4X。通过离子色谱法(IC)测量滤液的氯离子和磷酸根含量。IC方法(例如Dionex ICS-2100，Thermo Scientific)由AS24A柱、45mM KOH流动相、5微升注射体积与约10分钟运行时间、1000微升洗涤/冲洗体积和0.3mL/min的流速组成。为了测定与聚合物结合的氯离子，完成以下计算：
Figure BDA0003280148000000331
其中Cl起始对应于SIB缓冲液中氯离子的起始浓度，Cl最终对应于在暴露于测试聚合物之后所测量的稀释滤液中氯离子的最终值，4为稀释因子并且2.5为聚合物浓度(mg/ml)。为了测定与聚合物结合的磷酸根，完成以下计算：
Figure BDA0003280148000000341
其中P起始对应于SIB缓冲液中磷酸根的起始浓度，P最终对应于在暴露于测试聚合物之后所测量的稀释滤液中磷酸根的最终值，4为稀释因子并且2.5为聚合物浓度(mg/ml)。
“模拟小肠有机和无机缓冲液”或“SOB”是测定氯离子结合容量的测试，其在胃肠道中常见的特定有机和无机干扰物的存在下测量。在胃肠道中常见的特定有机干扰物的存在下如下测定游离胺测试聚合物以及游离胺司维拉姆和比沙洛姆对照聚合物的氯离子结合容量以及其他阴离子的结合容量：为了模拟胃肠腔的条件，用SOB筛选测定游离胺聚合物在其他潜在竞争性阴离子诸如胆汁酸、脂肪酸、磷酸根、乙酸根和柠檬酸根的存在下暴露于氯离子时的氯离子结合容量。用于SOB测定的测试缓冲液包含缓冲至pH 6.2的50mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、50mM乙酸钠、36mM氯化钠、7mM磷酸钠、1.5mM柠檬酸钠、30mM油酸以及5mM牛磺胆酸钠。潜在竞争性阴离子的浓度反映出在胃肠道的不同点上发现的典型的胃肠腔浓度，并且pH是十二指肠和大肠中遇到的代表性pH值的平均值。所用的氯离子浓度与SIB筛选中使用的相同。为了进行该测定，将待测试的游离胺聚合物精确地称重到具有不透液体的螺帽的16x100mm玻璃管中。将适量的SOB缓冲液加入测试管中，以实现2.5mg/ml的最终聚合物浓度。在电烤混合器上搅拌的同时将混合物在37℃下温育2小时(除非陈述不同的时间)。除非另行指出另一时间段，否则在此持续时间的时间段中测定本文所述的SOB结合数据或结合容量。在温育和混合后，取出600微升上清液，使用96孔玻璃滤板过滤。在将样品排列在滤板和底部装配的收集板中的情况下，将装置以1000Xg离心1分钟以过滤样品。在小样品组的情况中，可以使用注射过滤器替代滤板，以便将～2-4mL滤液回收到15mL小瓶中。过滤到收集板中之后，适当地稀释各滤液，然后测量阴离子含量。IC方法(例如Dionex ICS-2100，Thermo Scientific)由AS24A柱、20mM至100mM的KOH梯度、5微升注射体积与约30分钟运行时间、1000微升洗涤/冲洗体积和0.3mL/min的流速组成。该方法适合用于对氯离子、磷酸根和牛磺胆酸根定量。可以替代其他适当的方法。为了测定与聚合物结合的离子，完成以下计算：
Figure BDA0003280148000000351
其中[离子]起始对应于SOB缓冲液中离子的起始浓度，[离子]最终对应于在暴露于测试聚合物之后测量滤液中所述特定离子的最终值，稀释因子为稀释因子并且2.5为聚合物浓度(mg/ml)。
如本文所用的术语“取代的烃基”、“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的芳基”、“取代的杂环基”或“取代的杂芳基”表示被至少一个除碳和氢外的原子取代的烃基、烷基、烯基、芳基、杂环基或杂芳基部分，包括其中碳链原子被杂原子诸如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卤素原子取代的部分。这些取代基包括卤素、杂环基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基氧基、羟基、酮基、酰基、酰氧基、硝基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、巯基、缩酮、缩醛、酯以及醚。
“溶胀比”或简称“溶胀”描述了给定量的聚合物所吸收的水的量除以聚合物等分试样的重量。溶胀比表示为：溶胀＝(g溶胀的聚合物-g干燥聚合物)/g干燥聚合物。用于测定任何给定聚合物的溶胀比的方法包括以下步骤：
a.将50-100mg干燥(小于5重量％的水含量)聚合物放入11mL已知重量(管重量＝重量A)的可密封的测试管(具有螺帽)中。
b.将去离子水(10mL)加入含有聚合物的管中。将管密封并且在室温下翻转16小时(过夜)。温育后，将管以3000xg离心3分钟，通过真空抽吸小心地取出上清液。对于形成极为疏松的沉淀物的聚合物，进行另一个离心步骤。
c.在步骤(b)后，记录溶胀的聚合物+管的重量(重量B)。
d.在-40℃冷冻30分钟。冻干48h。对干燥的聚合物和测试管称重(记录为重量C)。
e.计算g吸收的水/g聚合物，定义为：[(重量B-重量A)-(重量C-重量A]/(重量C-重量A)。
“靶标离子”是聚合物结合的离子，通常是指被聚合物结合的主要离子，或者其与聚合物的结合被认为产生聚合物的治疗作用的离子(例如导致HCl净除去的质子和氯离子结合)。
术语“理论容量”表示在“SGF”测定中计算的预期的盐酸结合，以mmol/g表示。理论容量基于100％来自单体和交联剂的胺按照它们各自的进料比被掺入交联聚合物中的假设。因此，理论容量等于聚合物中胺官能团的浓度(mmol/g)。理论容量假定每种胺均可被利用来结合各自的阴离子和阳离子并且无需针对所形成的胺的类型进行调整(例如，它不减去不可利用来结合质子的季胺的容量)。
“治疗有效量”意指当向患者施用以用于治疗疾病时足以实现此类疾病治疗的质子结合交联胺聚合物的量。构成“治疗有效量”的量将根据聚合物、疾病的严重性和待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。
“治疗”疾病或疾病的“治疗”包括(i)抑制疾病，即阻止或减少疾病或其临床症状的发展；或(ii)缓解疾病，即导致疾病或其临床症状消退。抑制疾病例如将包括预防。
术语“三烯丙基胺”表示具有3个烯丙基的氨基部分。
术语“乙烯基”表示具有结构式RxHyC＝CH-*的部分，其中*表示该部分与分子其余部分的连接点，其中连接点是杂原子或芳基，X和Y独立地为0、1或2，使得X+Y＝2，并且R为烃基或取代的烃基。
术语“交联剂重量百分比”表示计算的以质量计的源自交联剂的聚合物样品的百分比。使用聚合的进料比计算交联剂重量百分比，假设单体和交联剂完全转化。归属于交联剂的质量等于反应后无限聚合物网络中分子量的预期增加(例如1，3-二氯丙烷是113amu，但在与DCP交联后仅42amu被添加到聚合物网络中，因为作为离去基团的氯原子没有被掺入聚合物网络中)。
当介绍本发明的要素或其优选实施方案时，冠词“一种”、“一个”、“该”和“所述”旨在意指存在一个或多个要素。术语“包含”、“包括”和“具有”旨在为包括性的而不是排他性的(即，除了所述要素外还可以存在其他要素)。
实施方案
如之前所指出的，在本公开的各个方面中，可以注意到使用包含含有游离胺部分的非吸收性交联聚合物的组合物的治疗方法。在一个实施方案中，当施用治疗有效量(即有效剂量)的交联胺聚合物以实现治疗或预防益处时，交联胺聚合物具有从包括例如人在内的动物的胃肠道中除去临床显著量的质子和氯离子的容量。
本文所公开的交联胺聚合物的治疗有效剂量将至少部分地取决于所治疗的疾病、交联游离胺聚合物的容量和预期效果。在一个实施方案中，交联游离胺聚合物的日剂量足以在延长的时间段中减缓血清碳酸氢根水平的降低速度。在另一个实施方案中，交联游离胺聚合物的日剂量足以在延长的时间段中维持血清碳酸氢根水平。在另一个实施方案中，交联游离胺聚合物的日剂量足以在延长的时间段中增大血清碳酸氢根水平。例如，在一个实施方案中，日剂量足以在延长的时间段中实现或维持至少约20mEq/L的血清碳酸氢根水平。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，日剂量足以在延长的时间段中实现或维持至少约21mEq/L的血清碳酸氢根水平。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，日剂量足以在延长的时间段中实现或维持至少约22mEq/L的血清碳酸氢根水平。在另一个实施方案中，日剂量足以在延长的时间段中实现或维持至少约24mEq/L的血清碳酸氢根水平。在上述实施方案中的每一个中，延长的时间段为至少1个月，例如至少2个月、至少3个月或甚至至少数月的时间段。
通常，用于治疗和/或预防用途的交联胺聚合物的剂量水平可在约0.5g/天至约20g/天的范围内。为了有利于患者的依从性，一般优选剂量在约1g/天至约10g/天的范围内。例如，在一个这样的实施方案中，剂量将为约2g/天至约7g/天。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，剂量将为约3g/天至约6g/天。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，剂量将为约4g/天至约5g/天。任选地，可将日剂量以单剂量(即每天1次)的形式或分成多次剂量(例如2次、3次或更多次剂量)在一天期间施用。通常，用于治疗和/或预防用途的交联胺聚合物可以固定日剂量施用或者根据需要治疗的患者的血清碳酸氢根值或酸中毒的其他指示物调整。调整可根据需要出现在治疗开始时或自始至终进行，起始和维持剂量水平可基于潜在疾病的严重性因患者而异。
如图1A-1C中所示意性地描绘，并且根据一个实施方案，本公开的非吸收性游离胺聚合物口服摄入，通过结合胃肠(“GI”)道中的HCl并且通过粪便除去HCl来用于治疗哺乳动物的代谢性酸中毒(包括通过增加血清碳酸氢根和使血液pH正常化)来治疗。游离胺聚合物以增强依从性的剂量被口服摄入(图1A)，目标在于长期结合足量的HCl，以便能使血清碳酸氢根临床上有意义地增加3mEq/L。在胃中(图1B)，游离胺通过结合H+而变成质子化的。然后聚合物上的正电荷可被利用结合Cl-；通过藉由交联和亲水性/疏水性特性来控制对结合部位的接近，其他较大的有机阴离子(例如，乙酸根、丙酸根、丁酸根等，其被描绘为X-和Y-)在更低程度上被结合(如果有结合的话)。因此，净效应是HCl的结合。在下胃肠道/结肠中(图1C)，Cl-不完全释放，并且通过规律的肠运动和粪便排泄从体内除去HCl，从而导致血清中的净碱化。以这种方式结合的Cl-对于通过Cl-/HCO3 -反向转运蛋白系统的交换而言是不可利用的。
在一个实施方案中，聚合物被设计用于同时最大化功效(净HCl结合和排泄)和最小化胃肠副作用(通过低溶胀颗粒设计和粒度分布)。可以通过小心地平衡以下方面来实现最优的HCl结合：容量(胺结合位点的数量)、选择性(氯离子与其他阴离子，尤其是结肠中的有机阴离子相比的优先结合)以及保留(在下胃肠道中不释放显著量的氯离子以避免结肠和肠中Cl-/HCO3 -交换器[反向转运蛋白]的活性；如果氯离子不与聚合物紧密结合，那么Cl-/HCO3 -交换器可介导从肠腔中摄取氯离子和来自血清的碳酸氢根的相互交换，由此有效地减少血清碳酸氢根。
置换氯离子的竞争性阴离子通过以下机制导致净碳酸氢根减少。首先，在胃肠腔尤其是结肠腔中从聚合物中置换氯离子提供了与血清中碳酸氢根的便捷交换。结肠具有阴离子交换器(氯离子/碳酸氢根反向转运蛋白)，其从腔侧除去氯离子，交换分泌的碳酸氢根。当在胃肠道中从聚合物中释放出游离的氯离子时，它将交换出碳酸氢根，然后其在粪便中损失并且导致总的细胞外碳酸氢根减少(Davis，1983；D’Agostino，1953)。交换聚合物上结合的氯离子的短链脂肪酸(SCFA)的结合将导致细胞外HCO3-储备的耗竭。短链脂肪酸是不被正常消化过程分解代谢的复合碳水化合物的细菌代谢产物(Chemlarova，2007)。到达结肠的短链脂肪酸被吸收并且分布到各组织，常见的代谢归宿是生成H2O和CO2，其被转化成碳酸氢根等效物。因此，SCFA与聚合物结合以中和质子电荷对总的碳酸氢根储备和缓冲容量而言将是有害的，从而必需设计限制SCFA交换的聚合物中的化学和物理特征。最后，磷酸根与聚合物的结合也应被限制，因为在氨生成和/或氢离子分泌在慢性肾病中受损的情况中磷酸根代表了另外的缓冲容量来源。
对于质子的每种结合，优选结合阴离子，因为正电荷寻求以中性聚合物的形式离开人体。离子的“结合”大于最小结合，即至少约0.2mmol离子/g聚合物，在一些实施方案中至少约1mmol离子/g聚合物，在一些实施方案中至少约1.5mmol离子/g聚合物，在一些实施方案中至少约3mmol离子/g聚合物，在一些实施方案中至少约5mmol离子/g聚合物，在一些实施方案中至少约10mmol离子/g聚合物，在一些实施方案中至少约12mmol离子/g聚合物，在一些实施方案中至少约13mmol离子/g聚合物，或甚至在一些实施方案中至少约14mmol离子/g聚合物。在一个实施方案中，聚合物的特征在于其高的质子结合容量，而同时提供对阴离子的选择性；对氯离子的选择性是通过减少包括但不限于磷酸根、柠檬酸根、乙酸根、胆汁酸和脂肪酸的干扰阴离子的结合来实现的。例如，在一些实施方案中，本公开的聚合物以小于约5mmol/g、小于约4mmol/g、小于约3mmol/g、小于约2mmol/g或甚至小于约1mmol/g的结合容量与磷酸根结合。在一些实施方案中，本发明的聚合物以小于约小于约5mmol/g、小于约4mmol/g、小于约3mmol/g、小于约2mmol/g、在一些实施方案中小于约1mmol/g、在一些实施方案中小于约0.5mmol/g、在一些实施方案中小于约0.3mmol/g、并且在一些实施方案中小于约0.1mmol/g的结合容量与胆汁酸和脂肪酸结合。
可以在动物模型中或在人志愿者和患者中确立聚合物的有效性。此外，体外、离体和体内方法可用于确立HCl结合。体外结合溶液可用于测量在不同pH下对质子、氯离子和其他离子的结合容量。来自人志愿者的或来自模型动物的离体提取物诸如胃肠腔内容物可用于类似目的。与其他离子相比优先结合和/或保留某些离子的选择性也可以在此类体外和离体溶液中被证实。代谢性酸中毒的体内模型可用于测试聚合物在使酸/碱平衡正常化方面的有效性-例如喂饲含酪蛋白的动物食物的5/6肾切除大鼠(如Phisitkul S，Hacker C，Simoni J，Tran RM，Wesson DE.Dietary protein causes a decline in theglomerularfiltration rate of the remnant kidney mediated by metabolicacidosis and endothelin receptors.Kidney international.2008；73(2)：192-9中所述)或喂饲腺嘌呤的大鼠(Terai K，K Mizukami and M Okada.2008.Comparison ofchronic renal failure rats and modification of the preparation protocolas ahyperphosphatemia model.Nephrol.13：139-146)。
在一个实施方案中，以一天1次、2次或3次的给药方案向包括人在内的动物提供本公开所述的聚合物(最优选不超过每天5g或更少的日剂量)，以治疗代谢性酸中毒并且在这些日剂量下实现大约3mEq/L的血清碳酸氢根的临床上显著且持续的增加。通过口服施用聚合物所实现的HCl结合的量通过聚合物结合容量确定，所述结合容量通常在5-25mEq HCl/1g聚合物的范围内。另外，在被结合以抗衡质子结合的阴离子方面，聚合物优选是选择性的，其中氯离子是优选的阴离子。除被结合以中和质子正电荷的氯离子以外的阴离子包括磷酸根、短链脂肪酸、长链脂肪酸、胆汁酸或其他有机或无机阴离子。这些除氯离子以外的阴离子的结合影响细胞内和细胞外区室中的总碳酸氢根储备。
在一个实施方案中，HCl聚合物结合体(binder)的作用机制包括以下内容。在胃中或在胃肠道的其他部分中，游离胺聚合物通过结合质子(H+)而变成质子化的。作为这种结合的结果所形成的正电荷对于氯阴离子结合而言则是可利用的。在离开胃后，聚合物依次遇到不同的胃肠道环境，顺序为十二指肠、空肠、回肠和结肠，各自具有不同的有机和无机阴离子补充。设计聚合物的物理和化学特性以控制质子化结合位点接近该阴离子集合。物理屏障包括交联(尺寸排阻以防止阴离子结合)和化学部分(排斥较大的有机离子诸如乙酸根、丙酸根、丁酸根或其他通常存在于结肠中的短链脂肪酸)以及这两种性质的组合，以限制磷酸根、胆汁酸和脂肪酸结合。通过调整珠粒交联和胺结合位点的化学性质，可以紧密结合氯离子，以使减少或消除其他阴离子的交换和在下胃肠道中的释放。不受理论的束缚，通过将这些性质结合到结合HCl的聚合物中可以排除具有比氯离子大的离子和/或水合半径的阴离子或减少它们的结合。例如，水合或非水合形式的氯离子的离子半径小于磷酸根和胃肠腔中常见的其他阴离子的相应值(Supramolecular Chemistry，Steed，JW(2009)JohnWiley and Sons，第226页；Kielland，J(1937)，J.Am.Chem.Soc.59：1675-1678)。为了选择性地结合较小的离子，聚合物典型地表现出高交联密度，以便造成对聚合物结合位点的优先接近。然而，高交联密度材料典型地特征在于低溶胀比。溶胀比可受到以下组合物和方法变量的影响：1)胺单体(或聚合物)和交联剂的摩尔比，2)交联反应中单体+交联剂与溶剂的比，3)聚合物的净电荷(在其将被使用的生理pH和环境张度下)，4)骨架聚合物的亲水/疏水平衡，和/或5)现有材料的后交联(post-crosslinking)。
在一些实施方案中，本公开的聚合物的理论氯离子结合容量可在约1mmol/g至约25mmol/g的范围内。在一个实施方案中，聚合物的理论氯离子结合容量为约3mmol/g至约25mmol/g。在另一个实施方案中，聚合物的理论氯离子结合容量为约6mmol/g至约20mmol/g。在另一个实施方案中，聚合物的理论氯离子结合容量为约9mmol/g至约17mmol/g。
在一个实施方案中，本公开的交联聚合物的特征在于在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中1小时时至少2mmol/g的氯离子结合容量。例如，在一个这样的实施方案中，本公开的交联聚合物的特征在于在SIB中1小时时至少2.5mmol/g的氯离子结合容量。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，本公开的交联聚合物的特征在于在SIB中1小时时至少3mmol/g的氯离子结合容量。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，本公开的交联聚合物的特征在于在SIB中1小时时至少3.5mmol/g的氯离子结合容量。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，本公开的交联聚合物的特征在于在SIB中1小时时至少4mmol/g的氯离子结合容量。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，本公开的交联聚合物的特征在于在SIB中1小时时至少4.5mmol/g的氯离子结合容量。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，本公开的交联聚合物的特征在于在SIB中1小时时至少5mmol/g的氯离子结合容量。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，本公开的交联聚合物的特征在于在SIB中1小时时至少5.5mmol/g的氯离子结合容量。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，本公开的交联聚合物的特征在于在SIB中1小时时至少6mmol/g的氯离子结合容量。在本段的上述实施方案中的每一个的一个示例性实施方案中，交联胺聚合物可具有不超过约1.5的溶胀比。
在一个实施方案中，本公开的交联聚合物的特征在于在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中至少4mmol/g的氯离子结合容量和小于2mmol/g的磷酸根离子结合容量。例如，在一个这样的实施方案中，交联胺聚合物在SIB中1小时后具有至少4mmol/g的氯离子结合容量和小于2mmol/g的磷酸根离子结合容量。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，交联胺聚合物在SIB中2小时后具有至少4mmol/g的氯离子结合容量和小于2mmol/g的磷酸根离子结合容量。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，交联胺聚合物在SIB中3小时后具有至少4mmol/g的氯离子结合容量和小于2mmol/g的磷酸根离子结合容量。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，交联胺聚合物在SIB中4小时后具有至少4mmol/g的氯离子结合容量和小于2mmol/g的磷酸根离子结合容量。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，交联胺聚合物在SIB中具有相应的至少2.5∶1的氯离子与磷酸根离子的结合比。在本段的上述实施方案中的每一个的一个示例性实施方案中，交联胺聚合物可具有不超过约1.5的溶胀比。
在一个实施方案中，本公开的交联聚合物的特征在于在模拟胃液(“SGF”)中至少8mmol/g的在模拟胃液中的质子结合容量和氯离子结合容量。例如，在一个这样的实施方案中，本公开的交联聚合物的特征在于在SGF中至少10mmol/g的在模拟胃液中的质子结合容量和氯离子结合容量。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，本公开的交联聚合物的特征在于在SGF中至少12mmol/g的在SGF中的质子结合容量和氯离子结合容量。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，本公开的交联聚合物的特征在于在SGF中至少14mmol/g的在SGF中的质子结合容量和氯离子结合容量。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，本公开的交联聚合物的特征在于在SGF中1小时后的质子结合容量和氯离子结合容量为交联胺聚合物在SGF中24小时后的相应的质子结合容量和氯离子结合容量的至少50％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，本公开的交联聚合物的特征在于在SGF中1小时后的质子结合容量和氯离子结合容量为交联胺聚合物在SGF中24小时后的相应的质子结合容量和氯离子结合容量的至少60％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，本公开的交联聚合物的特征在于在SGF中1小时后的质子结合容量和氯离子结合容量为交联胺聚合物在SGF中24小时后的相应的质子结合容量和氯离子结合容量的至少70％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，本公开的交联聚合物的特征在于在SGF中1小时后的质子结合容量和氯离子结合容量为交联胺聚合物在SGF中24小时后的相应的质子结合容量和氯离子结合容量的至少80％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，本公开的交联聚合物的特征在于在SGF中1小时后的质子结合容量和氯离子结合容量为交联胺聚合物在SGF中24小时后的相应的质子结合容量和氯离子结合容量的至少90％。
在一个实施方案中，本公开的交联聚合物的特征在于在模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)中对氯离子超过对柠檬酸根、磷酸根和牛磺胆酸根的选择性，或者在SOB中24小时时至少4mmol/g的氯离子结合容量。
在一个实施方案中，本公开的交联聚合物的特征在于在模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)中1小时后对氯离子超过对柠檬酸根、磷酸根和牛磺胆酸根的选择性。例如，在一个这样的实施方案中，交联聚合物的特征在于在SOB中4小时后对氯离子超过对柠檬酸根、磷酸根和牛磺胆酸根的选择性。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，交联聚合物的特征在于在SOB中12小时后对氯离子超过对柠檬酸根、磷酸根和牛磺胆酸根的选择性。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，交联聚合物的特征在于在SOB中18小时后对氯离子超过对柠檬酸根、磷酸根和牛磺胆酸根的选择性。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，交联聚合物的特征在于在SOB中24小时后对氯离子超过对柠檬酸根、磷酸根和牛磺胆酸根的选择性。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，交联聚合物的特征在于在SOB中30小时后对氯离子超过对柠檬酸根、磷酸根和牛磺胆酸根的选择性。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，交联聚合物的特征在于在SOB中36小时后对氯离子超过对柠檬酸根、磷酸根和牛磺胆酸根的选择性。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，交联聚合物的特征在于在SOB中42小时后对氯离子超过对柠檬酸根、磷酸根和牛磺胆酸根的选择性。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，交联聚合物的特征在于在SOB中48小时后对氯离子超过对柠檬酸根、磷酸根和牛磺胆酸根的选择性。
