KR102625115B1 - 경구 투여용 양성자-결합 폴리머 - Google Patents

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Abstract

인간을 포함하는 동물을 치료하는 약제학적 조성물 및 방법, 및 그와 같은 조성물을 제조하는 방법. 본 약제학적 조성물은 가교결합된 아민 폴리머를 함유하고 예를 들면 질환 또는 다른 대사성 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있고, 위장관으로부터 양성자 및/또는 클로라이드 이온의 제거는 인간을 포함하는 동물에서 혈청 바이카보네이트 농도 및 혈액 pH를 정상화하는 것과 같은 생리적 이점을 제공한다.

Description

경구 투여용 양성자-결합 폴리머{PROTON-BINDING POLYMERS FOR ORAL ADMINISTRATION}
본 발명은 일반적으로 대사성 산증의 치료에 사용될 수 있는 경구 투여용 양성자-결합 폴리머에 관한 것이다.
대사성 산증은 다양한 질환 상태에서 비-휘발성 산이 체내에 축적되어 양성자 (H+)의 순 증가 또는 바이카보네이트 (HCO3 -)의 손실을 유발하는 상태를 만드는 대사 및 식이 과정의 결과이다. 대사성 산증은 신체가 대사 및 식이 과정으로부터 산을 축적하고 과잉의 산이 신장에 의해 신체에서 완전히 제거되지 않을 때 발생한다. 만성 신장 질환은 여과된 바이카보네이트 (HCO3 -)를 회수하지 못하고 암모니아를 합성 (암모니아발생)하지 못하고, 적정가능한 산을 배출하지 못하는 것에 부차적인, 수소 이온을 배출하는 신장의 능력 감소로 인한 대사성 산증을 종종 동반한다. 임상 진료 지침은 대사성 산증의 합병증을 예방하거나 치료하기 위해 혈청 바이카보네이트 수준이 <22 mEq/L인 경우 비-투석-의존적 만성 신장 질환 (CKD)을 갖는 환자에서 알칼리 요법을 개시할 것을 권고한다. (Clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure, K/DOQI, National Kidney Foundation, Am. J. Kidney Dis. 2000; 35: S1-140; Raphael, KL, Zhang, Y, Wei, G, 등 2013, Serum bicarbonate and mortality in adults in NHANES III, Nephrol.Dial.Transplant 28:1207-1213). 이러한 합병증은 소아에서 영양실조 및 성장 지연, 골 질환의 악화, 근육저하 증가, 알부민 합성 감소, 및 염증 증가를 포함한다. (Leman, J, Litzow, JR, Lennon, EJ.1966. The effects of chronic acid loads in normal man:further evidence for the participation of bone mineral in the defense against chronic metabolic acidosis, J.Clin.Invest.45:1608-1614; Franch HA, Mitch WE, 1998, Catabolism in uremia: the impact of metabolic acidosis, J. Am. Soc. Nephrol. 9: S78-81; Ballmer, PE, McNurlan, MA, Hulter, HN, 등, 1995, Chronic metabolic acidosis decreases albumin synthesis and induces negative nitrogen balance in humans, J.Clin.Invest.95:39-45; Farwell, WR, Taylor, EN, 2010, Serum anion gap, bicarbonate and biomarkers of inflammation in healthy individuals in a national survey, CMAJ 182:137-141). 명백한 대사성 산증은 추정된 사구체 여과율이 30 ml/분/1.73m2 미만일 때 환자 대다수에서 존재한다. (KDOQI bone guidelines: American Journal of Kidney Diseases (2003) 42:S1-S201. (suppl); Widmer B, Gerhardt RE, Harrington JT, Cohen JJ, Serum electrolyte and acid base composition:The influence of graded degrees of chronic renal failure, Arch Intern Med 139: 1099-1102, 1979; Dobre M, Yang, W, Chen J, 등, Association of serum bicarbonate with risk of renal and cardiovascular outcomes in CKD:a report from the chronic renal insufficiency cohort (CRIC) study. Am. J. Kidney Dis. 62:670-678, 2013; Yaqoob, MM. Acidosis and progression of chronic kidney disease. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 19:489-492, 2010).
병인에 관계없이, 대사성 산증은 세포외액 바이카보네이트를 낮추어 세포외 pH를 감소시킨다. 혈청 pH와 혈청 바이카보네이트 간의 관계는 헨더슨-하셀바흐(Henderson-Hasselbalch) 방정식에 의해 설명된다:
Figure 112017063879308-pct00001
상기 식에서 0.03은 CO2, [HCO3 -]에 대한 물리적 용해도 계수이고, PaCO2는 각각 바이카보네이트의 농도 및 이산화탄소의 분압이다.
대사성 산증을 정의하기 위해 사용될 수 있는 몇 가지 실험실 시험이 있다. 상기 시험은 기본적으로 정맥혈 또는 동맥혈을 포함하는 다양한 생물학적 샘플에서 바이카보네이트 (HCO3 -) 또는 양성자 (H+) 농도를 측정한다.
산증을 결정하기 위한 가장 유용한 측정은 정맥 혈장 바이카보네이트 (또는 총 이산화탄소 [tCO2]), 혈청 전해질 Cl-, K+, 및 Na+의 측정, 및 음이온 갭(anion gap)의 결정에 의존한다. 임상 실험실에서, 정맥 혈장 또는 혈청 전해질의 측정은 tCO2의 추정을 포함한다. 이 측정은 순환하는 CO2의 합 [즉, 바이카보네이트 (HCO3 -), 카본산, (H2CO3) 및 용해된 CO2 (0.03 X PCO2)로 표시되는 총 CO2]을 반영한다. tCO2는 또한 헨더슨-하셀바흐 방정식의 단순화되고 표준화된 형태를 사용함으로써 HCO3 -와 관련될 수 있다: tCO2 = HCO3 - + 0.03 PCO2, 여기서 PCO2는 CO2의 측정된 분압이다. HCO3 - 농도는 tCO2의 90%보다 크고, 소량의 H2CO3이 있으므로, 정맥 tCO2는 종종 혈액 내 정맥 HCO3 - 농도의 합리적인 근사치로서 사용된다. 특히 만성 신장 질환 중에, 비정상 혈장 HCO3 - 값 <22 mEq/L은 일반적으로 대사성 산증을 나타낸다.
혈청 Cl- 농도의 변화는, 특히 이것이 혈청 Na+ 농도의 변화와 불균형을 이룰 때, 가능한 산-염기 장애에 대한 추가의 통찰력을 제공할 수 있다. 이것이 발생할 때, 혈청 Cl- 농도의 변화는 전형적으로 혈청 바이카보네이트의 상호 변화와 관련이 있다. 따라서, 정상적인 음이온 갭을 갖는 대사성 산증에서, 혈청 바이카보네이트가 <22 mEq/L로 감소함에 따라 혈청 Cl-는 >105 mEq/L로 증가한다.
음이온 갭의 계산 [혈청 Na+ - (Cl- + HCO3 -)로서 정의됨]은 대사성 산증의 진단의 중요한 측면이다. 대사성 산증은 정상 또는 상승된 음이온 갭과 함께 존재할 수 있다. 그러나, 상승된 음이온 갭은 통상적으로 혈청 HCO3 -의 변화에 관계없이, 대사성 산증의 존재를 의미한다. 20 mEq/L보다 큰 음이온 갭 (정상 음이온 갭은 8 내지 12 mEq/L임)은 대사성 산증의 전형적인 특징이다.
동맥혈 가스는 산-염기 장애의 유형을 확인하고 혼합 장애 (mixed disturbances)가 있는지 결정하는데 사용된다. 일반적으로, 동맥혈 가스 측정 결과는 이력, 신체 검사 및 상기 열거된 일상적인 실험실 데이터와 통합되어야 한다. 동맥혈 가스는 동맥 이산화탄소 분압 (PaCO2), 산도 (pH), 및 산소 분압 (PaO2)을 측정한다. HCO3 - 농도는 pH 및 PaCO2로부터 계산된다. 대사성 산증의 특징은 pH <7.35, PaCO2 <35 mm Hg 및 HCO3 - <22 mEq/L이다. PaO2의 값 (정상 80-95 mmHg)은 대사성 산증을 진단하는데 사용되지 않지만 원인을 결정하는데 유용할 수 있다. 산-염기 장애는 우선 호흡기성 또는 대사성으로 분류된다. 호흡기성 장애는 세포외액에서 CO2 (이산화탄소)의 과잉 (산증) 또는 결손 (알칼리혈증)을 야기하는, CO2의 비정상적인 폐 제거에 의해 유발되는 것이다. 호흡기성 산-염기 장애에서, 혈청 바이카보네이트 (HCO3 -)의 변화는 초기에는 Pco2의 변화의 직접적인 결과이며, Pco2의 더 큰 증가는 HCO3 -의 증가를 초래한다. (Adrogue HJ, Madias NE, 2003, Respiratory acidosis, respiratory alkalosis, and mixed disorders, in Johnson RJ, Feehally J (eds): Comprehensive Clinical Nephrology.London, CV Mosby, pp.167-182). 대사성 장애는 세포외액에서 비휘발성 산 또는 염기의 과도한 흡수, 또는 대사성 생산 또는 손실에 의해 유발되는 것이다. 이러한 변화는 혈액 중의 바이카보네이트 음이온 (HCO3 -)의 농도 변화에 의해 반영되며; 이 경우에 적응은 완충 (즉각적), 호흡기 (수시간 내지 수일) 및 신장 (수일) 기전을 모두 포함한다. (DuBose TD, MacDonald GA: renal tubular acidosis, 2002, in DuBose TD, Hamm LL (eds):Acid-base and electrolyte disorders:A companion to Brenners and Rector’s the Kidney, Philadelphia, WB Saunders, pp.189-206).
혈액 내 전체 수소 이온 농도는 두 가지 양, 혈청 HCO3 - 함량 (신장에 의해 조절됨) 및 PCO2 함량 (폐에 의해 조절됨)에 의해 정의되며 하기와 같이 표현된다:
Figure 112017063879308-pct00002
전체 수소 이온 농도의 증가의 결과는 주요 세포외 완충액인 바이카보네이트의 감소이다. 정상 혈액 pH는 7.38 내지 7.42이며, 이는 42 내지 38 nmol/L의 수소 이온 (H+) 농도에 해당한다 (Goldberg M: Approach to Acid-Base Disorders.2005.In Greenberg A, Cheung AK (eds) Primer on Kidney Diseases, National Kidney Foundation, Philadelphia, Elsevier-Saunders, pp.104-109.). 바이카보네이트 (HCO3 -)는 신체의 pH 교란에 대해 완충작용을 하는 음이온이며, 혈장 바이카보네이트의 정상 수준은 22-26 mEq/L의 범위이다 (Szerlip HM:Metabolic Acidosis, 2005, in Greenberg A, Cheung AK (eds) Primer on Kidney Diseases, National Kidney Foundation, Philadelphia, Elsevier-Saunders, pp.74-89.). 산증은 혈액 pH의 감소 (산혈증)를 유발하고, 수소 이온 (H+)의 축적 및 그 결과로 일어나는 바이카보네이트 이온 (HCO3 -)의 완충작용을 반영하여 혈청 바이카보네이트 감소를 초래하는 과정이다. 대사성 산증은 하기와 같이 나타날 수 있다:
(Clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure. K/DOQI, National Kidney Foundation. Am. J. Kidney Dis. 2000; 35:S1-140). 이 균형 방정식을 사용하면, 하나의 HCO3 -의 손실은 하나의 H+의 증가와 동등하고, 하나의 HCO3 -의 증가는 하나의 H+의 손실과 동등하다. 따라서, 혈액 pH의 변화, 특히 H+의 증가 (낮은 pH, 산증)는 혈청 HCO3 -를 증가시킴으로써 또는, 동등하게, 혈청 H+를 감소시킴으로써 교정될 수 있다.
세포외 pH를 정상 범위 내로 유지하기 위해서, 산의 일일 생산량은 신체로부터 배출되어야 한다. 체내에서의 산 생산은 식이 탄수화물, 지방 및 아미노산의 대사로부터 비롯된다. 이러한 대사 기질의 완전한 산화는 물 및 CO2를 생산한다. 이러한 산화에 의해 생성된 이산화탄소 (~20,000 mmol/일)는 폐에 의해 효율적으로 배출되며, 산-염기 균형의 휘발성 산 성분을 나타낸다.
그에 반해서, 비휘발성 산 (~50-100 mEq/1일)은 설페이트- 및 포스페이트-함유 아미노산 및 핵산의 대사에 의해 생산된다. 추가의 비휘발성 산 (락트산, 부티르산, 아세트산, 다른 유기산)은 지방 및 탄수화물의 불완전한 산화, 및 결장에서의 탄수화물 대사로 인해 발생하며, 결장 내강에 있는 박테리아가 기질을 작은 유기산으로 전환한 다음 상기 유기산이 혈류 내로 흡수된다. 산증에 대한 단쇄 지방산의 영향은, 예를 들어 장쇄 지방산으로의 동화작용, 또는 물 및 CO2로의 이화작용에 의해 어느 정도 최소화된다.
신장은 2가지 기전을 통해 혈액의 pH 균형을 유지한다: 전체 바이오카보네이트 고갈을 예방하기 위해 여과된 HCO3 -의 회수 및 소변 내의 비휘발성 산의 제거.두 가지 기전은 바이카보네이트 고갈 및 산증을 예방하는데 필요하다.
첫 번째 기전에서, 신장은 사구체에 의해 여과된 HCO3 -를 회수한다. 이러한 회수는 근위 세뇨관에서 발생하며, 회수된 HCO3 -의 ~4500 mEq/일을 차지한다. 이러한 기전은 HCO3 -이 소변에서 손실되는 것을 방지하여 대사성 산증을 예방한다. 두 번째 기전에서, 신장은 단백질, 지방 및 탄수화물의 대사 및 산화를 통해 일일 비휘발성 산 생산에 필적하는 충분한 H+를 제거한다. 이러한 산 부하 (load)의 제거는 H+ 이온의 활발한 분비 및 암모니아발생을 포함하는, 신장에서의 2가지 상이한 경로에 의해 달성된다. 이러한 2가지 상호연결된 과정의 최종 결과는 정상 대사에 의해 생성된 비휘발성 산의 50-100 mEq/일의 제거이다.
따라서, 정상 신장 기능은 산-염기 균형을 유지하는데 필요하다. 만성 신장 질환 동안, HCO3 -의 여과 및 회수는 암모니아의 생성 및 분비와 마찬가지로 손상된다. 이러한 결손은 급속하게 만성 대사성 산증을 야기하며, 이는 그 자체로 말기 신장 질환의 강력한 전조이다. 대사로부터 산 생산이 계속되면, 산 제거의 감소가 H+/HCO3 - 균형을 교란시켜 혈액 pH가 pH = 7.38 - 7.42의 정상 값 미만으로 떨어질 것이다.
알칼리 요법에 의한 대사성 산증의 치료는 일반적으로 혈장 pH를 7.20 초과로 상승시키고 유지시킨다는 것을 나타낸다. 중탄산나트륨 (NaHCO3)은 대사성 산증을 교정하기 위해 가장 통상적으로 사용되는 제제이다. NaHCO3은 혈청 HCO3 - 수준을 충분히 상승시켜 pH를 7.20 초과로 증가시키기 위해 정맥내로 투여될 수 있다. 추가 교정은 개별 상황에 따라 다르며, 기저 과정이 치료가능하거나 환자가 무증상인 경우 권고되지 않을 수 있다. 이것은 특히 특정 형태의 대사성 산증에서 사실이다. 예를 들어, 유기산, 락트산, 및 케톤의 축적에 부수적인 높은-음이온 갭 (AG) 산증에서, 동족 (cognate) 음이온은 결국 HCO3 -로 대사된다. 기저 장애가 치료되는 경우, 혈청 pH는 교정되며; 따라서, 정상 범위 (> 26 mEq/L)를 초과하는 바이카보네이트 증가를 방지하기 위해, 알칼리를 제공하여 pH를 7.20보다 훨씬 높게 상승시킬 때 이들 환자에서 주의를 기울여야 한다.
시트레이트는 간에서 대사되어 시트레이트 1몰 당 3몰의 바이카보네이트를 생성하기 때문에, 칼륨 또는 나트륨 염으로서 경구로 또는 IV로 제공될 적절한 알칼리 요법이다. IV로 투여된 칼륨 시트레이트는 신장 손상의 존재시 신중하게 사용되어야 하며, 고칼륨혈증을 피하기 위해 면밀히 모니터링되어야 한다.
정맥내 중탄산나트륨 (NaHCO3) 용액은 대사성 산증이 중증이거나 또는 외인성 알칼리 투여 없이 교정이 일어날 것 같지 않은 경우 투여될 수 있다. 경구 알칼리 투여는 만성 대사성 산증을 갖는 사람에게 바람직한 치료 경로이다. 경구 요법을 위한 가장 일반적인 알칼리 형태는 NaHCO3 정제를 포함하며, 여기서 1 g의 NaHCO3는 11.9 mEq의 HCO3 -이다. 그러나, NaHCO3의 경구 형태는 의료용으로 승인되지 않았으며, 정맥내 중탄산나트륨 용액의 포장 삽입물은 하기 사용금지사유, 경고 및 주의사항 (Hospira label for NDC 0409-3486-16)를 포함한다:
사용금지사유: 중탄산나트륨 주사, USP는 구토에 의해 또는 지속적인 위장 흡인으로부터 클로라이드를 잃는 환자에서, 그리고 및 저염소혈증성 알칼리혈증 (hypochloremic alkalosis)을 야기하는 것으로 공지된 이뇨제를 투여받고 있는 환자에서 사용금지된다.
경고: 나트륨 이온을 함유한 용액은 울혈성 심부전, 중증 신부전을 갖는 환자에서 그리고 나트륨 저류 (sodium retention)를 갖는 부종이 존재하는 임상 상태에서 매우 조심스럽게 사용되어야 한다. 신장 기능이 감소된 환자에서, 나트륨 이온을 함유한 용액의 투여는 나트륨 저류를 초래할 수 있다. 이러한 용액의 정맥내 투여는 유체 및/또는 용질 과부하 (overloading)를 유발하여 혈청 전해질 농도의 희석, 수분과잉(overhydration), 울혈성 상태 또는 폐 부종을 초래할 수 있다.
주의사항: […] 바이카보네이트과 함께 제공되는 잠재적으로 큰 양의 나트륨은 울혈성 심부전 또는 다른 부종성 또는 나트륨-저류 상태를 갖는 환자에서, 뿐만 아니라 소변감소증 (oliguria) 또는 무뇨증 (anuria)을 갖는 환자에서 중탄산나트륨의 사용시 주의해야할 것을 요구한다.
산-염기 장애는 만성 신장 질환 및 심부전 환자에서 흔하다. 만성 신장 질환 (CKD)은 건강한 성인에서 생성된 약 1 mmol/kg 체중의 수소 이온의 신장 배출을 점진적으로 손상시킨다 (Yaqoob, MM. 2010, Acidosis and progression of chronic kidney disease, Curr. Opin. Nephrol. Hyperten. 19:489-492.). 체내에서의 산 (H+)의 축적 또는 염기 (HCO3 -)의 고갈로부터 비롯되는 대사성 산증은, 특히 사구체 여과율 (GFR, 신장 기능의 척도)이 30 ml/분/1.73m2 미만으로 떨어질 때, CKD 환자의 흔한 합병증이다. 대사성 산증은 단백질 및 근육 대사, 골 교체 (bone turnover) 및 신장 골이영양증의 발달에 장기간의 중대한 영향을 미친다. 또한, 대사성 산증은, 증가된 염증성 매개체, 감소된 렙틴, 인슐린 내성, 및 증가된 코르티코스테로이드 및 부갑상선 호르몬 생산과 같은 장기간 결과와 함께, 다양한 주변분비 및 내분비 기능에 영향을 미친다 (Mitch WE, 1997, Influence of metabolic acidosis on nutrition, Am. J. Kidney Dis.29:46-48.). CKD 환자에서 지속적인 대사성 산증의 순 효과는 골 및 근육량의 손실, 음성 질소 균형, 및 호르몬 및 세포 비정상으로 인한 만성 신부전의 가속이다 (De Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, 등, 2009, Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status, J. Am. Soc. Nephrol.20:2075-2084). 반대로, CKD 환자에서 알칼리 요법에 대한 잠재적인 우려는, 고혈압의 발달 또는 악화, 혈관 석회화의 촉진, 및 기존의 심부전의 대상부전(decompensation)을 초래하는, 나트륨 섭취와 관련된 세포외액 부피의 확장을 포함한다. 중간 정도의 CKD 환자 (정상의 20-25%의 GFR)는 여과된 바이카보네이트를 회수하지 못하고 양성자 및 암모늄 양이온을 배출하지 못하기 때문에 먼저 정상 음이온 갭을 갖는 염소과잉혈증 산증이 발생한다. 이들이 진전된 CKD 단계로 진행함에 따라, 음이온 갭은 증가하며, 이는 배출된 양성자와 관련된 음이온을 배설하는 신장의 능력의 지속적인 저하를 반영한다. 이러한 환자에서 혈청 바이카보네이트는 좀처럼 15 mmol/L 미만으로 떨어지지 않으며, 대략 20 mmol/L의 최대 상승된 음이온 갭을 갖는다. CKD에서 축적되는 비-대사가능 음이온은 뼈로부터의 알칼리성 염에 의해 완충된다 (Lemann J Jr, Bushinsky DA, Hamm LL Bone buffering of acid and base in humans.Am. J. Physiol Renal Physiol. 2003 Nov, 285(5):F811-32).
만성 신장 질환을 갖는 대다수의 환자는 신장 기능의 악화를 야기하는, 기저 당뇨병 (당뇨병성 신병증) 및 고혈압을 갖는다. 거의 모든 고혈압 환자에서, 높은 나트륨 섭취는 고혈압을 악화시킬 것이다. 따라서, 신장, 심부전, 당뇨병 및 고혈압 지침은 이들 환자에서 나트륨 섭취를 하루당 1.5 g 또는 65 mEq 미만으로 엄격히 제한한다 (HFSA 2010 guidelines, Lindenfeld 2010, J Cardiac Failure V16 No 6 P475). 만성 항-고혈압 요법은 종종 나트륨 배출 (이뇨제)을 유도하거나 또는 나트륨 및 물을 배출하는 신장의 능력을 변형한다 (예컨대, 레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템 억제 "RAASi" 약물). 그러나, 신장 기능이 악화됨에 따라, 세뇨관이 반응하지 못하기 때문에 이뇨제는 덜 효과적이게 된다. RAASi 약물은 신장 칼륨 배출을 억제하기 때문에 생명을 위협하는 고칼륨혈증을 유도한다. 추가의 나트륨 부하를 감안할 때, 종종 일일 총 권장 나트륨 섭취량을 초과하는 나트륨-함유 염기를 이용하여 대사성 산증 환자를 만성적으로 치료하는 것은 타당한 실행이 아니다. 그 결과, 경구 중탄산나트륨은 이러한 당뇨병성 신병증 환자에서 흔히 만성적으로 처방되지 않는다. CKD 환자는 칼륨을 쉽게 배출할 수 없어 중증 고칼륨혈증을 야기하기 때문에, 칼륨 바이카보네이트 역시 허용되지 않는다.
이러한 단점에도 불구하고, 비-고혈압 CKD 환자의 작은 하위집단에서 경구 중탄산나트륨의 역할이 연구되었다. 신장 연구 국립 대화 (Kidney Research National Dialogue)의 일환으로서, 알칼리 요법은 CKD의 진행을 늦출 뿐만 아니라 대사성 산증을 교정하는 잠재력을 갖는 것으로 확인되었다. 40세 이후 사구체 여과율 (GFR)의 연간 연령과 관련된 감소는 정상 개인에서 0.75-1.0 ml/분/1.73m2이다. 진행이 빠른 CKD 환자에서, 연간 >4 ml/분/1.73m2의 더 급격한 감소가 관찰될 수 있다.
한 가지 결과 연구에서, De Brito-Ashurst 등은 바이카보네이트 보충이 CKD에서 신장 기능을 보호한다는 것을 제시하였다 (De Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, 등, 2009, Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status, J. Am. Soc. Nephrol. 20: 2075-2084). 상기 연구는 CKD (크레아티닌 청소능 [CrCl] 1.73 m2 당 15 내지 30 ml/분), 및 혈청 바이카보네이트 16 내지 20 mmol/L를 갖는 134명의 성인 환자에게 경구 중탄산나트륨 보충제 또는 2년간의 치료 표준을 무작위로 배정하였다. 이 연구에서 바이카보네이트의 평균 용량은 1.82 g/일이었고, 이는 1일당 22 mEq의 바이카보네이트를 제공한다. 1차 종점은 CrCl 감소율, CrCl의 급격한 감소를 갖는 환자의 비율 (1.73 m2/년 당 >3ml/분), 및 말기 신장 질환 ("ESRD") (CrCl <10 ml/분)이었다. 대조군과 비교하여, CrCl 감소는 바이카보네이트 보충으로 느려졌다 (바이카보네이트를 투여받는 환자의 경우 1.73 m2 당 1.88 ml/분 대 대조군 그룹의 경우 1.73 m2 당 5.93 ml/분의 감소; P<0.0001). 바이카보네이트가 보충된 환자는 급격한 진행을 경험할 가능성이 유의하게 낮았다 (9% 대 45%; 상대적 위험 0.15; 95% 신뢰 구간 0.06 내지 0.40; P < 0.0001). 유사하게, 바이카보네이트가 보충된 더 적은 수의 환자가 ESRD를 발달시켰다 (6.5% 대 33%; 상대적 위험 0.13; 95% 신뢰 구간 0.04 내지 0.40; P < 0.001).