一般来讲，优选的是，具有上文和本文其他地方所描述的特征的交联聚合物在生理离子条件中具有至少6、至少6.5、至少7、至少7.5或至少的pKa，其为沿着胃肠道遇到的pH值的上限(Fallingborg，J Aliment.Pharmacol.Therap[1989]3：05-613)。
在一些实施方案中，本公开的聚合物的分子量/氮可在约40至约1000道尔顿的范围内。在一个实施方案中，聚合物的分子量/氮为约40至约500道尔顿。在另一个实施方案中，聚合物的分子量/氮为约50至约170道尔顿。在另一个实施方案中，聚合物的分子量/氮为约60至约110道尔顿。
在一些实施方案中，交联剂重量％的范围将为交联胺聚合物的约10至90重量％。例如，在一些实施方案中，交联剂重量％的范围将为交联胺聚合物的约15至90重量％或甚至交联胺聚合物的约25至90重量％。
如先前所指出的，与其他竞争性阴离子诸如磷酸根相比对氯离子结合具有高容量且对氯离子具有高选择性的交联胺聚合物可根据本公开的一个实施方案在两步方法中制备。一般来讲，聚合物的选择性是其交联密度的函数并且聚合物的容量是交联胺聚合物的游离胺密度的函数。有利地，本文所公开的两步方法提供相对于其他竞争性离子来说对氯离子结合的高容量和对氯离子的高选择性，这通过主要依赖于第一步骤中的碳-碳交联和第二步骤中的氮-氮交联实现。
在第一步骤中，交联优选地是保留容量的，即保留游离胺的，从碳至碳交联。在第二步骤中，交联是消耗胺的并且被朝向针对选择性的调节引导。基于期望的高容量，C-N比优选最佳化，以使用于HCl结合的胺官能团最大，同时仍然维持具有控制粒度的球形聚合物颗粒，以确保在胃肠条件下稳定的非吸收和可接受的口感。在第一步骤后实现的碳-碳交联的优选程度足以允许所得珠粒在水中溶胀4X与6X之间(即4至6的溶胀比)。
一般来讲，交联胺聚合物可为包括游离胺部分的交联均聚物或交联共聚物。游离胺部分可以例如被相同或不同长度的重复接头(或居间)单元隔开。在一些实施方案中，聚合物包括含有胺部分和居间接头单元的重复单元。在其他实施方案中，多个含胺重复单元被一个或多个接头单元隔开。另选地，多官能交联剂可包括HCl结合官能团，例如胺(“主动交联剂”)或可缺乏HCl结合官能团诸如胺(“被动交联剂”)。
在一个优选的实施方案中，第一聚合(交联)步骤产生具有目标尺寸和氯离子结合容量的预形成的胺聚合物珠粒。例如，在一个这样的实施方案中，珠粒具有在模拟胃液(“SGF”)中至少10mmol/g的氯离子结合容量和在4至6范围内的溶胀比。然后将所得的预形成的胺聚合物优选地用碱(至少部分地)去质子化并且使其与非质子化溶胀剂合并以使游离胺聚合物溶胀，而不使胺官能团质子化。此外，非质子化溶胀剂的量经过选择以调节后续交联度，从而有效地形成接着通过消耗胺的交联步骤锁定到适当位置的模板。在第二交联步骤中，使溶胀的、去质子化的预形成的胺聚合物与包含胺反应部分的交联剂交联，以形成聚合后交联胺聚合物。
一般来讲，利用高度交联的胺聚合物实现对氯离子超过对其他竞争性离子的选择性。例如，可通过使预形成的胺聚合物珠粒与纯交联剂在溶胀剂(水)的存在下反应来取得相对高的氯离子结合容量。虽然此“非分散”反应在SIB和SOB测定中提供实现对氯离子超过对竞争性离子的高选择性的途径，其还产生宏观(和微观)聚集的聚合物珠粒。因此，有利地，在第二交联步骤中包括溶剂(例如庚烷)以使预形成的交联聚合物珠粒分散，以便避免珠粒间反应和导致的聚集。然而，使用过多溶剂(分散剂)可能将反应溶液稀释至其中所得珠粒不足以交联以相对于其他竞争性阴离子来说对氯离子具有期望选择性的点(参见表12)。然而，通过使用还充当溶剂(分散剂)的交联剂，反应混合物中可包括足够的溶剂(分散剂)，以避免珠粒间反应和聚集，而不将混合物稀释至其中消耗胺的交联度不足的点。例如，为了努力在维持反应性的同时利用溶剂的分散特性(以避免在反应期间聚集)，使用纯的DCE和DCP，由此执行双重目的的作用，作为溶剂(分散剂)和交联剂。有趣地，发现在与利用DCP和/或庚烷的类似反应相比时，DCE作为溶剂具有优异的分散特性。另外，当将珠粒首先在DCE中分散，接着在第二操作中加入水以使珠粒溶胀时，观察到较少聚集。如果在将珠粒分散于DCE中之前向预形成的胺聚合物中加入水，那么可发生聚集。
使用1，2-二氯乙烷(“DCE”)作为交联溶剂还在第二步骤过程中生成HCl分子。这些HCl分子使一些游离的胺位点质子化，这将用于交联反应的反应位点封闭，从而限制了可用于交联的结合位点的数量。因此，DCE的使用对次级交联产生自我限制作用。
在上述实施方案的每一个中，反应混合物可含有广泛范围的量的交联剂。例如，在一个实施方案中，交联剂可在反应混合物中相对于预形成的胺聚合物而言大大过量地使用。换句话说，在此类实施方案中，交联剂为交联溶剂，即它既是用于反应混合物的溶剂，又是用于预形成的胺聚合物的交联剂。在此类实施方案中，其他溶剂可任选地包括在反应混合物中，但并非必要。另选地，预形成的胺聚合物、溶胀剂和交联剂可分散在溶剂中，所述溶剂与交联剂可混溶且与溶胀剂不可混溶。例如，在一些实施方案中，溶胀剂可为极性溶剂；在一些此类实施方案中，例如，溶胀剂可包括水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、甲酸、乙酸、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、硝基甲烷或其组合。以另一个实例的方式，当溶胀剂包括极性溶剂时，用于反应混合物的溶剂体系将典型地包括非极性溶剂，诸如戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、1，4-二噁烷、三氯甲烷、二乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、二氯丁烷或其组合。在某些实施方案中，交联剂和溶剂可以是相同的，即，溶剂为交联剂，诸如1，2-二氯乙烷、1，3-二氯丙烷、1，4-二氯丁烷或其组合。
在一个实施方案中，预形成的胺聚合物分散在包括交联剂、用于预形成的胺聚合物的溶胀剂以及(分散)溶剂的反应混合物中。在一个这样的实施方案中，例如，反应混合物中(分散)溶剂与预形成的胺聚合物的比为至少2∶1(溶剂的毫升数：预形成的胺聚合物的克数)。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，反应混合物中(分散)溶剂与预形成的胺聚合物的比为至少3∶1(溶剂的毫升数∶预形成的胺聚合物的克数)。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，反应混合物中(分散)溶剂与预形成的胺聚合物的比为至少4∶1(溶剂的毫升数：预形成的胺聚合物的克数)。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，反应混合物中(分散)溶剂与预形成的胺聚合物的比为至少5∶1(溶剂的毫升数：预形成的胺聚合物的克数)。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，反应混合物中(分散)溶剂与预形成的胺聚合物的比为至少7.5∶1(溶剂的毫升数：预形成的胺聚合物的克数)。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，反应混合物中(分散)溶剂与预形成的胺聚合物的比为至少10∶1(溶剂的毫升数：预形成的胺聚合物的克数)。在上述实施方案中的每一个中，(分散)溶剂可包括惰性溶剂(相对于预形成的胺聚合物)诸如先前鉴定的非极性溶剂和交联溶剂的组合，或者(分散)溶剂可排他性地包括交联溶剂(例如DCE或DCP)。
值得注意的是，在交联溶剂(例如DCE分散的反应)中，无论用于分散珠粒的交联溶剂(例如，DCE)的量的多少，均存在大大过量的交联剂(例如，1g：3mL：：珠粒：DCE和1g：10mL：：珠粒：DCE均为大大过量的交联剂，其中的大部分在反应期间不被消耗)。尽管如此，相对交联度和在SIB和SOB测定中的性能均不受反应性交联剂与聚合物珠粒的比的变化的影响(参见表6)。因为反应受到聚合物珠粒的酸中和容量，而不是交联剂(例如DCE)的量的限制，所以这是可能的。
为了更有效地与DCE或其他交联剂反应，预形成的聚合物珠粒的胺优选具有游离电子对(中性，去质子化的)。当预形成的聚合物珠粒的游离胺与交联剂(例如DCE)反应时，产生HCl并且胺变成质子化的，由此限制反应。为此，预形成的胺聚合物珠粒优选地在第二交联步骤中作为游离胺起始。如果在碳-碳交联的第一步骤之后预形成的胺聚合物质子化，那么第二步骤中的消耗胺的交联将受到限制，由此降低相对于其他竞争性离子来说对氯离子的期望选择性。这已通过向预形成的胺聚合物珠粒加入已知量的HCl，之后立即进行利用DCE的第二步骤交联加以证实(表7)。当在第二步骤交联之前加入少于3mol％HCl(向预形成的聚合物胺珠粒中的胺)时，在SIB和SOB中的总氯离子容量(SGF)和氯离子选择性类似于在第二步骤中未用HCl处理的珠粒。当在第二步骤交联之前加入大于5mol％HCl(向预形成的聚合物胺珠粒中的胺)时，在SIB和SOB中的总氯离子容量(SGF)增加且氯离子选择性减小，从而指示了交联剂的较低掺入。
第二步骤交联中去质子化的预形成的聚合物珠粒的有益效果突出了使用两个步骤实现最终产物的优点。在第一步骤中，为了形成胺聚合物珠粒，将所有单体(例如，烯丙基胺和DAPDA)质子化以保持处于水相并避免严重限制非质子化烯丙基胺(及衍生物)的聚合的自由基转移反应。一旦通过碳-碳交联形成珠粒，可接着在第二步骤中将珠粒去质子化并与胺反应性交联剂进一步交联。
给定大大过量的双重交联剂/溶剂，可发生此试剂的单掺入，从而在本质上疏水性的交联聚合物珠粒上产生烷基氯官能团，并且可增加与除HCl之外更具疏水性的不期望的溶质的非特异性相互作用。用氢氧化铵溶液洗涤将烷基氯转化成疏水性的烷基胺官能团并使与不期望的溶质的非特异性相互作用最小。产生比烷基氯更具亲水性的基团诸如-OH的其他修改适用于淬灭单掺入的交联剂/溶剂。
在第一反应步骤中可采用一定范围的聚合化学中的任一个，前提条件是交联机制主要为碳-碳交联。因此，在一个示例性实施方案中，第一反应步骤包括自由基聚合。在此类反应中，胺单体将通常为单官能乙烯基、烯丙基或丙烯酰胺(例如，烯丙基胺)并且交联剂将具有两个或更多个乙烯基、烯丙基或丙烯酰胺官能团(例如，二烯丙基胺)。通过单官能和多官能烯丙基胺的混合物的自由基引发的聚合发生同时的聚合和交联。所得的聚合物网络因此通过碳骨架交联。每个交联反应形成碳-碳键(与其中在交联期间形成碳-杂原子键的取代反应相对)。在同时发生的聚合和交联的过程中，单体的胺官能团不发生交联反应并且在最终聚合物中保留(即，伯胺保持为伯胺、仲胺保持为仲胺，并且叔胺保持为叔胺)。
在其中第一反应步骤包括自由基聚合的那些实施方案中，可使用广泛范围的引发剂，包括阳离子和自由基引发剂。可使用的合适的引发剂的一些实例包括：自由基过氧和偶氮型化合物，诸如偶氮二异丁腈、偶氮二异戊腈、偶氮二异丁酸二甲酯、2，2′偶氮双(异丁腈)、2，2′-偶氮双(N，N′-二亚甲基异丁脒)二盐酸盐、2，2′-偶氮双(2-脒基丙烷)二盐酸盐、2，2′-偶氮双(N，N′-二亚甲基异丁脒)、1，1′-偶氮双(1-环己烷甲腈)、4，4′-偶氮双(4-氰基戊酸)、2，2′-偶氮双(异丁酰胺)二水合物、2，2′-偶氮双(2-甲基丙烷)、2，2′-偶氮双(2-甲基丁腈)、VAZO 67、氰基戊酸、过氧新戊酸酯、十二烷基苯过氧化物、过氧化苯甲酰、二叔丁基氢过氧化物、过乙酸叔丁酯、过氧化乙酰、过氧化二枯基、枯基氢过氧化物、二甲基双(丁基过氧化)己烷。
在一些实施方案中，预形成的胺聚合物包含对应于式1的胺的残基：
Figure BDA0003280148000000511
其中R1、R2和R3独立地为氢、烃基、取代的烃基，但前提条件是R1、R2和R3中的至少一个不是氢。换句话说，R1、R2和R3中的至少一个是烃基或取代的烃基，并且其余的R1、R2和R3独立地为氢、烃基或取代的烃基。在一个实施方案中，例如，R1、R2和R3独立地为氢、芳基、脂族基团、杂芳基或杂脂族基团，但前提条件是R1、R2和R3中的每一个不是氢。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R1、R2和R3独立地为氢、饱和烃、不饱和脂族基团、不饱和杂脂族基团、杂烷基、杂环基、芳基或杂芳基，但前提条件是R1、R2和R3中的每一个不是氢。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R1、R2和R3独立地为氢、烷基、烯基、烯丙基、乙烯基、芳基、氨基烷基、烷醇、卤代烷基、羟基烷基、醚基、杂芳基或杂环基，但前提条件是R1、R2和R3中的每一个不是氢。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R1、R2和R3独立地为氢、烷基、氨基烷基、烷醇、芳基、卤代烷基、羟基烷基、醚基、杂芳基或杂环基，但前提条件是R1、R2和R3中的每一个不是氢。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R1和R2(与它们所连接的氮原子组合)一起构成环结构的一部分，使得式1所述的单体是含氮杂环(例如，哌啶)，并且R3为氢或杂脂族基团。以另一个实例的方式，在一个实施方案中，R1、R2和R3独立地为氢、脂族基团或杂脂族基团，但前提条件是R1、R2和R3中的至少一个不是氢。以另一个实例的方式，在一个实施方案中，R1、R2和R3独立地为氢、烯丙基或氨基烷基。
在一个实施方案中，预形成的胺聚合物包含对应于式1的胺的残基，其中R1、R2和R3独立地为氢、杂芳基、芳基、脂族基团或杂脂族基团，但前提条件是R1、R2和R3中的至少一个是芳基或杂芳基。例如，在该实施方案中，R1和R2与它们所连接的氮原子组合在一起可以形成饱和或不饱和的含氮杂环基环。以另一个实例的方式，R1和R2与它们所连接的氮原子组合在一起可构成吡咯烷基、吡咯、吡唑烷、吡唑、咪唑烷、咪唑、哌啶、吡啶、哌嗪、二嗪或三嗪环结构的一部分。以另一个实例的方式，R1和R2与它们所连接的氮原子组合在一起可构成哌啶环结构的一部分。
在一个实施方案中，预形成的胺聚合物包含对应于式1的胺的残基，其中R1、R2和R3独立地为氢、脂族基团或杂脂族基团，但前提条件是R1、R2和R3中的至少一个不是氢。例如，在该实施方案中，R1、R2和R3可以独立地为氢、烷基、烯基、烯丙基、乙烯基、氨基烷基、烷醇、卤代烷基、羟基烷基、醚基或杂环基团，但前提条件是R1、R2和R3中的至少一个不是氢。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R1和R2与它们所连接的氮原子组合在一起可以形成饱和或不饱和的含氮杂环基环。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R1和R2与它们所连接的氮原子组合在一起可构成吡咯烷基、吡咯、吡唑烷、吡唑、咪唑烷、咪唑、哌啶、哌嗪或二嗪环结构的一部分。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R1和R2与它们所连接的氮原子组合在一起可构成哌啶环结构的一部分。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，对应于式1的胺是无环的并且R1、R2和R3中的至少一个是脂族基团或杂脂族基团。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R1、R2和R3独立地为氢、烷基、烯丙基、乙烯基、脂环族基团、氨基烷基、烷醇或杂环基团，但前提条件是R1、R2和R3中的至少一个不是氢。
在一些实施方案中，在第一反应步骤中使含胺单体聚合并且聚合物同时在取代聚合反应中交联。对于取代聚合而言，同时发生的聚合和交联反应中的胺反应物(单体)可以反应超过一次。在一个这样的实施方案中，胺单体是具有至少两个参与取代聚合反应的反应性胺部分的直链胺。在另一个实施方案中，胺单体是具有至少两个参与取代聚合反应的反应性胺部分的支链胺。用于同时发生的取代聚合和交联的交联剂典型地具有至少两个胺-反应性部分，诸如烷基氯和烷基环氧化物。为了掺入聚合物中，伯胺与交联剂反应至少一次且潜在地可与交联剂反应至多3次，仲胺可与交联剂反应至多2次，且叔胺仅可与交联剂反应1次。然而，一般而言，显著量的季氮/胺的形成通常不是优选的，因为季胺不可结合质子。
可用在本文所述的取代聚合反应中的示例性胺包括1，3-双[双(2-氨基乙基)氨基]丙烷、3-氨基-1-{[2-(双{2-[双(3-氨基丙基)氨基]乙基}氨基)乙基](3-氨基丙基)氨基}丙烷、2-[双(2-氨基乙基)氨基]乙胺、三(3-氨基丙基)胺、1，4-双[双(3-氨基丙基)氨基]丁烷、1，2-乙二胺、2-氨基-1-(2-氨基乙基氨基)乙烷、1，2-双(2-氨基乙基氨基)乙烷、1，3-丙二胺、3，3′-二氨基二丙基胺、2，2-二甲基-1，3-丙二胺、2-甲基-1，3-丙二胺、N，N′-二甲基-1，3-丙二胺、N-甲基-1，3-二氨基丙烷、3，3′-二氨基-N-甲基二丙基胺、1，3-二氨基戊烷、1，2-二氨基-2-甲基丙烷、2-甲基-1，5-二氨基戊烷、1，2-二氨基丙烷、1，10-二氨基癸烷、1，8-二氨基辛烷、1，9-二氨基辛烷、1，7-二氨基庚烷、1，6-二氨基己烷、1，5-二氨基戊烷、3-溴丙胺氢溴酸盐、N，2-二甲基-1，3-丙二胺、N-异丙基-1，3-二氨基丙烷、N，N′-双(2-氨基乙基)-1，3-丙二胺、N，N′-双(3-氨基丙基)乙二胺、N，N′-双(3-氨基丙基)-1，4-丁二胺四盐酸盐、1，3-二氨基-2-丙醇、N-乙基乙二胺、2，2′-二氨基-N-甲基二乙胺、N，N′-二乙基乙二胺、N-异丙基乙二胺、N-甲基乙二胺、N，N′-二叔丁基乙二胺、N，N′-二异丙基乙二胺、N，N′-二甲基乙二胺、N-丁基乙二胺、2-(2-氨基乙基氨基)乙醇、1，4，7，10，13，16-六氮杂环十八烷、1，4，7，10-四氮杂环十二烷、1，4，7-三氮杂环壬烷、N，N′-双(2-羟基乙基)乙二胺、哌嗪、双(六亚甲基)三胺、N-(3-羟基丙基)乙二胺、N-(2-氨基乙基)哌嗪、2-甲基哌嗪、高哌嗪(Homopiperazine)、1，4，8，11-四氮杂环十四烷、1，4，8，12-四氮杂环十五烷、2-(氨基甲基)哌啶、3-(甲基氨基)吡咯烷
可用于取代聚合反应和聚合后交联反应的示例性交联剂包括但不限于一种或多种多官能交联剂，诸如二卤代烷烃、卤代烷基环氧乙烷、烷基环氧乙烷磺酸盐、二(卤代烷基)胺、三(卤代烷基)胺、双环氧化物、三环氧化物、四环氧化物、双(卤代甲基)苯、三(卤代甲基)苯、四(卤代甲基)苯、表卤代醇诸如表氯醇和表溴醇、聚(表氯醇)、(碘甲基)环氧乙烷、甲苯磺酸缩水甘油酯、3-硝基苯磺酸缩水甘油酯、4-甲苯磺酰氧基-1，2-环氧丁烷、溴-1，2-环氧丁烷、1，2-二溴乙烷、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1-溴-2-氯乙烷、1，3-二溴丙烷、双(2-氯乙基)胺、三(2-氯乙基)胺和双(2-氯乙基)甲基胺、1，3-丁二烯双环氧化物、1，5-己二烯双环氧化物、二缩水甘油醚、1，2，7，8-二环氧辛烷、1，2，9，10-二环氧癸烷、乙二醇二缩水甘油醚、丙二醇二缩水甘油醚、1，4-丁二醇二缩水甘油醚、1，2-乙二醇二缩水甘油醚、甘油二缩水甘油醚、1，3-二缩水甘油甘油醚(1，3-diglycidyl glyceryl ether)、N，N-二缩水甘油苯胺、新戊二醇二缩水甘油醚、二甘醇二缩水甘油醚、1，4-双(缩水甘油基氧基)苯、间苯二酚二缩水甘油醚、1，6-己二醇二缩水甘油醚、三羟甲基丙烷二缩水甘油醚、1，4-环己烷二甲醇二缩水甘油醚、1，3-双-(2，3-环氧丙氧基)-2-(2，3-二羟基丙氧基)丙烷、1，2-环己烷二羧酸二缩水甘油酯、2，2′-双(缩水甘油基氧基)二苯基甲烷、双酚F二缩水甘油醚、1，4-双(2′，3′环氧丙基)全氟代-正丁烷、2，6-二(环氧乙烷-2-基甲基)-1，2，3，5，6，7-六氢吡咯并[3，4-f]异吲哚-1，3，5，7-四酮、双酚A二缩水甘油醚、5-羟基-6，8-二(环氧乙烷-2-基甲基)-4-氧代-4-h-色烯-2-羧酸乙酯、双[4-(2，3-环氧-丙基硫基)苯基]-硫化物、1，3-双(3-缩水甘油氧基丙基)四甲基二硅氧烷、9，9-双[4-(缩水甘油基氧基)苯基]氟、三环氧异氰脲酸酯、甘油三缩水甘油醚、N，N-二缩水甘油基-4-缩水甘油基氧基苯胺、异氰脲酸(S，S，S)-三缩水甘油酯、异氰脲酸(R，R，R)-三缩水甘油酯、异氰脲酸三缩水甘油酯、三羟甲基丙烷三缩水甘油醚、甘油丙氧基化三缩水甘油醚、三羟苯基甲烷三缩水甘油醚、3，7，14-三[[3-(环氧丙氧基)丙基]二甲基硅甲硅氧基]-1，3，5，7，9，11，14-七环戊基三环[7，3，3，15，11]七硅氧烷、4，4’亚甲基双(N，N-二缩水甘油基苯胺)、双(卤代甲基)苯、双(卤代甲基)联苯和双(卤代甲基)萘、甲苯二异氰酸酯、丙烯酰氯、丙烯酸甲酯、乙烯双丙烯酰胺、苯均四酸二酐、琥珀酰二氯、琥珀酸二甲酯、3-氯-1-(3-氯丙基氨基-2-丙醇、1，2-双(3-氯丙基氨基)乙烷、双(3-氯丙基)胺、1，3-二氯-2-丙醇、1，3-二氯丙烷、1-氯-2，3-环氧丙烷、三[(2-环氧乙烷基)甲基]胺。
在一些实施方案中，预形成的胺聚合物为包括对应于式1a的胺的残基的交联胺聚合物并且通过对应于式1a的胺的自由基聚合制备交联胺聚合物：
Figure BDA0003280148000000551
其中R4和R5独立地为氢、烃基或取代的烃基。在一个实施方案中，例如，R4和R5独立地为氢、饱和烃、不饱和脂族基团、芳基、杂芳基、不饱和杂脂族基团、杂环基或杂烷基。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R4和R5独立地为氢、脂族基团、杂脂族基团、芳基或杂芳基。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R4和R5独立地为氢、烷基、烯基、烯丙基、乙烯基、芳基、氨基烷基、烷醇、卤代烷基、羟基烷基、醚基、杂芳基或杂环基。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R4和R5独立地为氢、烷基、烯丙基、氨基烷基、烷醇、芳基、卤代烷基、羟基烷基、醚基或杂环基。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R4和R5(与它们所连接的氮原子组合)一起构成环结构的一部分，使得式1a所述的单体是含氮杂环(例如，哌啶)。以另一个实例的方式，在一个实施方案中，R4和R5独立地为氢、脂族基团或杂脂族基团。以另一个实例的方式，在一个实施方案中，R4和R5独立地为氢、烯丙基或氨基烷基。
在一些实施方案中，预形成的胺聚合物为包括对应于式1b的胺的残基的交联胺聚合物并且通过对应于式1b的胺与多官能交联剂(任选地也包括胺部分)的取代聚合制备交联胺聚合物：
Figure BDA0003280148000000561
其中R4和R5独立地为氢、烃基或取代的烃基，R6为脂族基团，并且R61和R62独立地为氢、脂族基团或杂脂族基团。在一个实施方案中，例如，R4和R5独立地为氢、饱和烃、不饱和脂族基团、芳基、杂芳基、杂烷基或不饱和杂脂族基团。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R4和R5独立地为氢、脂族基团、杂脂族基团、芳基或杂芳基。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R4和R5独立地为氢、烷基、烯基、烯丙基、乙烯基、芳基、氨基烷基、烷醇、卤代烷基、羟基烷基、醚基、杂芳基或杂环基。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R4和R5独立地为氢、烷基、烯基、氨基烷基、烷醇、芳基、卤代烷基、羟基烷基、醚基、杂芳基或杂环基。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R4和R5(与它们所连接的氮原子组合)一起构成环结构的一部分，使得式1a所述的单体是含氮杂环(例如，哌啶)。以另一个实例的方式，在一个实施方案中，R4和R5独立地为氢、脂族基团或杂脂族基团。以另一个实例的方式，在一个实施方案中，R4和R5独立地为氢、烯丙基或氨基烷基。以另一个实例的方式，在本段所述的每一个实施方案中，R6可以是亚甲基、亚乙基或亚丙基，并且R61和R62可独立地为氢、烯丙基或氨基烷基。
在一些实施方案中，预形成的胺聚合物为包括对应于式1c的胺的残基的交联胺聚合物：
Figure BDA0003280148000000571
其中R7是氢、脂族基团或杂脂族基团，并且R8是脂族基团或杂脂族基团。例如，在一个这样的实施方案中，例如，R7是氢并且R8是脂族基团或杂脂族基团。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R7和R8独立地为脂族基团或杂脂族基团。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R7和R8中的至少一个包括烯丙基部分。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R7和R8中的至少一个包括氨基烷基部分。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R7和R8各自包括烯丙基部分。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R7和R8各自包括氨基烷基部分。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R7包括烯丙基部分并且R8包括氨基烷基部分。
在一些实施方案中，预形成的胺聚合物为包括对应于式2的胺的残基的交联胺聚合物：
Figure BDA0003280148000000581
其中
m和n独立地为非负整数；
R10、R20、R30和R40独立地为氢、烃基或取代的烃基；
X1为
Figure BDA0003280148000000582
X2为烃基或取代的烃基；
各X11独立地为氢、烃基、取代的烃基、羟基、氨基、硼酸或卤代基；并且
z为非负数。
在一个实施方案中，预形成的胺聚合物为包括对应于式2的胺的残基的交联胺聚合物，该交联胺聚合物通过以下方式制备：(i)对应于式2的胺与多官能交联剂(任选地也包括胺部分)的取代聚合，或(2)对应于式2的胺的自由基聚合，并且m和n独立地为0、1、2或3，并且n为0或1。
在一个实施方案中，预形成的胺聚合物为包括对应于式2的胺的残基的交联胺聚合物，该交联胺聚合物通过以下方式制备：(i)对应于式2的胺与多官能交联剂(任选地也包括胺部分)的取代聚合，或(2)对应于式2的胺的自由基聚合，并且R10、R20、R30和R40独立地为氢、脂族基团、芳基、杂脂族基团或杂芳基。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R10、R20、R30和R40独立地为氢、脂族基团或杂脂族基团。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R10、R20、R30和R40独立地为氢、烷基、烯丙基、乙烯基或氨基烷基。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，R10、R20、R30和R40独立地为氢、烷基、烯丙基、乙烯基、-(CH2)dNH2、-(CH2)dN[(CH2)eNH2)]2，其中d和e独立地为2-4。在本段的每一个上述示例性实施方案中，m和z可独立地为0、1、2或3，并且n为0或1。
在一个实施方案中，预形成的胺聚合物为包括对应于式2的胺的残基的交联胺聚合物，该交联胺聚合物通过以下方式制备：(i)对应于式2的胺与多官能交联剂(任选地也包括胺部分)的取代聚合，或(2)对应于式2的胺的自由基聚合，并且X2为脂族基团或杂脂族基团。例如，在一个这样的实施方案中，X2为脂族基团或杂脂族基团，并且R10、R20、R30和R40独立地为氢、脂族基团、杂脂族基团。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，X2为烷基或氨基烷基，并且R10、R20、R30和R40独立地为氢、脂族基团或杂脂族基团。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，X2为烷基或氨基烷基，并且R10、R20、R30和R40独立地为氢、烷基、烯丙基、乙烯基或氨基烷基。在本段的每一个上述示例性实施方案中，m和z可独立地为0、1、2或3，并且n为0或1。
在一个实施方案中，预形成的胺聚合物为包括对应于式2的胺的残基的交联胺聚合物，该交联胺聚合物通过以下方式制备：(i)对应于式2的胺与多官能交联剂(任选地也包括胺部分)的取代聚合，或(2)对应于式2的胺的自由基聚合，并且m为正整数。例如，在一个这样的实施方案中，m为正整数，z为0，并且R20为氢、脂族基团或杂脂族基团。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，m为正整数(例如1至3)，z为正整数(例如1至2)，X11为氢、脂族基团或杂脂族基团，并且R20为氢、脂族基团或杂脂族基团。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，m为正整数，z为0、1或2，X11为氢烷基、烯基或氨基烷基，并且R20为氢、烷基、烯基或氨基烷基。
在一个实施方案中，预形成的胺聚合物为包括对应于式2的胺的残基的交联胺聚合物，该交联胺聚合物通过以下方式制备：(i)对应于式2的胺与多官能交联剂(任选地也包括胺部分)的取代聚合，或(2)对应于式2的胺的自由基聚合，n为正整数并且R30为氢、脂族基团或杂脂族基团。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，n为0或1，并且R30为氢、烷基、烯基或氨基烷基。
在一个实施方案中，预形成的胺聚合物为包括对应于式2的胺的残基的交联胺聚合物，该交联胺聚合物通过以下方式制备：(i)对应于式2的胺与多官能交联剂(任选地也包括胺部分)的取代聚合，或(2)对应于式2的胺的自由基聚合，m和n独立地为非负整数并且X2为脂族基团或杂脂族基团。例如，在一个这样的实施方案中，m为0至2，n为0或1，X2为脂族基团或杂脂族基团，并且R10、R20、R30和R40独立地为氢、脂族基团或杂脂族基团。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，m为0至2，n为0或1，X2为烷基或氨基烷基，并且R10、R20、R30和R40独立地为氢、脂族基团或杂脂族基团。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，m为0至2，n为0或1，X2为烷基或氨基烷基，并且R10、R20、R30和R40独立地为氢、烷基、烯基或氨基烷基。
在一些实施方案中，预形成的胺聚合物为包括对应于式2a的胺的残基的交联胺聚合物并且通过对应于式2a的胺与多官能交联剂(任选地也包括胺部分)的取代聚合制备交联胺聚合物：
Figure BDA0003280148000000611
其中
m和n独立地为非负整数；
各R11独立地为氢、烃基、杂脂族基团或杂芳基；
R21和R31独立地为氢或杂脂族基团；
R41为氢、取代的烃基或烃基；
X1为
Figure BDA0003280148000000612
X2为烷基或取代的烃基；
各X12独立地为氢、羟基、氨基、氨基烷基、硼酸或卤代基；并且
z为非负数。
在一个实施方案中，预形成的胺聚合物为包括对应于式2a的胺的残基的交联胺聚合物，通过对应于式1的胺与多官能交联剂(任选地也包括胺部分)的取代聚合制备交联胺聚合物。例如，在一个这样的实施方案中，m和z独立地为0、1、2或3，并且n为0或1。
在一个实施方案中，预形成的胺聚合物为包括对应于式2a的胺的残基的交联胺聚合物，该交联胺聚合物通过对应于式2a的胺与多官能交联剂(任选地也包括胺部分)的取代聚合制备，并且各R11独立地为氢、脂族基团、氨基烷基、卤代烷基或杂芳基，R21和R31独立地为氢或杂脂族基团，并且R41为氢、脂族基团、芳基、杂脂族基团或杂芳基。例如，在一个这样的实施方案中，各R11为氢、脂族基团、氨基烷基或卤代烷基，R21和R31独立地为氢或杂脂族基团，并且R41为氢、烷基氨基、氨基烷基、脂族基团或杂脂族基团。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，各R11为氢、脂族基团、氨基烷基或卤代烷基，R21和R31为氢或氨基烷基，并且R41为氢、脂族基团或杂脂族基团。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，各R11和R41独立地为氢、烷基或氨基烷基，并且R21和R31独立地为氢或杂脂族基团。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，各R11和R41独立地为氢、烷基、-(CH2)dNH2、-(CH2)dN[(CH2)eNH2)]2，其中d和e独立地为2-4，并且R21和R31独立地为氢或杂脂族基团。在本段的每一个上述示例性实施方案中，m和z可独立地为0、1、2或3，并且n为0或1。
用于合成包括对应于式2a的重复单元的聚合物的示例性胺包括但不限于表A中给出的胺。
Figure BDA0003280148000000631
Figure BDA0003280148000000641
用于合成包括对应于式2a的胺的残基的聚合物的示例性交联剂包括但不限于表B中给出的交联剂。
表B
Figure BDA0003280148000000651
在一些实施方案中，预形成的胺聚合物为包括对应于式2b的胺的残基的交联胺聚合物并且通过对应于式2b的胺的自由基聚合制备交联胺聚合物：
Figure BDA0003280148000000652
其中
m和n独立地为非负整数；
各R12独立地为氢、取代的烃基或烃基；
R22和R32独立地为氢、取代的烃基或烃基；
R42为氢、烃基或取代的烃基；
X1为
Figure BDA0003280148000000661
X2为烷基、氨基烷基或烷醇；
各X13独立地为氢、羟基、脂环族基团、氨基、氨基烷基、卤素、烷基、杂芳基、硼酸或芳基；
z为非负数，并且
对应于式2b的胺包括至少一个烯丙基。
在一个实施方案中，预形成的胺聚合物为包括对应于式2b的胺的残基的交联胺聚合物，该交联胺聚合物通过对应于式2b的胺的自由基聚合制备，并且m和z独立地为0、1、2或3，并且n为0或1。
在一个实施方案中，预形成的胺聚合物为包括对应于式2b的胺的残基的交联胺聚合物，该交联胺聚合物通过对应于式1的胺的自由基聚合制备，并且(i)R12或R42独立地包括至少一个烯丙基或乙烯基部分，(ii)m为正整数，并且R22包括至少一个烯丙基或乙烯基部分，和/或(iii)n为正整数，并且R32包括至少一个烯丙基部分。例如，在一个这样的实施方案中，m和z独立地为0、1、2或3，并且n为0或1。例如，在一个这样的实施方案中，R12或R42组合包括至少两个烯丙基或乙烯基部分。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，m为正整数，并且R12、R22和R42组合包括至少两个烯丙基或乙烯基部分。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，n为正整数，并且R12、R32和R42组合包括至少两个烯丙基或乙烯基部分。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，m为正整数，n为正整数，并且R12、R22、R32和R42组合包括至少两个烯丙基或乙烯基部分。
在一个实施方案中，预形成的胺聚合物为包括对应于式2b的胺的残基的交联胺聚合物，该交联胺聚合物通过对应于式2b的胺的自由基聚合制备，并且各R12独立地为氢、氨基烷基、烯丙基或乙烯基，R22和R32独立地为氢、烷基、氨基烷基、卤代烷基、烯基、烷醇、杂芳基、脂环族基团、杂环基或芳基，并且R42为氢或取代的烃基。例如，在一个这样的实施方案中，各R12为氨基烷基、烯丙基或乙烯基，R22和R32独立地为氢、烷基、氨基烷基、卤代烷基、烯基或烷醇，并且R42为氢或取代的烃基。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，各R12和R42独立地为氢、烷基、烯丙基、乙烯基、-(CH2)dNH2或-(CH2)dN[(CH2)eNH2]2，其中d和e独立地为2-4，并且R22和R32独立地为氢或杂脂族基团。
用于合成式2b所述的聚合物的示例性胺和交联剂(或其盐，例如其盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐或氢溴酸盐)包括但不限于表C中的那些。
表C
Figure BDA0003280148000000671
Figure BDA0003280148000000681
在一些实施方案中，预形成的胺聚合物是由利用式1、1a、1b、1c、2、2a和2b中任一个所述的单体的所得的预形成聚合物或由式3所述的重复单元构成的直链聚合物与外部交联剂或可用作交联位点的预先存在的聚合物官能团的反应获得的交联胺聚合物。式3可以是预形成的共聚物或三元共聚物的重复单元，其中X15是无规共聚物、交替共聚物或嵌段共聚物。式3中的重复单元还可代表支化或超支化的预形成聚合物的重复单元，其中主要分支点可来自聚合物的主链上的任何原子：
Figure BDA0003280148000000682
其中
R15、R16和R17独立地为氢、烃基、取代的烃基、羟基、氨基、硼酸或卤代基；
X15为
Figure BDA0003280148000000683
X5为烃基、取代的烃基、氧代(-O-)或氨基；并且
z为非负数。
在一个实施方案中，R15、R16和R17独立地为氢、芳基或杂芳基，X5为烃基、取代的烃基、氧代或氨基，并且m和z是非负整数。在另一个实施方案中，R15、R16和R17独立地为脂族基团或杂脂族基团，X5为烃基、取代的烃基、氧代(-O-)或氨基，并且m和z是非负整数。在另一个实施方案中，R15、R16和R17独立地为不饱和脂族基团或不饱和杂脂族基团，X5为烃基、取代的烃基、氧代或氨基，并且z是非负整数。在另一个实施方案中，R15、R16和R17独立地为烷基或杂烷基，X5为烃基、取代的烃基、氧代或氨基，并且z是非负整数。在另一个实施方案中，R15、R16和R17独立地为烷基氨基、氨基烷基、羟基、氨基、硼酸、卤代基、卤代烷基、烷醇或醚基，X5为烃基、取代的烃基、氧代或氨基，并且z是非负整数。在另一个实施方案中，R15、R16和R17独立地为氢、烃基、取代的烃基、羟基、氨基、硼酸或卤代基，X5为氧代、氨基、烷基氨基、醚基、烷醇或卤代烷基，并且z是非负整数。
可用于自由基聚合反应的示例性交联剂包括但不限于一种或多种多官能交联剂，诸如：1，4-双(烯丙基氨基)丁烷、1，2-双(烯丙基氨基)乙烷、2-(烯丙基氨基)-1-[2-(烯丙基氨基)乙基氨基]乙烷、1，3-双(烯丙基氨基)丙烷、1，3-双(烯丙基氨基)-2-丙醇、三烯丙基胺、二烯丙基胺、二乙烯基苯、1，7-辛二烯、1，6-庚二烯、1，8-壬二烯、1，9-癸二烯、1，4-二乙烯基氧基丁烷、1，6-六亚甲基双丙烯酰胺、乙烯双丙烯酰胺、N，N′-双(乙烯基磺酰基乙酰基)乙二胺、1，3-双(乙烯基磺酰基)2-丙醇、乙烯基砜、N，N′-亚甲基双丙烯酰胺聚乙烯基醚、聚烯丙基醚、二乙烯基苯、1，4-二乙烯基氧基丁烷及其组合。
衍生自式1-3的单体和聚合物的交联聚合物可以在溶液或本体(bulk)中或在分散介质中合成。适用于合成本公开的聚合物的溶剂的实例包括但不限于水、低沸点醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇)、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、庚烷、氯苯、甲苯。
如先前所指出的，第一聚合步骤的产物优选地呈珠粒的形式，其直径被控制在5至1000微米的范围内，优选地10至500微米且最优选40-180微米。
第一聚合步骤的产物优选地呈珠粒的形式，其在水中的溶胀比介于2与10之间，更优选地约3至约8，且最优选地约4至约6。
另外，如果将由第一聚合物步骤得到的交联聚合物珠粒质子化，那么这可减少降低第二交联步骤中氮-氮交联的量。因此，在某些实施方案中，通过用碱，优选强碱诸如氢氧化物碱处理将预形成的胺聚合物至少部分地去质子化。例如，在一个实施方案中，碱可为NaOH、KOH、NH4OH、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、LiOH、Li2CO3、CsOH或其他金属氢氧化物。如果通过去质子化从预形成的交联胺聚合物中除去电荷，那么珠粒将倾向于塌缩并且第二步骤中所用的交联剂可能不能接近聚合物上的结合位点，除非防止珠粒塌缩。防止交联聚合物珠粒塌缩的一种手段是使用溶胀剂，诸如水，以使珠粒溶胀，从而允许第二步骤的交联剂接近结合位点。
可使用一定范围的含有至少两个胺反应性官能团的交联化合物中的任一个使预形成的聚合物交联，以形成聚合后交联聚合物。在一个这样的实施方案中，交联剂为含有至少两个胺反应性基团的化合物，所述基团选自由以下各项组成的组：卤化物、环氧化物、光气、酐、氨基甲酸酯、碳酸酯、异氰酸酯、硫异氰酸酯、酯、活化的酯、羧酸及其衍生物、磺酸酯及其衍生物、酰卤、氮丙啶、α，β-不饱和羰基、酮、醛以及五氟芳基。交联剂可以是例如本文所公开的交联剂中的任一个，包括选自表B的交联剂。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，交联剂为二卤化物，诸如二氯烷烃。
如上文所指出的，在某些实施方案中，用于预形成的胺聚合物的溶胀剂可连同交联剂一起包括在用于第二聚合步骤的反应混合物中。一般而言，溶胀剂和交联剂可以是可混溶的或不可混溶的，并且溶胀剂可以是具有使预形成的胺聚合物溶胀的能力的任何组合物或组合物的组合。示例性溶胀剂包括极性溶剂，诸如水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、甲酸、乙酸、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、硝基甲烷、碳酸丙烯酯或其组合。另外，包括在反应混合物中的溶胀剂的量将通常少于预形成的胺聚合物对溶胀剂的吸收容量。例如，一般优选的是，反应混合物中溶胀剂与预形成的聚合物的重量比小于4∶1。以另一个实例的方式，在一些实施方案中，反应混合物中溶胀剂与预形成的聚合物的重量比将小于3∶1。以另一个实例的方式，在一些实施方案中，反应混合物中溶胀剂与预形成的聚合物的重量比将小于2∶1。以另一个实例的方式，在一些实施方案中，反应混合物中溶胀剂与预形成的聚合物的重量比将小于1∶1。以另一个实例的方式，在一些实施方案中，反应混合物中溶胀剂与预形成的聚合物的重量比将小于0.5∶1。以另一个实例的方式，在一些实施方案中，反应混合物中溶胀剂与预形成的聚合物的重量比将小于0.4∶1。以另一个实例的方式，在一些实施方案中，反应混合物中溶胀剂与预形成的聚合物的重量比将小于0.3∶1。然而，一般来讲，反应混合物中溶胀剂与预形成的聚合物的重量比将通常对应地为至少0.05∶1。
当溶胀剂包括水时，反应混合物中水与预形成的胺聚合物的重量比将通常小于约4∶1(水∶聚合物)。例如，在一个这样的实施方案中，反应混合物包括作为溶胀剂的水并且反应混合物中水与预形成的胺聚合物的重量比将通常小于约3.5∶1。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，反应混合物包括作为溶胀剂的水并且反应混合物中水与预形成的胺聚合物的重量比将通常小于约3∶1。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，反应混合物包括作为溶胀剂的水并且反应混合物中水与预形成的胺聚合物的重量比将通常小于约2.5∶1。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，反应混合物包括作为溶胀剂的水并且反应混合物中水与预形成的胺聚合物的重量比将通常小于约2∶1。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，反应混合物包括作为溶胀剂的水并且反应混合物中水与预形成的胺聚合物的重量比将通常小于约1.5∶1。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，反应混合物包括作为溶胀剂的水并且反应混合物中水与预形成的胺聚合物的重量比将通常小于约1∶1。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，反应混合物包括作为溶胀剂的水并且反应混合物中水与预形成的胺聚合物的重量比将通常小于约0.75∶1。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，反应混合物包括作为溶胀剂的水并且反应混合物中水与预形成的胺聚合物的重量比将通常小于约0.5∶1。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，反应混合物包括作为溶胀剂的水并且反应混合物中水与预形成的胺聚合物的重量比将通常小于约0.25∶1。然而，一般来讲，当采用水作为溶胀剂时，反应混合物中水与预形成的胺聚合物的重量比将通常为至少约0.15∶1(水：聚合物)，但是小于预形成的胺聚合物的水吸收能力。以另一个实例的方式，在一个实施方案中，反应混合物中水与预形成的胺聚合物的重量比将通常为至少约0.2∶1，但是小于预形成的胺聚合物的水吸收能力。以另一个实例的方式，在一个实施方案中，反应混合物中水与预形成的胺聚合物的重量比将通常为至少约0.25∶1，但是小于预形成的胺聚合物的水吸收能力。以另一个实例的方式，在一个实施方案中，反应混合物中水与预形成的胺聚合物的重量比将通常为至少约0.5∶1，但是小于预形成的胺聚合物的水吸收能力。以另一个实例的方式，在一个实施方案中，反应混合物中水与预形成的胺聚合物的重量比将通常为至少约0.75∶1，但是小于预形成的胺聚合物的水吸收能力。以另一个实例的方式，在一个实施方案中，反应混合物中水与预形成的胺聚合物的重量比将通常为至少约1；1，但是小于预形成的胺聚合物的水吸收能力。以另一个实例的方式，在一个实施方案中，反应混合物中水与预形成的胺聚合物的重量比将通常为至少约1.5∶1，但是小于预形成的胺聚合物的水吸收能力。以另一个实例的方式，在一个实施方案中，反应混合物中水与预形成的胺聚合物的重量比将通常为至少约2∶1，但是小于预形成的胺聚合物的水吸收能力。以另一个实例的方式，在一个实施方案中，反应混合物中水与预形成的胺聚合物的重量比将通常为至少约2.5∶1，但是小于预形成的胺聚合物的水吸收能力。以另一个实例的方式，在一个实施方案中，反应混合物中水与预形成的胺聚合物的重量比将通常为至少约3∶1，但是小于预形成的胺聚合物的水吸收能力。以另一个实例的方式，在一个实施方案中，反应混合物中水与预形成的胺聚合物的重量比将通常为至少约3.5∶1，但是小于预形成的胺聚合物的水吸收能力。因此，在某些实施方案中，水与预形成的胺聚合物的重量比将在约0.15∶1至约4∶1的范围内。以另一个实例的方式，在某些实施方案中，水与预形成的胺聚合物的重量比将在约0.2∶1至约3.5∶1的范围内。以另一个实例的方式，在某些实施方案中，水与预形成的胺聚合物的重量比将在约0.2∶1至约3∶1的范围内。
在上述实施方案的每一个中，反应混合物可含有广泛范围的量的交联剂。例如，在一个实施方案中，交联剂可在反应混合物中相对于预形成的胺聚合物的量而言大大过量地使用。换句话说，在此类实施方案中，交联剂为交联溶剂，即它既是用于反应混合物的溶剂，又是用于预形成的胺聚合物的交联剂。在此类实施方案中，其他溶剂可任选地包括在反应混合物中，但并非必要。另选地，预形成的胺聚合物、溶胀剂和交联剂可分散在溶剂中，所述溶剂与交联剂可混溶且与溶胀剂不可混溶。例如，在一些实施方案中，溶胀剂可为极性溶剂，在一些此类实施方案中，例如，溶胀剂可包括水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、甲酸、乙酸、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、硝基甲烷或其组合。以另一个实例的方式，当溶胀剂包括极性溶剂时，用于反应混合物的溶剂体系将典型地包括非极性溶剂，诸如戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、1，4-二噁烷、三氯甲烷、二乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、二氯丁烷或其组合。在某些实施方案中，交联剂和溶剂可以是相同的，即，溶剂为交联剂，诸如1，2-二氯乙烷、1，3-二氯丙烷、1，4-二氯丁烷或其组合。
在其中反应混合物包括溶胀剂的那些实施方案中，有时优选在将预形成的胺聚合物在反应混合物中与溶胀剂合并之前，将预形成的胺聚合物与溶剂(有时替代地称为分散剂)合并。在某些实施方案中，当在将预形成的胺聚合物与溶胀剂合并之前将预形成的胺聚合物与和溶胀剂不可混溶的溶剂(分散剂)合并时，所得的交联聚合物倾向于较少聚集。因此，在某些实施方案中，聚合后交联胺颗粒的群体的代表性样品中少于25％的颗粒聚集成团块。例如，在一些实施方案中，聚合后交联胺颗粒的群体的代表性样品中少于20％的颗粒聚集成团块。以另一个实例的方式，在一些实施方案中，聚合后交联胺颗粒的群体的代表性样品中少于15％的颗粒聚集成团块。以另一个实例的方式，在一些实施方案中，聚合后交联胺颗粒的群体的代表性样品中少于10％的颗粒聚集成团块。以另一个实例的方式，在一些实施方案中，聚合后交联胺颗粒的群体的代表性样品中少于5％的颗粒聚集成团块。以另一个实例的方式，在一些实施方案中，聚合后交联胺颗粒的群体的代表性样品中少于1％的颗粒聚集成团块。可使用显微镜法或其他测量粒度分布的装置对聚集进行评估。缺乏聚集可定义为缺乏宏观和/或微观块状物的大体分开的自由流动的珠粒。粒度分布(如其他地方所定义)可指示聚集的发生，例如，如果聚合后交联胺聚合物的平均尺寸(d(50))和/或d(90)在交联步骤之后相对于如先前所述的预形成的胺聚合物珠粒有所增加的话。
在一个实施方案中，预形成的胺聚合物在第一步骤中形成并且预形成的胺聚合物在第二步骤中交联以形成聚合后交联聚合物，而无需在第一步骤与第二步骤之间将预形成的胺聚合物分离(有时称为“一锅合成(one-pot synthesis)”)。例如，在一个这样的实施方案中，预形成的胺聚合物在第一反应混合物(如本文之前所述)中形成，并且在不将形成于第一反应混合物中的预形成的胺聚合物分离的情况下，接着使用本文所公开的任何交联剂(包括例如选自表B的交联剂)使预形成的胺聚合物交联。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，可将预形成的聚合物分散在本文所公开的任何非极性溶剂(包括例如，交联溶剂)中，以形成反应混合物，并且向反应混合物中加入溶胀剂。在一个这样的示例性实施方案中，交联剂选自表B，溶剂为交联性的水不可混溶的溶剂诸如1，2-二氯乙烷(“DCE”)或1，3-二氯丙烷(“DCP”)并且溶胀剂包括水。在每个上述实施方案中，预形成的聚合物可以是包含式1、1a、1b、1c、2、2a和2b中任一个所述的单体的残基的含胺聚合物或由式3所述的重复单元构成的直链聚合物；例如，在每个上述实施方案中，预形成的聚合物可包含两个或更多个小分子胺的残基和表C所公开的交联剂。