과인산염혈증은 CKD 환자, 특히 진전된 또는 말기 신장 질환을 갖는 환자에서 흔한 동방이환 (co-morbidity)이다. 세벨라머 하이드로클로라이드는 혈청 포스페이트 농도를 감소시키는 흔히 사용되는 이온교환 수지이다. 그러나, 이 제제의 보고된 단점은 소장에서 포스페이트에 결합하는 과정에서 HCl의 순 흡수로 인한 대사성 산증을 포함한다. 혈액투석 또는 복막 투석을 받은 CKD 및 과인산염혈증을 갖는 환자에서의 몇 가지 연구는 세벨라머 하이드로클로라이드의 사용으로 혈청 바이카보네이트 농도의 감소를 나타내었다 (Brezina, 2004 Kidney Int. V66 S90 (2004) S39-S45; Fan, 2009 Nephrol Dial Transplant (2009) 24:3794).
따라서, 본 발명의 다양한 측면 중에서, 인간을 포함하는 동물을 치료하기 위한 조성물 및 방법, 및 그러한 조성물을 제조하는 방법이 주목될 수 있다. 상기 조성물은 가교결합된 아민 폴리머를 포함하며, 이는 예를 들어, 위장관으로부터 양성자 및/또는 클로라이드 이온의 제거가 생리적 이점을 제공할 질환 또는 다른 대사성 병태를 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 폴리머는 인간을 포함하는 동물에서 산-염기 관련된 질환을 조절하는데 사용될 수 있다. 그러한 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 폴리머는 인간을 포함하는 동물에서 혈청 바이카보네이트 농도 및 혈액 pH를 정상화하는데 사용될 수 있다. 추가 예로서, 본원에 기재된 폴리머는 산증의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 불균형을 설명하는 몇 가지 뚜렷한 생리적 병태가 있으며, 이들 각각은 HCl에 결합하고 제거하는 폴리머에 의해 치료될 수 있다.
산의 순 증가로부터 비롯되는 대사성 산증은 케톤산증, L-락트산증, D-락트산증 및 살리실레이트 중독과 같이 내인성 수소 이온 생산을 증가시키는 과정을 포함한다. 메탄올, 에틸렌 글리콜 및 파르알데하이드와 같은 섭취된 독소의 대사 역시 수소 이온 농도를 증가시킬 수 있다. 요독증산증 (uremic acidosis) 및 원위 (유형 I) 신세뇨관성 산증에서와 같은 수소 이온의 신장 배출 감소는 대사성 산증을 야기하는 체내에서의 산의 순 증가의 또 다른 원인이다. 바이카보네이트의 손실로부터 비롯되는 대사성 산증은 근위 (유형 II) 신세뇨관성 산증의 특징이다. 또한, 급성 또는 만성 설사에서 바이카보네이트의 위장 손실 역시 대사성 산증을 초래한다. 1차 또는 2차 저알도스테론증 (hypoaldosteronism)은 고칼륨혈증 및 대사성 산증을 유발하는 일반적인 장애이며, 유형 IV 신세뇨관성 산증의 분류의 기초가 된다. 저레닌성 저알도스테론증 (hyporeninemic hypoaldosteronism)은 이 장애의 가장 흔하게 직면하는 종류이다.
대사성 산증을 설명하는 또 다른 방식은 음이온 갭의 측면에서이다. 높은 음이온 갭 산증의 원인은 당뇨병성 케톤산증, L-락트산증, D-락트산증, 알코올성 케톤산증, 기아 케톤산증, 진전된 신부전 (CKD 4 - 5기)과 관련된 요독증산증, 살리실레이트 중독, 및 메탄올, 에틸렌, 프로필렌 글리콜 및 파르알데하이드를 포함하는 섭취로 인한 선택된 독소 노출을 포함한다. 정상 음이온 갭 산증의 원인은 초기 단계 신부전 (CKD 1 - 3기), 급성 또는 만성 설사로 인한 바이카보네이트의 위장 손실, 원위 (유형 I) 신세뇨관성 산증, 근위 (유형 II) 신세뇨관성 산증, 유형 IV 신세뇨관성 산증, 대용량 정맥내 유체 투여와 관련된 희석성 산증, 및 소변에서 손실되는 케톤으로부터 비롯되는 당뇨병성 케톤산증의 치료를 포함한다.
락트산증과 관련하여, 저산소 락트산증은 산소 균형 및 산소 공급 사이의 불균형으로부터 비롯되며, 조직 허혈, 발작, 극심한 운동, 쇼크, 심장 정지, 낮은 심박출량 및 울혈성 심부전, 중증 빈혈, 중증 저산소혈증 및 일산화탄소 중독, 비타민 결핍 및 패혈증과 관련된다. 다른 유형의 락트산증에서, 산소 전달은 정상이나, 산화적 인산화는 종종 세포성 미토콘드리아 결함의 결과로 손상된다. 이것은 대사의 선천적인 이상에서 또는 약물 또는 독소의 섭취로부터 흔히 관찰된다. 수술 중에 튜브 공급을 위해 또는 세척액 (irrigant)으로서 사용되는 대체 당류 (예를 들면, 프럭토오스, 소르비톨) 역시 락트산증을 촉발하는 대사를 초래할 수 있다.
각각 몇 가지 아형을 갖는 독특한 원인론을 갖는, 신세뇨관성 산증의 3가지 주요 분류가 있다. 원위 (유형 I) 신세뇨관성 산증은 유전적 및 게놈 변화, 특히 HCO3 -/Cl- 교환기 (AE1) 또는 H+/ATPase에서의 돌연변이에 의해 유발될 수 있다. 획득된 원위 (유형 I) 신세뇨관성 산증의 예는 부갑상선기능항진증, 쇼그렌 증후군, 수질성 해면 신장, 한성글로불린혈증, 전신 홍반성 낭창, 신장 이식 거부, 만성적 요세관사이질 질환 및 암포테리신 B, 리튬, 이포스파마이드, 포스카르네트, 톨루엔 및 바나듐을 포함하는 다양한 약물에의 노출을 포함한다. 고칼륨혈증을 갖는 원위 (유형 IV) 신세뇨관성 산증의 특별한 분류는 낭창성 신염, 폐쇄성 신병증, 겸상 적혈구 빈혈, 및 전압 결함에서 발견된다. 유전적 예는 가성저알도스테론증 (pseudohypoaldosteronism) 유형 I 및 가성저알도스테론증 유형 II (고든병 (Gordon’s disease))을 포함하고, 특정 약물 (아밀로라이드, 트리암테렌, 트리메토프림, 및 펜타미딘)에의 노출은 또한 고칼륨혈증을 갖는 원위 (유형 IV) 신세뇨관성 산증을 초래할 수 있다. 근위 (유형 II) 신세뇨관성 산증은 유전적 또는 후천적 원인에 의해 유발될 수 있다. 유전적 원인은 윌슨병 및 로우 증후군을 포함한다. 후천적 원인은 시스틴증, 갈락토오스혈증, 다발성 골수종, 경쇄 질환, 아밀로이드증, 비타민 D 결핍, 납 및 수은 섭취, 및 이포스파마이드, 사이도포비르, 아미노글리코시드, 및 아세타졸라미드를 포함하는 특정 약물에의 노출을 포함한다. 바이카보네이트 재흡수에서의 독립된 결함은 근위 (유형 II) 신세뇨관성 산증의 원인일 수 있고; 그러한 결함의 예는 탄산탈수소효소 저해제, 아세타졸라미드, 토피라메이트, 설파밀론 및 탄산탈수소효소 결핍에의 노출을 포함한다. 조합된 근위 및 원위 신세뇨관성 산증 (유형 III)은 흔치 않으며, 근위 바이카보네이트 재흡수 및 원위 양성자 분비 모두의 결함으로부터 비롯된다. 시스톨 (cystolic) 탄산탈수소효소에 대한 유전자의 돌연변이뿐만 아니라 이포스파아미드를 포함하는 특정 약물은 결함을 유발할 수 있다. 고칼륨혈증을 갖는 유형 IV 신세뇨관성 산증은 대사성 산증의 원인이다. 이러한 유형의 산증의 주요 병인은 알도스테론 결핍이며; 저알도스테론증은 1차 부신 장애, 노인에서 흔히 관찰되는 저레닌성 저알도스테론증 (유형 IV RTA)의 증후군, 애디슨병, 및 염류코르티코이드 저항성으로 인한 가성저알도스테론증 유형 I으로부터 비롯된다. 진통제 신병증, 만성적 신우신염, 폐쇄성 신병증 및 겸상 적혈구 질환으로 인한 만성 간질성 신염 역시 고칼륨혈증을 갖는 산증을 유발할 수 있다. 마지막으로, 아밀로라이드, 스피로노락톤, 트리암테렌, 트리메토프림, 헤파린 요법, NSAID, 안지오텐신 수용체 차단제 및 안지오텐신-전환효소 저해제와 같은 약물은 고칼륨혈증을 동반한 대사성 산증을 유도할 수 있다.
대사성 산증의 상기 원인 및 병인 모두는 위장관에서 HCl에 결합하여 제거하도록 설계된 폴리머를 이용하여 치료가능하다.
치료 방법은 일반적으로 동물, 예컨대 인간의 위장관으로부터 양성자 및 클로라이드 이온을 제거하는 능력을 갖는 치료적 유효량의 가교결합된 아민 폴리머를 투여하는 것을 포함한다. 일반적으로, 그러한 가교결합된 아민 폴리머는 상대적으로 낮은 팽윤, 상대적으로 높은 양성자 및 클로라이드 이온 결합, 및/또는 포스페이트, 바이카보네이트, 시트레이트, 단쇄 지방산 및 담즙산과 같은 간섭 음이온의 상대적으로 낮은 결합과 같은 유리한 특징을 가질 수 있다.
일반적으로, 이들 간섭 음이온은 치료를 필요로 하는 환자에서 대사적으로 바이카보네이트와 동등하기 때문에, 일단 양성화되면, 폴리머가, 예를 들어, 상기 열거된 다른 "간섭" 음이온보다 반대 이온으로서 클로라이드에 결합하는 것이 바람직하다. 본 개시내용의 아민 폴리머에 결합하는 것을 통해 체내로부터 양성자와 함께 클로라이드를 제거하는 것은 알칼리화 효과를 갖는 반면, 간섭하는 음이온을 제거하는 것은 알칼리화 효과를 적게 또는 전혀 갖지 않을 수 있다.
특정 구현예에서, 폴리머는 바람직하게는 위장 (GI) 내강을 따라 발견되는 생리적 조건에서 양성자 및 음이온에 결합하고 이들에 결합하는 능력을 유지한다. 이러한 조건은 식이 섭취 (예를 들면, Fordtran J, Locklear T.Ionic constituents and osmolality of gastric and small-intestinal fluids after eating. Digest Dis Sci.1966;11(7):503-21) 및 GI 관에서의 위치 (Binder, H 등 Chapters 41-45 in "Medical Physiology", 2nd Edition, Elsevier [2011]. Boron and Boulpaep [Ed.])에 따라 달라질 수 있다. 위 및 소장에서 양성자 및 클로라이드의 급속한 결합이 바람직하다. GI 관에서 더 뒤에 (하부 소장 및 대장) 클로라이드에 대한 높은 결합 수준 및 선택성이 또한 바람직하다. 일반적으로, 폴리머는 또한 바람직하게는 대부분의 아민이 GI 관을 따라 마주치는 다양한 pH 및 전해질 조건하에서 양성자화되고, 이에 따라 체내에서 대변으로, 적절한 반대 음이온 (바람직하게는 클로라이드)과 함께, 양성자를 제거할 수 있도록 하는 pKa를 갖는다.
위는 HCl의 풍부한 공급원이고, 위는 잠재적인 HCl 결합의 첫 번째 부위 (입 이후)이므로, 그리고 위에서의 체류 시간 (대략 90분의 위 체류 반감기)은 GI 관의 나머지 (대략 4시간의 소장 통과 시간; 2-3일의 전체 소화관 통과 시간; Read, NW 등 Gastroenterology [1980] 79:1276)에 비해 짧으므로, 본 개시내용의 폴리머가 이 장기의 내강에서에서 뿐만 아니라 위 내강을 모방하도록 설계된 시험관내 조건 (예를 들면 SGF)에서 양성자 및 클로라이드 결합의 급속한 동역학을 입증하는 것이 바람직하다. 포스페이트는 포스페이트가 주로 흡수되는 위 및 소장에서 클로라이드 결합을 위한 잠재적인 간섭 음이온이다 (Cross, HS 등 Miner Electrolyte Metab [1990] 16:115-24). 따라서 포스페이트보다 급속하고 우선적인 클로라이드의 결합이 소장에서 그리고 소장 내강을 모방하도록 설계된 시험관내 조건에서 바람직하다 (예를 들면 SIB). 결장의 통과 시간은 소장에 비해 느리므로 (2-3일), 그리고 결장 내의 조건은 위 및 소장 조건이 마주칠 때까지 경구 투여된 폴리머에 의해 마주치지 않을 것이므로, 본 개시내용의 폴리머에 의한 클로라이드 결합의 동역학은 결장에서 또는 하부 소장/결장을 모방하도록 설계된 시험관내 조건에서 급속할 필요가 없다 (예를 들면 SOB)에 대해 비교될 수 있다. 그러나, 다른 간섭하는 음이온보다 클로라이드 결합 및 선택성이, 예를 들어 24 및/또는 48시간 이상 높다는 것이 중요하다.
일 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 약제학적 조성물로서 투여되고, 이 조성물은 가교결합된 아민 폴리머 및, 선택적으로, 약제학적으로 허용가능한 캐리어, 희석제 또는 부형제, 또는 이들의 조합물을 포함하고, 이들은 생체내 가교결합된 아민 폴리머의 양성자 및/또는 클로라이드 결합 특징을 유의미하게 방해하지 않는다. 선택적으로, 약제학적 조성물은 또한, 추가의 치료제를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 추가 측면은 약제학적 조성물로서 투여될 수 있는 가교결합된 아민 폴리머의 제조 방법이다. 본 방법은 미리형성된 아민 폴리머, 용매, 가교결합제, 및 미리형성된 아민 폴리머용 팽윤제를 포함하는 반응 혼합물에서 미리형성된 아민 폴리머를 가교결합하는 것을 포함한다. 팽윤제는 바람직하게는 용매와 불혼화성이고, 미리형성된 아민 폴리머는 상기 팽윤제에 대한 흡수 수용력을 가지며, 그리고 상기 반응 혼합물 중 팽윤제의 양은 상기 팽윤제에 대한 상기 미리형성된 아민 폴리머의 흡수 수용력보다 적다.
본 개시내용의 추가 측면은 약제학적 조성물로서 투여될 수 있는 가교결합된 아민 폴리머의 제조 방법이다. 본 방법은 미리형성된 아민 폴리머, 용매, 및 가교결합제를 함유하는 반응 혼합물에서 미리형성된 아민 폴리머를 가교결합하여 가교결합된 아민 폴리머를 형성하는 것을 포함한다. 가교결합 단계 전에, 미리형성된 아민 폴리머는, 하기에서, 클로라이드 및 경쟁 음이온 (예를 들면, 포스페이트, 시트레이트 및/또는 타우로콜레이트)의 제1 양에 결합하고, 가교결합 단계 후에, 가교결합된 아민 폴리머는 클로라이드 및 경쟁 음이온 (예를 들면, 포스페이트, 시트레이트 및/또는 타우로콜레이트)의 제2 (상이한) 양에 결합한다: 적절한 검정 (예를 들면, SIB 또는 SOB). 예를 들어, 하나의 그와 같은 구현예에서, 결합된 경쟁 음이온 (예를 들면, 포스페이트, 시트레이트 및/또는 타우로콜레이트)의 제2 양은 상대적으로 경쟁 음이온의 제1 양 미만이다.
아민 모노머가 전형적으로 그것의 양성자화된 형태를통해 라디칼 중합에서 중합되는 것은, 유리 아민이 사슬 이동 반응을 유도하고 종종 중합도를 저분자량으로 제한하기 때문이다. 정전기 반발의 한계를 넘에서 가교결합하고 가교결합된 입자 내의 가교결합도를 달성하기 위해, 2개의 별개의 중합/가교결합 단계는 본 개시내용의 하나의 측면에 따라 수행된다. 제1 단계에서, 미리형성된 아민 폴리머가 제조된다. 미리형성된 아민 폴리머는 탈양성자화되고 제2 중합/가교결합 단계에서 추가로 가교결합되어 후-중합 가교결합된 폴리머를 형성한다. 유익하게는, 1차 가교결합 반응은 제1 단계에서 탄소 원자 사이 (즉, 탄소-탄소 가교결합)이고, 반면에 가교결합은 주로, 제2 단계에서 미리형성된 아민 폴리머에 의해 포함되는 아민 모이어티 사이에서이다.
본 개시내용의 추가 측면은 2개의 별개의 중합/가교결합 단계를 포함하는 가교결합된 아민 폴리머의 제조 방법이다. 제1 단계에서, 모사 위액 ("SGF") 중 적어도 10 mmol/g의 클로라이드 결합능 및 2 내지 10 범위의 팽윤비를 갖는 미리형성된 아민 폴리머가 형성된다. 제2 단계에서, 미리형성된 아민 폴리머는 아민 반응성 모이어티를 함유하는 가교결합제로 가교결합되어 후-중합 가교결합된 아민 폴리머를 형성한다. 수득한 후-중합 가교결합된 아민 폴리머는 하기에서 경쟁 음이온 (예를 들면, 포스페이트, 시트레이트 및/또는 타우로콜레이트)에 대한 결합능을 가지며: 적절한 검정 (예를 들면, SIB 또는 SOB), 상기 결합능은 하기에서 경쟁 음이온 (예를 들면, 포스페이트, 시트레이트 및/또는 타우로콜레이트)에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능 미만이다: 동일한 적절한 검정 (예를 들면, SIB 또는 SOB). 일 구현예에서 미리형성된 아민 폴리머는 3 내지 8 범위의 팽윤비를 갖는다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 미리형성된 아민 폴리머는 4 내지 6 범위의 팽윤비를 갖는다.
본 개시내용의 추가 측면은 2개의 별개의 가교결합 단계를 포함하는 가교결합된 아민 폴리머의 제조 방법이다. 제1 가교결합 단계에서, 미리형성된 아민 폴리머가 형성되고, 상기 미리형성된 아민 폴리머는 모사 위액 ("SGF") 중 적어도 10 mmol/g의 클로라이드 결합능 및 2 내지 10 범위의 팽윤비 및 적어도 80 마이크론의 평균 입자 크기를 갖는다. 미리형성된 아민 폴리머는 (적어도 부분적으로) 염기로 탈양성자화되고, 제2 단계에서, 탈양성자화된 미리형성된 아민 폴리머는 아민 반응성 모이어티를 함유하는 가교결합제와 가교결합되어 후-중합 가교결합된 아민 폴리머를 형성한다. 일 구현예에서 미리형성된 아민 폴리머는 3 내지 8 범위의 팽윤비를 갖는다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 미리형성된 아민 폴리머는 4 내지 6 범위의 팽윤비를 갖는다.
본 개시내용의 추가 측면은 2개의 별개의 중합/가교결합 단계를 포함하는 가교결합된 아민 폴리머의 제조 방법이다. 제1 단계에서, 모사 위액 ("SGF") 중 적어도 10 mmol/g의 클로라이드 결합능 및 2 내지 10 범위의 팽윤비를 갖는 미리형성된 아민 폴리머가 형성된다. 미리형성된 아민 폴리머는 (적어도 부분적으로) 염기로 탈양성자화되고 팽윤제와 접촉되어 탈양성자화된 미리형성된 아민 폴리머를 평윤시킨다. 제2 단계에서, 팽윤된, 탈양성자화된 미리형성된 아민 폴리머는 아민 반응성 모이어티를 함유하는 가교결합제와 가교결합되어 후-중합 가교결합된 아민 폴리머를 형성한다. 일 구현예에서 미리형성된 아민 폴리머는 3 내지 8 범위의 팽윤비를 갖는다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 미리형성된 아민 폴리머는 4 내지 6 범위의 팽윤비를 갖는다.
본 개시내용의 추가 측면은 가교결합된 아민 폴리머 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다. 가교결합된 아민 폴리머은, 예를 들면, 단락 [0035], [0036], [0037], [0038], [0039], 또는 [0040]에서 제시된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 개시내용의 추가 측면은 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 적어도 4 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능을 갖는 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이다. 일 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 적어도 4.5, 5, 5.5, 또는 심지어 적어도 6 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능을 갖는다.
본 개시내용의 추가 측면은 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 적어도 2.3:1의 클로라이드 이온 결합능 대 포스페이트 이온 결합능의 비 각각을 갖는 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이다. 일 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 적어도 2.5:1, 3:1, 3.5:1, 또는 심지어 4:1 각각의 클로라이드 이온 결합능 대 포스페이트 이온 결합능의 비를 갖는다.
본 개시내용의 추가 측면은 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 적어도 1 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능, SIB에서 0.4 mmol/g 미만의 포스페이트 이온 결합능, 및 SIB에서 적어도 2.3:1의 클로라이드 이온 대 포스페이트 이온 결합 비 각각을 갖는 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 적어도 1.5 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능, SIB에서 0.6 mmol/g 미만의 포스페이트 이온 결합능, 및 SIB에서 적어도 2.3:1의 클로라이드 이온 대 포스페이트 이온 결합 비, 각각을 갖는다. 또 다른 그와 같은 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 적어도 2.0 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능, SIB에서 0.8 mmol/g 미만의 포스페이트 이온 결합능, 및 SIB에서 적어도 2.3:1의 클로라이드 이온 대 포스페이트 이온 결합 비, 각각을 갖는다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 적어도 2.5 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능, SIB에서 1.0 mmol/g 미만의 포스페이트 이온 결합능, 및 SIB에서 적어도 2.3:1의 클로라이드 이온 대 포스페이트 이온 결합 비, 각각을 갖는다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 적어도 3.0 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능, SIB에서 1.3 mmol/g 미만의 포스페이트 이온 결합능, 및 SIB에서 적어도 2.3:1의 클로라이드 이온 대 포스페이트 이온 결합 비, 각각을 갖는다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 적어도 3.5 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능, SIB에서 1.5 mmol/g 미만의 포스페이트 이온 결합능, 및 SIB에서 적어도 2.3:1의 클로라이드 이온 대 포스페이트 이온 결합 비, 각각을 갖는다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 적어도 4.0 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능, SIB에서 1.7 mmol/g 미만의 포스페이트 이온 결합능, 및 SIB에서 적어도 2.3:1의 클로라이드 이온 대 포스페이트 이온 결합 비, 각각을 갖는다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 적어도 4.5 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능, SIB에서 1.9 mmol/g 미만의 포스페이트 이온 결합능, 및 SIB에서 적어도 2.3:1의 클로라이드 이온 대 포스페이트 이온 결합 비, 각각을 갖는다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 적어도 5.0 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능, SIB에서 2.1 mmol/g 미만의 포스페이트 이온 결합능, 및 SIB에서 적어도 2.3:1의 클로라이드 이온 대 포스페이트 이온 결합 비, 각각을 갖는다. 각각의 전술한 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 SIB에서 적어도 2.5, 적어도 3, 적어도 3.5 또는 심지어 적어도 4, 각각의 클로라이드 이온 대 포스페이트 이온 결합 비를 가질 수 있다.
본 개시내용의 추가 측면은 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 적어도 2.3:1의 클로라이드 이온 결합능 대 포스페이트 이온 결합능의 비, 및 5 미만의 팽윤비 각각을 갖는 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이다. 예를 들어, 하나의 그와 같은 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 SIB에서 적어도 2.3:1, 적어도 2.5, 적어도 3, 적어도 3.5 또는 심지어 적어도 4, 각각의 클로라이드 이온 대 포스페이트 이온 결합 비, 및 5 미만, 4 미만, 3 미만, 2 미만, 1.5 또는 심지어 미만 1 미만의 팽윤비를 가질 수 있다.
본 개시내용의 추가 측면은 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이고, 이 조성물은 GI 구획 전이 검정 ("GICTA")에서 초기에 결합된 (즉, SGF 결합 단계 동안에 결합된) 클로라이드의 적어도 30%의 유지된 클로라이드 함량을 갖는다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 GI 구획 전이 검정에서 초기에 결합되었던 클로라이드의 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 심지어 적어도 90%의 유지된 클로라이드 함량을 갖는다.
본 개시내용의 추가 측면은 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이고, 이 조성물은 GI 구획 전이 검정 ("GICTA")에서 적어도 0.5 mmol 클로라이드/폴리머의 g의 유지된 클로라이드 함량을 갖는다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 GI 구획 전이 검정 ("GICTA")에서 적어도 0.5, 적어도 1, 적어도 1.5, 적어도 2, 적어도 2.5, 적어도 3, 적어도 3.5, 적어도 4, 적어도 4.5, 또는 심지어 적어도 5 mmol 클로라이드/폴리머의 g의 유지된 클로라이드 함량을 갖는다.
본 개시내용의 추가 측면은 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이고, 이 조성물은 GI 구획 전이 검정 ("GICTA")에서 적어도 0.5 mmol 클로라이드/폴리머의 g의 유지된 클로라이드 함량 및 GICTA에서 초기에 결합된 (즉, SGF 결합 단계 동안에 결합된) 클로라이드의 적어도 30%의 GICTA의 말단에서 클로라이드의 체류를 갖는다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 GI 구획 전이 검정에서 초기에 결합되었던 클로라이드의 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 심지어 적어도 90%의 유지된 클로라이드 함량 및 GI 구획 전이 검정에서 적어도 0.5, 적어도 1, 적어도 1.5, 적어도 2, 적어도 2.5, 적어도 3, 적어도 3.5, 적어도 4, 적어도 4.5, 또는 심지어 적어도 5 mmol 클로라이드/폴리머의 g의 유지된 클로라이드 함량을 갖는다.
본 개시내용의 추가 측면은 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물로서, 이 조성물은 1-시간 모사 위액 ("SGF") 검정에서 적어도 5 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능 및 24-시간 모사 위액 ("SGF") 검정에서 적어도 8 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능을 갖는다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 1-시간 모사 위액 ("SGF") 검정에서 적어도 5 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능 및 24-시간 모사 위액 ("SGF") 검정에서 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 또는 심지어 적어도 14 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능을 갖는다.
본 개시내용의 추가 측면은 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물로서, 이 조성물은 24-시간 모사 위액 ("SGF") 검정에서 그것의 클로라이드 이온 결합능의 적어도 50%인 1-시간 모사 위액 ("SGF") 검정에서의 클로라이드 이온 결합능을 갖는다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 24-시간 모사 위액 ("SGF") 검정에서 그것의 클로라이드 이온 결합능의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 심지어 적어도 90%인 1-시간 모사 위액 ("SGF") 검정에서의 클로라이드 이온 결합능을 갖는다.
본 개시내용의 추가 측면은 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물로서, 이 조성물은 1-시간 모사 위액 ("SGF") 검정에서 적어도 5 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능, 24-시간 모사 위액 ("SGF") 검정에서 적어도 8 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능, 및 24-시간 모사 위액 ("SGF") 검정에서 그것의 클로라이드 이온 결합능의 적어도 50%인 1-시간 모사 위액 ("SGF") 검정에서의 클로라이드 이온 결합능을 갖는다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 1-시간 모사 위액 ("SGF") 검정에서 적어도 5 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능 및 24-시간 모사 위액 ("SGF") 검정에서 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 또는 심지어 적어도 14 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능 및 가교결합된 아민 폴리머는 24-시간 모사 위액 ("SGF") 검정에서 그것의 클로라이드 이온 결합능의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 심지어 적어도 90%인 1-시간 모사 위액 ("SGF") 검정에서의 클로라이드 이온 결합능을 갖는다.
본 개시내용의 추가 측면은 24-시간 모사 작은 창자 유기 및 무기 완충액 ("SOB") 검정에서 적어도 2.5 mmol 클로라이드/g 폴리머의 클로라이드 이온 결합능을 갖는 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 24-시간 모사 작은 창자 유기 및 무기 완충액 ("SOB") 검정에서 적어도 2.5, 적어도 3, 적어도 3.5, 적어도 4, 적어도 4.5, 또는 심지어 적어도 5 mmol 클로라이드/g 폴리머의 클로라이드 이온 결합능을 갖는다.
본 개시내용의 추가 측면은 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이고, 이 조성물은 2-시간 모사 작은 창자 유기 및 무기 완충액 ("SOB") 검정에서 적어도 0.5 mmol 클로라이드/g 폴리머 및 24-시간 모사 작은 창자 유기 및 무기 완충액 ("SOB") 검정에서 적어도 2.5 mmol 클로라이드/g 폴리머의 클로라이드 이온 결합능을 갖는다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 2-시간 모사 작은 창자 유기 및 무기 완충액 ("SOB") 검정에서 적어도 0.5, 적어도 1, 적어도 1.5, 적어도 2, 적어도 2.5, 또는 심지어 적어도 3 mmol 클로라이드/g 폴리머 및 24-시간 모사 작은 창자 유기 및 무기 완충액 ("SOB") 검정에서 적어도 2.5, 적어도 3, 적어도 3.5, 적어도 4, 적어도 4.5, 또는 심지어 적어도 5 mmol 클로라이드/g 폴리머의 클로라이드 이온 결합능을 갖는다.
본 개시내용의 추가 측면은 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이고, 이 조성물은 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 4 시간에서 적어도 2 mmol 클로라이드/g 폴리머의 클로라이드 이온 결합능을 갖는다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 4 시간에서 적어도 2, 적어도 2.5, 적어도 3, 적어도 3.5, 또는 심지어 적어도 4 mmol 클로라이드/g 폴리머의 클로라이드 이온 결합능을 갖는다.
본 개시내용의 추가 측면은 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이고, 이 조성물은 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 4 시간에서 적어도 2 mmol 클로라이드/g 폴리머의 클로라이드 이온 결합능 및 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 24 시간에서 적어도 2 mmol 클로라이드/g 폴리머의 클로라이드 이온 결합능을 갖는 가교결합된 아민 폴리머를 갖는다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 4 시간에서 적어도 2, 적어도 2.5, 적어도 3, 적어도 3.5, 또는 심지어 적어도 4 mmol 클로라이드/g 폴리머의 클로라이드 이온 결합능을 가지며 가교결합된 아민 폴리머는 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 24 시간에서 적어도 2, 적어도 2.5, 적어도 3, 적어도 3.5, 또는 심지어 적어도 4 mmol 클로라이드/g 폴리머의 클로라이드 이온 결합능을 갖는다.
본 개시내용의 추가 측면은 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이고, 이 조성물은 24-시간 모사 작은 창자 유기 및 무기 완충액 ("SOB") 검정에서 적어도 5.5 mmol 클로라이드/g 폴리머의 클로라이드 이온 결합능을 갖는다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 24-시간 모사 작은 창자 유기 및 무기 완충액 ("SOB") 검정에서 적어도 6 mmol 클로라이드/g 폴리머의 클로라이드 이온 결합능을 갖는다.
본 개시내용의 추가 측면은 단락 [0038] 내지 [0056] 중 임의의 것에서 기재된 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이고, 상기 가교결합된 아민 폴리머는 적어도 6의 pKa (평형에서, 100 mM NaCl에서 측정됨)를 갖는다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 적어도 6.5, 적어도 7, 또는 심지어 적어도 7.5의 pKa (평형에서, 100 mM NaCl에서 측정됨)를 갖는다.
본 개시내용의 추가 측면은 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이고, 이 조성물은 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 하기를 갖는다: (i) 모사 위액 중 적어도 5 mmol/g의 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능; 및 (ii) 1시간에서 적어도 4 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능.
본 개시내용의 추가 측면은 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이고, 이 조성물은 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 하기를 갖는다: (i) 모사 위액 중 적어도 5 mmol/g의 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능; 및 (ii) 적어도 4 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능, 및 2 mmol/g 미만의 포스페이트 이온 결합능.
본 개시내용의 추가 측면은 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이고, 이 조성물은 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 하기를 갖는다: (i) 모사 위액 중 적어도 5 mmol/g의 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능; 및 (ii) 1 시간에서 적어도 (i) 2 mmol/g, (ii) 2.5 mmol/g, 또는 (iii) 3 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능.
본 개시내용의 추가 측면은 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이고, 이 조성물은 하기를 갖는다: 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 (i) 모사 위액 중 적어도 5 mmol/g의 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능; 및 (ii) 적어도 2.3:1의 클로라이드 대 포스페이트 이온 결합 비, 각각.
본 개시내용의 추가 측면은 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이고, 이 조성물은 하기를 갖는다: (i) 모사 위액에서 1 시간에서 적어도 5 mmol/g의 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능 및 (ii) 모사 위액에서 적어도 (a) 8 mmol/g, (b) 10 mmol/g, (c) 12 mmol/g, 또는 (d) 14 mmol/g의 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능.
본 개시내용의 추가 측면은 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이고, 이 조성물은 모사 위액에서 24 시간에서 가교결합된 아민 폴리머의 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능 각각의 적어도 X%인 모사 위액에서 1 시간에서 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능을 가지며, 여기서 X%는 적어도 (i) 50%, (ii) 60%, (iii) 70%, (iv) 80%, 또는 심지어 (v) 90%이다.
본 개시내용의 추가 측면은 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이고, 이 조성물은 하기를 갖는다: (i) 모사 작은 창자 유기 및 무기 완충액 ("SOB")에서 시트레이트, 포스페이트 및 타우로콜레이트보다 더 높은 클로라이드의 선택도, 및 (ii) SOB에서 24 시간 내에 적어도 4 mmol/g의 클로라이드 결합능.
본 개시내용의 추가 측면은 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이고, 이 조성물은 (i) 1 시간, (ii) 4 시간, (iii) 12 시간, (iv) 18 시간, (v) 24 시간, (vi) 30 시간, (vii) 36 시간, 또는 심지어 (viii) 48 시간에서 모사 작은 창자 유기 및 무기 완충액 ("SOB")에서 시트레이트, 포스페이트 및 타우로콜레이트보다 더 높은 클로라이드의 선택도를 갖는다.
본 개시내용의 추가 측면은 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물로서, 이 조성물은 (i) 1 시간, (ii) 2 시간, (iii) 3 시간, (iv) 4 시간, 및/또는 (v) 4 시간 초과에서 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 적어도 4 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능, 및 2 mmol/g 미만의 포스페이트 이온 결합능을 갖는다.
다른 측면 및 특징은 부분적으로 명백할 것이고 이하에서 부분적으로 지적될 것이다.
도1A-1C는 하기에서 개체의 위장관을 통과할 때 폴리머의 작용 기전을 개략적으로 도시하는 흐름도이다: 경구 섭취/위 (도1A)로부터 상부 GI 관 (도1B) 내지 하부 GI 관/결장 (도1C).
도2는 실시예에서 보다 완전하게 기술된 바와 같이 상이한 pH 수준에서 (예 019067-A2)에 의한 평형 클로라이드 결합의 플롯이다.
도3은 실시예에서 보다 완전하게 기술된 바와 같이 비-분산된 단계 2 반응에서의 응집과 비교하여 용매-분산된 단계 2 반응에서의 응집의 결여를 입증하는 미립자 아민 폴리머의 일련의 사진이다.
도4는 본 개시내용의 일 구현예에 따라 제1 중합/가교결합 단계에서 사용된 가교결합제의 양에 대한 미리형성된 아민 폴리머의 팽윤의 플롯이다.
약어 및 정의
하기 정의 및 방법은 본 발명을 더 잘 정의하고 본 발명의 실시에서 당해 분야의 숙련가를 안내하기 위해 제공된다. 달리 지적되지 않는 한, 용어들은 관련 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 종래의 용법에 따라 이해되어야 한다.
폴리머 및 팽윤제 (또는 팽윤제의 혼합물의 경우, 상기 팽윤제의 혼합물)와 관련하여 본원에 사용된 바와 같이 용어 "흡수 능력"은 과량의 팽윤제 (또는 그러한 혼합물)에 액침된 건조 폴리머 (예를 들면, 건조 비드 형태)의 주어진 양에 의해 실온에서 적어도 16시간의 기간 동안 흡수된 팽윤제 (또는 그러한 혼합물)의 양이다.
용어 "아크릴아미드"는 구조식 H2C=CH-C(O)NR-*를 갖는 모이어티를 나타내고, 여기서 *는 분자의 나머지에 대한 상기 모이어티의 부착점을 나타내고, R은 수소, 하이드로카르빌, 또는 치환된 하이드로카르빌이다.
용어 "아크릴"은 구조식 H2C=CH-C(O)O-*를 갖는 모이어티를 나타내고, 여기서 *는 분자의 나머지에 대한 상기 모이어티의 부착점을 나타낸다.
용어 "지환족", "알리사이클로" 또는 "알리사이클릴"은 3 내지 8개의 탄소 원자의 포화된 모노사이클릭 그룹을 의미하며, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다.
용어 "지방족"은, 예를 들면, 1 내지 약 20개의 탄소 원자 또는, 특정 구현예에서, 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 1 내지 약 10개의 탄소 원자, 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 또는 심지어 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는, 포화된 및 비-방향족 불포화된 하이드로카르빌 모이어티를 나타낸다. 지방족 그룹은, 예를 들면, 알킬 모이어티 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실 등, 및 비슷한 사슬 길이의 알케닐 모이어티를 포함한다.
용어 "알칸올"은 적어도 하나의 하이드록실 그룹로 치환된 알킬 모이어티를 나타낸다. 일부 구현예에서, 알칸올 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고 이들 중 하나는 산소 원자에 부착된 "저급 알칸올" 그룹이다. 다른 구현예에서, 저급 알칸올 그룹은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다.
용어 "알케닐 그룹"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 탄소 라디칼을 포함한다. 용어 "알케닐 그룹"은 접합된 및 비-접합된 탄소-탄소 이중 결합 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 알케닐 그룹은, 예를 들어 그리고 비제한적으로, 2 내지 약 20개의 탄소 원자 또는, 특정 구현예에서, 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 알케닐 그룹은 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알케닐" 그룹이다. 알케닐 그룹의 예는, 비제한적으로, 에테닐, 프로페닐, 알릴, 비닐, 부테닐 및 4-메틸부테닐을 포함한다. 용어들 "알케닐 그룹" 및 "저급 알케닐 그룹"은 "시스" 또는 "트랜스" 배향, 또는 대안적으로, "E" 또는 "Z" 배향을 갖는 그룹을 포함한다.
단독으로 또는 "할로알킬 그룹", "아미노알킬 그룹" 및 "알킬아미노 그룹"과 같은 다른 용어 내에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬 그룹"은, 예를 들면, 1 내지 약 20개의 탄소 원자 또는, 특정 구현예에서, 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는, 포화된 선형 또는 분지형 탄소 라디칼을 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬 그룹은 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬" 그룹이다. 그러한 그룹의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실 등을 포함한다: .더 많은 특정 구현예에서, 저급 알킬 그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "알킬아미노 그룹"은 아미노 그룹의 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 직접 부착된 아미노 그룹을 지칭하고, 알킬아미노 그룹의 상기 질소 원자는 1 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬아미노 그룹은 질소 원자에 부착된, 1 내지 6개의 탄소 원자의 1 또는 2개의 알킬 그룹을 갖는 "저급 알킬아미노" 그룹이다. 다른 구현예에서, 저급 알킬아미노 그룹은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 적합한 "알킬아미노" 그룹은 모노 또는 디알킬아미노, 예컨대 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, 펜타메틸렌아민 등일 수 있다.
용어 "알릴"은 구조식 H2C=CH-CH2-*를 갖는 모이어티를 나타내고, 여기서 *는 분자의 나머지에 대한 상기 모이어티의 부착점을 나타내고, 상기 부착점은 헤테로원자 또는 방향족 모이어티에 대한 것이다.
용어 "알릴아민"은 구조식 H2C=CH-CH2N(X8)(X9)를 갖는 모이어티를 나타내고, 여기서 X8 및 X9는 독립적으로 수소, 하이드로카르빌, 또는 치환된 하이드로카르빌이거나, 또는 X8 및 X9는 함께 치환된 또는 비치환된 지환족, 아릴, 또는 헤테로사이클릭 모이어티를 형성하며, 각각은 그러한 용어와 관련하여 정의된 바와 같이, 전형적으로 고리 내에 3 내지 8개의 원자를 갖는다.
단독으로 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 바와 같은, 용어 "아민" 또는 "아미노"는 식 -N(X8)(X9)의 그룹을 나타내고, 여기서 X8 및 X9는 독립적으로 수소, 하이드로카르빌, 또는 치환된 하이드로카르빌, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로이거나, 또는 X8 및 X9는 함께 치환된 또는 비치환된 지환족, 아릴, 또는 헤테로사이클릭 모이어티를 형성하며, 각각은 그러한 용어와 관련하여 정의된 바와 같이, 전형적으로 고리 내에 3 내지 8개의 원자를 갖는다.
용어 "아미노알킬 그룹"은 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 그룹을 포함하며, 이들 중 어느 하나는 아민 그룹(들)의 질소 원자 이외의 원자를 통해 분자의 나머지에 직접 부착된 1개 이상의 아미노 그룹으로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 아미노알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자 및 하나 이상의 아미노 그룹을 갖는 "저급 아미노알킬" 그룹이다. 그러한 그룹의 예는 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸 및 아미노헥실을 포함한다.
용어 "방향족 그룹" 또는 "아릴 그룹"은 하나 이상의 고리를 갖는 방향족 그룹을 의미하며, 상기 고리는 펜던트 방식으로 함께 부착되거나 융합될 수 있다. 특정 구현예에서, 방향족 그룹은 1, 2 또는 3개의 고리이다. 모노사이클릭 방향족 그룹은 고리 내에 5 내지 10개의 탄소 원자, 전형적으로 5 내지 7개의 탄소 원자, 및 더욱 전형적으로 5 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 전형적인 폴리사이클릭 방향족 그룹은 2 또는 3개의 고리를 갖는다. 2개의 고리를 갖는 폴리사이클릭 방향족 그룹은 전형적으로 고리 내에 8 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 8 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 방향족 그룹의 예는, 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 바이페닐, 펜안트릴, 안트릴 또는 아세나프틸을 포함한다.
용어 "비드"는, 형상이 실질적으로 구형인 가교결합된 폴리머를 기술하는데 사용된다.
폴리머 및 하나 이상의 이온, 즉, 양이온 (예를 들면 "양성자-결합" 폴리머) 및 음이온과 관련하여 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "결합하다"는 "이온-결합" 폴리머 및/또는 일반적으로 반드시 비-공유 방식은 아님에도 불구하고, 이온의 적어도 일부가 용액 또는 신체로부터 이온을 제거하기에 충분한 시간 동안 사용되는 시험관내 또는 생체내 조건하에 결합된 상태를 유지하는데 충분한 결합 강도로, 그것이 이온과 결합할 때이다.
단독으로 다른 용어들 내에서 사용되는 바와 같은 용어 "가교결합제"는 임의의 기재된 모노머, 또는 1회 넘게 식 1에서 기재된 바와 같은 무한 폴리머 네트워크와 반응할 수 있는 하이드로카르빌 또는 치환된 하이드로카르빌, 선형 또는 분지형 분자를 포함한다. 가교결합제 내의 반응성 그룹은, 비제한적으로 알킬 할라이드, 에폭사이드, 포스겐, 무수물, 카바메이트, 카보네이트, 이소시아네이트, 티오이소시아네이트, 에스테르, 활성화된 에스테르, 카복실산 및 유도체, 설포네이트 및 유도체, 아실 할라이드, 아지리딘, 알파,베타-불포화된 카보닐, 케톤, 알데하이드, 펜타플루오로아릴 그룹, 비닐, 알릴, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 스티렌계, 아크릴로니트릴 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 하나의 예시적인 구현예에서, 가교결합제의 반응성 그룹은 알킬 할라이드, 에폭사이드, 무수물, 이소시아네이트, 알릴, 비닐, 아크릴아미드, 및 이들의 조합을 포함할 것이다. 하나의 그러한 구현예에서, 가교결합제의 반응성 그룹은 알킬 할라이드, 에폭사이드, 또는 알릴일 것이다.
용어 "디알릴아민"은 2개의 알릴 그룹을 갖는 아미노 모이어티를 나타낸다.
용어들 "건조 비드" 및 "건조 폴리머"는 5 중량% 이하의 비-폴리머 팽윤제 또는 용매를 함유하는 비드 또는 폴리머를 지칭한다. 종종 팽윤제/용매는 정제의 마지막에 남는 물이다. 이것은 일반적으로 미리형성된 아민 폴리머의 보관 또는 추가 가교결합 전에 동결건조 또는 오븐 건조에 의해 제거된다. 팽윤제/용매의 양은 가열 (예를 들면, 100-200 ℃로 가열) 및 수득된 중량 변화를 측정함으로써 측정될 수 있다. 이것은 "건조 감량 (loss on drying)" 또는 "LOD"라 불린다.
용어 "에테르성 (ethereal)"은 구조식
Figure 112017063879308-pct00004
(*는 모이어티의 나머지에 대한 부착점을 나타내고 x는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3임)에 묘사된 바와 같이 2개의 별도의 탄소 원자에 결합된 산소를 갖는 모이어티를 나타낸다.
용어 "겔"은 불규칙한 형상을 갖는 가교결합된 폴리머를 기술하는데 사용된다.
용어 "GI 구획 통과 분석" 또는 "GICTA"는 유리 아민 세벨라머 및 빅살로머 (bixalomer) 대조군을 포함하여, 유리 아민 시험 중합체가 폴리머가 인간 GI 관을 통과하는 동안 노출될 상이한 조건을 모사하는 상이한 완충액에 순차적으로 노출되는 분석을 나타낸다. 이들 상이한 조건에서의 인큐베이션 시간은 GI 관의 특정 부분을 통과하는 폴리머의 대략적인 통과 시간을 나타내도록 선택된다. "GICTA"의 제1 단계는 "모사 위액 (SGF)" 분석을 수행하는 것이며, 여기서 폴리머는 2.5 mg/ml의 폴리머 농도로 SGF 완충액에서 인큐베이션된다. SGF 조성은 공복 위에서의 전형적인 이온성 농도를 반영한다 (다른 곳에 기재됨). 폴리머는 20 마이크로미터 공극-크기 프릿 (frit)이 장착된 고상 추출 (SPE) 튜브에서 37 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션된다. 폴리머가 없는 SGF 완충액을 함유하는 블랭크 SPE 튜브가 포함되고 "GICTA" 스크린 내내 동일한 방식으로 가공된다. 400 마이크로리터 샘플은 제거되고, 여과되고, 필요한 경우 희석되며, 이온 크로마토그래피를 사용하여 클로라이드 함량이 분석된다. 각 시험된 폴리머에 대해, 클로라이드 결합이 하기 식을 사용하여 계산된다.
mmol 클로라이드/g 폴리머로서 표현된 결합 능력:여기서 Cl 시작은 SGF 완충액 내의 클로라이드의 시작 농도 (mM)에 해당하고, Cl eq는 1시간 동안 시험 폴리머에 노출 후 희석된 측정된 여과물에서 클로라이의 평형 값 (mM)에 해당하며, 4는 희석 인자이고, 2.5는 폴리머 농도 (mg/ml)이다. SPE 튜브는 DI 수로 2회 더 헹궈지고, 과잉의 액체는 바닥에 음압을 가하여 제거된다. 그 다음, 모사 소장 유기 및 무기 완충액 (SOB) 완충액이 상기 튜브에 첨가되어 2.5 mg/ml의 폴리머 농도를 달성한다 (SGF 결합 단계에서 이온 크로마토그래피 분석을 위해 상청액을 샘플링하는 동안 폴리머가 손실되지 않는다고 가정). SOB 완충액에서 잠재적인 경쟁 음이온의 농도는 소장에 존재하는 유체의 전형적인 조성을 반영한다 (다른 곳에서 기재됨). 상기 폴리머는 37 ℃에서 2시간 동안 이 완충액에서 인큐베이션된다. 400 마이크로리터 샘플이 제거되고, 여과되고, 필요한 경우 희석되며, 이온 크로마토그래피를 사용하여 이 완충액에서 결합되거나 방출된 이온에 대해 분석된다. 각 시험된 폴리머, 및 SOB 완충액에 존재하는 각 음이온에 대해, 결합이 폴리머 그램 당 결합된 음이온의 mmol로서 계산된다.