在一个示例性实施方案中，使预形成的多胺聚合物在例如悬浮条件下交联，以生成目标粒度和形态的颗粒。交联剂可以是与水混溶的或与水混溶的。当使用与水不混溶的交联剂(例如DCE或DCP)作为分散剂时，在例如SIB和/或SOB中实现了高氯离子结合选择性，如所证实的那样。
在一个实施方案中，可形成胺聚合物，接着进一步在相同的反应烧瓶中且在一个反应系列中交联。可在例如悬浮条件下制备交联胺聚合物，以生成目标粒度和形态的颗粒。在同一个反应烧瓶中且无需分离，可通过Dean Stark方法或其他类似的蒸发技术降低珠粒中的水含量。将水调节至目标量，由此使得可进行第二交联反应以产生具有期望特性和特征的最终聚合物。
在一个实施方案中，处理交联胺聚合物，以降低通过交联剂引入交联聚合物中的任何残余胺反应性基团(例如，胺反应性官能团)的浓度。例如，在一个这样的实施方案中，将交联聚合物(例如，如先前所述的聚合后交联聚合物)用淬灭剂诸如碱处理、洗涤、加热或以其他方式处理以去除或淬灭胺反应性基团。例如，在一个实施方案中，用氢氧化铵处理交联聚合物。氢氧化铵处理可在反应之后立即发生、发生在洗涤步骤期间或发生在已将聚合物洗涤并干燥之后，在这种情况中，可通过另一系列的洗涤步骤对聚合物进行处理。在另一个实施方案中，将交联聚合物在常规或真空烘箱中在高于室温的温度下加热一段时间，例如60℃，持续大于36小时。烘箱温育可在惰性气氛(例如，氮气或氩气)下发生以减小氧化的可能性。
在一个实施方案中，使特征在于在SGF、SIB和/或SOB中相对于柠檬酸根、磷酸根和/或牛磺胆酸根来说对氯离子具有第一选择性的预形成的胺聚合物在聚合后交联反应中交联，以提供在SGF、SIB和/或SOB中相对于柠檬酸根、磷酸根和/或牛磺胆酸根来说对氯离子具有第二(不同)选择性的交联聚合物(即，聚合后交联聚合物、)。在一个这样的实施方案中，预形成的胺聚合物为其中的至少一个包括胺部分的多官能试剂的取代聚合的反应产物。在另一个这样的实施方案中，预形成的聚合物为包括至少一个胺部分或含氮部分的单体的自由基聚合的反应产物。在第二交联步骤(其可任选地在将预形成的聚合物分离出来之后进行或作为一锅反应的第二步骤、)中，使预形成的胺聚合物与任选地包含胺部分的多官能交联剂交联。
在一个示例性实施方案中，相对于预形成的胺聚合物，聚合后交联聚合物在SIB中对氯离子具有增加的结合容量并且对磷酸根具有减小的结合容量。例如，在一个这样的实施方案中，相对于预形成的聚合物，聚合后交联聚合物在SIB中对氯离子具有增加的结合容量并且对磷酸根具有减小的结合容量。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SIB中对氯离子所具有的容量比预形成的聚合物在SIB中对氯离子的结合容量大至少10％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SIB中对氯离子所具有的容量比预形成的聚合物在SIB中对氯离子的结合容量大至少25％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SIB中对氯离子所具有的容量比预形成的聚合物在SIB中对氯离子的结合容量大至少50％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SIB中对氯离子所具有的容量比预形成的聚合物在SIB中对氯离子的结合容量大至少75％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SIB中对氯离子所具有的容量比预形成的聚合物在SIB中对氯离子的结合容量大至少100％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SIB中对氯离子所具有的容量比预形成的聚合物在SIB中对氯离子的结合容量大至少125％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SIB中对氯离子所具有的容量比预形成的聚合物在SIB中对氯离子的结合容量大至少150％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SIB中对氯离子所具有的容量比预形成的聚合物在SIB中对氯离子的结合容量大至少200％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SIB中对磷酸根所具有的容量比预形成的聚合物在SIB中对磷酸根的结合容量小至少10％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SIB中对磷酸根所具有的容量比预形成的聚合物在SIB中对磷酸根的结合容量小至少20％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SIB中对磷酸根所具有的容量比预形成的聚合物在SIB中对磷酸根的结合容量小至少30％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SIB中对磷酸根所具有的容量比预形成的聚合物在SIB中对磷酸根的结合容量小至少40％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SIB中对磷酸根所具有的容量比预形成的聚合物在SIB中对磷酸根的结合容量小至少50％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SIB中对磷酸根所具有的容量比预形成的聚合物在SIB中对磷酸根的结合容量小至少60％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SIB中对磷酸根所具有的容量比预形成的聚合物在SIB中对磷酸根的结合容量小至少70％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SIB中对磷酸根所具有的容量比预形成的聚合物在SIB中对磷酸根的结合容量小至少80％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SIB中对磷酸根所具有的容量比预形成的聚合物在SIB中对磷酸根的结合容量小至少90％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SIB中对磷酸根所具有的容量比预形成的聚合物在SIB中对磷酸根的结合容量小至少95％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物具有(i)相对于预形成的胺聚合物在SIB中增加的对氯离子的结合容量(增加百分比为至少10％、25％、50％、75％、100％、125％、150％、175％或甚至至少200％、)和减小的对磷酸根的结合容量(减小百分比为至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或甚至至少95％、)，以及(ii)相对于预形成的胺聚合物在SGF中减小的对氯离子的结合容量。
在一个示例性实施方案中，相对于预形成的胺聚合物，聚合后交联聚合物在SOB中对氯离子具有增加的结合容量并且对磷酸根、柠檬酸根或牛磺胆酸根具有减小的结合容量。例如，在一个这样的实施方案中，相对于预形成的聚合物，聚合后交联聚合物在SOB中对氯离子具有增加的结合容量并且对磷酸根具有减小的结合容量。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，相对于预形成的胺聚合物，聚合后交联聚合物在SOB中对氯离子具有增加的结合容量并且对柠檬酸根具有减小的结合容量。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，相对于预形成的胺聚合物，聚合后交联聚合物在SOB中对氯离子具有增加的结合容量并且对牛磺胆酸根具有减小的结合容量。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，相对于预形成的胺聚合物，聚合后交联聚合物在SOB中对氯离子具有增加的结合容量并且对组合的磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根具有减小的结合容量。
以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SOB中对氯离子所具有的容量比预形成的聚合物在SOB中对氯离子的结合容量大至少10％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SOB中对氯离子所具有的容量比预形成的聚合物在SOB中对氯离子的结合容量大至少25％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SOB中对氯离子所具有的容量比预形成的聚合物在SOB中对氯离子的结合容量大至少50％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SOB中对氯离子所具有的容量比预形成的聚合物在SOB中对氯离子的结合容量大至少75％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SOB中对氯离子所具有的容量比预形成的聚合物在SOB中对氯离子的结合容量大至少100％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SOB中对氯离子所具有的容量比预形成的聚合物在SOB中对氯离子的结合容量大至少125％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SOB中对氯离子所具有的容量比预形成的聚合物在SOB中对氯离子的结合容量大至少150％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SOB中对氯离子所具有的容量比预形成的聚合物在SOB中对氯离子的结合容量大至少200％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SOB中对磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根所具有的容量比预形成的聚合物在SOB中对磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根的结合容量小至少10％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SOB中对磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根所具有的容量比预形成的聚合物在SOB中对磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根的结合容量小至少20％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SOB中对磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根所具有的容量比预形成的聚合物在SOB中对磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根的结合容量小至少30％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SOB中对磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根所具有的容量比预形成的聚合物在SOB中对磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根的结合容量小至少40％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SOB中对磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根所具有的容量比预形成的聚合物在SOB中对磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根的结合容量小至少50％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SOB中对磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根所具有的容量比预形成的聚合物在SOB中对磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根的结合容量小至少60％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SOB中对磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根所具有的容量比预形成的聚合物在SOB中对磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根的结合容量小至少70％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SOB中对磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根所具有的容量比预形成的聚合物在SOB中对磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根的结合容量小至少80％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SOB中对磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根所具有的容量比预形成的聚合物在SOB中对磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根的结合容量小至少90％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物在SOB中对磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根所具有的容量比预形成的聚合物在SOB中对磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根的结合容量小至少95％。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，聚合后交联聚合物具有(i)相对于预形成的胺聚合物在SOB中增加的对氯离子的结合容量(增加百分比为至少10％、25％、50％、75％、100％、125％、150％、175％或甚至至少200％)和减小的对磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根的结合容量(减小百分比为至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或甚至至少95％)，以及(ii)相对于预形成的胺聚合物在SGF中减小的结合容量。
式1至3中所述的起始分子可以与本发明的一种或多种其他单体、寡聚体或其他可聚合的基团共聚合。此类共聚物结构可包括但不限于嵌段聚合物或嵌段样聚合物、接枝共聚物和无规共聚物。式1至3所述的单体的掺入可在1％至99％的范围内。在一些实施方案中，共聚单体的掺入在20％与80％之间。
可单独或组合使用的共聚单体的非限制性实例包括：苯乙烯、烯丙基胺盐酸盐、取代的烯丙基胺盐酸盐、取代的苯乙烯、丙烯酸烷基酯、取代的丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯、取代的甲基丙烯酸烷基酯、丙烯腈、甲基丙烯腈、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-烷基丙烯酰胺、N-烷基甲基丙烯酰胺、N，N-二烷基丙烯酰胺、N，N-二烷基甲基丙烯酰胺、异戊二烯、丁二烯、乙烯、乙酸乙烯酯、N-乙烯基酰胺、马来酸衍生物、乙烯基醚、烯丙基化合物(allyle)、甲代烯丙基单体及其组合。也可使用这些单体的官能化型式。可用于本发明的另外的具体单体或共聚单体包括但不限于2-丙烯-1-基胺、1-(烯丙基氨基)-2-氨基乙烷、1-[N-烯丙基(2-氨基乙基)氨基]-2-氨基乙烷、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯(所有异构体)、甲基丙烯酸丁酯(所有异构体)、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸异冰片基酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯腈、a-甲基苯乙烯(amethylstyrene)、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯(所有异构体)、丙烯酸丁酯(所有异构体)、丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸异冰片基酯、丙烯酸、丙烯酸苄酯、丙烯酸苯酯、丙烯腈、苯乙烯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯(所有异构体)、甲基丙烯酸羟丁酯(所有异构体)、甲基丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯、三甘醇甲基丙烯酸酯、衣康酸酐、衣康酸、丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸羟丙酯(所有异构体)、丙烯酸羟丁酯(所有异构体)、丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯、丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯、三甘醇丙烯酸酯、甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、N-叔丁基甲基丙烯酰胺、N-N-丁基甲基丙烯酰胺、N-羟甲基甲基丙烯酰胺、N-羟乙基甲基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N-N丁基丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、N-羟乙基丙烯酰胺、4-丙烯酰基吗啉、乙烯基苯甲酸(所有异构体)、二乙基氨基苯乙烯(所有异构体)、a-甲基乙烯基苯甲酸(所有异构体)、二乙基氨基a-甲基苯乙烯(所有异构体)、对乙烯基苯磺酸、对乙烯基苯磺酸钠盐、甲基丙烯酸三甲氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸三乙氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸三丁氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二甲氧基甲基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二乙氧基甲基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二丁氧基甲基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二异丙氧基甲基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二甲氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二乙氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二丁氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二异丙氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸三甲氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸三乙氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸三丁氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二甲氧基甲基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二乙氧基甲基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二丁氧基甲基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二异丙氧基甲基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二甲氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二乙氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二丁氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二异丙氧基甲硅烷基丙酯、马来酸酐、N-苯基马来酰亚胺、N-丁基马来酰亚胺、N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基乙酰胺、烯丙基胺、甲代烯丙基胺、烯丙醇、甲基-乙烯基醚、乙基乙烯基醚、丁基乙烯基醚、丁二烯、异戊二烯、氯丁二烯、乙烯、乙酸乙烯酯及其组合。
对预形成的交联聚合物进行的另外的修饰可通过添加修饰剂来实现，所述修饰剂包括但不限于胺单体、另外的交联剂和聚合物。修饰可通过共价或非共价方法实现。这些修饰可以均匀或不均匀地分散于预形成的聚合物材料各处，包括偏置于预形成的交联聚合物的表面的修饰。此外，可以进行修饰以改变预形成的交联聚合物的物理特性，包括但不限于与预形成的聚合物中的其余反应基团诸如卤代烷基和烯丙基进行的反应。与预形成的交联聚合物的反应和对预形成的交联聚合物的修饰可包括但不限于酸-碱反应、亲核取代反应、迈克尔反应(Michael reaction)、非共价静电相互作用、疏水相互作用、物理相互作用(交联)和自由基反应。
在一个实施方案中，聚合后交联胺聚合物为包括对应于式4的结构的交联胺聚合物：
Figure BDA0003280148000000831
其中各R独立地为氢或交联胺聚合物的两个氮原子之间的乙烯交联
Figure BDA0003280148000000832
并且a、b、c和m为整数。通常，m为指示延长的聚合物网络的大整数。在一个这样的实施方案中，a和b的总和与c的比(即a+b∶c)在约1∶1至5∶1的范围内。例如，在一个这样的实施方案中，a和b的总和与c的比(即a+b∶c)在约1.5∶1至4∶1的范围内。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，a和b的总和与c的比(即a+b∶c)在约1.75∶1至3∶1的范围内。例如，在一个这样的实施方案中，a和b的总和的比为57，c为24，并且m为指示延长的聚合物网络的大整数。在每个上述实施方案中，R可以是与c的比(即a+b∶c)在约2∶1至2.5∶1的范围内。如每个上述实施方案中所指出的，各R可独立地为氢或两个氮原子之间的乙烯交联。然而，通常，50-95％的R取代基将为氢并且5-50％将为乙烯交联
Figure BDA0003280148000000833
例如，在一个这样的实施方案中，55-90％的R取代基为氢并且10-45％为乙烯交联
Figure BDA0003280148000000834
以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，60-90％的R取代基为氢并且10-40％为乙烯交联。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，65-90％的R取代基为氢并且10-35％为乙烯交联
Figure BDA0003280148000000841
以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，70-90％的R取代基为氢并且10-30％为乙烯交联。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，75-85％的R取代基为氢并且15-25％为乙烯交联。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，80-85％的R取代基为氢并且15-20％为乙烯交联。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，约81％的R取代基为氢并且约19％为乙烯交联。
如实施例中更详细地描述的那样，发现其中交联和/或缠结增加的聚合物比具有更低交联和/或缠结的那些聚合物具有更低的溶胀，但是也具有与更低交联和/或缠结的聚合物同样大或比其更大的对靶标离子(例如氯离子)的结合容量，同时对干扰离子诸如磷酸根的结合显著减少。选择性作用以两种不同方式引入：1)为了氯离子特异性牺牲总容量。不包括氯离子结合位点的交联剂(例如表氯醇)使得交联增加，同时总容量与掺入聚合物中的交联剂的量成比例地减小。2)为了氯离子特异性保持总容量：包括氯离子结合位点的交联剂(例如二烯丙基胺)使得交联增加，同时总容量保持相同或仅有少量减小。
本文所述的聚合物表现出离子结合特性，通常是质子结合，以形成正电荷，然后是阴离子结合。在优选的实施方案中，聚合物表现出氯离子结合特性。离子(例如氯离子)结合容量是离子结合剂可在给定溶液中结合的特定离子的量的量度。例如，可在体外例如在水中或在盐水溶液中或在包含胃肠腔条件的代表性阳离子和阴离子的溶液/基质中，或者在体内例如由离子(例如，碳酸氢根或柠檬酸根)尿排泄，或者离体例如使用抽吸液体例如得自实验室动物、患者或志愿者的食糜(chime)/胃肠腔内容物来测量离子结合聚合物的结合容量。可以在仅包含靶标离子，或至少没有与靶标离子竞争结合聚合物的其他竞争性溶质的溶液中进行测量。在这些情况中，将使用非干扰缓冲液(例如具有或不具有另外的氯化钠的盐酸溶液)。另选地，可在包含与靶标离子竞争结合树脂的其他竞争性溶质例如其他离子或代谢物的干扰缓冲液中进行测量。
在一些实施方案中，聚合物结合盐酸。为了体内使用，例如在治疗代谢性酸中毒中，希望聚合物具有高的质子和氯离子结合容量。结合容量的体外测量不必然说明体内结合容量。因此，在体外和体内容量两个方面定义结合容量是有用的。
本发明的聚合物在HCl中的体外氯离子结合容量可大于约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15mmol/g。在一些实施方案中，本发明的聚合物对靶标离子的体外氯离子结合容量大于约5.0mmol/g，优选大于约7.0mmol/g，甚至更优选大于约9.0mmol/g，甚至更优选大于约10.0mmol/g。在一些实施方案中，氯离子结合容量可在约5.0mmol/g至约25mmol/g，优选约7.5mmol/g至约20mmol/g，甚至更优选约10mmol/g至约15mmol/g的范围内。在本领域中已知若干用于测定氯离子结合容量的技术。
体内最大结合容量(即，在人胃肠道中可能遇到的条件下结合的[质子和]氯离子的最大量)可以在模拟胃液测定(“SGF”)中用12-16h氯离子结合评价，并且是单体和交联剂如何充分掺入的结构量度。SGF值代表聚合物的理论最大结合容量的实验证实，落入与基于起始材料的化学计量计算的容量相同的范围内。
为了抗衡质子结合，氯离子是被结合的选择阴离子，因为其去除对血清碳酸氢根无负面影响。除被结合以中和质子正电荷的氯离子以外的阴离子包括磷酸根、短链脂肪酸、长链脂肪酸、胆汁酸或其他有机或无机阴离子。这些除氯离子以外的阴离子的结合影响细胞内和细胞外区室中的总碳酸氢根储备。
可在体外使用模拟不同条件的条件、胃肠腔中遇到的阴离子和阴离子浓度评价聚合物结合氯离子的选择性。可将氯离子结合与单独的磷酸根比较(例如SIB[模拟肠缓冲液]；或与胃肠道中存在的阴离子的范围比较(例如SOB)。
在一些实施方案中，聚合物在37℃下暴露于测试缓冲液1小时后在SIB测定中的氯离子结合大于约2.0mmol/克聚合物，优选大于约2.5mmol/g聚合物，更优选大于约3.0mmol/g聚合物，甚至更优选大于约3.5mmol/g聚合物，且最优选大于约4.0mmol/g聚合物。
在一些实施方案中，聚合物在37℃下暴露于测试缓冲液2小时后在SOB测定中的氯离子结合大于约1.0mmol/克聚合物，优选大于约2.0mmol/g聚合物，更优选大于约3.0mmol/g聚合物，甚至更优选大于约3.5mmol/g聚合物，且最优选大于约4.0mmol/g聚合物。
在一些实施方案中，聚合物在37℃下暴露于测试缓冲液24小时后在该SOB测定中的氯离子结合大于约0.5mmol/克聚合物，优选大于约1mmol/g聚合物，更优选大于约1.5mmol/g聚合物，甚至更优选大于约2.0mmol/g聚合物，甚至更优选大于约2.5mmol/g聚合物，且最优选大于约3.0mmol/g聚合物。在37℃下暴露24小时后在SOB中的氯离子结合是聚合物在氯离子通过胃肠道时保留氯离子的能力的一种量度。
测量(质子和)氯离子保留的另一种方式是首先使聚合物暴露于SGF，以分离聚合物，然后使聚合物暴露于SOB，以再次分离聚合物，接着使聚合物暴露于结肠腔的典型条件，例如使用“胃肠腔室传输测定”(GICTA)缓冲液。在一些实施方案中，在37℃下暴露于SGF 1小时、然后暴露于SOB 2小时，且接着在37℃下暴露于GICTA 48小时后与聚合物保持结合的氯离子的量大于约0.5mmol/克聚合物，优选大于约0.5mmol/g聚合物，更优选大于约1.0mmol/g聚合物，甚至更优选大于约2.0mmol/g聚合物，且最优选大于约3.0mmol/g聚合物。在一个实施方案中，聚合物具有在胃肠腔室传输测定(“GICTA”)中初始结合的(即，在SGF结合步骤中所结合的)氯离子的至少30％的保留氯离子含量。在一个这样的实施方案中，交联胺聚合物具有在胃肠腔室传输测定中初始结合的氯离子的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或甚至至少90％的保留氯离子含量。在一个实施方案中，聚合物具有在胃肠腔室传输测定(“GICTA”)中至少0.5、至少1、至少1.5、至少2、至少2.5、至少3、至少3.5、至少4、至少4.5或甚至至少5mmol氯离子/g聚合物的保留氯离子含量。在一个实施方案中，交联胺聚合物具有为在胃肠腔室传输测定中初始结合的氯离子的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或甚至至少90％的保留氯离子含量，以及在胃肠腔室传输测定(“GICTA”)中至少0.5、至少1、至少1.5、至少2、至少2.5、至少3、至少3.5、至少4、至少4.5或甚至至少5mmol氯离子/g聚合物的保留氯离子含量。
在一些实施方案中，可通过在向具有正常肾功能的动物(包括人)施用后测量尿酸水平的改变来评价本公开的聚合物的体内结合性能。如果有足够时间达到代谢平衡，通过所施用的聚合物的作用从体内除去额外的HCl(或HCl等效物)被反映为尿碳酸氢根、可滴定酸、柠檬酸根或尿酸排泄的其他指示物的改变。
为了结合质子，聚合物的胺组分可以是伯胺、仲胺或叔胺，但不是季胺。季胺在所有生理条件下均保持基本上带电荷，因此在结合阴离子之前不结合质子。可以用多种方式测量季胺的百分比，包括滴定和反滴定方法。另一种简单但精确的方法是比较阴离子(例如氯离子)在低和高pH下的结合。虽然低pH(例如SGF缓冲液条件；pH 1.2)下的氯离子结合无法将季胺与其他胺区分开，但高pH(例如QAA缓冲液条件；pH 11.5)下的氯离子结合测定能区分它们。在此高pH下，伯胺、仲胺和叔胺基本上不被质子化且对氯离子结合没有贡献。因此，在这些条件下观察到的任何结合都可归因于存在持久带电荷的季胺。低pH(例如SGF条件)下与高pH(例如QAA条件)下的氯离子结合的比较是季铵化程度的量度，并且扩展而言是与氯离子一起结合的质子的量的量度。本公开的聚合物含有不超过40％、30％、20％、10％、最优选5％的季胺。
本公开的聚合物的溶胀比代表交联程度的实验证实，并且扩展而言代表聚合物的相对孔径和对比氯离子更大(或具有比氯离子更大的水合比)的阴离子的可接近性。在一些实施方案中，溶胀是在去离子水中测量的，并且表示为g水/g干燥聚合物。本公开的聚合物在去离子水中具有≤5g/g、≤4g/g、≤3g/g、≤2g/g或≤1g/g的溶胀比。
聚合物在氯离子通过胃肠腔中所经历的不同条件时保留氯离子(并且不释放它，从而使得与其他阴离子交换)的能力是一种重要特征，其可能是相对体内效力的预测物。胃肠腔室传输测定(GICTA)可用于评价氯离子保留。首先进行SGF和接着的SOB(模拟肠有机/无机缓冲液)筛选以允许氯离子和其他阴离子结合该聚合物，分离出聚合物并且使其暴露于模拟结肠腔的条件(例如，GICTA保留测定基质)，持续40小时。再次分离聚合物并且在氢氧化钠中洗脱保持与聚合物结合的阴离子并且对其进行测量。本公开的聚合物保留了超过30％、40％、50％、60％、70％、80％或最优选超过90％的在经受所述的氯离子保留测定后在SGF中结合的氯离子。
使用非均相聚合方法，得到呈球形珠粒形式的聚合物颗粒，其直径被控制在5至1000微米的范围内，优选10至500微米，且最优选40至180微米。
通常，本公开的药物组合物包含本文所述的质子结合交联胺聚合物。优选地，包含交联胺聚合物的药物组合物被配制用于口服施用。其中施用的聚合物的药物形式包括散剂、片剂、丸剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、软或硬明胶胶囊等。在一个实施方案中，药物组合物仅包含交联胺聚合物。另选地，药物组合物除交联胺聚合物之外还可包含载体、稀释剂或赋形剂。可用于这些制剂以及其他制剂中的载体、赋形剂和稀释剂的实例包括食品、饮料、乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、甲基纤维素、甲基羟基苯甲酸酯、丙基羟基苯甲酸酯、丙基羟基苯甲酸酯和滑石粉。可用于药物组合物的药物赋形剂还包括：粘结剂，诸如微晶纤维素、胶态二氧化硅及其组合(Prosolv 90)、卡波姆(carbopol)、聚维酮(providone)和黄原胶；矫味剂，诸如蔗糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糖糊精、果糖或山梨醇；润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠和基于植物的脂肪酸；以及任选地崩解剂，诸如交联羧甲基纤维素钠、结冷胶、纤维素的低取代羟丙基醚、淀粉羟乙酸钠。其他添加剂可包括增塑剂、色素、滑石粉等。此类添加剂和其他适合的成分是本领域众所周知的；参见，例如Gennaro A R(编辑)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第20版。
在一个实施方案中，包含本公开的交联胺聚合物的药物组合物含有相对较低量的钠。例如，在一个这样的实施方案中，药物组合物包含少于1g钠/剂。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，药物组合物包含少于0.5g钠/剂。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，药物组合物包含少于0.1g钠/剂。以另一个实例的方式，在一个这样的实施方案中，药物组合物不含钠。
在一个实施方案中，新的慢性代谢性酸中毒治疗的日剂量是增强依从性的(每天大约5g或更少)并且在这些日剂量下达到大约3mEq/L的血清碳酸氢根的临床上显著的且持续的增加。聚合物的非吸收性质和缺乏钠负荷和/或其他对这类口服药物有害的离子的引入首次使得能安全、长期地治疗代谢性酸中毒，并且不恶化血压/高血压和/或不导致增加的流体潴留和流体超负荷。另一个益处是进一步减慢肾病的进展和启动终生肾替代疗法的时间(末期肾病”ESRD“包括每周3次透析)或需要肾移植。两者均与全世界范围内显著的死亡率、低生活质量和显著的卫生保健系统负担相关。仅在美国，每年400,000名ESRD患者的大约20％死亡并且100,000名新患者开始透析。
在一个实施方案中，药物组合物包含用于治疗代谢性酸中毒的不含钠的非吸收性的交联胺聚合物，其通过结合HCl在哺乳动物中增加血清碳酸氢根并使血液pH正常化。一个优选的实施方案包括聚合物，其以足够的量在胃/上胃肠道中结合H+、然后结合Cl-，从而导致至少1.6mEq/L、更优选至少2mEq/L、且最优选等于或大于3mEq/L的血清碳酸氢根的临床上有意义的增加。通过聚合物的容量(5-20mEq HCl/1g聚合物的HCl结合容量的目标范围)和选择性来测定HCl结合的量。在胃中，游离胺通过结合H+而变成质子化的。然后在聚合物上原位形成的正电荷可被利用来结合Cl-；通过经由交联(尺寸排阻、筛目尺寸)和化学部分(通过调整的亲水性/疏水性排斥较大的有机离子(诸如乙酸根、丙酸根和丁酸根或结肠中通常存在的其他短链脂肪酸)、磷酸根、胆汁酸和脂肪酸)控制结合位点的接近，除氯离子以外的阴离子以更小程度被结合(如果有结合的话)。通过调整珠粒交联和胺结合位点的化学性质，氯离子可以被紧密结合，以确保它在下胃肠道中不被释放。通过规律的肠运动/粪便，HCl被从体内除去，从而导致净HCl结合。在另一个实施方案中，预形成具有一些季铵化/质子化的胺基团的聚合物，并且氯离子结合通过与柠檬酸根或碳酸根的离子交换实现，其中聚合物上至多90％的阳离子结合位点预先负载了柠檬酸根和/或碳酸根作为抗衡离子。
在一个实施方案中，在哺乳动物中增加血清碳酸氢根和使血液pH正常化的用于治疗代谢性酸中毒的不含钠的非吸收性的胺聚合物的关键特征在于它不升高血压或使高血压恶化，这在糖尿病性肾病患者中是特别关注的。不引入钠的另一个益处是没有导致流体超负荷的流体潴留的相关增加，这在心力衰竭患者中是特别关注的。聚合物安全且有效地治疗代谢性酸中毒并且不引入有害的抗衡离子的能力使得减缓了肾病的进展，这在尚未进行透析的慢性肾病患者中是特别关注的。透析的启动可以被延迟至少3、6、9或12个月。
在用于治疗代谢性酸中毒的不含钠的非吸收性胺聚合物的另一个实施方案中，聚合物是具有优选的粒度范围的交联珠粒，所述优选的粒度范围(i)足够大以避免通过胃肠道的被动或主动吸收，并且(ii)足够小以便当以散剂、小药囊和/或咀嚼片/具有40-180微米的平均粒度的剂型形式摄取时不导致砂砾或令人不愉快的口感。优选地，期望的粒度形态通过非均相聚合反应诸如悬浮聚合或乳液聚合来实现。为了将通常与移动通过胃肠道的大体积聚合物凝胶有关的患者的胃肠副作用减至最小，优选低溶胀比的聚合物(在水中0.5-5倍于其自重)。在另一个实施方案中，聚合物携带永久地/共价和/或短暂地与聚合物连接的或其自身阻断结肠和肠中Cl-/HCO3 -交换器(反向转运蛋白)的分子实体。阻断反向转运蛋白的净效应是减少从肠腔中摄取Cl-和来自血清的碳酸氢根的相关交换，从而有效地增加血清碳酸氢根。
在一个实施方案中，可将交联胺聚合物与其他药物活性剂共同施用，这取决于所治疗的病症。此共同施用可包括在相同剂型中两种药剂的同时施用、在分开的剂型中同时施用以及分开施用。例如，为了治疗代谢性酸中毒，可将交联胺聚合物与治疗潜在的并存病所需的常用治疗共同施用，所述并存病包括但不限于高血压、糖尿病、肥胖症、心力衰竭和慢性肾病并发症。这些药物和交联胺聚合物可以一起被配制在相同剂型中并且同时施用，只要它们不表现出任何临床上显著的药物-药物相互作用即可。另选地，这些治疗和交联聚合物可以分开和相继施用，在施用一者后施用另一者。
本公开还包括以下所列举的实施方案。
实施方案1.一种用于制备交联胺聚合物的方法，其包括使预形成的胺聚合物在反应混合物中交联，以形成交联胺聚合物；所述反应混合物包括所述预形成的胺聚合物、溶剂、交联剂以及用于预形成的胺聚合物的溶胀剂；其中所述预形成的胺聚合物对溶胀剂具有吸收容量，并且所述反应混合物中溶胀剂的量小于所述预形成的胺聚合物对所述溶胀剂的所述吸收容量。
实施方案2.一种用于制备颗粒状交联胺聚合物的方法，所述方法包括(i)使含胺单体聚合，以形成颗粒状的预形成的胺聚合物；(ii)用碱将所述预形成的胺聚合物去质子化；(iii)用溶胀剂使所去质子化的预形成的胺聚合物溶胀；以及(iv)使所述预形成的胺聚合物与包括胺反应性部分的交联剂在反应混合物中交联；其中在所述聚合步骤中主要形成碳-碳交联并且在所述交联步骤中主要形成氮-氮交联。
实施方案3.一种用于制备颗粒状的交联胺聚合物的方法，所述方法包括在至少两个聚合/交联步骤中形成所述颗粒状的交联胺聚合物，第一步骤包括使含胺单体聚合，以形成具有在模拟胃液(“SGF”)中至少10mmol/g的氯离子结合容量和在2至10范围内的溶胀比的预形成的胺聚合物，第二步骤包括使所述预形成的胺聚合物与交联剂在反应混合物中交联以在所述预形成的胺聚合物内产生氮-氮交联。
实施方案4.一种用于制备颗粒状的交联胺聚合物的方法，所述方法包括两个不连续的聚合/交联步骤，第一步骤包括形成预形成的胺聚合物，所述形成的胺聚合物具有在模拟胃液(“SGF”)中至少10mmol/g的氯离子结合容量和在2至10范围内的溶胀比，第二步骤包括使所述预形成的胺聚合物与含有胺反应性部分的交联剂交联，以在反应混合物中形成聚合后交联胺聚合物，所得的聚合后交联胺聚合物具有的在SIB或SOB中对磷酸根、柠檬酸根和/或牛磺胆酸根的结合容量小于所述预形成的胺聚合物在所述相同测定中对磷酸根、柠檬酸根和/或牛磺胆酸根的结合容量。
实施方案5.一种用于制备颗粒状的交联胺聚合物的方法，所述方法包括(i)形成预形成的胺聚合物，所述预形成的胺聚合物具有在模拟胃液(“SGF”)中至少10mmol/g的氯离子结合容量、在2至10范围内的溶胀比以及至少80微米的平均粒度；(ii)用碱将所述预形成的胺聚合物至少部分地去质子化；以及(iii)使所去质子化的预形成的胺聚合物在反应混合物中与含有胺反应性部分的交联剂交联，以形成聚合后交联胺聚合物。
实施方案6.一种用于制备颗粒状的交联胺聚合物的方法，所述方法包括(i)形成预形成的胺聚合物，所述预形成的胺聚合物具有在模拟胃液(“SGF”)中至少10mmol/g的氯离子结合容量和在2至10范围内的溶胀比；(ii)用碱将所述预形成的胺聚合物至少部分地去质子化；(iii)使所述预形成的胺聚合物与溶胀剂接触，以使所去质子化的预形成的胺聚合物溶胀；以及(iv)在反应混合物中，使所溶胀的、去质子化的预形成的胺聚合物与含有胺反应性部分的交联剂交联，以形成聚合后交联胺聚合物。
实施方案7.根据前面列举的实施方案中任一个所述的方法，其中所述溶胀剂为极性溶剂。
实施方案8.根据前面列举的实施方案中任一个所述的方法，其中所述溶胀剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、甲酸、乙酸、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、硝基甲烷、碳酸丙烯酯或其组合。
实施方案9.根据前面列举的实施方案中任一个所述的方法，其中所述反应混合物中溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于4∶1。
实施方案10.根据前面列举的实施方案中任一个所述的方法，其中所述反应混合物中溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于3∶1。
实施方案11.根据前面列举的实施方案中任一个所述的方法，其中所述反应混合物中溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于2∶1。
实施方案12.根据前面列举的实施方案中任一个所述的方法，其中所述反应混合物中溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于1∶1。
实施方案13.根据前面列举的实施方案中任一个所述的方法，其中所述反应混合物中溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于0.5∶1。
实施方案14.根据前面列举的实施方案中任一个所述的方法，其中所述反应混合物中溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于0.4∶1。
实施方案15.根据前面列举的实施方案中任一个所述的方法，其中所述反应混合物中溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于0.3∶1。
实施方案16.根据前面列举的实施方案中任一个所述的方法，其中所述反应混合物中溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比为至少0.15∶1。
实施方案17.根据前面列举的实施方案中任一个所述的方法，其中所述交联剂包括至少两个胺反应性官能团。
实施方案18.根据前面列举的实施方案中任一个所述的方法，其中所述交联剂为含有至少两个胺反应性基团的化合物，所述基团选自由以下各项组成的组：烷基卤、环氧化物、光气、酐、氨基甲酸酯、碳酸酯、异氰酸酯、硫异氰酸酯、酯、活化的酯、羧酸及其衍生物、磺酸酯及其衍生物、酰卤、氮丙啶、α，β-不饱和羰基、酮、醛以及五氟芳基。
实施方案19.根据前面列举的实施方案中任一个所述的方法，其中所述交联剂为选自表B的交联剂。
实施方案20.根据前面列举的实施方案中任一个所述的方法，其中所述交联剂为二氯烷烃。
实施方案21.根据前面列举的实施方案中任一个所述的方法，其中所述交联剂为二氯乙烷或二氯丙烷。
实施方案22.根据前面列举的实施方案中任一个所述的方法，其中所述反应混合物包括非极性溶剂。
实施方案23.根据前面列举的实施方案中任一个所述的方法，其中所述反应混合物包括交联溶剂。
实施方案24.根据前面列举的实施方案中任一个所述的方法，其中所述溶胀剂和所述溶剂不可混溶。
实施方案25.根据前面列举的实施方案中任一个所述的方法，其中所述溶胀剂和所述交联剂不可混溶。
实施方案26.根据前面列举的实施方案中任一个所述的方法，其中在将所述聚合物与所述溶胀剂合并之前将所述预形成的聚合物与所述交联剂和所述溶剂合并。
实施方案27.根据前面列举的实施方案中任一个所述的方法，其中所述方法另外包括在溶剂体系中形成所述预形成的胺聚合物并且在不将所述预形成的胺聚合物从所述溶剂体系中分离的情况下形成所述交联胺聚合物。
实施方案28.根据前面列举的实施方案中任一个所述的方法，其中所述预形成的胺聚合物包含选自表C的胺的残基。
实施方案29.根据前面列举的实施方案中任一个所述的方法，其中所述预形成的胺聚合物包含对应于式1的胺的残基：
Figure BDA0003280148000000961
其中R1、R2和R3独立地为氢、烃基、取代的烃基，但前提条件是R1、R2和R3中的至少一个不是氢。
实施方案30.根据前面列举的实施方案中任一个所述的方法，其中所述预形成的胺聚合物的特征在于在SIB和/或SOB中相对于柠檬酸根、磷酸根和/或牛磺胆酸根来说对氯离子的第一选择性，并且所述交联聚合物的特征在于在SIB和/或SOB中相对于柠檬酸根、磷酸根和/或牛磺胆酸根来说对氯离子的第二选择性，其中：
(i)相对于所述预形成的胺聚合物，所述交联聚合物在SIB中对氯离子具有增加的结合容量并且对磷酸根具有减小的结合容量，
(ii)相对于所述预形成的胺聚合物，所述交联聚合物在SOB中对氯离子具有增加的结合容量并且对磷酸根具有减小的结合容量，
(iii)相对于所述预形成的胺聚合物，所述交联聚合物在SOB中对氯离子具有增加的结合容量并且对柠檬酸根具有减小的结合容量，或者
(iv)相对于所述预形成的胺聚合物，所述交联聚合物在SOB中对氯离子具有增加的结合容量并且对牛磺胆酸根具有减小的结合容量。
实施方案31.根据实施方案30所述的方法，其中相对于所述预形成的胺聚合物，所述交联聚合物在SGF中对氯离子具有减小的结合容量。
实施方案32.根据实施方案30所述的方法，其中相对于所述预形成的胺聚合物，所述聚合后交联聚合物具有(i)在SIB中对氯离子增加的结合容量和对磷酸根减小的结合容量以及(ii)在SGF中减小的结合容量。
实施方案33.根据实施方案30所述的方法，其中相对于所述预形成的胺聚合物，所述聚合后交联聚合物具有(i)在SOB中对氯离子增加的结合容量和对磷酸根、柠檬酸根和/或牛磺胆酸根的组合减小的结合容量以及(ii)在SGF中减小的结合容量。
实施方案34.一种用于制备交联胺聚合物的方法，其包括使预形成的胺聚合物在反应混合物中交联以形成交联胺聚合物，所述反应混合物包括所述预形成的胺聚合物、溶剂和交联剂，其中所述预形成的胺聚合物的特征在于在SIB和/或SOB中相对于柠檬酸根、磷酸根和/或牛磺胆酸根来说对氯离子具有第一选择性，并且所述交联聚合物的特征在于在SIB和/或SOB中相对于柠檬酸根、磷酸根和/或牛磺胆酸根来说对氯离子具有第二选择性，其中：
(i)相对于所述预形成的胺聚合物，所述交联聚合物在SIB中对氯离子具有增加的结合容量并且对磷酸根具有减小的结合容量，
(ii)相对于所述预形成的胺聚合物，所述交联聚合物在SIB中对氯离子具有增加的结合容量并且对柠檬酸根具有减小的结合容量，
(iii)相对于所述预形成的胺聚合物，所述交联聚合物在SOB中对氯离子具有增加的结合容量并且对柠檬酸根具有减小的结合容量，或者
(iv)相对于所述预形成的胺聚合物，所述交联聚合物在SOB中对氯离子具有增加的结合容量并且对牛磺胆酸根具有减小的结合容量。
实施方案35.根据实施方案34所述的方法，其中相对于所述预形成的胺聚合物，所述交联聚合物在SGF中对氯离子具有减小的结合容量。
实施方案36.根据实施方案34所述的方法，其中相对于所述预形成的胺聚合物，所述聚合后交联聚合物具有(i)在SIB中对氯离子增加的结合容量和对磷酸根减小的结合容量以及(ii)在SGF中减小的结合容量。
实施方案37.根据实施方案34所述的方法，其中相对于所述预形成的胺聚合物，所述聚合后交联聚合物具有(i)在SOB中对氯离子增加的结合容量和对磷酸根、柠檬酸根和/或牛磺胆酸根的组合减小的结合容量以及(ii)在SGF中减小的结合容量。
实施方案38.一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物的特征在于在SGF、SIB和/或SOB中对氯离子的结合容量和/或相对于柠檬酸根、磷酸根和/或牛磺胆酸根来说对氯离子的选择性，如段落[0042]-[0066]中任一个所述。
实施方案39.一种在包括人在内的动物中治疗酸/碱失衡的方法，其通过经由口服施用根据实施方案38所述的药物组合物除去HCl来实现。
实施方案40.一种在包括人在内的动物中治疗酸/碱失衡的方法，其通过经由口服施用药物组合物除去HCl来实现，所述药物组合物包含通过根据实施方案1至37中任一个所述的方法制备的交联胺聚合物。