결합된 이온 / 방출된 이온 (mmol/g) =
여기서 [이온]시작은 SOB 완충액 내의 이온의 시작 농도 (mM)에 해당하고, [이온]최종은 시험 폴리머에 노출 후 측정된 여과물에서 상기 특정한 이온의 최종 값 (mM)에 해당하며, 2.5는 폴리머 농도 (mg/ml)이다. 그 다음, 과잉의 SOB 완충액이 튜브 바닥에 음압을 가하여 제거되고, 튜브가 DI 수로 2회 더 헹궈지고, 과잉의 액체가 바닥에 음압을 가하여 제거된다. 그 다음, "체류 완충액"이 튜브에 첨가되어 2.5 mg/ml의 폴리머 농도를 달성한다 (SGF 및 SOB 결합 단계에서 이온 크로마토그래피 분석을 위해 상청액을 샘플링하는 동안 폴리머가 손실되지 않는다고 가정). 체류 완충액은 pH 7로 조정된 50 mM N,N-비스(2-하이드록시에틸)-2-아미노에탄설폰산 (BES), 100 mM 아세트산나트륨, 2 mM 인산나트륨, 3 mM 황산나트륨, 17 mM 염화나트륨 및 30 mM 중탄산나트륨을 포함한다. 체류 완충액 내의 음이온 조성은 전형적인 하부 결장 내강 농도를 나타낸다 (Wrong, O 등 [1965] Clinical Science 28, 357-375). SPE 튜브는 캡핑되고 밀봉되며 37 ℃에서 인간 대장의 전형적인 통과 시간인 대략 40시간 동안 인큐베이션된다 (Metcalf, AM 등 Gastroenterology [1987] 92:40-47). 400 마이크로리터 샘플이 제거되고, 여과되며, 필요한 경우 희석되고, SOB에 대해 상기 기재된 바와 같이 음이온 함량에 대해 분석된다. 각 시험된 폴리머에 대해, 체류 매트릭스 내의 폴리머로부터 결합되거나 방출된 이온이 하기 계산을 사용하여 계산된다
결합된 이온 / 방출된 이온 (mmol/g) =
Figure 112017063879308-pct00007
여기서 [이온]시작은 체류 완충액 내의 이온의 시작 농도에 해당하고 (mM), [이온]최종은 40시간 동안 시험 폴리머에 노출 후 측정된 여과물에서 상기 특정한 이온의 최종 값 (mM)에 해당하며, 2.5는 폴리머 농도 (mg/ml)이다. 과잉의 체류 매트릭스는 SPE 튜브 바닥에 음압을 가하여 제거된다. 상기 튜브는 DI 수로 2회 더 헹궈지고, 과잉의 액체는 바닥에 음압을 가하여 제거된다. 폴리머에 결합된 상태로 남아있는 이온은 SPE 튜브에 0.2M NaOH를 첨가하여 2.5 mg/ml의 최종 폴리머 농도를 달성하고 (이전 3개의 결합 단계에서 폴리머가 손실되지 않는다고 가정), 37 ℃에서 16-20시간 동안 인큐베이션함으로써 용출된다. 600 마이크로리터 샘플이 제거되고, 여과되며, 필요한 경우 희석되고, SOB에 대해 상기에서 기재된 바와 같이 음이온 함량에 대해 분석된다. 각 시험된 폴리머에 대해, 체류 매트릭스 내의 폴리머로부터 방출된 이온은 하기 계산을 사용하여 계산된다
방출된 이온 (mmol/g) =
Figure 112017063879308-pct00008
여기서 [이온]시작은 용출 용액 (0.2 M NaOH) 내의 이온의 시작 농도 (mM)에 해당하고, [이온]최종은 0.2 M NaOH에서 16-20시간 동안 시험 폴리머에 노출 후 측정된 여과물에서 상기 특정한 이온의 최종 값 (mM)에 해당하며, 2.5는 폴리머 농도 (mg/ml)이다.
용어 "할로"는 할로겐 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
용어 "할로알킬 그룹"은, 알킬 탄소 원자 중 임의의 1개 이상이 상기에서 정의된 할로로 치환된 그룹을 포함한다. 퍼할로알킬을 포함하여 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 그룹이 구체적으로 포함된다. 모노할로알킬 그룹은, 예를 들면, 그룹 내에 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 그룹은 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 그룹의 조합 중 2개 이상을 가질 수 있다. "저급 할로알킬 그룹"은 1-6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 포함한다. 일부 구현예에서, 저급 할로알킬 그룹은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 할로알킬 그룹의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다.
용어 "헤테로지방족"는 1종 이상의 헤테로원자, 예컨대 할로겐, 산소, 질소, 황, 아인산, 또는 붕소를 함유하는, 포화 또는 불포화되지만 (그러나 방향족은 아닌) 1 내지 25개의 탄소 원자, 전형적으로 1 내지 12개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로 1 내지 10개의 탄소 원자, 및 가장 전형적으로 1 내지 8개의 탄소 원자, 및 일부 구현예에서 1 내지 4개의 탄소 원자의 사슬을 기재한다. 헤테로원자 원자는 하기의 사슬에 부착된 펜던트 (또는 측면) 그룹의 일부일 수 있고: 원자 (예를 들면, -CH(OH)- -CH(NH2)- 여기서 상기 탄소 원자는 원자의 사슬의 구성원임), 또는 사슬 원자 중 하나일 수 있다 (예를 들면, -ROR- 또는 -RNHR-, 여기서, 각 R은 지방족임). 헤테로지방족은 헤테로알킬 및 헤테로사이클로를 포함하지만, 헤테로아릴을 포함하지는 않는다.
용어 "헤테로알킬"는 완전 포화된 헤테로지방족 모이어티를 기재한다.
용어 "헤테로아릴"는 달리 언급되지 않는 한 5 내지 10개의 고리 원자의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 라디칼을 의미하고, 여기서 1개 이상의, (일 구현예에서, 1, 2 또는 3개의), 고리 원자는 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 등. 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 용어들 "헤테로아릴" 및 "아릴"는 상호 배타적이다. "헤테로아릴렌"는 2가 헤테로아릴 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 및 수소 이외의 원자를 의미한다. 전형적으로, 배타적이지는 않게, 헤테로원자는 할로겐, 황, 아인산, 질소, 붕소 및 산소 원자로 구성된 군으로부터 선택된다. 1 초과 개의 헤테로원자를 함유하는 그룹은 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다.
용어 "헤테로사이클로", "헤테로사이클릭", 또는 헤테로사이클릴"는 4 내지 8 고리 원자의 포화 또는 불포화된 그룹을 의미하고, 여기서 하나 또는 2개의 고리 원자는 헤테로원자 예컨대 N, O, B, P 및 S(O)n이고, 여기서 n은 정수 0 내지 2이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 추가로, 헤테로사이클릴 고리 중 하나 또는 2개의 고리 탄소 원자는 선택적으로 -C(O)- 그룹에 의해 선택적으로 대체될 수 있다. 더 구체적으로 용어 헤테로사이클릴은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페리디노, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 모폴리노, 피페라지노, 테트라하이드로-피라닐, 티오모폴리노, 등. 헤테로사이클릴 고리는 불포화될 때, 하나 또는 2개의 고리 이중 결합을 함유할 수 있고, 단, 상기 고리는 방향족이 아니다. 헤테로사이클릴 그룹이 적어도 1종의 질소 원자를 함유할 때, 또한 본 명세서에서 일명 헤테로사이클로아미노이고, 헤테로사이클릴 그룹의 서브셋이다.
용어 "탄화수소 그룹" 또는 "하이드로카르빌 그룹"은 1 내지 25개의 탄소 원자, 전형적으로 1 내지 12개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로 1 내지 10개의 탄소 원자, 및 가장 전형적으로 1 내지 8개의 탄소 원자의 사슬을 의미한다. 탄화수소 그룹은 선형 또는 분지형 사슬 구조를 가질 수 있다. 전형적인 탄화수소 그룹은 1 또는 2개의 분지, 전형적으로 1개의 분지를 갖는다. 전형적으로, 탄화수소 그룹은 포화된다. 불포화된 탄화수소 그룹은 1종 이상의 이중 결합, 1종 이상의 삼중 결합, 또는 이들의 조합을 가질 수 있다. 전형적인 불포화된 탄화수소 그룹은 1 또는 2 이중 결합 또는 1개의 삼중 결합을 가지며; 더욱 전형적으로 불포화된 탄화수소 그룹은 1개의 이중 결합을 갖는다.
"개시제"는 중합을 개시하는 시약을 기재하기 위해 사용된 용어이다.
용어 "질소 당 분자량" 또는 "MW/N"는 질소 원자 당 폴리머 중 계산된 분자량을 나타낸다. 그것은 가교결합된 폴리머 내에 하나의 아민 작용기를 나타내는 평균 분자량을 나타낸다. 그것은 폴리머 샘플의 질량을 샘플 내에 존재하는 질소의 몰로 나눔으로써 계산된다. "MW/N"은 이론적 능력의 역수이며, 상기 계산은 가교결합제 및 모노머의 완전한 반응을 가정할 때 공급 비율에 기초한다. 질소 당 분자량이 낮을수록 가교결합된 폴리머의 이론적 능력은 높아진다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 그 뒤에 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 발생할 필요는 없다는 것과, 상기 설명이 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그것이 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "알킬 그룹으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 그룹"은 상기 알킬이 존재할 수 있지만 반드시 존재할 필요는 없다는 것을 의미하며, 상기 설명은 는 헤테로사이클릴 그룹이 알킬 그룹으로 치환된 구현예 및 헤테로사이클릴 그룹이 알킬로 치환되지 않은 구현예를 포함한다.
담체, 희석제 또는 부형제와 관련하여 사용되는 바와 같은 "약제학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로 또는 수의적 용도 및/또는 인간 약제학적 용도로 바람직한 약제학적 조성물을 제조하는데 유용한 담체, 희석제 또는 부형제 각각을 의미한다.
"모사 위액" 또는 "SGF" 분석은 하기와 같이 위액의 내용물을 모사하는 정의된 완충제를 사용하여 시험 폴리머의 총 클로라이드 결합 능력을 결정하는 시험을 기술한다: 모사 위액 (SGF)은 35 mM NaCl, 63 mM HCl, pH 1.2로 구성된다. 상기 분석을 수행하기 위해, 시험되는 유리-아민 폴리머는 10 mL의 SGF 완충액 중에 2.5 mg/ml (25 mg 건조 질량)의 농도로 제조된다. 상기 혼합물은 로티세리 (rotisserie) 혼합기 상에서 진탕하면서 ~12-16 시간 동안 37 ℃에서 밤새 인큐베이션된다. 또 다른 기간이 달리 언급되지 않는 한, 본원에 언급된 SGF 결합 데이터 또는 결합 능력은 이 지속시간에 결정된다. 인큐베이션 및 혼합 후, 폴리머를 함유하는 튜브는 시험 샘플을 펠렛화하기 위해 500-1000Xg에서 2분간 원심분리된다. 대략 750 마이크로리터의 상청액이 제거되며 적절한 필터, 예를 들면 0.45 마이크로미터 공극-크기 주사기 필터 또는 96-웰 2 mL 수집 플레이트가 장착된 800 마이크로리터, 1 마이크로미터 공극-크기, 96-웰, 유리 필터 플레이트를 사용하여 여과된다. 마지막 배열을 이용하여, 유리 아민 세벨라머, 유리 아민 빅살로머 및 모든 분석 단계를 통해 가공된 블랭크 완충액을 함유하는 대조군 튜브의 표준 대조군을 포함하여, SGF 완충액에서 시험된 다수의 샘플이 분석을 위해 제조될 수 있다. 필터 플레이트 및 바닥에 장착된 수집 플레이트에 배열된 샘플을 이용하여, 상기 유닛은 샘플을 여과하기 위해 1000Xg에서 1분 동안 원심분리된다. 작은 샘플 세트의 경우, 주사기 필터가 ~2-4 mL의 여과물을 15 mL 용기 내로 회수하기 위해, 필터 플레이트 대신에 사용될 수 있다. 여과 후, 각각의 여과물은 물로 4X 희석되고, 여과물의 클로라이드 함량은 이온 크로마토그래피 (IC)를 통해 측정된다. IC 방법 (예를 들면 Dionex ICS-2100, Thermo Scientific)은 AS11 칼럼 및 15 mM KOH 이동상, 5 마이크로리터의 주입 부피, 3분의 실시 시간, 1000 마이크로리터의 세척/린스 부피, 및 1.25 mL /분의 유속으로 구성된다. 폴리머에 결합된 클로라이드를 결정하기 위해, 하기 계산이 완료된다:
mmol 클로라이드/g 폴리머로서 표현된 결합 능력: 여기서 Cl 시작은 SGF 완충액 내의 클로라이드의 시작 농도에 해당하고, Cl eq는 시험 폴리머에 노출 후 희석된 측정된 여과물에서 클로라이드의 평형 값에 해당하며, 4는 희석 인자이고, 2.5는 폴리머 농도 (mg/ml)이다.
"모사 소장 무기 완충액" 또는 "SIB"는 선택적 특이적 간섭 완충액 분석 (SIB)에서 유리 아민 시험 폴리머의 클로라이드 및 포스페이트 결합 능력을 결정하는 시험이다. 유리 아민 세벨라머 및 빅살로머 대조군 폴리머의 클로라이드 및 포스페이트 결합 능력과 함께, 유리 아민 시험 폴리머의 클로라이드 및 포스페이트 결합 능력은, 하기와 같이 선택적 특이적 간섭 완충액 분석 (SIB)을 사용하여 결정되었다: SIB 분석을 위해 사용된 완충액은 pH 5.5로 완충된 36 mM NaCl, 20 mM NaH2PO4, 50 mM 2-(N-모폴리노)에탄설폰산 (MES)을 포함한다. SIB 완충액은 인간 십이지장 및 상부 위장관에 존재하는 클로라이드, 포스페이트 및 pH의 농도를 함유하며 (Stevens T, Conwell DL, Zuccaro G, Van Lente F, Khandwala F, Purich E, 등 Electrolyte composition of endoscopically collected duodenal drainage fluid after synthetic porcine secretin stimulation in healthy subjects.Gastrointestinal endoscopy.2004;60(3):351-5, Fordtran J, Locklear T.Ionic constituents and osmolality of gastric and small-intestinal fluids after eating.Digest Dis Sci.1966;11(7):503-21), 폴리머에 의한 포스페이트 결합과 비교하여 클로라이드 결합의 선택성의 효과적인 척도이다. 분석을 수행하기 위해, 시험되는 유리 아민 폴리머는 10 mL의 SIB 완충액 중에 2.5 mg/ml (25 mg 건조 질량)의 농도로 제조된다. 상기 혼합물은 로티세리 혼합기 상에서 진탕하면서 37 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션된다. 또 다른 기간이 달리 언급되지 않는 한, 본원에 언급된 SIB 결합 데이터 또는 결합 능력은 이 지속시간에 결정된다. 인큐베이션 및 혼합 후, 폴리머를 함유하는 튜브는 시험 샘플을 펠렛화하기 위해 1000Xg에서 2분간 원심분리된다. 750 마이크로리터의 상청액이 제거되고, 96-웰 2 mL 수집 플레이트가 장착된 800 마이크로리터, 1 마이크로미터 공극-크기, 96-웰, 유리 필터 플레이트를 사용하여 여과되며; 이 배열을 이용하여, 유리 아민 세벨라머, 유리 아민 빅살로머 및 모든 분석 단계를 통해 가공된 블랭크 완충액을 함유하는 대조군 튜브의 표준 대조군을 포함하여, SIB 완충액에서 시험된 다수의 샘플이 분석을 위해 제조될 수 있다. 필터 플레이트 및 바닥에 장착된 수집 플레이트에 배열된 샘플을 이용하여, 상기 유닛은 샘플을 여과하기 위해 1000Xg에서 1분 동안 원심분리된다. 작은 샘플 세트의 경우, 주사기 필터 (0.45 마이크로미터)가 ~2-4 mL의 여과물을 15 mL 바이알 내로 회수하기 위해, 필터 플레이트 대신에 사용될 수 있다. 수집 플레이트 내로 여과 후, 각각의 여과물은 희석된 후 클로라이드 또는 포스페이트 함량이 측정된다. 클로라이드 및 포스페이트의 측정을 위해, 분석 중인 여과물은 물로 4X 희석된다. 여과물의 클로라이드 및 포스페이트 함량은 이온 크로마토그래피 (IC)를 통해 측정된다. IC 방법 (예를 들면 Dionex ICS-2100, Thermo Scientific)은 AS24A 칼럼, 45 mM KOH 이동상, 5 마이크로리터의 주입 용량, 약 10분의 실시 시간, 1000 마이크로리터의 세척/린스 부피, 및 유량 of 0.3 mL/분의 유속으로 구성된다. 폴리머에 결합된 클로라이드를 결정하기 위해, 하기 계산이 완료된다:
mmol 클로라이드/g 폴리머로서 표현된 결합 능력 =
여기서 Cl시작은 SIB 완충액 내의 클로라이드의 시작 농도에 해당하고, Cl최종은 시험 폴리머에 노출 후 측정된 희석된 여과물에서 클로라이드의 최종 값에 해당하며, 4는 희석 인자이고, 2.5는 폴리머 농도 (mg/ml)이다. 폴리머에 결합된 포스페이트를 결정하기 위해, 하기 계산이 완료된다:
mmol 포스페이트/g 폴리머로서 표현된 결합 능력 =
Figure 112017063879308-pct00011
여기서 P시작은 SIB 완충액 내의 포스페이트의 시작 농도에 해당하고, P최종은 시험 폴리머에 노출 후 측정된 희석된 여과물에서 포스페이트의 최종 값에 해당하며, 4는 희석 인자이고, 2.5는 폴리머 농도 (mg/ml)이다.
"모사 소장 유기 및 무기 완충액" 또는 "SOB"는 위장관에서 흔히 발견되는 특정한 유기 및 무기 간섭물의 존재하에 측정된, 클로라이드 결합 능력을 결정하는 시험이다. 유리 아민 시험 폴리머 및 유리 아민 세벨라머 및 빅살로머 대조군 폴리머의 클로라이드 결합 능력, 뿐만 아니라 다른 음이온에 대한 결합 능력은, 하기와 같이 위장관에서 흔히 발견되는 특정한 유기 및 무기 간섭물의 존재하에 측정되었다: GI 내강의 조건을 모방하기 위해, SOB 스크린은 담즙산, 지방산, 포스페이트, 아세테이트 및 시트레이트와 같은 다른 잠재적인 경쟁 음이온의 존재하에 클로라이드에 노출될 때 유리 아민 폴리머의 클로라이드의 결합 능력을 결정하는데 사용된다. SOB 분석을 위해 사용된 시험 완충액은 pH 6.2로 완충된, 50 mM 2-(N-모폴리노)에탄설폰산 (MES), 50 mM 아세트산나트륨, 36 mM 염화나트륨, 7mM 인산나트륨, 1.5 mM 나트륨 시트레이트, 30 mM 올레산 및 5 mM 나트륨 타우로콜레이트를 포함한다. 잠재적인 경쟁 음이온의 농도는 GI 관의 다양한 지점에서 발견되는 전형적인 위장 내강 농도를 반영하며, pH는 십이지장 및 대장 모두에서 마주치는 pH 값을 대표하는 평균 값이다. 사용된 클로라이드 농도는 SIB 스크린에서 사용된 것과 동일하다. 분석을 수행하기 위해, 시험되는 유리 아민 폴리머는 액체 밀폐 (liquid-tight) 스크류 캡을 갖는 16x100 mm 유리 튜브에서 정확하게 계량된다. 적절한 양의 SOB 완충액이 시험 튜브에 첨가되어 2.5 mg/ml의 최종 폴리머 농도를 달성한다. 상기 혼합물은 로티세리 혼합기에서 진탕하면서 37 ℃에서 2시간 동안 (상이한 시간이 언급되지 않는 한) 인큐베이션된다. 또 다른 기간이 달리 언급되지 않는 한, 본원에 언급된 SOB 결합 데이터 또는 결합 능력은 이 지속시간에 결정된다. 인큐베이션 및 혼합 후, 600 마이크로리터의 상청액이 제거되고 96-웰 유리 필터 플레이트를 사용하여 여과된다. 필터 플레이트 및 바닥에 장착된 수집 플레이트에 배열된 샘플을 이용하여, 상기 유닛은 샘플을 여과하기 위해 1000Xg에서 1분 동안 원심분리된다. 작은 샘플 세트의 경우, 주사기 필터가 ~2-4 mL의 여과물을 15 mL 바이알 내로 회수하기 위해, 필터 플레이트 대신에 사용될 수 있다. 수집 플레이트 내로 여과 후, 각각의 여과물은 적절하게 희석된 후 음이온 함량을 측정한다. IC 방법 (예를 들면 Dionex ICS-2100, Thermo Scientific)은 AS24A 칼럼, 20mM 내지 100mM의 KOH 구배, 5 마이크로리터의 주입 부피, 약 30분의 실시 시간, 1000 마이크로리터의 세척/린스 부피, 및 0.3 mL/분의 유속으로 구성된다. 이 방법은 클로라이드, 포스페이트, 및 타우로콜레이트를 정량하는데 적합하다. 다른 적절한 방법이 대체될 수 있다. 폴리머에 결합된 이온을 결정하기 위해, 하기 계산이 완료된다
mmol의 이온/g 폴리머로서 표현된 결합 능력 =
여기서 [이온]시작는 SOB 완충액 내의 이온의 시작 농도에 해당하며, [이온]최종은 시험 폴리머에 노출 후 측정된 여과물에 상기 특정 이온의 최종 값에 해당하고, 희석 인자는 희석 인자이며, 2.5는 폴리머 농도 (mg/ml)이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "치환된 하이드로카르빌", "치환된 알킬", "치환된 알케닐", "치환된 아릴", "치환된 헤테로사이클로", 또는 "치환된 헤테로아릴"은 탄소 및 수소 이외의 적어도 하나의 원자로 치환된 하이드로카르빌, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클로, 또는 헤테로아릴 모이어티를 나타내며, 탄소 사슬 원자가 질소, 산소, 실리콘, 아인산, 붕소, 황, 또는 할로겐 원자와 같은 헤테로 원자로 치환된 모이어티를 포함한다. 이들 치환체는 할로겐, 헤테로사이클로, 알콕시, 알케녹시, 알킨옥시, 아릴옥시, 하이드록시, 케토, 아실, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 니트로, 시아노, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르를 포함한다.
"팽윤비" 또는 간단히 "팽윤"은 주어진 양의 폴리머에 의해 흡수된 물의 양을 폴리머 분취액의 중량으로 나눈 것을 기술한다. 팽윤비는 하기와 같이 표현된다: 팽윤 = (g 팽윤된 폴리머 - g 건조 폴리머)/g 건조 폴리머. 임의의 주어진 폴리머에 대한 팽윤비를 결정하는데 사용된 방법은 하기를 포함하였다:
a. 50-100 mg의 건조 (5 중량% 미만의 수분 함량) 폴리머를 공지된 중량 (튜브의 중량 = 중량 A)의 11 mL 밀봉가능 시험 튜브 (스크류 캡이 있음)에 넣는다.
b. 상기 폴리머를 함유한 튜브에 탈이온수 (10mL)를 첨가한다. 튜브를 밀봉하고 실온에서 16시간 동안 (밤새) 텀블링한다. 인큐베이션 후, 튜브를 3000xg에서 3분간 원심분리하고 상청액을 진공 흡인에 의해 조심스럽게 제거한다. 매우 느슨한 침전물을 형성하는 폴리머의 경우, 또 다른 원심분리 단계를 수행한다.
c. 단계 (b) 후, 팽윤된 폴리머 및 튜브의 중량 (중량 B)을 기록한다.
d. -40 ℃에서 30분 동안 냉동한다. 48시간 동안 동결건조한다. 건조된 폴리머 및 시험 튜브를 계량한다 (중량 C로서 기록됨).
e. 하기와 같이 정의된, 폴리머 g 당 흡수된 g 물을 계산한다: [(중량 B-중량 A)-(중량 C- 중량 A)]/(중량 C- 중량 A).
"표적 이온"은 폴리머가 결합하는 이온이며, 일반적으로 폴리머에 의해 결합된 주요 이온, 또는 폴리머에의 결합이 폴리머의 치료 효과를 일으키는 것으로 여겨지는 이온 (예를 들면, HCl의 순 제거를 야기하는 양성자 및 클로라이드 결합)을 지칭한다.
용어 "이론적 능력"은 "SGF" 분석에서 염산의 계산된, 예상된 결합을 나타내며, mmol/g으로 표현된다. 이론적 능력은 모노머(들) 및 가교결합제(들)로부터 아민의 100%가 이들의 각각의 공급 비율에 기초하여 가교결합된 폴리머에 혼입된다는 가정에 기초한다. 따라서 이론적 능력은 폴리머 내의 아민 작용기의 농도 (mmol/g)와 동일하다. 이론적 능력은 각 아민이 각각의 음이온 및 양이온에 결합하는데 이용가능하고, 형성된 아민의 유형에 대해 조정되지 않는다고 가정한다 (예를 들면, 그것은 양성자에 결합하는데 이용가능하지 않은 4차 아민의 능력을 빼지 않는다).
"치료적 유효량"은 질환의 치료를 위해 환자에게 투여될 때, 질환의 그러한 치료를 달성하는데 충분한 양성자-결합 가교결합된 아민 폴리머의 양을 의미한다. "치료적 유효량"을 구성하는 양은 폴리머, 질환의 중증도 및 치료될 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
질환의 "치료하는 것" 또는 "치료"는 (i) 질환을 억제하는 것, 즉, 질환 또는 그의 임상 증상의 발달을 정지 또는 감소시키는 것; 또는 (ii) 질환을 완화시키는 것, 즉, 질환 또는 그의 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다. 질환을 억제하는 것은, 예를 들면, 예방을 포함할 것이다.
용어 "트리알릴아민"은 3개의 알릴 그룹을 갖는 아미노 모이어티를 나타낸다.
용어 "비닐"은 구조식
Figure 112017063879308-pct00013
를 갖는 모이어티를 나타내고, 여기서 *는 분자의 나머지에 대한 상기 모이어티의 부착점을 나타내며, 상기 부착점은 헤테로원자 또는 아릴이고, X 및 Y는 X+Y=2가 되도록 독립적으로 0, 1 또는 2이며, R은 하이드로카르빌 또는 치환된 하이드로카르빌이다.
용어 "중량 퍼센트 가교결합제"는 가교결합제로부터 유래된 폴리머 샘플의 계산된 백분율 (질량)을 나타낸다. 중량 퍼센트 가교결합제는 중합의 공급 비율을 사용하여 계산되며, 모노머 및 가교결합제(들)의 완전한 전환을 가정한다. 가교결합제에 기인하는 질량은 반응후 무한 폴리머 네트워크에서 분자량의 예상된 증가와 동일하다 (예를 들면 1,3-디클로로프로판은 113 amu이지만, 염소 원자가 이탈 그룹으로서 폴리머 네트워크에 혼입되지 않기 때문에, DCP와 가교결합 후 단지 42 amu가 폴리머 네트워크에 첨가됨).