实施方案41.一种用于制备交联胺聚合物的方法，所述方法包括(i)用溶胀剂使预形成的胺聚合物溶胀；(ii)将所述预形成的胺聚合物分散于包括分散溶剂、交联剂和溶胀剂的反应混合物中；以及(iii)使所述预形成的胺聚合物在反应混合物中交联，以形成所述交联胺聚合物；其中所述预形成的胺聚合物是交联的并且对所述溶胀剂具有吸收容量，并且所述反应混合物中溶胀剂的量小于所述预形成的胺聚合物对所述溶胀剂的所述吸收容量。
实施方案42.根据实施方案41所述的方法，其中所述方法还包括在用所述溶胀剂使所述预形成的胺聚合物溶胀之前用碱将所述预形成的胺聚合物去质子化。
实施方案43.根据实施方案41或42所述的方法，其中所述预形成的胺聚合物中的交联主要为碳-碳交联并且氮-氮交联主要在所述交联步骤中形成。
实施方案44.根据实施方案41至43中任一个所述的方法，其中所述预形成的胺聚合物具有在模拟胃液(“SGF”)中至少10mmol/g的氯离子结合容量和在2至10范围内的溶胀比，并且所述交联胺聚合物具有的在SIB或SOB中对磷酸根、柠檬酸根和/或牛磺胆酸根的结合容量小于所述预形成的胺聚合物在所述相同测定中对磷酸根、柠檬酸根和/或牛磺胆酸根的结合容量。
实施方案45.根据实施方案41至44中任一个所述的方法，其中所述分散溶剂包括非极性溶剂。
实施方案46.根据实施方案41至45中任一个所述的方法，其中所述分散溶剂包括对所述预形成的胺聚合物呈化学惰性的溶剂。
实施方案47.根据实施方案41至46中任一个所述的方法，其中所述分散溶剂包括交联溶剂。
实施方案48.根据权利要求41至44中任一个所述的方法，其中所述交联剂为所述分散溶剂。
实施方案49.根据实施方案41至48中任一个所述的方法，其中所述溶胀剂和所述分散溶剂不可混溶。
实施方案50.根据实施方案41至49中任一个所述的方法，其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于4∶1。
实施方案51.根据实施方案41至50中任一个所述的方法，其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于3∶1。
实施方案52.根据实施方案41至51中任一个所述的方法，其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于2∶1。
实施方案53.根据实施方案41至52中任一个所述的方法，其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于1∶1。
实施方案54.一种用于制备交联胺聚合物的方法，所述方法包括(i)用溶胀剂使预形成的胺聚合物溶胀；以及(ii)使所述预形成的胺聚合物交联，以在包括交联剂和所述溶胀剂的反应混合物中形成所述交联胺聚合物，其中所述预形成的胺聚合物是交联的并且对所述溶胀剂具有吸收容量，所述反应混合物中溶胀剂的量小于所述预形成的胺聚合物对所述溶胀剂的所述吸收容量，并且所述反应混合物中溶胀剂与所述预形成的胺聚合物的重量比小于1∶1。
实施方案55.根据实施方案41至54中任一个所述的方法，其中所述溶胀剂为极性溶剂。
实施方案56.根据实施方案41至55中任一个所述的方法，其中所述溶胀剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、甲酸、乙酸、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、硝基甲烷、碳酸丙烯酯或其组合。
实施方案57.根据实施方案41至56中任一个所述的方法，其中所述溶胀剂为水。
实施方案58.根据实施方案41至57中任一个所述的方法，其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于0.5∶1。
实施方案59.根据实施方案41至58中任一个所述的方法，其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于0.4∶1。
实施方案60.根据实施方案41至59中任一个所述的方法，其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于0.3∶1。
实施方案61.根据实施方案41至60中任一个所述的方法，其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比为至少0.15∶1。
实施方案62.根据实施方案41至61中任一个所述的方法，其中所述交联剂包括至少两个胺反应性官能团。
实施方案63.根据实施方案41至62中任一个所述的方法，其中所述交联剂为含有至少两个胺反应性基团的化合物，所述基团选自由以下各项组成的组：烷基卤、环氧化物、光气、酐、氨基甲酸酯、碳酸酯、异氰酸酯、硫异氰酸酯、酯、活化的酯、羧酸及其衍生物、磺酸酯及其衍生物、酰卤、氮丙啶、α，β-不饱和羰基、酮、醛以及五氟芳基。
实施方案64.根据实施方案41至63中任一个所述的方法，其中所述交联剂为选自表B的交联剂。
实施方案65.根据实施方案41至64中任一个所述的方法，其中所述交联剂为二氯烷烃。
实施方案66.根据实施方案41至65中任一个所述的方法，其中所述交联剂为二氯乙烷或二氯丙烷。
实施方案67.根据实施方案41至66中任一个所述的方法，其中所述溶胀剂和所述交联剂不可混溶。
实施方案68.根据实施方案41至67中任一个所述的方法，其中在用所述溶胀剂使所述聚合物溶胀之前将所述预形成的聚合物与所述交联剂和所述分散溶剂合并。
实施方案69.根据实施方案41至68中任一个所述的方法，其中所述方法另外包括在溶剂体系中形成所述预形成的胺聚合物并且在不将所述预形成的胺聚合物从所述溶剂体系中分离的情况下形成所述交联胺聚合物。
实施方案70.根据实施方案41至69中任一个所述的方法，其中所述预形成的胺聚合物包含对应于式1的胺的残基：
Figure BDA0003280148000001021
实施方案71.根据实施方案41至69中任一个所述的方法，其中所述预形成的胺聚合物包含对应于式1a的胺的残基
Figure BDA0003280148000001022
其中R4和R5独立地为氢、烃基或取代的烃基。
实施方案72.根据权利要求71所述的方法，其中R4和R5独立地为氢、脂族基团或杂脂族基团。
实施方案73.根据权利要求71所述的方法，其中R4和R5独立地为氢、烯丙基或氨基烷基。
实施方案74.根据实施方案41至73中任一个所述的方法，其中所述预形成的胺聚合物包含表C的胺的残基。
实施方案75.根据实施方案41至74中任一个所述的方法，其中所述预形成的胺聚合物包含烯丙基胺的残基。
实施方案76.根据实施方案41至75中任一个所述的方法，其中所述预形成的胺聚合物包含二烯丙基丙基二胺的残基。
实施方案77.根据实施方案41至76中任一个所述的方法，其中所述预形成的胺聚合物为包含烯丙基胺和二烯丙基丙基二胺的残基的共聚物。
实施方案78.根据实施方案41至77中任一个所述的方法，其中所述预形成的胺聚合物的特征在于在SIB和/或SOB中相对于柠檬酸根、磷酸根和/或牛磺胆酸根来说对氯离子的第一选择性，并且所述交联聚合物的特征在于在SIB和/或SOB中相对于柠檬酸根、磷酸根和/或牛磺胆酸根来说对氯离子的第二选择性，其中：
(i)相对于所述预形成的胺聚合物，所述交联聚合物在SIB中对氯离子具有增加的结合容量并且对磷酸根具有减小的结合容量，
(ii)相对于所述预形成的胺聚合物，所述交联聚合物在SOB中对氯离子具有增加的结合容量并且对磷酸根具有减小的结合容量，
(iii)相对于所述预形成的胺聚合物，所述交联聚合物在SOB中对氯离子具有增加的结合容量并且对柠檬酸根具有减小的结合容量，或者
(iv)相对于所述预形成的胺聚合物，所述交联聚合物在SOB中对氯离子具有增加的结合容量并且对牛磺胆酸根具有减小的结合容量。
实施方案79.根据实施方案78所述的方法，其中所述交联聚合物相对于所述预形成的胺聚合物在SGF中对氯离子具有减小的结合容量
实施方案80.根据实施方案78所述的方法，其中相对于所述预形成的胺聚合物，所述聚合后交联聚合物具有(i)在SIB中对氯离子增加的结合容量和对磷酸根减小的结合容量以及(ii)在SGF中减小的结合容量。
实施方案81.根据实施方案78所述的方法，其中相对于所述预形成的胺聚合物，所述聚合后交联聚合物具有(i)在SOB中对氯离子增加的结合容量和对磷酸根、柠檬酸根和/或牛磺胆酸根的组合减小的结合容量以及(ii)在SGF中减小的结合容量。
实施方案82.一种用于制备交联胺聚合物的方法，所述方法包括使预形成的胺聚合物在反应混合物中交联以形成所述交联胺聚合物，所述反应混合物包括所述预形成的胺聚合物、使所述预形成的胺聚合物溶胀的溶胀剂以及二氯乙烷。
实施方案83.根据实施方案82所述的方法，其中所述反应混合物包括分散溶剂。
实施方案84.根据实施方案82或83所述的方法，其中所述反应混合物包括对所述预形成的胺聚合物呈化学惰性的分散溶剂分散溶剂。
实施方案85.根据实施方案82或83所述的方法，其中所述反应混合物包括分散溶剂并且所述分散溶剂为二氯乙烷。
实施方案86.根据实施方案82至85中任一个所述的方法，其中所述溶胀剂和二氯乙烷不可混溶。
实施方案87.根据实施方案82至86中任一个所述的方法，其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于4∶1。
实施方案88.根据实施方案82至86中任一个所述的方法，其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于3∶1。
实施方案89.根据实施方案82至86中任一个所述的方法，其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于2∶1。
实施方案90.根据实施方案82至86中任一个所述的方法，其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于1∶1。
实施方案91.根据实施方案82至86中任一个所述的方法，其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于0.5∶1。
实施方案92.根据实施方案82至86中任一个所述的方法，其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于0.4∶1。
实施方案93.根据实施方案82至86中任一个所述的方法，其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于0.3∶1。
实施方案94.根据实施方案82至86中任一个所述的方法，其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比为至少0.15∶1。
实施方案95.根据实施方案82至94中任一个所述的方法，其中使预形成的胺聚合物在所述反应混合物中交联之前用碱将所述预形成的胺聚合物去质子化。
实施方案96.根据实施方案82至95中任一个所述的方法，其中所述预形成的胺聚合物是交联的并且所述交联主要为碳-碳交联。
实施方案97.根据实施方案82至96中任一个所述的方法，其中所述溶胀剂为极性溶剂。
实施方案98.根据实施方案82至96中任一个所述的方法，其中所述溶胀剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、甲酸、乙酸、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、硝基甲烷、碳酸丙烯酯或其组合。
实施方案99.根据实施方案82至96中任一个所述的方法，其中所述溶胀剂为水。
实施方案100.根据实施方案82至99中任一个所述的方法，其中所述预形成的胺聚合物包含对应于式1的胺的残基：
Figure BDA0003280148000001061
实施方案101.根据实施方案82至99中任一个所述的方法，其中所述预形成的胺聚合物包含对应于式1a的胺的残基
Figure BDA0003280148000001071
其中R4和R5独立地为氢、烃基或取代的烃基。
实施方案102.根据实施方案101所述的方法，其中R4和R5独立地为氢、脂族基团或杂脂族基团。
实施方案103.根据实施方案101所述的方法，其中R4和R5独立地为氢、烯丙基或氨基烷基。
实施方案104.根据实施方案82至99中任一个所述的方法，其中所述预形成的胺聚合物包含表C的胺的残基。
实施方案105.根据实施方案82至99中任一个所述的方法，其中所述预形成的胺聚合物包含烯丙基胺的残基。
实施方案106.根据实施方案82至99中任一个所述的方法，其中所述预形成的胺聚合物包含二烯丙基丙基二胺的残基。
实施方案107.根据实施方案82至99中任一个所述的方法，其中所述预形成的胺聚合物为包含烯丙基胺和二烯丙基丙基二胺的残基的共聚物。
实施方案108.根据实施方案82至107中任一个所述的方法，其中所述预形成的胺聚合物的特征在于在SIB和/或SOB中相对于柠檬酸根、磷酸根和/或牛磺胆酸根来说对氯离子的第一选择性，并且所述交联聚合物的特征在于在SIB和/或SOB中相对于柠檬酸根、磷酸根和/或牛磺胆酸根来说对氯离子的第二选择性，其中：
(i)相对于所述预形成的胺聚合物，所述交联聚合物在SIB中对氯离子具有增加的结合容量并且对磷酸根具有减小的结合容量，
(ii)相对于所述预形成的胺聚合物，所述交联聚合物在SOB中对氯离子具有增加的结合容量并且对磷酸根具有减小的结合容量，
(iii)相对于所述预形成的胺聚合物，所述交联聚合物在SOB中对氯离子具有增加的结合容量并且对柠檬酸根具有减小的结合容量，或者
(iv)相对于所述预形成的胺聚合物，所述交联聚合物在SOB中对氯离子具有增加的结合容量并且对牛磺胆酸根具有减小的结合容量。
实施方案109.根据实施方案108所述的方法，其中相对于所述预形成的胺聚合物，所述交联聚合物在SGF中对氯离子具有减小的结合容量。
实施方案110.根据实施方案108所述的方法，其中相对于所述预形成的胺聚合物，所述聚合后交联聚合物具有(i)在SIB中对氯离子增加的结合容量和对磷酸根减小的结合容量以及(ii)在SGF中减小的结合容量。
实施方案111.根据实施方案108所述的方法，其中相对于所述预形成的胺聚合物，所述聚合后交联聚合物具有(i)在SOB中对氯离子增加的结合容量和对磷酸根、柠檬酸根和/或牛磺胆酸根的组合减小的结合容量以及(ii)在SGF中减小的结合容量。
实施方案112.一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中具有至少4mmol/g的氯离子结合容量。
实施方案113.一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中具有分别至少2.3∶1的氯离子结合容量与磷酸根离子结合容量比。
实施方案114.一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物具有在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中至少1mmol/g的氯离子结合容量、在SIB中小于0.4mmol/g的磷酸根离子结合容量，以及在SIB中分别至少2.3∶1的氯离子与磷酸根离子结合比。
实施方案115.一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中具有分别至少2.3∶1的氯离子结合容量与磷酸根离子结合容量比，以及小于5的溶胀比。
实施方案116.一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物具有在胃肠腔室传输测定(“GICTA”)中初始结合的氯离子的至少30％的保留氯离子含量。
实施方案117.一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物在胃肠腔室传输测定(“GICTA”)中具有至少0.5mmol氯离子/g聚合物的保留氯离子含量。
实施方案118.一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物具有在胃肠腔室传输测定(“GICTA”)中至少0.5mmol氯离子/g聚合物的保留氯离子含量，以及在GICTA结束时为在GICTA中初始结合的氯离子的至少30％的氯离子保留。
实施方案119.一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物具有在1小时模拟胃液(“SGF”)测定中至少5mmol/g的氯离子结合容量，以及在24小时模拟胃液(“SGF”)测定中至少8mmol/g的氯离子结合容量。
实施方案120.一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物在1小时模拟胃液(“SGF”)测定中具有的氯离子结合容量为其在24小时模拟胃液(“SGF”)测定中的氯离子结合容量的至少50％。
实施方案121.一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物具有在1小时模拟胃液(“SGF”)测定中至少5mmol/g的氯离子结合容量、在24小时模拟胃液(“SGF”)测定中至少8mmol/g的氯离子结合容量，并且在1小时模拟胃液(“SGF”)测定中的氯离子结合容量为其在24小时模拟胃液(“SGF”)测定中的氯离子结合容量的至少50％。
实施方案122.一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物在24小时模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)测定中具有至少2.5mmol氯离子/g聚合物的氯离子结合容量。
实施方案123.一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物具有在2小时模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)测定中至少0.5mmol氯离子/g聚合物以及在24小时模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)测定中至少2.5mmol氯离子/g聚合物的氯离子结合容量。
实施方案124.一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中4小时时具有至少2mmol氯离子/g聚合物的氯离子结合容量。
实施方案125.一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中4小时时具有至少2mmol氯离子/g聚合物的氯离子结合容量，并且交联胺聚合物在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中24小时时具有至少2mmol氯离子/g聚合物的氯离子结合容量。
实施方案126.一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物在24小时模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)测定中具有至少5.5mmol氯离子/g聚合物的氯离子结合容量。
实施方案127.一种包含如段落[0038]至[0056]中任一个所述的交联胺聚合物的药物组合物，其中所述交联胺聚合物具有至少6的pKa(在平衡状态下，在100mM NaCl中测得)。
实施方案128.一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物具有(i)在模拟胃液中至少5mmol/g的质子结合容量和氯离子结合容量；以及(ii)在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中1小时时至少4mmol/g的氯离子结合容量。
实施方案129.一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物具有(i)在模拟胃液中至少5mmol/g的质子结合容量和氯离子结合容量；以及(ii)在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中至少4mmol/g的氯离子结合容量，以及小于2mmol/g的磷酸根离子结合容量。
实施方案130.一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物具有(i)在模拟胃液中至少5mmol/g的质子结合容量和氯离子结合容量；以及(ii)在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中1小时时至少2mmol/g的氯离子结合容量。
实施方案131.一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物具有(i)在模拟胃液中至少5mmol/g的质子结合容量和氯离子结合容量；以及(ii)在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中分别至少2.3∶1的氯离子与磷酸根离子结合比。
实施方案132.一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物具有(i)在模拟胃液中一小时时至少5mmol/g的质子结合容量和氯离子结合容量；以及(ii)在模拟胃液中至少8mmol/g的质子结合容量和氯离子结合容量。
实施方案133.一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物在模拟胃液中一小时时具有的质子结合容量和氯离子结合容量为所述交联胺聚合物在模拟胃液中24小时时的相应的质子结合容量和氯离子结合容量的至少X％，其中X％为至少50％。
实施方案134.一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物具有(i)在模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)中相对于柠檬酸根、磷酸根和牛磺胆酸根来说对氯离子的选择性，以及(ii)在SOB中24小时时至少4mmol/g的氯离子结合容量。
实施方案135.一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物在模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)中(i)1小时、(ii)4小时、(iii)12小时、(iv)18小时、(v)24小时、(vi)30小时、(vii)36小时、或甚至(viii)48小时时对氯离子具有超过对柠檬酸根、磷酸根和牛磺胆酸根的选择性。
实施方案136.一种包含交联胺聚合物的药物组合物，所述交联胺聚合物在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中(i)1小时、(ii)2小时、(iii)3小时、(iv)4小时、和/或(v)大于4小时时具有至少4mmol/g的氯离子结合容量和小于2mmol/g的磷酸根离子结合容量。
实施方案137.一种在包括人在内的动物中治疗酸/碱失衡的方法，其通过经由口服施用根据实施方案122至136中任一个所述的药物组合物除去HCl来实现。
实施方案138.一种在包括人在内的动物中治疗酸/碱失衡的方法，其通过经由口服施用药物组合物除去HCl来实现，所述药物组合物包含通过根据实施方案41至111中任一个所述的方法制备的交联胺聚合物。
实施方案139.一种聚合物，其包括对应于式4的结构：
Figure BDA0003280148000001131
其中各R独立地为氢或交联胺聚合物的两个氮原子之间的乙烯交联
Figure BDA0003280148000001132
并且a、b、c和m为整数。
实施方案140.根据实施方案139所述的聚合物，其中m为指示延长的聚合物网络的大整数。
实施方案141.根据实施方案139或140所述的聚合物，其中a和b的总和与c的比(即a+b∶c)在约1∶1至5∶1的范围内。
实施方案142.根据实施方案139或140所述的聚合物，其中a和b的总和与c的比(即a+b∶c)在约1.5∶1至4∶1的范围内。
实施方案143.根据实施方案139或140所述的聚合物，其中a和b的总和与c的比(即a+b∶c)在约1.75∶1至3∶1的范围内。
实施方案144.根据实施方案139或140所述的聚合物，其中a和b的总和与c的比(即a+b∶c)在约2∶1至2.5∶1的范围内。
实施方案145.根据实施方案139或140所述的聚合物，其中a和b的总和为57并且c为24。
实施方案146.根据实施方案139至145中任一个所述的聚合物，其中50-95％的所述R取代基为氢并且5-50％为所述交联胺聚合物的两个氮之间的乙烯交联。
实施方案147.根据实施方案139至145中任一个所述的聚合物，其中55-90％的所述R取代基为氢并且10-45％为所述交联胺聚合物的两个氮之间的乙烯交联。
实施方案148.根据实施方案139至145中任一个所述的聚合物，其中60-90％的所述R取代基为氢并且10-40％为所述交联胺聚合物的两个氮之间的乙烯交联。
实施方案149.根据实施方案139至145中任一个所述的聚合物，其中65-90％的所述R取代基为氢并且10-35％为所述交联胺聚合物的两个氮之间的乙烯交联。
实施方案150.根据实施方案139至145中任一个所述的聚合物，其中70-90％的所述R取代基为氢并且10-30％为所述交联胺聚合物的两个氮之间的乙烯交联。
实施方案151.根据实施方案139至145中任一个所述的聚合物，其中75-85％的所述R取代基为氢并且15-25％为所述交联胺聚合物的两个氮之间的乙烯交联。
实施方案152.根据实施方案139至145中任一个所述的聚合物，其中80-85％的所述R取代基为氢并且15-205％为所述交联胺聚合物的两个氮之间的乙烯交联。