본 발명의 요소 또는 이의 바람직한 구현예(들)를 도입할 때, 관사 및 "상기"는 상기 요소 중 하나 이상이 존재한다는 것을 의미하고자 하는 것이다. 용어들 "포함하는" 및 "갖는"은 포괄적인 것으로 의도되며, 배타적이지 않은 것으로 의도된다 (즉, 인용된 요소 이외에 다른 요소가 있을 수 있음).
구현예
이전에 언급한 바와 같이, 본 개시내용의 다양한 측면 중에서, 유리 아민 모이어티를 함유하는 비흡수된, 가교결합된 폴리머를 포함하는 조성물을 사용하는 치료 방법이 주목될 수 있다. 일 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 치료 또는 예방 이점을 달성하기 위해 치료적 유효량 (즉, 유효한 용량)의 가교결합된 아민 폴리머의 투여시, 예를 들어 인간을 포함한 동물의 위장관으로부터 임상적으로 유의한 양의 양성자 및 클로라이드 이온을 제거하는 능력을 갖는다.
본원에 개시된 가교결합된 아민 폴리머의 치료적 유효량은, 적어도 부분적으로, 치료되는 질환, 가교결합된 유리 아민 폴리머의 능력, 및 의도된 효과에 좌우될 것이다. 일 구현예에서, 가교결합된 유리 아민 폴리머의 1일 용량은 장기간 혈청 바이카보네이트 수준의 감소율을 지연시키는데 충분하다. 또 다른 구현예에서, 가교결합된 유리 아민 폴리머의 1일 용량은 장기간 혈청 바이카보네이트 수준을 유지하는데 충분하다. 또 다른 구현예에서, 가교결합된 유리 아민 폴리머의 1일 용량은 장기간 혈청 바이카보네이트 수준을 증가시키는데 충분하다. 예를 들어, 일 구현예에서, 1일 용량은 장기간 적어도 약 20 mEq/L의 혈청 바이카보네이트 수준을 달성하거나 유지하는데 충분하다. 추가 예로서, 하나의 그러한 구현예에서, 1일 용량은 장기간 적어도 약 21 mEq/L의 혈청 바이카보네이트 수준을 달성하거나 유지하는데 충분하다. 추가 예로서, 하나의 그러한 구현예에서, 1일 용량은 장기간 적어도 약 22 mEq/L의 혈청 바이카보네이트 수준을 달성하거나 유지하는데 충분하다. 또 다른 구현예에서, 1일 용량은 장기간 적어도 약 24 mEq/L의 혈청 바이카보네이트 수준을 달성하거나 유지하는데 충분하다. 각각의 전술한 구현예에서, 장기간은 적어도 1개월; 예를 들어, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 또는 심지어 적어도 몇 개월의 기간이다.
일반적으로, 치료적 및/또는 예방적 용도를 위한 가교결합된 아민 폴리머의 복용량 수준은 약 0.5 g/일 내지 약 20 g/일일 것이다. 환자 순응도를 용이하게 하기 위해, 용량은 약 1 g/일 내지 약 10 g/일의 범위인 것이 일반적으로 바람직할 것이다. 예를 들어, 하나의 그러한 구현예에서, 용량은 약 2 g/일 내지 약 7 g/일일 것이다. 추가 예로서, 하나의 그러한 구현예에서, 용량은 약 3 g/일 내지 약 6 g/일일 것이다. 추가 예로서, 하나의 그러한 구현예에서, 용량은 약 4 g/일 내지 약 5 g/일일 것이다. 선택적으로, 1일 용량은 단회 용량 (즉, 1일에 1회)으로서 투여될 수 있거나, 또는 하루 동안 다중 용량 (예를 들면, 2, 3 이상의 용량)으로 분할될 수 있다. 일반적으로 치료적 및/또는 예방적 용도를 위한 가교결합된 아민 폴리머는 고정된 1일 용량으로서 투여될 수 있거나 또는 치료를 필요로 하는 환자의 혈청 바이카보네이트 값 또는 산증의 다른 지표에 기초하여 적정될 수 있다. 적정은 필요에 따라 치료의 시작시 또는 치료 내내에 일어날 수 있으며, 시작 및 유지 복용량 수준은 기저 질환의 중증도에 기초하여 환자마다 상이할 수 있다.
도1A-1C에 개략적으로 도시된 바와 같이 그리고 일 구현예에 따르면, 본 개시내용의 비-흡수된, 유리-아민 폴리머는 경구로 섭취되며, 위장 ("GI") 관에서 HCl에 결합하고 대변을 통해 HCl을 제거함으로써 포유동물에서 대사성 산증을 치료하는데 사용된다 (혈청 바이카보네이트을 증가시키고 혈액 pH를 정상화하는 것을 포함). 유리-아민 폴리머는 하기 용량에서 경구로 (도1A) 투여된다: 3 mEq/L의 혈청 바이카보네이트의 임상적으로 유의미한 증가를 가능하게 하기 위해 충분한 양의 HCl에 만성적으로 결합하도록 표적화된 순응도를 향상시키는 용량. 위에서 (도1B), 유리 아민은 H+에 결합함으로써 양성자화된다. 이후, 폴리머상의 양전하는 Cl-에 결합하는데 이용가능하며; 가교결합 및 친수성/ 소수성 특성을 통해 결합 부위의 접근을 제어함으로써, 다른 더 큰 유기 음이온 (예를 들면, X- 및 Y-로 묘사된, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 등)이 더 적은 정도로 결합된다. 따라서, 순 효과는 HCI의 결합이다. 하부 GI 관/결장에서 (도1C), Cl-는 완전히 방출되지 않고 HCI은 규칙적 장운동 및 대변 배설을 통해 체내에서 제거되어, 혈청의 순 알칼리화를 초래한다. 이 방식으로 결합된 Cl-는 Cl-/HCO3 - 역수송체 시스템을 통한 교환에 이용가능하지 않다.
일 구현예에서, 폴리머는 동시에 효능 (순 HCl 결합 및 배출)을 최대화하고 GI 부작용 (낮은 팽윤 입자 설계 및 입자 크기 분포를 통해)을 최소화하도록 설계된다. 최적화된 HCl 결합은 결장 및 장에서 Cl-/HCO3 - 교환기 [역수송체]의 활성을 피하기 위해 능력 (아민 결합 부위의 수), 선택성 (클로라이드 대 다른 음이온, 특히 결장에서의 유기 음이온의 바람직한 결합) 및 체류 (하부 GI 관에서 클로라이드의 유의미한 양을 방출하지 않음)의 주의 깊은 균형을 통해 달성될 수 있고; 만약 클로라이드가 폴리머에 단단하게 결합되지 않으면, Cl-/HCO3 - 교환기는 장 내강으로부터 클로라이드 이온의 흡수 및 혈청으로부터 바이카보네이트에 대한 상호 교환을 매개하여 혈청 바이카보네이트를 효과적으로 감소시킬 수 있다.
염소를 대체하는 경쟁 음이온은 하기 기전을 통해 순 바이카보네이트의 감소를 야기한다. 첫째, GI 내강, 특히 결장 내강에서 폴리머로부터 클로라이드의 대체는 혈청 내의 바이카보네이트와의 용이한 교환을 제공한다. 결장은 분비된 바이카보네이트를 교환하여 내강 쪽으로부터 클로라이드를 이동시키는 음이온 교환기 (클로라이드/바이카보네이트 역수송체)를 갖는다. 유리 클로라이드가 GI 관에서 폴리머로부터 방출되는 경우, 그것은 바이카보네이트를 교환한 다음, 대변에서 소실되고 총 세포외 바이카보네이트의 감소를 유발할 것이다 (Davis, 1983; D’Agostino, 1953). 폴리머 상의 결합된 클로라이드와 교환되는 단쇄 지방산 (SCFA)의 결합은, 세포외 HCO3- 저장소의 고갈을 초래할 것이다. 단쇄 지방산은 정상적인 소화 과정에 의해 이화되지 않는 복잡한 탄수화물의 박테리아 대산 산물이다 (Chemlarova, 2007). 결장에 도달하는 단쇄 지방산은 흡수되어 다양한 조직에 분포되며, 일반적인 대사 경로는 H2O 및 CO2의 생성이며, 이는 바이카보네이트 등가물로 전환된다. 따라서, SCFA가 폴리머에 결합하여 양성자 전하를 중화시키는 것은 전체 바이카보네이트 저장 및 완충 능력에 해로울 것이며, 이는 SCFA 교환을 제한하는 폴리머 내의 화학적 및 물리적 특징의 디자인을 필요하게 한다. 마지막으로, 만성 신장 질환에서 암모니아발생 및/또는 수소 이온 분비가 손상된 상황에서 포스페이트가 완충 능력의 추가의 공급원이기 때문에, 폴리머에 대한 포스페이트 결합도 제한되어야 한다.
양성자의 각 결합에 대해, 음이온은 바람직하게는 양전하가 중성 폴리머로서 인체를 떠나려고 할 때 결합된다. 이온의 "결합"은 최소 결합 초과, 즉, 적어도 약 0.2 mmol의 이온/폴리머의 g, 일부 구현예에서 적어도 약 1 mmol의 이온/폴리머의 g, 일부 구현예에서 적어도 약 1.5 mmol의 이온/폴리머의 g, 일부 구현예에서 적어도 약 3 mmol의 이온/폴리머의 g, 일부 구현예에서 적어도 약 5 mmol의 이온/폴리머의 g, 일부 구현예에서 적어도 약 10 mmol의 이온/폴리머의 g, 일부 구현예에서 적어도 약 12 mmol의 이온/폴리머의 g, 일부 구현예에서 적어도 약 13 mmol의 이온/폴리머의 g, 또는 일부 구현예에서 심지어 적어도 약 14 mmol의 이온/폴리머의 g이다. 일 구현예에서, 폴리머는 양성자 결합의 높은 능력을 특징으로 하는 동시에 음이온에 대한 선택성을 제공하며; 클로라이드의 선택성은 비제한적으로 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트, 담즙산 및 지방산을 포함하는 간섭 음이온의 결합을 감소시킴으로써 달성된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 개시내용의 폴리머는 약 5 mmol/g 미만, 약 4 mmol/g 미만, 약 3 mmol/g 미만, 약 2 mmol/g 또는 심지어 약 1 mmol/g 미만의 결합 능력으로 포스페이트에 결합한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 폴리머는 약 5 mmol/g 미만, 약 4 mmol/g 미만, 약 3 mmol/g 미만, 약 2 mmol/g 미만, 일부 구현예에서 약 1 mmol/g 미만, 일부 구현예에서 약 0.5 mmol/g 미만, 일부 구현예에서 약 0.3 mmol/g 미만, 및 일부 구현예에서 약 0.1 mmol/g 미만의 결합 능력으로 담즙 및 지방산에 결합한다.
폴리머의 효능은 동물 모델, 또는 인간 지원자 및 환자에서 확립될 수 있다. 또한, 시험관내, 생체외 및 생체내 접근법은 HCl 결합을 확립하는데 유용하다. 시험관내 결합 용액은 상이한 pH에서 양성자, 클로라이드 및 다른 이온에 대한 결합 능력을 측정하는데 사용될 수 있다. 생체외 추출물, 예컨대 인간 지원자 또는 모델 동물로부터의 위장 내강 내용물이 유사한 목적을 위해 사용될 수 있다. 다른 이온보다 특정 이온에 우선적으로 결합하고/거나 보유하는 선택성은 또한 그러한 시험관내 및 생체외 용액에서 입증될 수 있다. 대사성 산증의 생체내 모델은 산/염기 균형을 정상화하는데 있어 폴리머의 유효성을 시험하는데 사용될 수 있다 - 예를 들어 카세인-함유 음식물이 공급된 5/6 신장적출된 랫트 Phisitkul S, Hacker C, Simoni J, Tran RM, Wesson DE. Dietary protein causes a decline in the glomerular filtration rate of the remnant kidney mediated by metabolic acidosis and endothelin receptors. Kidney international. 2008; 73(2):192-9)., 또는 아데닌-공급된 랫트 (Terai K, K Mizukami and M Okada. 2008. Comparison of chronic renal failure rats and modification of the preparation protocol as a hyperphosphatemia model. Nephrol. 13: 139-146).
일 구현예에서, 본 개시내용에 기재된 폴리머는 대사성 산증을 치료하고 이들 1일 용량에서 대략 3 mEq/L의 혈청 바이카보네이트의 임상적으로 유의하고 지속적인 증가를 달성하기 위해 인간을 포함하는 동물에게 가장 바람직하게는 1일당 5g 미만의 1일 용량을 초과하지 않는 1일 1회, 2회 또는 3회 투여로 제공된다. 폴리머의 경구 투여에 의해 달성된 HCl 결합의 양은 폴리머 결합 능력에 의해 결정되며, 이는 일반적으로 1 g의 폴리머 당 5 - 25 mEq의 HCl이 범위이다. 추가로, 폴리머는 바람직하게는 양성자 결합을 상쇄시키기 위해 결합된 음이온의 관점에서 선택적이며, 클로라이드가 바람직한 음이온이다. 양성자 양전하를 중성화시키기 위해 결합되는, 클로라이드 이외의 음이온은, 포스페이트, 단쇄 지방산, 장쇄 지방산, 담즙산 또는 다른 유기 또는 무기 음이온을 포함한다. 클로라이드 이외의 이러한 음이온의 결합은, 세포내 및 세포외 구획에서 전체 바이카보네이트 저장에 영향을 미친다.
일 구현예에서, HCl 폴리머성 결합제의 작용 기전은 하기를 포함한다. 위에서 또는 GI 관의 다른 곳에서, 유리 아민 폴리머는 결합 양성자 (H+)에 의해 양성자화된다. 이후, 이러한 결합의 결과로서 형성된 양전하는 클로라이드 음이온 결합에 이용가능하다. 위에서 빠져나간 후, 폴리머는 십이지장, 공장, 회장 및 결장의 순서로 상이한 GI 관 환경에 순차적으로 마주치며, 각각은 별개의 유기 및 무기 음이온의 보충물을 갖는다. 폴리머의 물리적 및 화학적 특성은 양성자화된 결합 부위가 이러한 음이온의 수집물에 접근하는 것을 제어하도록 설계된다. 물리적 장벽은 가교결합 (음이온 결합을 방지하기 위한 크기 배제) 및 화학 모이어티 (아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 또는 결장에 통상적으로 존재하는 다른 단쇄 지방산과 같은 더 큰 유기 이온의 접근을 막기 위함), 및 포스페이트, 담즙산 및 지방산 결합을 제한하는 상기 두 가지 특성의 조합을 포함한다. 비드 가교결합 및 아민 결합 부위의 화학적 특성을 조정함으로써, 클로라이드는 단단히 결합되어 다른 음이온에 대한 교환 및 하부 GI 관에서의 방출이 감소되거나 제거될 수 있다. 이론에 의한 구속되지 않고, 클로라이드보다 더 큰 이온 및/또는 수화 반경을 갖는 음이온은 이러한 특성을 HCl 결합 폴리머에 혼입시킴으로써 제외되거나 그들의 결합이 감소될 수 있다. 예를 들어, 수화된 또는 비수화된 형태의 클로라이드의 이온 반경은 GI 관 내강에서 흔히 마주치는 포스페이트 및 다른 음이온의 상응하는 값보다 더 작다 (Supramolecular Chemistry, Steed, JW (2009) John Wiley and Sons, page 226; Kielland, J (1937), J.Am.Chem.Soc.59:1675-1678). 더 작은 이온에 선택적으로 결합하기 위해, 폴리머는 폴리머 결합 부위에 대한 우선적인 접근을 생성하기 위해 전형적으로 높은 가교 결합 밀도를 나타낸다. 그러나, 높은 가교결합 밀도 물질은 전형적으로 낮은 팽윤비를 특징으로 한다. 팽윤비는 하기 조성물 및 공정 변수에 의해 영향을 받을 수 있다: 1) 아민 모노머 (또는 폴리머) 및 가교결합제의 몰비, 2) 가교결합 반응에서 모노머+가교결합제 대 용매 비, 3) 폴리머의 순전하 (그것이 사용되는 환경의 생리적 pH 및 긴장성에서), 4) 골격 폴리머의 친수성/소수성 균형 및/또는 5) 현존하는 물질의 후-가교결합.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 폴리머의 이론적 클로라이드 결합능은 약 1 mmol/g 내지 약 25 mmol/g 범위일 수 있다. 일 구현예에서, 폴리머의 이론적 클로라이드 결합능은 약 3 mmol/g 내지 약 25 mmol/g이다. 또 다른 구현예에서, 폴리머의 이론적 클로라이드 결합능은 약 6 mmol/g 내지 약 20 mmol/g이다. 또 다른 구현예에서, 폴리머의 이론적 클로라이드 결합능은 약 9 mmol/g 내지 약 17 mmol/g이다.
일 구현예에서, 가교결합된 본 개시내용의 폴리머는 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 1시간에서 적어도 2 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능에 의해 특성규명된다. 예를 들어, 하나의 그와 같은 구현예에서 가교결합된 본 개시내용의 폴리머는 SIB에서 1시간에서 적어도 2.5 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능에 의해 특성규명된다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 가교결합된 본 개시내용의 폴리머는 SIB에서 1시간에서 적어도 3 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능에 의해 특성규명된다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 가교결합된 본 개시내용의 폴리머는 SIB에서 1시간에서 적어도 3.5 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능에 의해 특성규명된다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 가교결합된 본 개시내용의 폴리머는 SIB에서 1시간에서 적어도 4 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능에 의해 특성규명된다. .추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 가교결합된 본 개시내용의 폴리머는 SIB에서 1 시간에서 적어도 4.5 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능에 의해 특성규명된다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 가교결합된 본 개시내용의 폴리머는 SIB에서 1 시간에서 적어도 5 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능에 의해 특성규명된다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 가교결합된 본 개시내용의 폴리머는 SIB에서 1 시간에서 적어도 5.5 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능에 의해 특성규명된다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 가교결합된 본 개시내용의 폴리머는 SIB에서 1 시간에서 적어도 6 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능에 의해 특성규명된다. 이 단락의 각 전술한 구현예의 하나의 예시적인 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 약 1.5 이하의 팽윤비를 가질 수 있다.
일 구현예에서, 가교결합된 본 개시내용의 폴리머는 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 적어도 4 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능, 및 2 mmol/g 미만의 포스페이트 이온 결합능에 의해 특성규명된다. 예를 들어, 하나의 그와 같은 구현예에서 가교결합된 아민 폴리머는 SIB에서 1시간 후 적어도 4 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능, 및 2 mmol/g 미만의 포스페이트 이온 결합능을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 가교결합된 아민 폴리머는 SIB에서 2 시간 후 적어도 4 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능, 및 2 mmol/g 미만의 포스페이트 이온 결합능을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 가교결합된 아민 폴리머는 SIB에서 3 시간 후 적어도 4 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능, 및 2 mmol/g 미만의 포스페이트 이온 결합능을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 가교결합된 아민 폴리머는 SIB에서 4 시간 후 적어도 4 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능, 및 2 mmol/g 미만의 포스페이트 이온 결합능을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 가교결합된 아민 폴리머는 SIB에서 적어도 2.5:1, 각각의 클로라이드 대 포스페이트 이온 결합 비를 갖는다. 이 단락의 각 전술한 구현예의 하나의 예시적인 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 약 1.5 이하의 팽윤비를 가질 수 있다.
일 구현예에서, 가교결합된 본 개시내용의 폴리머는 모사 위액 ("SGF")에서 모사 위액에서 적어도 8 mmol/g의 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능에 의해 특성규명된다. 예를 들어, 하나의 그와 같은 구현예에서 가교결합된 본 개시내용의 폴리머는 SGF에서 적어도 10 mmol/g의 모사 위액에서 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능에 의해 특성규명된다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 가교결합된 본 개시내용의 폴리머는 SGF에서 적어도 12 mmol/g의 SGF에서 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능에 의해 특성규명된다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 가교결합된 본 개시내용의 폴리머는 SGF에서 적어도 14 mmol/g의 SGF에서 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능에 의해 특성규명된다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 가교결합된 본 개시내용의 폴리머는 SGF에서 24 시간에서 가교결합된 아민 폴리머의, 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능 각각의 적어도 50%인 SGF에서 1 시간 후 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능에 의해 특성규명된다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 가교결합된 본 개시내용의 폴리머는 SGF에서 24 시간에서 가교결합된 아민 폴리머의, 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능 각각의 적어도 60%인 SGF에서 1 시간 후 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능에 의해 특성규명된다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 가교결합된 본 개시내용의 폴리머는 SGF에서 24 시간에서 가교결합된 아민 폴리머의, 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능 각각의 적어도 70%인 SGF에서 1 시간 후 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능에 의해 특성규명된다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 가교결합된 본 개시내용의 폴리머는 SGF에서 24 시간에서 가교결합된 아민 폴리머의, 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능 각각의 적어도 80%인 SGF에서 1 시간 후 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능에 의해 특성규명된다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 가교결합된 본 개시내용의 폴리머는 SGF에서 24 시간에서 가교결합된 아민 폴리머의, 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능 각각의 적어도 90%인 SGF에서 1 시간 후 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능에 의해 특성규명된다.
일 구현예에서, 가교결합된 본 개시내용의 폴리머는 모사 작은 창자 유기 및 무기 완충액 ("SOB")에서 시트레이트, 포스페이트 및 타우로콜레이트보다 더 높은 클로라이드의 선택도, 또는 SOB에서 24 시간 내에 적어도 4 mmol/g의 클로라이드 결합능에 의해 특성규명된다.
일 구현예에서, 가교결합된 본 개시내용의 폴리머는 모사 작은 창자 유기 및 무기 완충액 ("SOB")에서 1 시간 후 시트레이트, 포스페이트 및 타우로콜레이트 초과의 클로라이드의 선택도에 의해 특성규명된다. 예를 들어, 하나의 그와 같은 구현예에서 가교결합된 폴리머는 SOB에서 4 시간 후 시트레이트, 포스페이트 및 타우로콜레이트 초과의 클로라이드의 선택도에 의해 특성규명된다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서, 가교결합된 폴리머는 SOB에서 12 시간 후 시트레이트, 포스페이트 및 타우로콜레이트 초과의 클로라이드의 선택도에 의해 특성규명된다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서, 가교결합된 폴리머는 SOB에서 18 시간 후 시트레이트, 포스페이트 및 타우로콜레이트 초과의 클로라이드의 선택도에 의해 특성규명된다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서, 가교결합된 폴리머는 SOB에서 24 시간 후 시트레이트, 포스페이트 및 타우로콜레이트 초과의 클로라이드의 선택도에 의해 특성규명된다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서, 가교결합된 폴리머는 SOB에서 30 시간 후 시트레이트, 포스페이트 및 타우로콜레이트 초과의 클로라이드의 선택도에 의해 특성규명된다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서, 가교결합된 폴리머는 SOB에서 36 시간 후 시트레이트, 포스페이트 및 타우로콜레이트 초과의 클로라이드의 선택도에 의해 특성규명된다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서, 가교결합된 폴리머는 SOB에서 42 시간 후 시트레이트, 포스페이트 및 타우로콜레이트 초과의 클로라이드의 선택도에 의해 특성규명된다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서, 가교결합된 폴리머는 SOB에서 48 시간 후 시트레이트, 포스페이트 및 타우로콜레이트 초과의 클로라이드의 선택도에 의해 특성규명된다.
일반적으로, 바람직하게는, 본 명세서의 상기 및 다른 곳에서 기재된 특징을 갖는 가교결합된 폴리머는 GI 관을 따라 마주치는 pH 값의 상단인 생리적 이온 조건에서 적어도 6, 적어도 6.5, 적어도 7, 적어도 7.5, 또는 적어도의 pKa를 갖는다 (Fallingborg, J Aliment.Pharmacol.Therap [1989] 3:05-613).
일부 구현예에서, 본 개시내용의 폴리머의 질소 당 분자량은 약 40 내지 약 1000 달톤 범위일 수 있다. 일 구현예에서, 폴리머의 질소 당 분자량은 약 40 내지 약 500 달톤이다. 또 다른 구현예에서, 폴리머의 질소 당 분자량은 약 50 내지 약 170 달톤이다. 또 다른 구현예에서, 폴리머의 질소 당 분자량은 약 60 내지 약 110 달톤이다.
일부 구현예에서, 가교결합제 중량 % 범위는 가교결합된 아민 폴리머의 약 10 내지 90 중량% 일 것이다. 예를 들어, 일부 구현예에서 가교결합제 중량 % 범위는 가교결합된 아민 폴리머의 약 15 내지 90 중량 % 또는 심지어 가교결합된 아민 폴리머의 약 25 내지 90 중량%일 것이다.
이전에 언급한 바와 같이, 포스페이트와 같은 다른 경쟁 음이온보다 클로라이드 결합에 대한 높은 능력 및 클로라이드에 대한 높은 선택성을 갖는 가교결합된 아민 폴리머는 본 개시내용에 따라 2단계 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 폴리머의 선택성은 그의 가교결합 밀도의 기능이며, 폴리머의 능력은 가교결합된 아민 폴리머의 유리 아민 밀도의 기능이다. 유리하게는, 본원에 개시된 2단계 공정은 제1 단계에서 탄소-탄소 가교결합, 및 제2 단계에서 질소-질소 가교결합에 주로 의존함으로써 다른 경쟁 이온보다 클로라이드 결합에 대한 높은 능력, 및 클로라이드에 대한 높은 선택성 모두를 제공한다.
제1 단계에서, 가교결합은 바람직하게는 능력-보존 (sparing), 즉, 유리 아민 보존, 탄소에서 탄소로의 가교결합이다. 제2 단계에서, 가교결합은 아민을 소비하고, 이는 선택성을 조정하기 위한 것이다. 원하는 높은 능력에 기초하여, C-N 비는 바람직하게는 GI 조건 하에 안정한 비흡수 및 허용가능한 입의 감촉을 보장하는 제어된 입자 크기의 구형 폴리머 입자를 여전히 유지하면서, HCl 결합을 위한 아민 기능성을 최대화하도록 최적화된다. 제1 단계 후 달성되는 탄소-탄소 가교결합의 바람직한 정도는 생성된 비드가 물에서 4X 내지 6X 팽윤되는 것 (즉, 4 내지 6의 팽윤비)을 허용하는데 충분하다.
일반적으로, 가교결합된 아민 폴리머는 가교결합된 호모폴리머 또는 유리 아민 모이어티를 포함하는 가교결합된 코폴리머일 수 있다. 유리 아민 모이어티는, 예를 들면, 동일하거나 상이한 길이의 반복 링커 (또는 개입) 단위에 의해 분리될 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리머는 아민 모이어티 및 개입 링커 단위를 함유하는 반복 단위를 포함한다. 다른 구현예에서, 다수의 아민-함유 반복 단위는 하나 이상의 링커 단위에 의해 분리된다. 추가로, 다작용성 가교결합제는 HCl 결합 작용기, 예를 들면, 아민, ("활성 가교결합제")을 포함할 수 있거나 또는 HCl 결합 작용기, 예컨대 아민 ("수동적인 가교결합제")이 결여될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 제1 중합 (가교결합) 단계는 표적 크기 및 클로라이드 결합 능력을 갖는 미리형성된 아민 폴리머 비드를 생성한다. 예를 들어, 하나의 그러한 구현예에서 비드는 모사 위액 ("SGF")에서 적어도 10 mmol/g의 클로라이드 결합 능력 및 4 내지 6 범위의 팽윤비를 갖는다. 이후, 상기 생성된 미리형성된 아민 폴리머는 바람직하게는 염기로 (적어도 부분적으로) 탈양성자화되고 비-양성자화 팽윤제와 조합되어 아민 작용기를 양성화하지 않으면서 유리 아민 폴리머를 팽윤시킨다. 더욱이, 비-양성자화 팽윤제의 양은 후속하는 가교결합의 정도를 조정하여 이후에 아민 소비 가교결합 단계를 통해 위치 내에 고정되는 주형을 효과적으로 형성한다. 제2 가교결합 단계에서, 팽윤된, 탈양성자화된 미리형성된 아민 폴리머는 아민 반응성 모이어티를 함유하는 가교결합제와 가교결합되어 중합후 가교결합된 아민 폴리머를 형성한다.
일반적으로, 다른 경쟁 이온보다 클로라이드에 대한 선택성은 고도로 가교결합된 아민 폴리머로 달성된다. 예를 들어, 상대적으로 높은 클로라이드 결합 능력은 미리형성된 아민 폴리머 비드를 팽윤제 (물)의 존재하에 순수한 가교결합제와 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 이러한 "비-분산된" 반응이 SIB 및 SOB 분석에서 경쟁 이온보다 클로라이드에 대한 높은 선택성에 대한 접근을 제공하지만, 그것은 또한 거시적으로 (및 현미경적으로) 응집된 폴리머 비드를 초래한다. 따라서, 비드간 반응 및 이로 인한 응집을 피하기 위해 제2 가교결합 단계에 용매 (예를 들면, 헵탄)를 포함시켜 미리형성된 가교결합된 폴리머 비드를 분산시키는 것이 유리하다. 그러나, 너무 많은 용매 (분산제)의 사용은 생성된 비드가 다른 경쟁 음이온보다 클로라이드에 대한 원하는 선택성을 갖도록 충분히 가교결합되지 않은 지점까지 반응 용액을 희석시킬 수 있다 (표 12 참고). 그러나, 용매 (분산제)로도 기능하는 가교결합제를 사용함으로써, 아민을 소비하는 가교결합의 정도가 불충분한 지점까지 혼합물을 희석하지 않고 비드간 반응 및 응집을 피하기 위해 충분한 용매 (분산제)가 반응 혼합물에 포함될 수 있다. 예를 들어, 반응성을 유지하면서 용매의 분산 특성을 이용하고자 하는 노력으로 (반응 동안 응집을 피하기 위해), DCE 및 DCP가 그대로 사용되어, 용매 (분산제) 및 가교결합제 모두로서의 두 가지 목적을 달성하였다. 흥미롭게도, DCE는 DCP 및/또는 헵탄을 갖는 유사한 반응과 비교할 때, 용매로서 탁월한 분산 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 비드가 DCE에 먼저 분산된 후, 제2 작업에서, 비드를 팽윤시키기 위해 물이 첨가되는 경우, 응집이 덜 관찰되었다. 비드가 DCE에 분산되기 전에 물이 미리형성된 아민 폴리머에 첨가되면, 응집이 일어날 수 있다
가교결합 용매로서 1,2-디클로로에탄 ("DCE")의 사용은 또한 제2 단계 동안 HCl 분자를 생성한다. 이들 HCl 분자는 유리 아민 부위의 일부를 양성화시켜 가교결합 반응을 위한 반응 부위를 차단하고 이로써 가교결합에 이용가능한 결합 부위의 수를 제한한다. 결과적으로, DCE의 사용은 2차 가교결합에 대한 자기-제한 효과를 생성한다.
각각의 전술한 구현예에서, 반응 혼합물은 광범위한 양의 가교결합제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 일 구현예에서 가교결합제는 반응 혼합물 중 미리형성된 아민 폴리머의 양에 대해 큰 과응으로 사용될 수 있다. 언급된 상이하게, 그와 같은 구현예에서 가교결합제는 가교결합 용매이고, 즉, 반응 혼합물의 용매 및 미리형성된 아민 폴리머의 가교결합제 모두이다. 그와 같은 구현예에서, 다른 용매는 선택적으로 반응 혼합물 내에 포함될 수 있지만, 요구되지는 않는다. 대안적으로, 미리형성된 아민 폴리머, 팽윤제 및 가교결합제는 가교결합제와 혼화성이 있고 팽윤제와는 불혼화성인 용매 내에 분산될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서 팽윤제는 극성 용매일 수 있고; 일부 그러한 구현예에서, 예를 들면, 팽윤제는 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 포름산, 아세트산, 아세토니트릴, N,N -디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 니트로메탄, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 추가 예로서, 팽윤제가 극성 용매를 포함할 때, 반응 혼합물의 용매계는 전형적으로 무극성 용매 예컨대 펜탄, 사이클로펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, 클로로포름, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디클로로프로판, 디클로로부탄, 또는 이들의 조합물을 포함할 것이다. 특정 구현예에서, 가교결합제 및 용매은 동일할 수 있고; 즉, 용매는 가교결합 용매 예컨대 1,2-디클로로에탄, 1,3-디클로로프로판, 1,4-디클로로부탄 또는 이들의 조합물이다.
일 구현예에서, 미리형성된 아민 폴리머는 가교결합제, 미리형성된 아민 폴리머를 위한 팽윤제, 및 (분산) 용매를 포함하는 반응 혼합물에 분산된다. 하나의 그러한 구현예에서, 예를 들면, 반응 혼합물 중 (분산) 용매 대 미리형성된 아민 폴리머의 비는 적어도 2:1 (용매의 밀리리터 : 미리형성된 아민 폴리머의 그램)이다. 추가 예로서, 하나의 그러한 구현예에서 반응 혼합물 중 (분산) 용매 대 미리형성된 아민 폴리머의 비는 적어도 3:1 (용매의 밀리리터 : 미리형성된 아민 폴리머의 그램)이다. 추가 예로서, 하나의 그러한 구현예에서 반응 혼합물 중 (분산) 용매 대 미리형성된 아민 폴리머의 비는 적어도 4:1 (용매의 밀리리터 : 미리형성된 아민 폴리머의 그램)이다. 추가 예로서, 하나의 그러한 구현예에서 반응 혼합물 중 (분산) 용매 대 미리형성된 아민 폴리머의 비는 적어도 5:1 (용매의 밀리리터 : 미리형성된 아민 폴리머의 그램)이다. 추가 예로서, 하나의 그러한 구현예에서 반응 혼합물 중 (분산) 용매 대 미리형성된 아민 폴리머의 비는 적어도 7.5:1 (용매의 밀리리터 : 미리형성된 아민 폴리머의 그램)이다. 추가 예로서, 하나의 그러한 구현예에서 반응 혼합물 중 (분산) 용매 대 미리형성된 아민 폴리머의 비는 적어도 10:1 (용매의 밀리리터 : 미리형성된 아민 폴리머의 그램)이다. 전술한 각 구현예에서, (분산) 용매는 불활성 용매 (미리형성된 아민 폴리머에 비해), 예컨대 이전에 확인된 무극성 용매 중 하나의 조합을 포함할 수 있고, 가교결합 용매 또는 (분산) 용매는 가교결합 용매를 배타적으로 포함할 수 있다 (예를 들면, DCE 또는 DCP).
가교결합 용매 (예를 들면, DCE-분산된 반응) 내에, 비드를 분산시키기 위해 사용된 가교결합 용매 (예를 들면, DCE)의 양에 관계없이 과잉의 가교결합제가 존재한다는 점은 주목할 만하다 (예를 들면, 1 g:3 mL::비드:DCE 및 1 g:10 mL::비드:DCE는 과잉의 가교결합제이며, 이들 대부분은 반응 중에 소비되지 않음). 그럼에도 불구하고, 가교결합의 상대적인 정도, 및 SIB 및 SOB 분석에서의 성능은 반응성 가교결합제 대 폴리머 비드의 비의 변화에 영향을 받지 않는다 (표 6 참고). 이것은 상기 반응이 가교결합제의 양보다는 폴리머 비드의 산-중화 능력에 의해 제한되기 때문에 가능하다 (예를 들면, DCE).
DCE 또는 다른 가교결합제와 더 효율적으로 반응하기 위해, 미리형성된 폴리머 비드의 아민은 바람직하게는 유리 전자쌍 (중성, 탈양성자화됨)을 갖는다. 미리형성된 폴리머 비드의 유리 아민이 가교결합제 (예를 들면, DCE)와 반응함에 따라, HCl이 생산되고 아민이 양성자화되어, 반응을 제한한다. 이러한 이유로, 미리형성된 아민 폴리머 비드는 바람직하게는 제2 가교결합 단계에서 유리 아민으로서 시작한다. 미리형성된 아민 폴리머 비드가 탄소-탄소 가교결합의 제1 단계 이후에 양성자화되면, 제2 단계에서 아민을 소비하는 가교결합이 제한되어, 다른 경쟁 이온보다 클로라이드에 대한 원하는 선택성이 감소될 것이다. 이것은 DCE를 이용한 제2 단계 가교결합 직전에 공지된 양의 HCl을 미리형성된 아민 폴리머 비드에 첨가함으로써 입증되었다 (표 7). 3 몰% 미만의 HCl (미리형성된 폴리머 아민 비드 내의 아민에 대해)이 제2 단계 가교결합 전에 첨가되는 경우, 총 클로라이드 능력 (SGF) 및 SIB 및 SOB에서의 클로라이드 선택성은 제2 단계에서 HCl로 처리되지 않은 비드와 유사하다. 5 몰% 초과의 HCl (미리형성된 폴리머 아민 비드 내의 아민에 대해)이 제2 단계 가교결합 전에 첨가되는 경우, 총 클로라이드 능력 (SGF)은 증가하고 SIB 및 SOB에서의 클로라이드 선택성은 감소하며, 이는 가교결합제의 더 낮은 혼입을 나타낸다.
제2 단계 가교결합에서 탈양성자화된 미리형성된 폴리머 비드의 이점은 최종 생성물을 달성하기 위해 2개의 단계를 사용하는 이점을 강조한다. 제1 단계에서, 아민 폴리머 비드를 형성하기 위해, 모든 모노머 (예를 들면, 알릴아민 및 DAPDA)는 양성자화되어 수성상에 남으며 비-양성자화된 알릴아민 (및 유도체)의 중합을 심각하게 제한하는 라디칼 전이 반응을 피한다. 비드가 탄소-탄소 가교결합을 통해 형성되면, 비드는 탈양성화자되고 제2 단계에서 아민 반응성 가교결합제와 추가로 가교결합될 수 있다.
과잉의 이중 가교결합제/용매가 주어지면, 이 시약의 모노-혼입이 일어나 사실상 소수성인 가교결합된 폴리머 비드 상에 알킬 클로라이드 작용기를 야기할 수 있고 사실상 더 소수성인 HCl 이외의 바람직하지 않은 용질과의 비-특이적 상호작용을 증가시킬 수 있다. 수산화암모늄 용액으로 세척하는 것은 알킬-클로라이드를 친수성인 알킬-아민 작용기로 전환시키고 바람직하지 않은 용질과의 비-특이적 상호작용을 최소화한다. 알킬 클로라이드보다 더 친수성 그룹, 예컨대 -OH를 생성하는 다른 변형이 모노-혼입된 가교결합제/용매를 소거하는데 적합하다.
가교결합 기전이 주로 탄소-탄소 가교결합이면, 임의의 다양한 중합 화학이 제1 반응 단계에서 이용될 수 있다. 따라서, 하나의 예시적인 구현예에서, 제1 반응 단계는 라디칼 중합을 포함한다. 그러한 반응에서, 아민 모노머는 전형적으로 모노-작용성 비닐, 알릴, 또는 아크릴아미드 (예를 들면, 알릴아민)일 것이고, 가교결합제는 2개 이상의 비닐, 알릴 또는 아크릴아미드 작용기 (예를 들면, 디알릴아민)를 가질 것이다. 동시 중합 및 가교결합은 단일작용성 및 다작용성 알릴아민의 혼합물의 라디칼로 개시된 중합을 통해 일어난다. 생성된 폴리머 네트워크는 탄소 골격을 통해 이렇게 가교결합된다. 각 가교결합 반응은 탄소-탄소 결합을 형성한다 (탄소-헤테로원자 결합이 가교결합 동안 형성되는 치환 반응과 대조됨). 동시 중합 및 가교결합 동안, 모노머의 아민 작용기는 가교결합 반응을 겪지 않고 최종 폴리머에서 보존된다 (즉, 1차 아민은 1차로 남아있고, 2차 아민은 2차로 남아있으며, 3차 아민은 3차로 남아 있음).
제1 반응 단계가 라디칼 중합을 포함하는 구현예에서, 양이온성 및 라디칼 개시제를 포함하는 광범위 개시제가 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 적합한 개시제의 일부 예는 하기를 포함한다: 유리 라디칼 퍼옥시 및 아조 유형 화합물, 예컨대 아조디이소부티로니트릴, 아조디이소발레로니트릴, 디메틸아조디이소부티레이트, 2,2'아조 비스(이소부티로니트릴), 2,2'-아조비스(N,N'-디메티1-엔이소부티르아미딘)디하이드로클로라이드, 2,2'-아조비스(2-아미디노프로판)디하이드로클로라이드, 2,2'-아조비스(N,N'-디메틸렌이소부티르아미딘), 1,1'-아조 비스(l-사이클로헥산카보-니트릴), 4,4'-아조비스(4-시아노펜탄산), 2,2'-아조비스(이소부티르아미드)디히드레이트, 2,2'-아조비스(2-메틸프로판), 2,2'-아조비스(2-메틸부티로니트릴), VAZO 67, 시아노펜탄산, 퍼옥시피발레이트, 도데실벤젠 과산화물, 벤조일 과산화물, 디-t-부틸 하이드로퍼옥사이드, t-부틸 퍼아세테이트, 아세틸 과산화물, 디큐밀 과산화물, 큐밀하이드로퍼옥사이드, 디메틸 비스(부틸퍼옥시)헥산.
일부 구현예에서, 미리형성된 아민 폴리머는 식 1에 대응하는 아민의 잔기를 포함한다:
Figure 112017063879308-pct00014
식 1
여기서 R1, R2 및 R3는 독립적으로, 수소, 하이드로카르빌, 치환된 하이드로카르빌이고, 단, 그러나, R1, R2 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이다. 언급된 상이하게, R1, R2 및 R3 중 적어도 1개는 하이드로카르빌 또는 치환된 하이드로카르빌이고, 그리고 R1, R2 및 R3 중 다른 것은 독립적으로 수소, 하이드로카르빌, 또는 치환된 하이드로카르빌이다. 일 구현예에서, 예를 들면, R1, R2 및 R3는 독립적으로, 수소, 아릴, 지방족, 헤테로아릴, 또는 헤테로지방족이고, 단, 그러나, 각각의 R1, R2 및 R3는 수소가 아니다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 R1, R2 및 R3는 독립적으로 수소, 포화된 탄화수소, 불포화된 지방족, 불포화된 헤테로지방족, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 단, 그러나, 각각의 R1, R2 및 R3는 수소가 아니다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 R1, R2 및 R3는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알릴, 비닐, 아릴, 아미노알킬, 알칸올, 할로알킬, 하이드록시알킬, 에테르성, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이고, 단, 그러나, 각각의 R1, R2 및 R3는 수소가 아니다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 R1, R2 및 R3는 독립적으로 수소, 알킬, 아미노알킬, 알칸올, 아릴, 할로알킬, 하이드록시알킬, 에테르성, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이고, 단, 그러나, 각각의 R1, R2 및 R3는 수소가 아니다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 R1 및 R2는, (이들이 부착된 잘소 원자와 함께), 고리 구조의 일부를 구성하고, 이로써 식 1로 기재된 모노머는 질소-함유 헤테로사이클 (예를 들면, 피페리딘)이고, 그리고 R3는 수소, 또는 헤테로지방족이다. 추가 예로서, 일 구현예에서 R1, R2 및 R3는 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이고, 단, 그러나, R1, R2 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이다. 추가 예로서, 일 구현예에서 R1, R2 및 R3는 독립적으로 수소, 알릴, 또는 아미노알킬이다.
일 구현예에서, 미리형성된 아민 폴리머는 식 1에 대응하는 아민의 잔기를 포함하고, 여기서 R1, R2, 및 R3는 독립적으로 수소, 헤테로아릴, 아릴, 지방족 또는 헤테로지방족이고, 단, 그러나, R1, R2, 및 R3 중 적어도 1개는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 예를 들어, 이 구현예에서 R1 및 R2는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 포화 또는 불포화된 질소-함유 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다. 추가 예로서, R1 및 R2는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 피롤리디노, 피롤, 피라졸리딘, 피라졸, 이미다졸리딘, 이미다졸, 피페리딘, 피리딘, 피페라진, 디아진, 또는 트리아진 고리 구조의 일부르르 구성할 수 있다. 추가 예로서, R1 및 R2는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 피페리딘 고리 구조의 일부를 구성할 수 있다.
일 구현예에서, 미리형성된 아민 폴리머는 식 1에 대응하는 아민의 잔기를 포함하고, 여기서 R1, R2, 및 R3는 독립적으로 수소, 지방족, 또는 헤테로지방족이고, 단, 그러나, R1, R2, 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이다. 예를 들어, 이 구현예에서 R1, R2, 및 R3는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알릴, 비닐, 아미노알킬, 알칸올, 할로알킬, 하이드록시알킬, 에테르성, 또는 헤테로사이클릭일 수 있고, 단, 그러나, R1, R2, 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 R1 및 R2는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 포화 또는 불포화된 질소-함유 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 R1 및 R2는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 피롤리디노, 피롤, 피라졸리딘, 피라졸, 이미다졸리딘, 이미다졸, 피페리딘, 피페라진, 또는 디아진 고리 구조의 일부를 구성할 수 있다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 R1 및 R2는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 피페리딘 고리 구조의 일부를 구성할 수 있다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 식 1에 대응하는 아민은 비환식이고 R1, R2, 및 R3 중 적어도 1개는 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 R1, R2, 및 R3는 독립적으로 수소, 알킬, 알릴, 비닐, 지환족, 아미노알킬, 알칸올, 또는 헤테로사이클릭이고, 단, R1, R2, 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이다.
일부 구현예에서, 아민-함유 모노머는 중합된 및 폴리머는 제1 반응 단계에서 치환 중합 반응에서 동반하여 가교결합된다. 동시 중합 및 가교결합 반응 중 아민 반응물 (모노머)는 치환 중합 동안에 1회 초과 회로 반응할 수 있다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 아민 모노머는 치환 중합 반응에 참여하기 위해 적어도 2종의 반응성 아민 모이어티를 보유하는 선형 아민이다. 또 다른 구현예에서, 아민 모노머는 치환 중합 반응에 참여하기 위해 적어도 2종의 반응성 아민 모이어티를 보유하는 분지형 아민이다. 동시 치환 중합 및 가교결합용 가교결합제는 전형적으로 적어도 2종의 아민-반응성 모이어티 예컨대 알킬-클로라이드, 및 알킬-에폭사이드를 갖는다. 폴리머에 혼입되기 위해, 1차 아민은 적어도 1회 반응하고 잠재적으로는 가교결합제와 최대 3회 반응할 수 있고, 2차 아민은 가교결합제와최대 2회 반응할 수 있고, 그리고 3차 아민은 가교결합제와 1회만 반응할 수 있다. 일반적으로, 그러나, 유의미한 수의 4차 질소/아민의 형성이 일반적으로 바람직하지 않는 것은, 4차 아민이 양성자에 결합할 수 없기 때문이다.
본 명세서에서 기재된 치환 중합 반응에서 사용될 수 있는 예시적인 아민은 하기를 포함한다: 1,3-비스[비스(2-아미노에틸)아미노]프로판, 3-아미노-1-{[2-(비스{2-[비스(3-아미노프로필)아미노]에틸}아미노)에틸](3-아미노프로필)아미노}프로판, 2-[비스(2-아미노에틸)아미노]에탄아민, 트리스(3-아미노프로필)아민, 1,4-비스[비스(3-아미노프로필)아미노]부탄, 1,2-에탄디아민, 2-아미노-1-(2-아미노에틸아미노)에탄, 1,2-비스(2-아미노에틸아미노)에탄, 1,3-프로판디아민, 3,3'-디아미노디프로필아민, 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민, 2-메틸-1,3-프로판디아민, N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민, N-메틸-1,3-디아미노프로판, 3,3'-디아미노-N-메틸디프로필아민, 1,3-디아미노펜탄, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 2-메틸-1,5-디아미노펜탄, 1,2-디아미노프로판, 1,10-디아미노데칸, 1,8-디아미노옥탄, 1,9-디아미노옥탄, 1,7-디아미노헵탄, 1,6-디아미노헥산, 1,5-디아미노펜탄, 3-브로모프로필아민 하이드로브로마이드, N,2-디메틸-1,3-프로판디아민, N-이소프로필-1,3-디아미노프로판, N,N'-비스(2-아미노에틸)-1,3-프로판디아민, N,N'-비스(3-아미노프로필)에틸렌디아민, N,N'-비스(3-아미노프로필)-1,4-부탄디아민 테트라하이드로클로라이드, 1,3-디아미노-2-프로판올, N-에틸에틸렌디아민, 2,2'-디아미노-N-메틸디에틸아민, N,N'-디에틸에틸렌디아민, N-이소프로필에틸렌디아민, N-메틸에틸렌디아민, N,N'-디-tert-부틸에틸렌디아민, N,N'-디이소프로필에틸렌디아민, N,N'-디메틸에틸렌디아민, N-부틸에틸렌디아민, 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올, 1,4,7,10,13,16-헥사아자사이클로옥타데칸, 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸, 1,4,7-트리아자사이클로노난, N,N'-비스(2-하이드록시에틸)에틸렌디아민, 피페라진, 비스(헥사메틸렌)트리아민, N-(3-하이드록시프로필)에틸렌디아민, N-(2-아미노에틸)피페라진, 2-메틸피페라진, 호모피페라진, 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸, 1,4,8,12-테트라아자사이클로펜타데칸, 2-(아미노메틸)피페리딘, 3-(메틸아미노)피롤리딘.