实施方案153.根据实施方案139至145中任一个所述的聚合物，其中约81％的所述R取代基为氢并且约19％为乙烯交联。
实施方案154.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和根据实施方案139至153中任一个所述的交联胺聚合物。
实施方案155.一种在包括人在内的动物中治疗酸/碱失衡的方法，其通过经由口服施用根据实施方案154所述的药物组合物除去HCl来实现。
鉴于已经详细描述了本发明，显而易见的是，在不背离所附权利要求中定义的本发明的范围的情况下的变型和改变是可能的。此外，应当理解，本公开中的所有实施例作为非限制性实施例的方式提供。
实施例
提供以下非限制性实施例以进一步阐述本发明。本领域技术人员应当理解的是，下面的实施例中所公开的技术代表了发明人在实践本发明中已经发现良好发挥作用的方法，因此可以视为构成其实施方式的实例。然而，本领域技术人员应当理解的是，根据本公开，可以在不背离本发明的精神和范围的情况下对所公开的具体实施方案进行许多改变，并且仍然获得相似或类似的结果。
用于DCE分散交联的一般程序
向装配有搅拌浆和氮气入口的反应容器中加入干燥的预形成的胺聚合物珠粒。向珠粒中加入1，2-二氯乙烷(DCE)。利用机械搅拌将珠粒分散在DCE中。向分散体中直接加入水，并且继续搅拌30分钟。30分钟后，将烧瓶浸入保持在选定温度下的油浴中。将反应液保持在油浴中并且利用机械搅拌在氮气气氛下搅拌选定的时间量。向反应液中加入甲醇并且通过倾析将溶剂去除。接着将珠粒过滤，接着通过洗涤进行纯化(MeOH两次、H2O一次、1NHCl两次、H2O一次、1N NaOH三次，接着是H2O，直到洗涤后溶液的pH为7)。然后通过冻干48小时来干燥经过纯化的珠粒。
用于DCE分散交联的具体示例性程序
除非另有说明，否则以下示例性程序是用于此部分中所有实施例的标准方案。具体地，这表示1∶6的珠粒与DCE(g/mL)比、0.25∶1的水与珠粒质量比、70℃夹套(油浴)温度，以及16小时的反应时间。
向装配有搅拌浆和氮气入口的250mL圆底烧瓶中加入干燥的预形成的胺聚合物珠粒(15.00g)。向珠粒中加入1，2-二氯乙烷(DCE)(90mL，得到1∶6的珠粒与DCE(g/mL)比)。利用机械搅拌将珠粒分散在DCE中(～150rpm搅拌)。向分散体中直接加入水(3.75mL，得到0.25∶1的水与珠粒质量比)并且继续搅拌30分钟。30分钟之后，将烧瓶浸入保持在70℃下的油浴中。将反应液保持在油浴中并且利用机械搅拌在氮气气氛下搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(100mL)并且通过倾析将溶剂去除。接着将珠粒过滤，接着通过洗涤进行纯化(MeOH两次、H2O一次、1N HCl两次、H2O一次、1N NaOH三次，接着是H2O，直到洗涤后溶液的pH为7)。然后通过冻干48小时来干燥经过纯化的珠粒。
-水对DCE分散的交联反应的影响
探究了向示例性反应混合物中加入的水的量的影响(表1)。在这些条件下，相对于预形成的胺聚合物(样品019069-A1)，在SIB和SOB中的氯离子结合增加，而磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根结合减少。在第二步骤交联之后，粒度减小。发现在SIB中所测得的产生最高选择性和最高总氯离子结合的水含量在0.25-0.35的水与珠粒比的范围内。
如下制备作为用于DCE分散的交联反应的干燥珠粒来源的预形成的胺聚合物珠粒。通过将43.83g烯丙基胺盐酸盐和45.60g DAPDA独立地溶于水来制备两个单体储备水溶液(50％w/w)。向配备有顶置式搅拌器(以180rpm搅拌)、Dean-Stark装置和冷凝器以及氮气入口的具有4个侧挡板的3颈2L圆底烧瓶中装入溶解于1,200g庚烷/氯苯溶液(26/74v/v)中的12g表面活性剂(Stepan Sulfonic 100)，接着装入储备水溶液和另一部分的水(59.14g)。在独立的容器中，制备15重量％的引发剂V-50(9.08g)的水溶液。将两个混合物用氮气独立喷射，同时在油浴中使反应容器达到67℃(大约30min)。在惰性气氛下，将引发剂溶液加入反应混合物中，随后在67℃下加热16小时。将引发剂溶液的第二等分试样(等于第一等分试样)和反应混合物用氮气喷射30分钟，并且合并，之后将温度增加至115℃以用于最终脱水步骤(Dean-Stark)。将反应液保持在115℃，直到在Dean-Stark捕集器中停止收集水(6h，235mL被移除，＞90％的总水，T内部＞99℃)。使反应液冷却至室温，并且停止搅拌以使珠粒沉降。通过倾析从珠粒饼中除去有机相。通过洗涤纯化珠粒(MeOH两次、H2O一次、1NHCl两次、H2O一次、1N NaOH三次，接着是H2O，直到洗涤后溶液的pH为7)并通过冻干将其干燥。
Figure BDA0003280148000001181
-时间和温度的影响
通过按照随时间变化的反应进程研究温度对反应的影响。在这些实验中，发现在55℃与70℃之间的所研究的所有温度下均可获得期望性能，但是在较低温度反应进程较慢(表2、表3、表4和表5)。
Figure BDA0003280148000001201
Figure BDA0003280148000001211
Figure BDA0003280148000001221
Figure BDA0003280148000001231
DCE与预形成的胺聚合物的比对第二步骤交联的影响
探究了加入反应混合物中以分散珠粒的DCE的量的影响(表6)。在这些条件下，发现DCE与珠粒(预形成的胺聚合物)的比不显著改变在SIB或SOB中的氯离子结合或选择性。应注意，3∶1的比是具有用于分散珠粒的足够DCE的大致最小值。
Figure BDA0003280148000001251
-预形成的胺聚合物中的HCL对第二步骤交联的影响
研究了预形成的胺聚合物中的残余盐酸(例如由于不充分的洗涤)对第二步骤交联的影响(表7)。在这些实验中，发现如果预形成的胺聚合物中的少于3％的胺被质子化，那么氯离子选择性和结合容量不受影响。
Figure BDA0003280148000001271
-2)用于溶剂分散的交联的一般程序-DCE
向装配有搅拌浆和氮气入口的反应容器中加入干燥的预形成的胺聚合物珠粒。向珠粒中加入惰性(即非交联剂)分散溶剂。利用机械搅拌将珠粒分散在溶剂中。向分散体中直接加入水，并且继续搅拌30分钟。向烧瓶中加入纯的二氯乙烷，接着将其浸入加热至选定温度的油浴中。使用机械搅拌，在氮气气氛下将反应液加热16小时。向反应液中加入甲醇并且通过倾析将溶剂去除。接着将珠粒过滤，接着通过洗涤进行纯化(MeOH两次、H2O一次、1NHCl两次、H2O一次、1N NaOH三次，接着是H2O，直到洗涤后溶液的pH为7)。然后通过冻干48小时来干燥经过纯化的珠粒。
-用于溶剂分散的交联的具体示例性程序-DCE交联剂
除非另有说明，否则以下示例性程序是用于此部分中所有实施例的标准方案。具体地，这表示1∶6的珠粒与分散溶剂(g/mL)比、1∶1的水与珠粒质量比、70℃夹套温度以及16小时的反应时间。
向装配有搅拌浆和氮气入口的250mL圆底烧瓶中加入干燥珠粒(3.00g)。向珠粒中加入庚烷(18mL，得到1∶6的珠粒与DCE g/mL比)。利用机械搅拌将珠粒分散在庚烷中(～100rpm搅拌)。向分散体中直接加入水(3mL，得到1∶1的水与珠粒比)并且继续搅拌20分钟。向烧瓶中加入纯的二氯乙烷(3.57g，35.9mmol)，接着将其加热至70℃。使用机械搅拌，在氮气气氛下将反应液加热16小时。向反应液中加入甲醇(100mL)并且通过倾析将溶剂去除。接着将珠粒过滤，接着通过洗涤进行纯化(MeOH两次、H2O一次、1N HCl两次、H2O一次、1N NaOH三次，接着是H2O，直到洗涤后溶液的pH为7)。然后通过冻干48小时来干燥经过纯化的珠粒。
DCE交联剂的量对庚烷分散的反应的影响
探究了加入惰性溶剂分散的第二步骤交联的DCE的量的影响(表8)。在这些实验中，2当量的DCE(相对于预形成的胺聚合物中的氮)产生在SIB和SOB中具有如所测量的高选择性和高氯离子结合的最佳组合的材料。
Figure BDA0003280148000001301
分散溶剂的影响-DCE交联剂
探究了使用不同的惰性分散溶剂的影响(表9)。发现二甲基甲酰胺(DMF，与水混溶)提供在SOB中具有高氯离子结合，但是在SIB中具有相对低的氯离子选择性和氯离子结合的材料。向DMF反应混合物中加入水不影响SIB性能，但是显著降低在SOB中的氯离子选择性和结合。
Figure BDA0003280148000001321
3)用于溶剂分散的交联的一般程序：DCE/DCP混合交联制体系
向装配有搅拌浆和氮气入口的反应容器中加入干燥的预形成的胺聚合物珠粒。向珠粒中依序加入1，3-二氯丙烷(DCP)和1，2-二氯乙烷(DCE)。利用机械搅拌将珠粒分散在DCE/DCP溶液中。向分散体中直接加入水，并且继续搅拌30分钟。30分钟后，将烧瓶浸入保持在选定温度下的油浴中。将反应液保持在油浴中并且利用机械搅拌在氮气气氛下搅拌选定的时间量。向反应液中加入甲醇并且通过倾析将溶剂去除。接着将珠粒过滤，接着通过洗涤进行纯化(MeOH两次、H2O一次、1N HCl两次、H2O一次、1N NaOH三次，接着是H2O，直到洗涤后溶液的pH为7)。然后通过冻干48小时来干燥经过纯化的珠粒。
用于溶剂分散的交联的具体示例性程序：DCE/DCP混合交联剂体系
除非另有说明，否则以下示例性程序是用于此部分中所有实施例的标准方案。具体地，这表示1∶6的珠粒与交联剂(g/mL)比、1∶1的水与珠粒质量比、70℃夹套(油浴)温度以及16小时的反应时间。
向装配有搅拌浆和氮气入口的100mL圆底烧瓶中加入干燥的预形成的胺聚合物珠粒(3.00g)。向珠粒中加入DCP(4.30mL)和DCE(13.70mL)，得到1∶6的珠粒与DCE的质量/体积比)。利用机械搅拌将珠粒分散在DCE中(～150rpm搅拌)。向分散体中直接加入水(3.00mL，得到1∶1的水与珠粒质量比)并且继续搅拌30分钟。30分钟之后，将烧瓶浸入保持在70℃下的油浴中。将反应液保持在油浴中并且利用机械搅拌在氮气气氛下搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(60mL)并且通过倾析将溶剂去除。接着将珠粒过滤，接着通过洗涤进行纯化(MeOH两次、H2O一次、1N HCl两次、H2O一次、1N NaOH三次，接着是H2O，直到洗涤后溶液的pH为7)。然后通过冻干48来干燥经过纯化的珠粒。
-DCE/DCP分散的交联-DCE的量的影响
探究了在其中交联剂也是分散溶剂的混合交联剂体系中使用不同比率的影响(表10)。发现增加DCP的量导致在SIB中相对于磷酸根对氯离子的选择性降低。
Figure BDA0003280148000001351
DCE/DCP分散的交联-水的量的影响
研究了加入混合交联剂第二步骤交联中的水含量的影响(表11)。使用这些条件，发现理想的水含量为0.5-1.0g水/g预形成的胺聚合物。
Figure BDA0003280148000001371
-庚烷的量对混合交联剂体系DCE/DCP的影响
探究了用庚烷稀释混合DCE/DCP交联剂体系的影响(表12)。当庚烷的量增加(例如80％庚烷)时，反应混合物更加高度类似于其中分散溶剂为惰性溶剂(即不是交联剂)的交联反应。在这些条件下，当添加更多庚烷时，实现了在SIB中的对氯离子的选择性和总氯离子结合。另选地，如通过SOB所测得的选择性或总氯离子结合中的任一个均未受到显著的影响，直到至多40体积％的庚烷。
Figure BDA0003280148000001391
-4)用于“非分散”反应交联的一般程序-DCP交联剂
向反应容器中加入干燥的预形成的胺聚合物珠粒。向珠粒中加入水。然后用刮刀轻轻地搅拌珠粒以确保水将珠粒均匀地润湿。使珠粒平衡20分钟。向小瓶中加入纯的二氯丙烷并且再次用刮刀搅拌珠粒。将小瓶加热至70℃，持续16小时。向反应液中加入甲醇。将珠粒过滤，接着通过洗涤进行纯化(MeOH两次、H2O一次、1N HCl两次、H2O一次、1N NaOH三次，接着是H2O，直到洗涤后溶液的pH为7)。然后通过冻干48小时来干燥经过纯化的珠粒。
-用于“非分散”反应交联的具体示例性程序-DCP交联剂
除非另有说明，否则以下示例性程序是用于此部分中所有实施例的标准方案。具体地，这表示0.68mol eq DCP(DCP与预形成的胺聚合物中的总氮的摩尔比)比、0.25∶1的水与珠粒摩尔比、70℃夹套(加热罩)温度以及16小时反应时间。
向20mL闪烁小瓶中加入干燥的预形成的胺聚合物珠粒(0.40g)。向珠粒中加入水(0.10g，得到0.25∶1的水与珠粒质量比)。然后用刮刀轻轻地搅拌珠粒以确保水将珠粒均匀地润湿。使珠粒平衡20分钟。向小瓶中加入纯的1，3-二氯丙烷(0.46g，4.1mmol，预形成的胺聚合物中的每1mol氮0.68mol eq DCP)，并且再次用刮刀搅拌珠粒。将小瓶加热至70℃，持续16小时。向反应液中加入甲醇(10mL)。将珠粒过滤，接着通过洗涤进行纯化(MeOH两次、H2O一次、1N HCl两次、H2O一次、1N NaOH三次，接着是H2O，直到洗涤后溶液的pH为7)。然后通过冻干48小时来干燥经过纯化的珠粒。
非分散交联反应中的水量的影响
研究了加入非分散交联反应中的水的影响(表13)。在这些实验中，发现如在SIB中测得的产生最高选择性和最高氯离子结合的水含量小于0.5∶1的水与珠粒比。
Figure BDA0003280148000001411
DCP交联剂的摩尔当量对“非分散”反应交联的影响
探究了向非分散交联反应中加入的DCP的量的影响(表14)。在这些条件下，发现如在SIB中测得的产生最高选择性和最高总氯离子结合的DCP的摩尔当量小于0.5∶1的水与珠粒重量比。
Figure BDA0003280148000001431
5)用于溶剂分散的交联的一般程序--DCP交联剂
向装配有搅拌浆和氮气入口的反应容器中加入干燥的预形成的胺聚合物珠粒。向珠粒中加入惰性(即非交联剂)分散溶剂。利用机械搅拌将珠粒分散在溶剂中。向分散体中直接加入水，并且继续搅拌30分钟。向烧瓶中加入纯的1，3-二氯丙烷(DCP)，接着将其浸入加热至70℃的油浴中。使用机械搅拌，在氮气气氛下将反应液加热16小时。向反应液中加入甲醇并且通过倾析将溶剂去除。接着将珠粒过滤，接着通过洗涤进行纯化(MeOH两次、H2O一次、1N HCl两次、H2O一次、1N NaOH三次，接着是H2O，直到洗涤后溶液的pH为7)。然后通过冻干48小时来干燥经过纯化的珠粒。
-用于溶剂分散的交联的具体示例性程序--DCP交联剂
除非另有说明，否则以下示例性程序是用于此部分中所有实施例的标准方案。具体地，这表示1∶6的珠粒与分散溶剂(g/mL)比、1∶1的水与珠粒质量比、1摩尔当量的DCP(相对于预形成的胺聚合物中的氮)、70℃夹套(加热罩)温度以及16小时的反应时间。
向具有搅拌浆和氮气入口的100mL圆底烧瓶中加入干燥的预形成的胺聚合物珠粒(3.00g)。向珠粒中加入惰性(即非交联剂)分散溶剂(18mL，得到1∶6的珠粒与溶剂(g/mL)比)。利用机械搅拌将珠粒分散在溶剂中。向分散体中直接加入水(3mL，得到1∶1的水与珠粒质量比)并且继续搅拌30分钟。向烧瓶中加入纯的1，3-二氯丙烷(DCP)(5.22g，46.2mmol)，接着将其浸入加热至70℃的油浴中。使用机械搅拌，在氮气气氛下将反应液加热16小时。向反应液中加入甲醇(100mL)并且通过倾析将溶剂去除。接着将珠粒过滤，接着通过洗涤进行纯化(MeOH两次、H2O一次、1N HCl两次、H2O一次、1N NaOH三次，接着是H2O，直到洗涤后溶液的pH为7)。然后通过冻干48小时来干燥经过纯化的珠粒。
-摩尔当量交取剂对庚烷分散的反应的影响-DCP交联剂
探究了加入惰性溶剂分散的第二步骤交联的DCP的当量的影响(表15)。在这些实验中，1.0-1.2摩尔当量的DCP(相对于预形成的胺聚合物中的氮)产生具有如在SIB和SOB中所测得的高选择性和高总氯离子结合的最佳组合的材料(表15)。DCP-庚烷反应液中的水含量对氯离子选择性的影响。(100mL容器、1g珠粒、1∶3的珠粒与庚烷(g/mL)比、1∶1的水与珠粒质量比、70℃、16小时、无Dean-Stark)。使用以上示例性程序，但是利用1∶3：：珠粒与庚烷(g/mL)比。
Figure BDA0003280148000001461
水对庚烷分散的反应的影响-DCP交联剂
探究了加入惰性溶剂分散的第二步骤交联的水的量的影响(表16)。在这些条件下，小于0.5∶1的水与珠粒比的水含量产生具有如在SIB和SOB中测得的高选择性和高总氯离子结合的最佳组合的材料。
Figure BDA0003280148000001481
分散溶剂的影响-DCP交联剂
使用不同非极性分散溶剂的预形成的胺聚合物的第二步骤交联的实施例汇总于表17中。在20mL闪烁小瓶中，以1∶10的珠粒与溶剂(g/mL)比以及0.68摩尔当量的DCP(相对于预形成的胺聚合物中的1mol氮)，在0.4g预形成的胺聚合物上进行利用1-辛醇和2-MeTHF的反应。环己烷以1g的规模使用示例性程序，使用1∶3的珠粒与溶剂(g/mL)比。氯苯反应使用示例性程序。
Figure BDA0003280148000001501
-与水混溶的分散溶剂-DCP交联剂
使用了汇总于以上示例性程序中的使用不同的与水混溶的分散溶剂的预形成的胺聚合物的第二步骤交联的实施例，但是在闪烁小瓶中使用0.5g的预形成的胺聚合物，并且不向任何反应液中加入水。
Figure BDA0003280148000001521
另选的溶胀剂
在表17中的大多数实施例中(DMF除外)，加入水以使珠粒溶胀并且水与所用的分散溶剂不可混溶。使用另选的不可混溶的非水性溶胀剂的影响汇总于表19中。在20mL闪烁小瓶中在0.5g预形成的胺聚合物上进行使用甲醇的反应。使用DMF的反应遵循以上示例性程序。所测试的所有条件均产生与其中水为所选溶胀剂的类似反应相比具有较低的选择性和总氯离子结合的材料。
Figure BDA0003280148000001541
6)用于在后交联之后进行氢氧化铵处理的一般程序
可使用已通过洗涤纯化并通过冻干干燥的珠粒或者使用已通过洗涤部分纯化的珠粒进行一般程序。在后一种情况中，利用氢氧化铵的处理通常在三次甲醇洗涤之后进行，并且通过利用1N HCl洗涤重新开始通过洗涤进行的正常纯化。
向交联后珠粒(干燥的或在洗涤的过程中)中加入已预热至期望的反应温度的NH4OH水溶液。使用机械搅拌将珠粒分散于溶液中，并且在氢氧化铵溶液中加热选定的时间量。处理完成之后，将珠粒过滤，接着通过洗涤进行纯化(1N HCl两次、H2O一次、1N NaOH三次，接着是H2O，直到洗涤后溶液的pH为7)。然后通过冻干48小时来干燥经过纯化的珠粒。
用于在后交联之后进行氢氧化铵处理的具体示例性程序
通过使预形成的胺聚合物(100g干燥珠粒)与DCE在作为溶胀剂的水的存在下反应来进行次级交联。反应之后将珠粒过滤，并且用甲醇洗涤三次。将湿珠粒转移至装配有氮气入口和顶置式搅拌器的2000mL圆底烧瓶。向珠粒中加入1000mL预热至70℃的1N NH4OH溶液(10∶1：：1N NH4OH：干燥珠粒(ml/g))。将圆底烧瓶浸入加热至75℃的油浴中，并且在氮气气氛下搅拌珠粒四小时。将珠粒过滤，接着通过洗涤进行纯化(1N HCl两次、H2O一次、1N NaOH三次，接着是H2O，直到洗涤后溶液的pH为7)。然后通过冻干48小时来干燥经过纯化的珠粒。
作为洗涤方案为一部分的氨处理
后交联聚合物的氨处理根据以上示例性程序进行，但是利用10g珠粒，其中取0.5g样品，并且夹套温度为75℃。在甲醇洗涤之后且在1N HCl洗涤之前，作为洗涤的一部分进行氨处理。处理时间在0小时与24小时之间变化并且数据汇总于表20中。
Figure BDA0003280148000001561
后交联的经过纯化和干燥的珠粒的氨处理
后交联聚合物的氨处理根据以上示例性程序进行，不同之处是在将后交联聚合物纯化并干燥之后进行处理(表21)。
Figure BDA0003280148000001581
7)在干燥步骤期间加热后交联聚合物对在SOB中的氯离子选择性的影响的实施例
如下制备预形成的胺聚合物珠粒。通过将烯丙基胺盐酸盐(93.9g)和DAPDA(97.7)独立地溶于水来制备两个单体储备水溶液(50％w/w)。向配备有顶置式搅拌器(以180rpm搅拌)、另外的漏斗、温度探针以及氮气入口的3L Ace Glass夹套式反应器中装入溶解于庚烷/氯苯溶液(26/74v/v，2571.4g)中的Stepan Sulf-100(25.7g)，接着装入储备水溶液和另外的水(126.7g)。在独立的容器中，制备15重量％的V-50(19.4g)的水溶液并且将其加入另外的漏斗中。将两个混合物用氮气独立喷射，同时使反应容器达到67℃(～1h，T内部＞60℃)。在惰性气氛下，将引发剂溶液加入反应混合物中，随后将其在67℃下加热16h。将引发剂溶液的第二等分试样(等于第一等分试样)和反应混合物用氮气喷射30分钟，并且合并，之后将温度增加至115℃以用于最终脱水步骤(Dean-Stark)。将反应液保持在115℃，直到在Dean-Stark捕集器中停止收集水(6h，＞90％的总水被移除，T内部＞99℃)。使反应液冷却至室温，并且停止搅拌以使珠粒沉降。从珠粒饼中虹吸有机相并且加入甲醇(1L)以将珠粒重悬(在搅拌下，150rpm)。有机溶剂移除步骤重复两次。使珠粒被排出到2L介质瓶中并且用甲醇(500mL)冲洗反应器。通过洗涤纯化珠粒(MeOH两次、H2O一次、1N HCl两次、H2O一次、1NNaOH三次，接着是H2O，直到洗涤后溶液的pH为7)并通过冻干将其干燥。
根据用于溶剂分散的交联的一般程序，使预形成的胺聚合物珠粒进行第二交联步骤。使用上述具体示例性程序将DCE缩放为10g预形成的胺聚合物珠粒。在洗涤步骤结束时，将所得聚合物再次在冻干机中干燥，或在常规烘箱中在60℃下干燥40小时。与冻干聚合物相比，烘箱干燥的聚合物在SIB中具有类似结合，但是在SOB中具有改善的氯离子结合(表22)。
Figure BDA0003280148000001601
8)结合动力学实施例
在SGF、SIB和SOB测定(在其他地方描述)中对所选聚合物进行评价，其中在多个时间点(温育的1、2、4和24小时)获取样品以评价在这些测定条件下的阴离子结合动力学。结果在以下表23、24和25中示出，其代表三组实验。通过根据上述“用于溶剂分散的交联的一般程序：DCE”使利用上述用于制备预形成的胺聚合物的一般方法制备的预形成的胺聚合物经受第二交联步骤来合成这些聚合物。
Figure BDA0003280148000001621
Figure BDA0003280148000001631
Figure BDA0003280148000001641
Figure BDA0003280148000001651
胺聚合物的平衡氯离子结合测量
使用自动滴定仪测量所选聚合物的pH依赖性平衡氯离子结合。将起始浓度为4mg/ml的聚合物在含有100mM氯化钠的溶液中在室温下温育16小时。将样品继续搅拌，并且在整个温育长度期间通过利用自动滴定仪缓慢加入0.1N HCl溶液维持在设定的pH下。在温育之后，取出400微升样品、过滤、稀释(如果需要的话)并且接着使用离子色谱法测定氯离子含量。对于各被测试的聚合物，使用以下公式计算氯离子结合：
Figure BDA0003280148000001661
其中，[C1]起始为温育溶液中的起始氯离子浓度(mM)，[C1]HCl为通过使用0.1N HCl(mM)的自动滴定加入的氯离子，并且浓度(mg/ml)为溶液中聚合物的最终浓度(考虑到所加入的0.1N HCl的体积之后)。
使用上述方法在1.5至12范围内的pH下测量平衡氯离子结合。氯离子结合相对于pH的曲线图允许构建滴定曲线并确定给定聚合物的平均pKa(图3)。以下实施例示出平衡氯离子结合(表26)和氯离子结合相对于pH的曲线图，例如，呈游离胺形式的019067-A2，使用上述程序测得(参见图2)。
此实施例的平均pKa测定为6.15。使用四次多项式拟合将数据拟合。在各种pH值下的平衡氯离子结合由通过曲线拟合获得的公式计算得到，并且在最大结合的一半处的pH值视为聚合物的平均pKa。
表26：在不同pH下测得的平衡氯离子结合
Figure BDA0003280148000001662
Figure BDA0003280148000001671
9)GICTA数据实施例
通过使利用上述用于制备预形成的胺聚合物的一般方法制备的预形成的胺聚合物根据上述“用于溶剂分散的交联的一般程序-DCE”或“用于溶剂分散的交联的一般程序-DCE/DCP混合交联剂体系”进行第二交联步骤来合成下表中所述的聚合物。对于019067-A2，通过在反应后应用另外的dean-stark步骤进行水的去除。使用GICTA测定对所得聚合物进行评价。结果描述于表27中。
Figure BDA0003280148000001681
10)由聚烯丙基胺制备聚合物的实施例
用于制备聚烯丙基胺/DCE预形成的胺聚合物的具体实施例
向500mL圆底烧瓶中加入聚烯丙基胺(14g，15kDa)和水(28mL)。将溶液用氮气吹扫并且以220rpm顶置搅拌1小时以使聚合物完全溶解。接着，加入30重量％NaOH水溶液(7mL、)并且搅拌5分钟。向水溶液中加入预先制备的DCE(175mL)、正庚烷(105mL)和Span 80(2.8g)的溶液。将溶液加热至70℃并搅拌16小时。通过加入环己烷(100mL)并将反应液加热至95℃来开始Dean-Stark步骤，以从珠粒中除去水(＞90％)(表28)。
用于聚烯丙基胺/DCP预形成的胺聚合物的具体实施例
向100mL圆底烧瓶中加入DCP(31mL)、正庚烷(19mL)和Span 80(0.5g)。制备聚烯丙基胺(2.3g，900kDa)、NaOH水溶液(1mL，30重量％)和水(4mL)的单独的储备水溶液。将储备水溶液加入圆底烧瓶中的有机溶液中。将溶液用氮气吹扫15分钟，加热至70℃并搅拌16小时。向反应混合物中加入甲醇(30mL、)并且通过倾析去除有机溶剂。通过使用MeOH、HCl、氢氧化钠水溶液和水洗涤珠粒来纯化和分离所得的珠粒。使用冻干技术干燥珠粒(表28、)。