치환 중합 반응 및 후-중합 가교결합 반응에서 사용될 수 있는 예시적인 가교결합제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 1종 이상의 다작용성 가교결합제 예컨대:디할로알칸, 할로알킬옥시란, 알킬옥시란 설포네이트, 디(할로알킬)아민, 트리(할로알킬) 아민, 디에폭시드, 트리에폭사이드, 테트라에폭사이드, 비스 (할로메틸)벤젠, 트리(할로메틸)벤젠, 테트라(할로메틸)벤젠, 에피할로히드린 예컨대 에피클로로히드린 및 에피브로모히드린 폴리(에피클로로히드린), (아이오도메틸)옥시란, 글리시딜 토실레이트, 글리시딜 3-니트로벤젠설포네이트, 4-토실옥시-1,2-에폭시부탄, 브로모-1,2-에폭시부탄, 1,2-디브로모에탄, 1,3-디클로로프로판, 1,2- 디클로로에탄, l-브로모-2-클로로에탄, 1,3- 디브로모프로판, 비스(2-클로로에틸)아민, 트리스(2- 클로로에틸)아민, 및 비스(2-클로로에틸)메틸아민, 1,3-부타디엔 디에폭시드, 1,5-헥사디엔 디에폭시드, 디글리시딜 에테르, 1,2,7,8-디에폭시옥탄, 1,2,9,10-디에폭시데칸, 에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 프로필렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르, 1,2 에탄디올디글리시딜 에테르, 글리세롤 디글리시딜 에테르, 1,3-디글리시딜 글리세릴 에테르, N,N-디글리시딜아닐린, 네오펜틸 글리콜 디글리시딜 에테르, 디에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 1,4-비스(글리시딜옥시)벤젠, 레조르시놀 디글리시딜 에테르, 1,6-헥산디올 디글리시딜 에테르, 트리메틸롤프로판 디글리시딜 에테르, 1,4-사이클로헥산디메탄올 디글리시딜 에테르, 1,3-비스-(2,3-에폭시프로필옥시)-2-(2,3-디하이드록시프로필옥시)프로판, 1,2-사이클로헥산디카복실산 디글리시딜 에스테르, 2,2'-비스(글리시딜옥시) 디페닐메탄, 비스페놀 F 디글리시딜 에테르, 1,4-비스(2',3'에폭시프로필)퍼플루오로-n-부탄, 2,6-디(옥시란-2-일메틸)- 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤로[3,4-f]이소인돌-1,3,5,7- 테트라온, 비스페놀 A 디글리시딜 에테르, 에틸 5-하이드록시-6,8- 디(옥시란-2-일메틸)-4-옥소-4-h-크로멘-2-카복실레이트, 비스[4-(2,3-에폭시-프로필티오)페닐]-설파이드, 1,3-비스(3-글리시드옥시프로필) 테트라메틸디실록산, 9,9-비스[4-(글리시딜옥시)페닐]불소, 트리에폭시이소시아누레이트, 글리세롤 트리글리시딜 에테르, N,N-디글리시딜-4-글리시딜옥시아닐린, 이소시아누르산 (S,S,S)-트리글리시딜 에스테르, 이소시아누르산 (R,R,R)-트리글리시딜 에스테르, 트리글리시딜 이소시아누레이트, 트리메틸롤프로판 트리글리시딜 에테르, 글리세롤 프로폭실레이트 트리글리시딜 에테르, 트리페닐올메탄 트리글리시딜 에테르, 3,7,14-트리스[[3-(에폭시프로폭시)프로필]디메틸실릴옥시 ]-1,3,5,7,9,11,14- 헵타사이클로펜틸트리사이클로 [7,3,3,15, 11]헵타실록산, 4,4 '메틸렌비스(N,N-디글리시딜아닐린), 비스(할로메틸)벤젠, 비스(할로메틸)바이페닐 및 비스(할로메틸)나프탈렌, 톨루엔 디이소시아네이트, 아크릴롤 클로라이드, 메틸 아크릴레이트, 에틸렌 비스아크릴아미드, 파이로멜리트산 2무수물, 석시닐 디클로라이드, 디메틸석시네이트, 3-클로로-1-(3-클로로프로필아미노-2-프로판올, 1,2-비스(3-클로로프로필아미노)에탄, 비스(3-클로로프로필)아민, 1,3-디클로로-2-프로판올, 1,3-디클로로프로판, 1-클로로-2,3-에폭시프로판, 트리스[(2-옥시란일)메틸]아민.
일부 구현예에서, 미리형성된 아민 폴리머는 식 1a에 대응하는 아민의 잔기를 포함하는 가교결합된 아민 폴리머이고 및 가교결합된 아민 폴리머는 식 1a에 대응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조된다:
Figure 112017063879308-pct00015
식 1a
여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드로카르빌, 또는 치환된 하이드로카르빌인, 방법.일 구현예에서, 예를 들면, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 포화된 탄화수소, 불포화된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 불포화된 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로알킬이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알릴, 비닐, 아릴, 아미노알킬, 알칸올, 할로알킬, 하이드록시알킬, 에테르성, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 알릴, 아미노알킬, 알칸올, 아릴, 할로알킬, 하이드록시알킬, 에테르성, 또는 헤테로사이클릭이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 R4 및 R5는, (이들이 부착된 잘소 원자와 함께), 고리 구조의 일부를 구성하고, 이로써 식 1a로 기재된 모노머는 질소-함유 헤테로사이클 (예를 들면, 피페리딘)이다. 추가 예로서, 일 구현예에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가 예로서, 일 구현예에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알릴, 또는 아미노알킬이다.
일부 구현예에서, 미리형성된 아민 폴리머는 식 1b에 대응하는 아민의 잔기를 포함하는 가교결합된 아민 폴리머이고 및 가교결합된 아민 폴리머는 식 1b에 대응하는 아민과 다작용성 가교결합제 (선택적으로 또한 아민 모이어티를 포함함)과의 치환 중합에 의해 제조된다:
Figure 112017063879308-pct00016
식 1b
여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드로카르빌, 또는 치환된 하이드로카르빌, R6는 지방족 및 R61 및 R62는 독립적으로 수소, 지방족, 또는 헤테로지방족이다. 일 구현예에서, 예를 들면, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 포화된 탄화수소, 불포화된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 또는 불포화된 헤테로지방족이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알릴, 비닐, 아릴, 아미노알킬, 알칸올, 할로알킬, 하이드록시알킬, 에테르성, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아미노알킬, 알칸올, 아릴, 할로알킬, 하이드록시알킬, 에테르성, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 R4 및 R5는, (이들이 부착된 잘소 원자와 함께), 고리 구조의 일부를 구성하고, 이로써 식 1a로 기재된 모노머는 질소-함유 헤테로사이클 (예를 들면, 피페리딘)이다. 추가 예로서, 일 구현예에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가 예로서, 일 구현예에서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알릴, 또는 아미노알킬이다. 추가 예로서, 이 단락에서 인용된 각 구현예에서, R6은 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌일 수 있고, 그리고 R61 및 R62는 독립적으로 수소, 알릴 또는 아미노알킬일 수 있다.
일부 구현예에서, 미리형성된 아민 폴리머는 식 1c에 대응하는 아민의 잔기를 포함하는 가교결합된 아민 폴리머이다:
Figure 112017063879308-pct00017
식 1c
여기서 R7는 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이고, 그리고 R8는 지방족 또는 헤테로지방족이다. 예를 들어, 하나의 그와 같은 구현예에서, 예를 들면, R7는 수소이고, R8는 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 R7 및 R8는 독립적으로 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 R7 및 R8 중 적어도 1개는 알릴 모이어티를 포함한다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 R7 및 R8 중 적어도 1개는 아미노알킬 모이어티를 포함한다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 R7 및 R8 각각은 알릴 모이어티를 포함한다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 R7 및 R8 각각은 아미노알킬 모이어티를 포함한다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 R7는 알릴 모이어티를 포함하고, R8는 아미노알킬 모이어티를 포함한다.
일부 구현예에서, 미리형성된 아민 폴리머는 식 2에 대응하는 아민 잔기를 포함하는 가교결합된 아민 폴리머이다:
Figure 112017063879308-pct00018
식 2
여기서
m 및 n은 독립적으로 비-음의 정수이고;
R10, R20, R30, 및 R40는 독립적으로 수소, 하이드로카르빌, 또는 치환된 하이드로카르빌이고;
X1는
Figure 112017063879308-pct00019
이고;
X2는 하이드로카르빌 또는 치환된 하이드로카르빌이고;
각 X11는 독립적으로 수소, 하이드로카르빌, 치환된 하이드로카르빌, 하이드록실, 아미노, 붕산, 또는 할로이고; 그리고
z는 비-음수이다.
일 구현예에서, 미리형성된 아민 폴리머는 식 2에 대응하는 아민 잔기를 포함하는 가교결합된 아민 폴리머이고, 가교결합된 아민 폴리머는 (i) 식 2에 대응하는 아민과 다작용성 가교결합제 (선택적으로 또한 아민 모이어티를 포함함)과의 치환 중합 또는 (2) 식 2에 대응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되고, 그리고 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, 그리고 n은 0 또는 1이다.
일 구현예에서, 미리형성된 아민 폴리머는 식 2에 대응하는 아민 잔기를 포함하는 가교결합된 아민 폴리머이고, 가교결합된 아민 폴리머는 (i) 식 2에 대응하는 아민과 다작용성 가교결합제 (선택적으로 또한 아민 모이어티를 포함함)과의 치환 중합 또는 (2) 식 2에 대응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되고, 그리고 R10, R20, R30, 및 R40는 독립적으로 수소, 지방족, 아릴, 헤테로지방족, 또는 헤테로아릴이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 R10, R20, R30, 및 R40는 독립적으로 수소, 지방족, 또는 헤테로지방족이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 R10, R20, R30, 및 R40는 독립적으로 수소, 알킬, 알릴, 비닐, 또는 아미노알킬이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 R10, R20, R30, 및 R40는 독립적으로 수소, 알킬, 알릴, 비닐, -(CH2)dNH2, -(CH2)dN[(CH2)eNH2)]2이고, 여기서, d 및 e는 독립적으로 2-4. 이 단락의 각 전술한 예시적인 구현예에서, m 및 z는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, 그리고 n은 0 또는 1일 수 있다.
일 구현예에서, 미리형성된 아민 폴리머는 식 2에 대응하는 아민 잔기를 포함하는 가교결합된 아민 폴리머이고, 가교결합된 아민 폴리머는 (i) 식 2에 대응하는 아민과 다작용성 가교결합제 (선택적으로 또한 아민 모이어티를 포함함)과의 치환 중합 또는 (2) 식 2에 대응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되고, 그리고 X2 은 지방족 또는 헤테로지방족이다. 예를 들어, 하나의 그와 같은 구현예에서 X2 은 지방족 또는 헤테로지방족이고, 그리고 R10, R20, R30, 및 R40는 독립적으로 수소, 지방족, 헤테로지방족이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 X2 은 알킬 또는 아미노알킬이고, 그리고 R10, R20, R30, 및 R40는 독립적으로 수소, 지방족, 또는 헤테로지방족이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 X2 은 알킬 또는 아미노알킬이고, 그리고 R10, R20, R30, 및 R40는 독립적으로 수소, 알킬, 알릴, 비닐, 또는 아미노알킬이다. 이 단락의 각 전술한 예시적인 구현예에서, m 및 z는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, 그리고 n은 0 또는 1일 수 있다.
일 구현예에서, 미리형성된 아민 폴리머는 식 2에 대응하는 아민 잔기를 포함하는 가교결합된 아민 폴리머이고, 가교결합된 아민 폴리머는 (i) 식 2에 대응하는 아민과 다작용성 가교결합제 (선택적으로 또한 아민 모이어티를 포함함)과의 치환 중합 또는 (2) 식 2에 대응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되고, 그리고 m은 양의 정수.예를 들어, 하나의 그와 같은 구현예에서 m은 양의 정수이고, z는 제로이고, 그리고 R20는 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 m은 양의 정수 (예를 들면, 1 내지 3)이고, z는 양의 정수 (예를 들면, 1 내지 2)이고, X11 은 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이고, 그리고 R20는 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 m은 양의 정수이고, z는 제로, 1 또는 2이고, X11 은 수소 알킬, 알케닐, 또는 아미노알킬이고, 그리고 R20는 수소, 알킬, 알케닐, 또는 아미노알킬이다.
일 구현예에서, 미리형성된 아민 폴리머는 식 2에 대응하는 아민 잔기를 포함하는 가교결합된 아민 폴리머이고, 가교결합된 아민 폴리머는 (i) 식 2에 대응하는 아민과 다작용성 가교결합제 (선택적으로 또한 아민 모이어티를 포함함)과의 치환 중합 또는 (2) 식 2에 대응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되고, 그리고 n은 양의 정수이고, 그리고 R30는 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 n은 0 또는 1이고, 그리고 R30는 수소, 알킬, 알케닐, 또는 아미노알킬이다.
일 구현예에서, 미리형성된 아민 폴리머는 식 2에 대응하는 아민 잔기를 포함하는 가교결합된 아민 폴리머이고, 가교결합된 아민 폴리머는 (i) 식 2에 대응하는 아민과 다작용성 가교결합제 (선택적으로 또한 아민 모이어티를 포함함)과의 치환 중합 또는 (2) 식 2에 대응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되고, 그리고 m 및 n은 독립적으로 비-음의 정수이고, X2 은 지방족 또는 헤테로지방족이다. 예를 들어, 하나의 그와 같은 구현예에서 m은 0 내지 2이고, n은 0 또는 1이고, X2 은 지방족 또는 헤테로지방족이고, 그리고 R10, R20, R30, 및 R40는 독립적으로 수소, 지방족, 또는 헤테로지방족이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 m은 0 내지 2이고, n은 0 또는 1이고, X2은 알킬 또는 아미노알킬이고, 그리고 R10, R20, R30, 및 R40는 독립적으로 수소, 지방족, 또는 헤테로지방족이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 m은 0 내지 2이고, n은 0 또는 1이고, X2 은 알킬 또는 아미노알킬이고, 그리고 R10, R20, R30, 및 R40는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 또는 아미노알킬이다.
일부 구현예에서, 미리형성된 아민 폴리머는 식 2a에 대응하는 아민의 잔기를 포함하는 가교결합된 아민 폴리머이고, 그리고 가교결합된 아민 폴리머는 식 2a에 대응하는 아민과 다작용성 가교결합제 (선택적으로 또한 아민 모이어티를 포함함)과의 치환 중합에 의해 제조된다:
Figure 112017063879308-pct00020
식 2a
여기서
m 및 n은 독립적으로 비-음의 정수이고;
각 R11는 독립적으로 수소, 하이드로카르빌, 헤테로지방족, 또는 헤테로아릴이고;
R21 및 R31는, 독립적으로 수소 또는 헤테로지방족이고;
R41는 수소, 치환된 하이드로카르빌, 또는 하이드로카르빌이고;
X1는
Figure 112017063879308-pct00021
이고;
X2는 알킬 또는 치환된 하이드로카르빌이고;
각 X12는 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 아미노알킬, 붕산 또는 할로이고; 그리고
z는 비-음수이다.
일 구현예에서, 미리형성된 아민 폴리머는 식 2a에 대응하는 아민의 잔기를 포함하는 가교결합된 아민 폴리머이고, 가교결합된 아민 폴리머는 식 1에 대응하는 아민과 다작용성 가교결합제 (선택적으로 또한 아민 모이어티를 포함함)과의 치환 중합에 의해 제조된다. 예를 들어, 하나의 그와 같은 구현예에서, m 및 z는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, 그리고 n은 0 또는 1이다.
일 구현예에서, 미리형성된 아민 폴리머는 식 2a에 대응하는 아민의 잔기를 포함하는 가교결합된 아민 폴리머이고, 가교결합된 아민 폴리머는 식 2a에 대응하는 아민과 다작용성 가교결합제 (선택적으로 또한 아민 모이어티를 포함함)과의 치환 중합에 의해 제조되고, 그리고 각 R11 은 독립적으로 수소, 지방족, 아미노알킬, 할로알킬, 또는 헤테로아릴, R21이고, 그리고 R31는 독립적으로 수소 또는 헤테로지방족이고, 그리고 R41는 수소, 지방족, 아릴, 헤테로지방족, 또는 헤테로아릴이다. 예를 들어, 하나의 그와 같은 구현예에서 각 R11 은 수소, 지방족, 아미노알킬, 또는 할로알킬이고, R21 및 R31는 독립적으로 수소 또는 헤테로지방족이고, 그리고 R41는 수소, 알킬아미노, 아미노알킬, 지방족, 또는 헤테로지방족이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 각 R11 은 수소, 지방족, 아미노알킬, 또는 할로알킬이고, R21 및 R31는 수소 또는 아미노알킬이고, 그리고 R41는 수소, 지방족, 또는 헤테로지방족이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 각 R11 및 R41는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 아미노알킬이고, 그리고 R21 및 R31는 독립적으로 수소 또는 헤테로지방족이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 각 R11 및 R41는 독립적으로 수소, 알킬, -(CH2)dNH2, -(CH2)dN[(CH2)eNH2)]2이고, 여기서, d 및 e는 독립적으로 2 내지 4이고, 그리고 R21 및 R31는 독립적으로 수소 또는 헤테로지방족이다. 이 단락의 각 전술한 예시적인 구현예에서, m 및 z는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, 그리고 n은 0 또는 1일 수 있다.
식 2a에 대응하는 반복 단위체를 포함하는 폴리머의 합성에 대한 예시적인 아민은, 비제한적으로, 하기를 표 A에서 나타낸 아민을 포함한다.
Figure 112017063879308-pct00022
Figure 112017063879308-pct00023
식 2a에 대응하는 아민의 잔기를 포함하는 폴리머의 합성을 위한 예시적인 가교결합제는 비제한적으로 표 B에서 나타낸 가교결합제를 포함한다.
Figure 112017063879308-pct00024
일부 구현예에서, 미리형성된 아민 폴리머는 식 2b에 대응하는 아민의 잔기를 포함하는 가교결합된 아민 폴리머이고 가교결합된 아민 폴리머는 식 2b에 대응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조된다:
Figure 112017063879308-pct00025
식 2b
여기서
m 및 n은 독립적으로 비-음의 정수이고;
각 R12는 독립적으로 수소, 치환된 하이드로카르빌, 또는 하이드로카르빌이고;
R22 및 R32는 독립적으로 수소 치환된 하이드로카르빌, 또는 하이드로카르빌이고;
R42는 수소, 하이드로카르빌 또는 치환된 하이드로카르빌이고;
X1는
Figure 112017063879308-pct00026
이고;
X2는 알킬, 아미노알킬, 또는 알칸올이고;
각 X13는 독립적으로 수소, 하이드록시, 지환족, 아미노, 아미노알킬, 할로겐, 알킬, 헤테로아릴, 붕산 또는 아릴이고;
z는 비-음수이고, 그리고
식 2b에 대응하는 아민은 적어도 1개의 알릴 그룹을 포함한다.
일 구현예에서, 미리형성된 아민 폴리머는 식 2b에 대응하는 아민의 잔기를 포함하는 가교결합된 아민 폴리머이고, 가교결합된 아민 폴리머는 식 2b에 대응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되고, 그리고 m 및 z는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, 그리고 n은 0 또는 1이다.
일 구현예에서, 미리형성된 아민 폴리머는 식 2b에 대응하는 아민의 잔기를 포함하는 가교결합된 아민 폴리머이고, 가교결합된 아민 폴리머는 식 1에 대응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되고, 그리고 (i) R12 또는 R42는 독립적으로, 적어도 1개의 알릴 또는 비닐 모이어티를 포함하고, (ii) m은 양의 정수이고, 그리고 R22는 적어도 1개의 알릴 또는 비닐 모이어티를 포함하거/거나 (iii) n은 양의 정수이고, 그리고 R32는 적어도 1개의 알릴 모이어티를 포함한다. 예를 들어, 하나의 그와 같은 구현예에서, m 및 z는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, 그리고 n은 0 또는 1이다. 예를 들어, 하나의 그와 같은 구현예에서 R12 또는 R42는, 함께 적어도 2개의 알릴 또는 비닐 모이어티를 포함한다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서, m은 양의 정수이고, 그리고 R12, R22 및 R42는, 함께 적어도 2개의 알릴 또는 비닐 모이어티를 포함한다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서, n은 양의 정수이고, 그리고 R12, R32 및 R42는, 함께 적어도 2개의 알릴 또는 비닐 모이어티를 포함한다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서, m은 양의 정수이고, n은 양의 정수이고, 그리고 R12, R22, R32 및 R42는, 함께 적어도 2개의 알릴 또는 비닐 모이어티를 포함한다.
일 구현예에서, 미리형성된 아민 폴리머는 식 2b에 대응하는 아민의 잔기를 포함하는 가교결합된 아민 폴리머이고, 가교결합된 아민 폴리머는 식 2b에 대응하는 아민의 라디칼 중합에 의해 제조되고, 그리고 각 R12 은 독립적으로 수소, 아미노알킬, 알릴, 또는 비닐이고, R22 및 R32는 독립적으로 수소, 알킬, 아미노알킬, 할로알킬, 알케닐, 알칸올, 헤테로아릴, 지환족 헤테로사이클릭, 또는 아릴이고, 그리고 R42는 수소 또는 치환된 하이드로카르빌이다. 예를 들어, 하나의 그와 같은 구현예에서 각 R12 은 아미노알킬, 알릴 또는 비닐이고, R22 및 R32는 독립적으로 수소, 알킬, 아미노알킬, 할로알킬, 알케닐, 또는 알칸올이고, 그리고 R42는 수소 또는 치환된 하이드로카르빌이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 각 R12 및 R42는 독립적으로 수소, 알킬, 알릴, 비닐, -(CH2)dNH2 또는 -(CH2)dN[(CH2)eNH2]2이고, 여기서, d 및 e는 독립적으로 2 내지 4이고, 그리고 R22 및 R32는 독립적으로 수소 또는 헤테로지방족이다.
식 2b에 의해 기재된 폴리머의 합성에 대한 예시적인 아민 및 가교결합제 (또는 그것의 염, 예를 들면 그것의 염산, 인산, 황산, 또는 브롬화수소산성 염)은 비제한적으로 표 C의 것을 포함한다.
Figure 112017063879308-pct00027
일부 구현예에서, 미리형성된 아민 폴리머는 식 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a 및 2b 중 임의의 것에서 기재된 모노머를 또는 식 2에 의해 기재된 반복 단위체로 구성된 선형 폴리머를 이용하는 수득한 미리형성된 폴리머와, 가교결합 부위로서 쓰일 수 있는 외부 가교결합제 또는 기존의 폴리머 작용기와의 반응으로부터 유도된 가교결합된 아민 폴리머 이다. 식 3은 미리형성된 코폴리머 또는 삼원중합체의 반복 단위체일 수 있고, X15는 랜덤, 교대, 또는 블록 코폴리머이다. 식 3 중 반복 단위는 또한 분지형, 또는 하이퍼분지형인 미리형성된 폴리머의 반복 단위를 나타낼 수 있고, 상기 1차 분지점은 폴리머의 주쇄에서 임의의 원자로부터 유래할 수 있다:
Figure 112017063879308-pct00028
식 3
여기서
R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 하이드로카르빌, 치환된 하이드로카르빌, 하이드록실, 아미노, 붕산 또는 할로이고;
X15는
Figure 112017063879308-pct00029
이고,
X5는 하이드로카르빌, 치환된 하이드로카르빌, 옥소 (-O-), 또는 아미노이고 그리고
z는 비-음수이다.
일 구현예에서, R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 아릴, 또는 헤테로아릴, X5는 하이드로카르빌, 치환된 하이드로카르빌, 옥소 또는 아미노이고, 그리고 m 및 z는 비-음의 정수이다. 또 다른 구현예에서, R15, R16 및 R17은 독립적으로 지방족 또는 헤테로지방족, X5는 하이드로카르빌, 치환된 하이드로카르빌, 옥소 (-O-) 또는 아미노이고, 그리고 m 및 z는 비-음의 정수이다. 또 다른 구현예에서, R15, R16 및 R17은 독립적으로 불포화된 지방족 또는 불포화된 헤테로지방족, X5는 하이드로카르빌, 치환된 하이드로카르빌, 옥소, 또는 아미노이고, 그리고 z는 비-음의 정수이다. 또 다른 구현예에서, R15, R16 및 R17은 독립적으로 알킬 또는 헤테로알킬, X5는 하이드로카르빌, 치환된 하이드로카르빌, 옥소, 또는 아미노이고, 그리고 z는 비-음의 정수이다. 또 다른 구현예에서, R15, R16 및 R17는 독립적으로 알킬아미노, 아미노알킬, 하이드록실, 아미노, 붕산, 할로, 할로알킬, 알칸올, 또는 에테르성이고, X5는 하이드로카르빌, 치환된 하이드로카르빌, 옥소, 또는 아미노이고, 그리고 z는 비-음의 정수이다. 또 다른 구현예에서, R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 하이드로카르빌, 치환된 하이드로카르빌, 하이드록실, 아미노, 붕산 또는 할로이고, X5는 옥소, 아미노, 알킬아미노, 에테르성, 알칸올, 또는 할로알킬이고, 그리고 z는 비-음의 정수이다.
라디칼 중합 반응에서 사용될 수 있는 예시적인 가교결합제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 1종 이상의 다작용성 가교결합제 예컨대:1,4-비스(알릴아미노)부탄, 1,2-비스(알릴아미노)에탄, 2-(알릴아미노)-1-[2-(알릴아미노)에틸아미노]에탄, 1,3-비스(알릴아미노)프로판, 1,3-비스(알릴아미노)-2-프로판올, 트리알릴아민, 디알릴아민, 디비닐벤젠, 1,7-옥타디엔, 1,6-헵타디엔, 1,8-노나디엔, 1,9-데카디엔, 1,4-디비닐옥시부탄, 1,6-헥사메틸렌비스아크릴아미드, 에틸렌 비스아크릴아미드, N,N′-비스(비닐설포닐아세틸)에틸렌 디아민, 1,3-비스(비닐설포닐) 2-프로판올, 비닐설폰, N,N′-메틸렌비스아크릴아미드 폴리비닐 에테르, 폴리알릴에테르, 디비닐벤젠, 1,4-디비닐옥시부탄, 및 이들의 조합.