用于聚烯丙基胺/二氯-2-丙醇预形成的胺聚合物的具体实施例
将聚烯丙基胺15kDa(3.0g)和水(9.05g)溶解于锥形烧瓶中。将氢氧化钠(0.71g)加入溶液中并且搅拌混合物30分钟。向配备有侧臂和顶置式搅拌器的100mL圆底烧瓶中加入0.38g脱水山梨醇倍半油酸酯和37.9g甲苯。将顶置式搅拌器开启以搅拌反应溶液。在搅拌的同时向聚烯丙基胺溶液中直接加入二氯丙醇(0.41g)。将所得的聚烯丙基胺水溶液加入100mL烧瓶中的甲苯溶液中。将反应液加热至50℃，持续16小时。此时间之后，将反应液加热至80℃，持续1小时，接着使其冷却至室温。通过使用MeOH、HCl、氢氧化钠水溶液和水洗涤珠粒来纯化和分离所得的珠粒。使用冻干技术干燥珠粒(表28)。
用于聚烯丙基胺/表氯醇预形成的胺聚合物的具体实施例
将聚烯丙基胺15kDa(3.1g)和水(9.35g)溶解于锥形烧瓶中。将氢氧化钠(0.73g)加入溶液中并且搅拌混合物30分钟。向配备有侧臂和顶置式搅拌器的100mL圆底烧瓶中加入0.31g脱水山梨糖醇三油酸酯和39.25g甲苯。将顶置式搅拌器开启以搅拌反应溶液。将聚烯丙基胺水溶液加入100mL烧瓶中的甲苯溶液中。使用注射器将表氯醇(0.30g)直接加入反应混合物中。将反应液加热至50℃，持续16小时。此时间之后，将反应液加热至80℃，持续1小时，接着使其冷却至室温。通过使用MeOH、HCl、氢氧化钠水溶液和水洗涤珠粒来纯化和分离所得的珠粒。使用冻干技术干燥珠粒。
可通过可溶性(未交联的)聚合物与交联剂的反应形成预形成的胺聚合物珠粒。在此实验中，可溶性聚合物为直链聚烯丙基胺并且用双官能交联剂使其交联。对于这些聚合，可选择水性的可溶性交联剂，因为交联反应发生在水相中。然而，存在由于其较小的分子量而产生较高容量聚胺珠粒的水性不可混溶的交联剂(例如DCE和DCP)。为了使直链聚烯丙基胺充分交联，水性不可混溶的交联剂在珠粒形成期间用作交联助溶剂。与利用水性的可混溶交联剂制成的那些相比，使用水性不可混溶的交联剂形成的聚胺珠粒得到更高的总氯离子结合容量(如通过SGF所述)(表28)。
表28
Figure BDA0003280148000001701
Figure BDA0003280148000001711
SGF、SIB和SOB值以mmol/g干燥珠粒表示；NM：未测量
PAH/DCE预形成的胺聚合物的后交联的具体实施例
向100mL圆底烧瓶中加入预形成的聚胺珠粒(0.5g)和DCE(3mL)。将溶液用氮气吹扫并顶置搅拌5分钟。加入水(0.5g)并搅拌溶液20分钟。接着将反应混合物加热至70℃并搅拌16小时。向反应混合物中加入甲醇(5mL)，停止搅拌，并且将溶剂倾析掉(表29)。
聚烯丙基胺/二氯-2-丙醇预形成的胺聚合物的后交联的具体实施例
向20mL小瓶中加入预形成的聚胺珠粒(0.4g)和甲醇(2.8g)。加入DCP(对于002064-B4 FA，0.5g；对于002064-B5 FA，0.7g)。接着将反应混合物加热至70℃并搅拌16小时。将温度升高至80℃，持续1h。向反应混合物中加入甲醇(5mL)并且将溶剂倾析掉。
在第二步骤交联之后，用直链聚烯丙基胺和水性不可混溶的交联剂形成的聚胺珠粒液具有高氯离子结合容量(通过SGF)。此外，在第二步骤交联之后，用水性不可混溶的交联剂形成的珠粒可实现高SIB-Cl值(＞6mmol/g)(表29)。
表29
Figure BDA0003280148000001712
Figure BDA0003280148000001721
SGF、SIB和SOB值以mmol/g干重表示；NM：未测量
在不分离预形成的胺聚合物的情况下预形成的胺聚合物的后交联的实施例
将聚烯丙基胺盐酸盐溶于水中。加入氢氧化钠以将聚烯丙基胺盐酸盐部分去质子化(优选地50mol％)。生成的水相具有为聚烯丙基胺盐酸盐重量的2.42倍的水含量(按重量计)。设置配备有顶置式机械搅拌器、氮气入口、Dean Stark装置以及冷凝器的挡板式3颈烧瓶，以进行悬浮反应。制备二氯乙烷庚烷混合物，使得存在按重量计3倍于庚烷的二氯乙烷。将此二氯乙烷、庚烷混合溶剂加入挡板式3颈烧瓶中。将水溶液加入烧瓶中，使得按体积计二氯乙烷与水的比为6.4∶1。搅拌反应混合物并且将其加热至70℃，持续16小时。此时形成珠粒。开始Dean Stark步骤，以除去珠粒中的所有水，同时使二氯甲烷和庚烷返回到反应混合物中。一旦没有更多的水被除去，就使反应混合物冷却。以0.25的水与聚烯丙基胺的比率和多至1当量的氢氧化钠/所加入的烯丙基胺上的氯离子(两者均由在反应开始时加入的聚烯丙基胺盐酸盐计算得到)，将水和氢氧化钠重新加入反应混合物中。将反应液在70℃下再加热16小时。使反应液冷却至室温。使用过滤器釉料，利用以下洗涤溶剂纯化珠粒：甲醇、水、HCl的水溶液、水、氢氧化钠的水溶液，并且3次水洗或直到测得滤液的pH为7。

Claims (51)

1.包含交联胺聚合物的药物组合物，该交联胺聚合物在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中的氯离子结合容量与磷酸根离子结合容量比分别为至少2.3∶1，其中用于SIB测定的缓冲液包含缓冲至pH 5.5的36mM NaCl、20mM NaH2PO4和50mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)，且SIB中氯离子结合容量与磷酸根离子结合容量比使用标题方法B下说明书中公开的方法确定。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述的交联胺聚合物在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中氯离子结合容量与磷酸根离子结合容量比分别为至少2.5∶1，其中用于SIB测定的缓冲液包含缓冲至pH 5.5的36mM NaCl、20mM NaH2PO4和50mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中所述的交联胺聚合物在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中具有氯离子结合容量与磷酸根离子结合容量比分别为：
(i)至少3∶1，
(ii)至少3.5∶1，或
(iii)至少4∶1；
其中所述的用于SIB测定的缓冲液包含缓冲至pH 5.5的36mM NaCl、20mM NaH2PO4和50mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)。
4.前述权利要求的任一项的药物组合物，其中所述的交联胺聚合物在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中具有以下的氯离子结合容量：
(i)至少4mmol/g，
(ii)至少4.5mmol/g，
(iii)至少5mmol/g，
(iv)至少5.5mmol/g，或
(v)至少6mmol/g；
其中所述的用于SIB测定的缓冲液包含缓冲至pH 5.5的36mM NaCl、20mM NaH2PO4和50mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)，且SIB中氯离子结合容量与磷酸根离子结合容量比使用标题“方法B”下说明书中公开的方法测定。
5.前述权利要求的任一项的药物组合物，其中所述的交联胺聚合物具有如下的溶胀比：
(i)小于5，
(ii)小于4，
(iii)小于3，
(iv)小于2，
(v)小于1.5，或
(iv)小于1。
6.前述权利要求的任一项的药物组合物，其中所述的交联胺聚合物在1小时模拟胃液(“SGF”)测定中具有至少5mmol/g的氯离子结合容量，并且在24小时模拟胃液(“SGF”)测定中氯离子结合容量为：
(i)至少8mmol/g，
(ii)至少9mmol/g，
(iii)至少10mmol/g，
(iv)至少11mmol/g，
(v)至少12mmol/g，
(vi)至少13mmol/g，或
(vii)至少14mmol/g；
其中所述的模拟胃液(SGF)由pH 1.2的35mM NaCl，63mM HCl组成，并且使用标题方法A下说明书中公开的方法测定SGF测定中的氯离子结合容量。
7.前述权利要求的任一项的药物组合物，其中所述的交联胺聚合物在模拟胃液中具有(i)至少5mmol/g的质子结合容量和氯离子结合容量；(ii)在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中1小时的氯离子结合容量为：
(a)至少2mmol/g，
(b)至少2.5mmol/g，或
(c)至少3mmol/g；
其中所述的SGF由pH 1.2的35mM NaCl、63mM HCl组成，并且使用标题方法A下说明书中公开的方法测定SGF中的质子结合容量和氯离子结合容量，且
用于SIB测定的缓冲液包含缓冲至pH 5.5的36mM NaCl、20mM NaH2PO4和50mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)，且SIB中氯离子结合容量使用标题方法B下说明书中公开的方法测定。
8.前述权利要求的任一项的药物组合物，其中所述交联胺聚合物具有(i)在模拟胃液中至少5mmol/g的质子结合容量和氯离子结合容量；和(ii)在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中，1小时时氯离子结合容量至少为4mmol/g，
其中SGF由pH 1.2的35mM NaCl、63mM HCl组成，并且使用标题方法A下说明书中公开的方法测定在SGF中的质子结合容量和氯离子结合容量，且
用于SIB测定的缓冲液包含缓冲至pH 5.5的36mM NaCl、20mM NaH2PO4和50mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)，且在SIB中氯离子结合容量使用标题方法B下说明书中公开的方法测定。
9.前述权利要求的任一项的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的赋形剂，其中所述的交联胺聚合物通过包括在包含预形成的胺聚合物、溶剂、交联剂和溶胀剂用于预形成的胺聚合物的反应混合物中交联预形成的胺聚合物的方法制备，其中所述的溶胀剂优选与溶剂不混溶，所述的预形成的胺聚合物对溶胀剂具有吸收能力，且所述的反应混合物中溶胀剂的量小于预形成的胺聚合物对溶胀剂的吸收能力。
10.权利要求1-8的任一项的药物组合物，其中所述的交联胺聚合物通过包含两个不连续的聚合/交联步骤的方法制备，其中，
1)在第一步骤中，形成在模拟胃液(“SGF”)中具有至少10mmol/g的氯离子结合容量和2至10范围内的溶胀比的预形成的胺聚合物，且
预形成的胺聚合物(至少部分地)用碱去质子化并与溶胀剂接触以使去质子化的预形成的胺聚合物溶胀，且
2)在第二步骤中，将溶胀的、去质子化的预形成的胺聚合物与含有胺反应性部分的交联剂交联以形成所述的交联胺聚合物。
11.权利要求1-10的任一项的药物组合物，其中所述的预形成的胺聚合物为包含对应于式2的胺的残基的交联胺聚合物：
Figure FDA0003280147990000051
其中
m和n独立地为非负整数；
R10、R20、R30和R40独立地为氢、烃基或取代的烃基；
X1为
Figure FDA0003280147990000052
X2为烃基或取代的烃基；
各X11独立地为氢、烃基、取代的烃基、羟基、氨基、硼酸或卤代基；并且
z为非负数。
12.权利要求1-10的任一项的药物组合物，其中所述的预形成的胺聚合物为包含对应于式2b的胺的残基的交联胺聚合物并且通过对应于式2b的胺的自由基聚合制备交联胺聚合物：
Figure FDA0003280147990000061
其中
m和n独立地为非负整数；
各R12独立地为氢、取代的烃基或烃基；
R22和R32独立地为氢、取代的烃基或烃基；
R42为氢、烃基或取代的烃基；
X1为
Figure FDA0003280147990000062
X2为烷基、氨基烷基或烷醇；
各X13独立地为氢、羟基、脂环族基团、氨基、氨基烷基、卤素、烷基、杂芳基、硼酸或芳基；
z为非负数，并且
对应于式2b的胺包含至少一个烯丙基。
13.权利要求12的药物组合物，其中所述的交联胺聚合物通过对应于式2b的胺的自由基聚合制备，并且m和z独立地为0、1、2或3，并且n为0或1。
14.权利要求12的药物组合物，其中m是正整数，n是正整数，并且R12、R22、R32和R42组合包含至少两个烯丙基或乙烯基部分。
15.权利要求12的药物组合物，其中式2b所述的聚合物由胺和交联剂或其盐合成，选自：1，4-双(烯丙基氨基)丁烷、1，2-双(烯丙基氨基)乙烷、2-(烯丙基氨基)-1-[2-(烯丙基氨基)乙基氨基]乙烷、1，3-双(烯丙基氨基)丙烷、1，3-双(烯丙基氨基)-2-丙醇、2-丙烯-1-基胺、1-(烯丙基氨基)-2-氨基乙烷、1-[N-烯丙基(2-氨基乙基)氨基]-2-氨基乙烷、N，N，N-三烯丙基胺。
16.权利要求1-14的任一项的药物组合物，其中所述的交联胺聚合物与可用于取代聚合反应和聚合后交联反应的交联剂交联，其中所述的交联剂为以下一种或多种：二卤代烷烃、卤代烷基环氧乙烷、烷基环氧乙烷磺酸盐、二(卤代烷基)胺、三(卤代烷基)胺、双环氧化物、三环氧化物、四环氧化物、双(卤代甲基)苯、三(卤代甲基)苯、四(卤代甲基)苯、表卤代醇诸如表氯醇和表溴醇、聚(表氯醇)、(碘甲基)环氧乙烷、甲苯磺酸缩水甘油酯、3-硝基苯磺酸缩水甘油酯、4-甲苯磺酰氧基-1，2-环氧丁烷、溴-1，2-环氧丁烷、1，2-二溴乙烷、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1-溴-2-氯乙烷、1，3-二溴丙烷、双(2-氯乙基)胺、三(2-氯乙基)胺、双(2-氯乙基)甲基胺、1，3-丁二烯双环氧化物、1，5-己二烯双环氧化物、二缩水甘油醚、1，2，7，8-二环氧辛烷、1，2，9，10-二环氧癸烷、乙二醇二缩水甘油醚、丙二醇二缩水甘油醚、1，4-丁二醇二缩水甘油醚、1，2-乙二醇二缩水甘油醚、甘油二缩水甘油醚、1，3-二缩水甘油甘油醚、N，N-二缩水甘油苯胺、新戊二醇二缩水甘油醚、二甘醇二缩水甘油醚、1，4-双(缩水甘油基氧基)苯、间苯二酚二缩水甘油醚、1，6-己二醇二缩水甘油醚、三羟甲基丙烷二缩水甘油醚、1，4-环己烷二甲醇二缩水甘油醚、1，3-双-(2，3-环氧丙氧基)-2-(2，3-二羟基丙氧基)丙烷、1，2-环己烷二羧酸二缩水甘油酯、2，2′-双(缩水甘油基氧基)二苯基甲烷、双酚F二缩水甘油醚、1，4-双(2′，3′环氧丙基)全氟代-正丁烷、2，6-二(环氧乙烷-2-基甲基)-1，2，3，5，6，7-六氢吡咯并[3，4-f]异吲哚-1，3，5，7-四酮、双酚A二缩水甘油醚、5-羟基-6，8-二(环氧乙烷-2-基甲基)-4-氧代-4-h-色烯-2-羧酸乙酯、双[4-(2，3-环氧-丙基硫基)苯基]-硫化物、1，3-双(3-缩水甘油氧基丙基)四甲基二硅氧烷、9，9-双[4-(缩水甘油基氧基)苯基]氟、三环氧异氰脲酸酯、甘油三缩水甘油醚、N，N-二缩水甘油基-4-缩水甘油基氧基苯胺、异氰脲酸(S，S，S)-三缩水甘油酯、异氰脲酸(R，R，R)-三缩水甘油酯、异氰脲酸三缩水甘油酯、三羟甲基丙烷三缩水甘油醚、甘油丙氧基化三缩水甘油醚、三羟苯基甲烷三缩水甘油醚、3，7，14-三[[3-(环氧丙氧基)丙基]二甲基硅甲硅氧基]-1，3，5，7，9，11，14-七环戊基三环[7，3，3，15，11]七硅氧烷、4，4’亚甲基双(N，N-二缩水甘油基苯胺)、双(卤代甲基)苯、双(卤代甲基)联苯和双(卤代甲基)萘、甲苯二异氰酸酯、丙烯酰氯、丙烯酸甲酯、乙烯双丙烯酰胺、苯均四酸二酐、琥珀酰二氯、琥珀酸二甲酯、3-氯-1-(3-氯丙基氨基-2-丙醇、1，2-双(3-氯丙基氨基)乙烷、双(3-氯丙基)胺、1，3-二氯-2-丙醇、1，3-二氯丙烷、1-氯-2，3-环氧丙烷、三[(2-环氧乙烷基)甲基]胺。
17.权利要求9-15的任一项的药物组合物，其中所述交联剂是选自以下的交联剂：双(3-氯丙基)胺、1，3-二氯-2-丙醇、1，2-二氯乙烷、1，3-二氯丙烷、1-氯-2，3-环氧丙烷、三[(2-环氧乙烷基)甲基]胺、3-氯-1-(3-氯丙氨基)-2-丙醇或1，2-双(3-氯丙氨基)乙烷。
18.权利要求9-15的任一项的药物组合物，其中所述交联剂是二氯代烷烃。
19.权利要求9-15中任一项的药物组合物，其中所述的交联剂是二氯乙烷或二氯丙烷。
20.前述权利要求的任一项的药物组合物，其用于通过口服施用所述药物组合物除去HCl来治疗代谢性酸中毒的方法中。
21.交联胺聚合物的制备方法，其包括在反应混合物中交联预形成胺聚合物以形成交联胺聚合物，
所述的反应混合物包含预形成胺聚合物、用于预形成胺聚合物的溶剂、交联剂和溶胀剂，其中预形成胺聚合物对所述的溶胀剂具有吸收能力，且所述的反应混合物中溶胀剂的量小于预形成胺聚合物对溶胀剂的吸收能力；
其中所述的预形成的胺聚合物包含对应于式1的胺的残基：
Figure FDA0003280147990000091
其中R1、R2和R3独立地为氢、烃基、取代的烃基，但前提条件是R1、R2和R3中的至少一个不是氢，且
所述的交联剂选自：1，2-二溴乙烷、1，2-二氯乙烷和1-溴-2-氯乙烷。
22.权利要求21的方法，其中所述的溶胀剂是水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、甲酸、乙酸、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、硝基甲烷、碳酸丙烯酯或其组合。
23.权利要求21-22的任一项的方法，其中所述的反应混合物中溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于
(a)4∶1，
(b)3∶1，
(c)2∶1，
(d)1∶1，
(e)0.5∶1，
(f)0.4∶1，
(g)0.3∶1，或
(h)0.15∶1。
24.权利要求21-23的任一项的方法，其中所述的交联剂和溶剂相同。
25.权利要求21-24的任一项的方法，其中在所述的交联步骤中包括溶剂以分散预形成的交联聚合物珠粒。
26.权利要求21-25的任一项的方法，其中所述的交联剂是1，2-二氯乙烷。
27.权利要求21-26的任一项的方法，其中所述的溶胀剂和溶剂是不混溶的。
28.权利要求21-27的任一项的方法，其中所述的溶胀剂和交联剂是不混溶的。
29.权利要求21-28的任一项所述的方法，其中将所述预形成的胺聚合物、溶胀剂和交联剂分散在与所述交联剂可混溶且与所述溶胀剂不混溶的溶剂中。
30.权利要求21-29的任一项的方法，其中所述的反应混合物包含交联溶剂。
31.权利要求21-30的任一项的方法，其中所述的反应混合物中分散溶剂与预形成的胺聚合物的比率为至少3∶1毫升溶剂：预形成的胺聚合物的克数。
32.权利要求21-31的任一项的方法，其中在所述的聚合物与溶胀剂组合之前，将所述的预形成聚合物与交联剂和溶剂组合。
33.权利要求21-32的任一项的方法，其中该方法另外包括在溶剂系统中形成预形成所述的胺聚合物，并且形成所述的交联胺聚合物而不将预形成胺聚合物与溶剂系统分离。
34.权利要求21-33的任一项的方法，其中所述的预形成胺聚合物的特征在于在SIB中氯离子相对于柠檬酸根、磷酸根和/或牛磺胆酸根的第一选择性，并且所述交联聚合物的特征在于在SIB中氯离子相对于柠檬酸根、磷酸根和/或牛磺胆酸根的第二选择性，其中，相对于预形成的胺聚合物，交联聚合物在SIB中具有增加的氯离子结合容量和降低的磷酸根结合容量；其中用于SIB测定的缓冲液包含缓冲至pH 5.5的36mM NaCl、20mM NaH2PO4和50mM2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)，并且处于37℃，并且其中在SIB中氯离子相对于柠檬酸根、磷酸根和/或牛磺胆酸根的第一选择性，在SIB中氯离子相对于柠檬酸根、磷酸根和/或牛磺胆酸根的第二选择性，在SIB中氯离子的结合容量和磷酸根的结合容量是使用标题方法B下的说明书中公开的方法测定的。
35.权利要求34的方法，其中相对于所述的预形成的胺聚合物，聚合后交联聚合物具有(i)在SIB中增加的氯离子结合容量和降低的磷酸根结合容量和(ii)在SGF中降低的结合容量，其中模拟胃液(SGF)由35mM NaCl、63mM HCl、pH 1.2组成，温度为37℃，且其中在SIB中氯离子的结合容量和磷酸根的结合容量使用标题方法B下的说明书中公开的方法测定，在SGF中的结合容量使用标题方法A下的说明书中公开的方法测定。
36.权利要求21-35的任一项的方法，其中所述的预形成的胺聚合物为包括对应于式1a的胺的残基的交联胺聚合物并且通过对应于式1a的胺的自由基聚合制备交联胺聚合物：
Figure FDA0003280147990000121
其中R4和R5独立地为氢、烃基或取代的烃基。
37.权利要求21-35的任一项的方法，其中所述的预形成的胺聚合物为包含对应于式1b的胺的残基的交联胺聚合物并且通过对应于式1b的胺与多官能交联剂(任选地也包含胺部分)的取代聚合制备所述的交联胺聚合物：
Figure FDA0003280147990000122
其中R4和R5独立地为氢、烃基或取代的烃基，R6为脂族基团，并且R61和R62独立地为氢、脂族基团或杂脂族基团。
38.权利要求21-35的任一项的方法，其中所述的预形成的胺聚合物为包含对应于式1c的胺的残基的交联胺聚合物：
Figure FDA0003280147990000131
其中R7是氢、脂族基团或杂脂族基团，并且R8是脂族基团或杂脂族基团。
39.权利要求21至35的任一项的方法，其中所述预形成的胺聚合物包含选自以下胺的残基：1，4-双(烯丙基氨基)丁烷、1，2-双(烯丙基氨基)乙烷、2-(烯丙基氨基)乙烷)-1-[2-(烯丙基氨基)乙氨基]乙烷、1，3-双(烯丙基氨基)丙烷、1，3-双(烯丙基氨基)-2-丙醇、2-丙烯-1-基胺、1-(烯丙基氨基)-2-氨基乙烷、1-[N-烯丙基(2-氨基乙基)氨基]-2-氨基乙烷和N，N，N-三烯丙基胺。
40.通过前述权利要求的任一项的方法可获得的交联胺聚合物。
41.用于制备交联胺聚合物的方法，所述方法包括(i)用溶胀剂使预形成的交联胺聚合物溶胀，其中所述的预形成的交联胺聚合物是包含(a)2-丙烯-1-胺或其盐和(b)1，3-双(烯丙基氨基)丙烷或其盐的残基的共聚物；以及(ii)使所述预形成的交联胺聚合物交联，以在包含交联剂和所述溶胀剂的反应混合物中形成所述交联胺聚合物，其中所述预形成的交联胺聚合物对所述溶胀剂具有吸收能力，所述反应混合物中溶胀剂的量小于所述预形成的交联胺聚合物对所述溶胀剂的吸收能力，所述反应混合物中溶胀剂与所述预形成的交联胺聚合物的重量比小于1∶1，且所述的溶胀剂是水。
42.权利要求41的方法，其中所述反应混合物中溶胀剂与预形成的交联胺聚合物的重量比小于0.5∶1。
43.权利要求41的方法，其中所述交联剂为二氯烷烃。
44.权利要求41的方法，其中所述交联剂为二氯乙烷或二氯丙烷。
45.权利要求41的方法，其中所述的交联胺聚合物具有(i)在SGF测定中至少5mmol/g的质子结合容量和氯离子结合容量，其中在SGF测定中，所述的交联胺聚合物与SGF缓冲液组合，所述的SGF缓冲液由pH 1.2的35mM NaCl和63mM HCl组成，浓度为2.5mg/ml(干重25mg交联胺聚合物在10mL SGF缓冲液中)，在电烤混合器上搅拌的同时将所述组合在37℃下温育12-16小时；和(ii)在SIB测定中至少4mmol/g的氯离子结合容量和小于2mmol/g的磷酸根离子结合容量，其中在SIB测定中，所述的交联胺聚合物与SIB缓冲液组合，SIB缓冲液由缓冲至pH 5.5的36mM NaCl、20mM NaH2PO4和50mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)组成，浓度为2.5mg/ml(干重25mg交联胺聚合物在10mL缓冲液中)，并将所述的组合在37℃下在电烤混合器上搅拌温育1小时。
46.权利要求41的方法，其中在预形成的交联胺聚合物中的交联主要是碳-碳交联，且氮-氮交联主要在进一步交联步骤中形成。
47.权利要求41的方法，其中所述预形成的交联胺聚合物在模拟胃液(“SGF”)中具有至少10mmol/g的氯离子结合容量和在2至10范围内的溶胀比，并且所述交联胺聚合物具有在SIB测定中对磷酸根的结合容量小于预形成的交联胺聚合物对磷酸根的结合容量，其中，在SIB测定中，所述的交联胺聚合物与SIB缓冲液组合，SIB缓冲液由缓冲至pH 5.5的36mMNaCl、20mM NaH2PO4和50mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)组成，浓度为2.5mg/ml(干重25mg交联胺聚合物在10mL缓冲液中)，并将所述的组合在37℃下在电烤混合器上搅拌温育1小时。
48.权利要求41的方法，其中在所述的反应混合物中溶胀剂与预形成的交联胺聚合物的重量比为至少0.15∶1。
49.权利要求41的方法，其中在所述的反应混合物中溶胀剂与预形成的交联胺聚合物的重量比分别为小于0.4∶1但至少0.15∶1。
50.权利要求41的方法，其中在所述的反应混合物中溶胀剂与预形成的交联胺聚合物的重量比分别为小于0.3∶1但至少0.15∶1。
51.权利要求41的方法，其中所述的反应混合物包含将预形成的交联胺聚合物分散在反应混合物中的溶剂，在所述的反应混合物中溶剂与预形成的交联胺聚合物的比例至少为3∶1(溶剂毫升数：预形成的交联胺聚合物的克数)，所述的交联剂和溶剂相同，且所述的溶胀剂和溶剂不混溶。
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