식 1 내지 3 중 모노머 및 폴리머로부터 유도된 가교결합된 폴리머는 용액 또는 벌크에서 또는 분산매에서 합성될 수 있다. 본 개시내용의 폴리머의 합성에 적합한 용매의 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 물, 저비점 알코올 (메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올), 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 헵탄, 클로로벤젠, 톨루엔.
이전에 언급한 바와 같이, 제1 중합 단계의 생성물은 바람직하게는, 직경이 5 내지 1000 마이크론 범위, 바람직하게는 10 내지 500 마이크론 및 가장 바람직한 40 - 180 마이크론로 조절된 비드의 형태이다.
제1 중합 단계의 생성물은 바람직하게는, 물 중 팽윤비가 2 내지 10, 더 바람직하게는 약 3 내지 약 8, 및 가장 바람직하게는 약 4 내지 약 6인 비드 형태이다.
추가로, 제1 중합 단계로부터 생긴 가교결합된 폴리머 비드가 양성자화되면, 이것은 제2 가교결합 단계에서 질소-질소 가교결합의 양을 감소시킬 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서 미리형성된 아민 폴리머는 염기, 바람직하게는 강염기 예컨대 하이드록사이드 염기에 의한 처리에 의해 적어도 부분적으로 탈양성자화된다. 예를 들어, 일 구현예에서 상기 염기는 NaOH, KOH, NH4OH, NaHCO3, Na2CO3, K2CO3, LiOH, Li2CO3, CsOH 또는 다른 금속 하이드록사이드일 수 있다. 전하가 탈양성자화에 의해 미리형성된 가교결합된 아민 폴리머 비드 로부터 제거된다면, 비드는 붕괴할 것이고 제 2 단계에서 사용된 가교결합제는, 비드가 붕괴로부터 예방되지 않으면, 폴리머 상의 결합 부위에 접근할 수 없다. 가교결합된 폴리머 비드가 붕괴되지 않도록 하는 하나의 수단은 비드를 팽윤시키기 위한 팽윤제 예컨대 물을 사용하는 것이고, 그렇게 함으로써 제2-단계 가교결합제가 결합 부위를 가로지르게 된다.
미리형성된 폴리머은 가교결합되어, 적어도 2종의 아민-반응성 작용기를 함유하는 가교결합 화합물의 범위 중 임의의 것을 사용하여 후-중합 가교결합된 폴리머를 형성할 수 있다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 가교결합제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 2종의 아민-반응성 그룹을 함유하는 화합물이다: 할라이드, 에폭사이드, 포스겐, 무수물, 카바메이트, 카보네이트, 이소시아네이트, 티오이소시아네이트, 에스테르, 활성화된 에스테르, 카복실산 및 그것의 유도체, 설포네이트 및 그것의 유도체, 아실 할라이드, 아지리딘, 알파기호,베타기호-불포화된 카보닐, 케톤, 알데하이드, 및 펜타플루오로아릴 그룹. 가교결합제는 예를 들면, 표 B로부터 선택된 가교결합제를 포함하는 본 명세서에서 개시된 가교결합제 중 임의의 것일 수 있다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 가교결합제는 디할라이드 예컨대 디클로로알칸이다.
전술한 바와 같이, 특정 구현예에서 미리형성된 아민 폴리머용 팽윤제는 가교결합제와 함께 제2 중합 단계를 위한 반응 혼합물 내에 포함될 수 있다. 일반적으로, 팽윤제 및 가교결합제는 혼화성일 수 있거나, 또는 불혼화성 및 팽윤제는 미리형성된 아민 폴리머를 팽윤시키기 위해 수용역을 갖는 임의의 조성물 또는 조성물의 조합물일 수 있다. 예시적인 팽윤제는 극성 용매 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 포름산, 아세트산, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 니트로메탄, 프로필렌 카보네이트, 또는 이들의 조합물을 포함한다. 추가로, 반응 혼합물에 포함된 팽윤제의 양은 전형적으로 팽윤제에 대한 미리형성된 아민 폴리머의 흡수 수용력 미만일 것이다. 예를 들어, 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 폴리머의 중량 비가 4:1 미만인 것이 일반적으로 바람직하다. 추가 예로서, 일부 구현예에서 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 폴리머의 중량 비는 3:1 미만일 것이다. 추가 예로서, 일부 구현예에서 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 폴리머의 중량 비는 2:1 미만일 것이다. 추가 예로서, 일부 구현예에서 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 폴리머의 중량 비 미만 1:1 미만일 것이다. 추가 예로서, 일부 구현예에서 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 폴리머의 중량 비 0.5:1 미만이다. 추가 예로서, 일부 구현예에서 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 폴리머의 중량 비 0.4:1 미만이다. 추가 예로서, 일부 구현예에서 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 폴리머의 중량 비 0.3:1 미만이다. 일반적으로, 그러나, 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 폴리머의 중량 비는 전형적으로 적어도 0.05:1, 각각일 것이다.
팽윤제가 물을 포함할 때, 반응 혼합물 중 물 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 전형적으로 약 4:1 (물 대 폴리머) 미만일 것이다. 예를 들어, 하나의 그와 같은 구현예에서 반응 혼합물은 팽윤제로서 물을 포함하고 반응 혼합물 중 물 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 전형적으로 미만 약 3.5:1 미만일 것이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 반응 혼합물은 팽윤제로서 물을 포함하고 반응 혼합물 중 물 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 전형적으로 미만 약 3:1 미만일 것이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 반응 혼합물은 팽윤제로서 물을 포함하고 반응 혼합물 중 물 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 전형적으로 미만 약 2.5:1 미만일 것이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 반응 혼합물은 팽윤제로서 물을 포함하고 반응 혼합물 중 물 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 전형적으로 미만 약 2:1 미만일 것이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 반응 혼합물은 팽윤제로서 물을 포함하고 반응 혼합물 중 물 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 전형적으로 미만 약 1.5:1 미만일 것이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 반응 혼합물은 팽윤제로서 물을 포함하고 반응 혼합물 중 물 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 전형적으로 미만 약 1:1 미만일 것이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 반응 혼합물은 팽윤제로서 물을 포함하고 반응 혼합물 중 물 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 전형적으로 약 0.75:1 미만일 것이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 반응 혼합물은 팽윤제로서 물을 포함하고 반응 혼합물 중 물 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 전형적으로 약 0.5:1 미만일 것이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 반응 혼합물은 팽윤제로서 물을 포함하고 반응 혼합물 중 물 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 전형적으로 미만 약 0.25:1 미만일 것이다. 일반적으로, 그러나, 물이 팽윤제로서 이용될 때 반응 혼합물 중 물 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 전형적으로 적어도 약 0.15:1 (물 to 폴리머)일 것이지만, 미리형성된 아민 폴리머의 물 흡수 수용력 미만일 것이다. 추가 예로서, 일 구현예에서 반응 혼합물 중 물 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 전형적으로 적어도 약 0.2:1일 것이지만, 미리형성된 아민 폴리머의 물 흡수 수용력 미만일 것이다. 추가 예로서, 일 구현예에서 반응 혼합물 중 물 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 전형적으로 적어도 약 0.25:1일 것이지만, 미리형성된 아민 폴리머의 물 흡수 수용력 미만일 것이다. 추가 예로서, 일 구현예에서 반응 혼합물 중 물 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 전형적으로 적어도 약 0.5:1일 것이지만, 미리형성된 아민 폴리머의 물 흡수 수용력 미만일 것이다. 추가 예로서, 일 구현예에서 반응 혼합물 중 물 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 전형적으로 적어도 약 0.75:1일 것이지만, 미리형성된 아민 폴리머의 물 흡수 수용력 미만일 것이다. 추가 예로서, 일 구현예에서 반응 혼합물 중 물 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 전형적으로 적어도 약 1:1일 것이지만, 미리형성된 아민 폴리머의 물 흡수 수용력 미만일 것이다. 추가 예로서, 일 구현예에서 반응 혼합물 중 물 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 전형적으로 적어도 약 1.5:1일 것이지만, 미리형성된 아민 폴리머의 물 흡수 수용력 미만일 것이다. 추가 예로서, 일 구현예에서 반응 혼합물 중 물 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 전형적으로 적어도 약 2:1일 것이지만, 미리형성된 아민 폴리머의 물 흡수 수용력 미만일 것이다. 추가 예로서, 일 구현예에서 반응 혼합물 중 물 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 전형적으로 적어도 약 2.5:1일 것이지만, 미리형성된 아민 폴리머의 물 흡수 수용력 미만일 것이다. 추가 예로서, 일 구현예에서 반응 혼합물 중 물 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 전형적으로 적어도 약 3:1일 것이지만, 미리형성된 아민 폴리머의 물 흡수 수용력 미만일 것이다. 추가 예로서, 일 구현예에서 반응 혼합물 중 물 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 전형적으로 적어도 약 3.5:1일 것이지만, 미리형성된 아민 폴리머의 물 흡수 수용력 미만일 것이다. 따라서, 특정 구현예에서 물 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 약 0.15:1 내지 약 4:1 범위일 것이다. 추가 예로서, 특정 구현예에서 물 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 약 0.2:1 내지 약 3.5:1 범위일 것이다. 추가 예로서, 특정 구현예에서 물 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 약 0.2:1 내지 약 3:1 범위일 것이다.
각각의 전술한 구현예에서, 반응 혼합물은 광범위한 양의 가교결합제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 일 구현예에서 가교결합제는 반응 혼합물 중 미리형성된 아민 폴리머의 양에 대해 큰 과응으로 사용될 수 있다. 언급된 상이하게, 그와 같은 구현예에서 가교결합제는 가교결합 용매이고, 즉, 반응 혼합물의 용매 및 미리형성된 아민 폴리머의 가교결합제 모두이다. 그와 같은 구현예에서, 다른 용매는 선택적으로 반응 혼합물 내에 포함될 수 있지만, 요구되지는 않는다. 대안적으로, 미리형성된 아민 폴리머, 팽윤제 및 가교결합제는 가교결합제와 혼화성이 있고 팽윤제와는 불혼화성인 용매 내에 분산될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서 팽윤제는 극성 용매일 수 있고; 일부 그와 같은 구현예에서, 예를 들면, 팽윤제는 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 포름산, 아세트산, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 니트로메탄, 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 추가 예로서, 팽윤제가 극성 용매를 포함할 때, 반응 혼합물의 용매계는 전형적으로 무극성 용매 예컨대 펜탄, 사이클로펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, 클로로포름, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디클로로프로판, 디클로로부탄, 또는 이들의 조합물을 포함할 것이다. 특정 구현예에서, 가교결합제 및 용매은 동일할 수 있고; 즉, 용매는 가교결합 용매 예컨대 1,2-디클로로에탄, 1,3-디클로로프로판, 1,4-디클로로부탄 또는 이들의 조합물이다.
반응 혼합물이 팽윤제를 포함하는 구현예들에서, 미리형성된 아민 폴리머를 용매 (때때로 대안적으로 분산제로 칭함)와 조합한 후, 미리형성된 아민 폴리머는 반응 혼합물에서 팽윤제와 조합되는 것이 때때로 바람직하다. 특정 구현예에서, 수득한 가교결합된 폴리머는 미리형성된 아민 폴리머가 미리형성된 아민 폴리머가 팽윤제와 조합되기 전에 팽윤제와 불혼화성인 용매 (분산제)와 조합될 때 덜 응집되는 경향이 있다. 따라서, 특정 구현예에서 중합후 가교결합된 아민 입자의 집단의 대표적인 샘플 중 입자의 25% 미만은 덩어리로 응집된다. 예를 들어, 일부 구현예에서 중합후 가교결합된 아민 입자의 집단의 대표적인 샘플 중 입자의 20% 미만은 덩어리로 응집된다. 추가 예로서, 일부 구현예에서 중합후 가교결합된 아민 입자의 집단의 대표적인 샘플 중 입자의 15% 미만은 덩어리로 응집된다. 추가 예로서, 일부 구현예에서 중합후 가교결합된 아민 입자의 집단의 대표적인 샘플 중 입자의 10% 미만은 덩어리로 응집된다. 추가 예로서, 일부 구현예에서 중합후 가교결합된 아민 입자의 집단의 대표적인 샘플 중 입자의 5% 미만은 덩어리로 응집된다. 추가 예로서, 일부 구현예에서 중합후 가교결합된 아민 입자의 집단의 대표적인 샘플 중 입자의 1% 미만은 덩어리로 응집된다. 응집은 현미경검사 또는 입자 크기 분포를 측정하는 다른 수단을 사용하여 평가될 수 있다. 응집의 결여는 거시적 및/또는 현미경적 덩어리가 결여된 일반적으로 분리된 자유 유동 비드로서 정의될 수 있다. 입자 크기 분포 (다른 곳에 정의된 바와 같음)는, 예를 들면 중합후 가교결합된 아민 폴리머의 평균 크기 (d(50)) 및/또는 d(90)이 이전에 기재된 바와 같이 미리형성된 아민 폴리머에 비해 가교결합 단계 후에 증가하는 경우, 응집이 일어났음을 가리킬 수 있다.
일 구현예에서, 미리형성된 아민 폴리머는 제1 단계에서 형성되고 미리형성된 아민 폴리머는 제1 및 제2 단계 사이에서 미리형성된 아민 폴리머를 단리하지 않고 중합후 가교결합된 폴리머에 대한 제2 단계에서 가교결합된다 (때때로 "원-포트 합성"으로 불림). 예를 들어, 하나의 그러한 구현예에서 미리형성된 아민 폴리머는 제1 반응 혼합물 (본원에서 이전에 기재된 바와 같음)에서 형성되고, 제1 반응 혼합물에서 형성된 미리형성된 아민 폴리머를 단리하지 않고, 이후 미리형성된 아민 폴리머는 본 명세서에서 개시된 가교결합제 중 어느 것 (예를 들면, 표 B로부터 선택된 가교결합제 포함)을 사용하여 가교결합된다. 추가 예로서, 하나의 그러한 구현예에서 미리형성된 폴리머는 본원에 개시된 무극성 용매 중 어느 것 (예를 들어, 가교결합 용매 포함)에 분산되어 반응 혼합물을 형성할 수 있고 팽윤제가 반응 혼합물에 첨가된다. 하나의 그러한 예시적인 구현예에서, 가교결합제는 표 B로부터 선택되고, 용매는 가교결합 물-불혼화성 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄 ("DCE") 또는 1,3-디클로로프로판 ("DCP")이며, 팽윤제는 물을 포함한다. 전술한 각 구현예에서, 미리형성된 폴리머는 식 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a 및 2b 중 어느 것에 기재된 모노머의 잔기를 함유하는 아민-함유 폴리머 또는 식 3에 기재된 반복 단위로 구성된 선형 폴리머일 수 있고; 예를 들어, 전술한 각 구현예에서, 미리형성된 폴리머는 2개 이상의 소분자 아민의 잔기 및 표 C에 개시된 가교결합제를 함유할 수 있다.
하나의 예시적인 구현예에서, 미리형성된 폴리아민 폴리머는, 예를 들면 현탁 조건 하에서 가교결합되어 표적화된 입자 크기 및 형태의 입자를 생성한다. 가교결합제는 수혼화성 또는 수혼화성일 수 있다. 수 불혼화성 가교결합제 (예를 들면, DCE 또는 DCP)가 분산제로서 사용되는 경우, 예를 들면, SIB 및/또는 SOB에서 입증된 바와 같이, 높은 클로라이드 결합 선택성이 달성된다.
하나의 구현예에서, 아민 폴리머가 형성된 다음, 동일한 반응 플라스크에서 그리고 하나의 반응 시리즈에서 추가로 가교결합될 수 있다. 가교결합된 아민 폴리머는, 예를 들면, 현탁 조건 하에서 제조되어 표적화된 입자 크기 및 형태의 입자를 생성할 수 있다. 동일한 반응 플라스크에서, 그리고 단리 없이, 비드 내의 수분 함량은 딘 스탁 (Dean Stark) 방법 또는 다른 유사한 증발 기술에 의해 낮아질 수 있다. 제2 가교결합 반응이 수행되어 원하는 특성 및 특징을 갖는 최종 폴리머를 생산할 수 있도록 물은 목적하는 양으로 조정된다.
일 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 가교결합제에 의해 가교결합된 폴리머에 도입된 임의의 잔류 아민-반응성 그룹 (예를 들면, 아민-반응성 작용기)의 농도를 감소시키기 위해 처리된다. 예를 들어, 하나의 그러한 구현예에서, 가교결합된 폴리머 (예를 들면, 이전에 기재된 바와 같은 중합후 가교결합된 폴리머)는 염기와 같은 켄칭제로 처리되고, 세척되고, 가열되고, 또는 처리되어 아민-반응성 그룹을 제거하거나 켄칭한다. 예를 들어, 일 구현예에서 가교결합된 폴리머는 수산화암모늄으로 처리된다. 수산화암모늄 처리는 반응 직후, 세척 단계 동안, 또는 폴리머가 세정되고 건조된 후에 일어날 수 있으며, 이 경우 폴리머는 다른 일련의 세척 단계를 통해 가공될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 가교결합된 폴리머는 종래의 또는 진공 오븐에서 실온을 초과하는 온도에서 일정한 기간 동안, 예를 들면 60 ℃에서 36시간 초과 동안 가열된다. 오븐 인큐베이션은 산화 가능성을 줄이기 위해 불활성 분위기 (예를 들면, 질소 또는 아르곤) 하에 일어날 수 있다.
일 구현예에서, SGF, SIB 및/또는 SOB에서 시트레이트, 포스페이트 및/또는 타우로콜레이트 대비 클로라이드에 대해 제1 선택성을 특징으로 하는 미리형성된 아민 폴리머는 중합후 가교결합 반응에서 가교결합되어 SGF, SIB 및/또는 SOB에서 시트레이트, 포스페이트 및/또는 타우로콜레이트 대비 클로라이드에 대해 제2 (상이한) 선택성을 갖는 가교결합된 폴리머 (즉, 중합후 가교결합된 폴리머)를 제공한다. 하나의 그러한 구현예에서, 미리형성된 아민 폴리머는 다작용성 시약의 치환 중합의 반응 생성물이며, 상기 다작용성 시약의 적어도 하나는 아민 모이어티를 포함한다. 또 다른 그러한 구현예에서, 미리형성된 폴리머는 반응 생성물은 적어도 하나의 아민 모이어티 또는 질소 함유 모이어티를 포함하는 모노머의 라디칼 중합의 반응 생성물이다. 제2 가교결합 단계 (이는 선택적으로 미리형성된 폴리머가 단리된 후에 또는 원-포트 반응에서 제2 단계로서 수행될 수 있음)에서, 미리형성된 아민 폴리머는, 선택적으로 아민 모이어티를 함유하는 다작용성 가교결합제를 이용하여 가교결합된다.
하나의 예시적인 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 상기 미리형성된 아민 폴리머에 대해 SIB에서 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 포스페이트에 대한 감소된 결합능을 갖는다. 예를 들어, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 미리형성된 폴리머에 대해 SIB에서 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 포스페이트에 대한 감소된 결합능을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SIB에서의 클로라이드에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 10% 더 큰 SIB에서의 클로라이드에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SIB에서의 클로라이드에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 25% 더 큰 SIB에서의 클로라이드에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SIB에서의 클로라이드에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 50% 더 큰 SIB에서의 클로라이드에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SIB에서의 클로라이드에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 75% 더 큰 SIB에서의 클로라이드에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SIB에서의 클로라이드에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 100% 더 큰 SIB에서의 클로라이드에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SIB에서의 클로라이드에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 125% 더 큰 SIB에서의 클로라이드에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SIB에서의 클로라이드에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 150% 더 큰 SIB에서의 클로라이드에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SIB에서의 클로라이드에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 200% 더 큰 SIB에서의 클로라이드에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SIB에서의 포스페이트에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 10% 미만인 SIB에서의 포스페이트에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SIB에서의 포스페이트에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 20% 미만인 SIB에서의 포스페이트에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SIB에서의 포스페이트에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 30% 미만인 SIB에서의 포스페이트에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SIB에서의 포스페이트에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 40% 미만인 SIB에서의 포스페이트에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SIB에서의 포스페이트에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 50% 미만인 SIB에서의 포스페이트에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SIB에서의 포스페이트에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 60% 미만인 SIB에서의 포스페이트에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SIB에서의 포스페이트에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 70% 미만인 SIB에서의 포스페이트에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SIB에서의 포스페이트에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 80% 미만인 SIB에서의 포스페이트에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SIB에서의 포스페이트에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 90% 미만인 SIB에서의 포스페이트에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SIB에서의 포스페이트에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 95% 미만인 SIB에서의 포스페이트에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 하기를 갖는다: (i) 클로라이드에 대한 증가된 결합능 (백분율 증가는 적어도 10%, 25%, 50%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%, 또는 심지어 적어도 200%이다) 및 미리형성된 아민 폴리머에 대한 SIB 에서 포스페이트에 대한 감소된 결합능(백분율 감소는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 심지어 적어도 95%이다) 및 (ii) 미리형성된 아민 폴리머에 대한 SGF에서의 클로라이드에 대한 감소된 결합능.
하나의 예시적인 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 미리형성된 아민 폴리머에 대한 SOB에서 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 포스페이트, 시트레이트 또는 타우로콜레이트에 대한 감소된 결합능을 갖는다. 예를 들어, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SOB에서 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 미리형성된 폴리머에 대한 포스페이트에 대한 감소된 결합능을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 상기 미리형성된 아민 폴리머에 대해 SOB에서 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 시트레이트에 대한 감소된 결합능을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 상기 미리형성된 아민 폴리머에 대해 SOB에서 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 타우로콜레이트에 대한 감소된 결합능을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 미리형성된 아민 폴리머에 대한 SOB에서 합치된 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트에 대한 감소된 결합능을 갖는다.
추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SOB에서의 클로라이드에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 10% 더 큰 SOB에서의 클로라이드에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SOB에서의 클로라이드에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 25% 더 큰 SOB에서의 클로라이드에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SOB에서의 클로라이드에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 50% 더 큰 SOB에서의 클로라이드에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SOB에서의 클로라이드에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 75% 더 큰 SOB에서의 클로라이드에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SOB에서의 클로라이드에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 100% 더 큰 SOB에서의 클로라이드에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SOB에서의 클로라이드에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 125% 더 큰 SOB에서의 클로라이드에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SOB에서의 클로라이드에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 150% 더 큰 SOB에서의 클로라이드에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SOB에서의 클로라이드에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 200% 더 큰 SOB에서의 클로라이드에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SOB에서의 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 10% 미만인 SOB에서의 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SOB에서의 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 20% 미만인 SOB에서의 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SOB에서의 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 30% 미만인 SOB에서의 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SOB에서의 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 40% 미만인 SOB에서의 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SOB에서의 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 50% 미만인 SOB에서의 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SOB에서의 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 60% 미만인 SOB에서의 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SOB에서의 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 70% 미만인 SOB에서의 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SOB에서의 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 80% 미만인 SOB에서의 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SOB에서의 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 90% 미만인 SOB에서의 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 SOB에서의 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트에 대한 미리형성된 폴리머의 결합능보다 적어도 95% 미만인 SOB에서의 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트에 대한 수용력을 갖는다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 후-중합 가교결합된 폴리머는 하기를 갖는다: (i) 클로라이드에 대한 증가된 결합능 (백분율 증가는 적어도 10%, 25%, 50%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%, 또는 심지어 적어도 200%이다) 및 미리형성된 아민 폴리머에 대한 SOB (백분율 감소는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 심지어 적어도 95%이다)에서 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트에 대한 감소된 결합능 및 (ii) 미리형성된 아민 폴리머에 대한 SGF 중 감소된 결합능.
식 1 내지 3에서 기재된 개시 분자는 본 발명의 1종 이상의 다른 모노머, 올리고머 또는 다른 중합성 그룹으로 공중합될 수 있다. 그와 같은 코폴리머 구조는, 비제한적으로, 하기를 포함할 수 있다: 블록 또는 블록-유사 폴리머, 그라프트 코폴리머, 및 랜덤 코폴리머. 식 1 내지 3에 의해 기재된 모노머의 혼입은 1% 내지 99%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 코모노머의 혼입은 20% 내지 80%이다.
단독으로 또는 병용하여 사용될 수 있는 코폴리머의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: 스티렌, 알릴아민 하이드로클로라이드, 치환된 알릴아민 하이드로클로라이드, 치환된 스티렌, 알킬 아크릴레이트, 치환된 알킬 아크릴레이트, 알킬 메타크릴레이트, 치환된 알킬 메타크릴레이트, 아크릴로니트릴, 메타크릴로니트릴, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, N-알킬아크릴아미드, N-알킬메타크릴아미드, N,N-디알킬아크릴아미드, N,N-디알킬메타크릴아미드, 이소프렌, 부타디엔, 에틸렌, 비닐 아세테이트, N-비닐 아미드, 말레산 유도체, 비닐 에테르, 알릴, 메탈릴 모노머 및 이들의 조합.이들 모노머의 작용화된 보전이 또한 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 추가의 특정 모노머 또는 코모노머는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 2-프로펜-1-일아민, 1-(알릴아미노)-2-아미노에탄, 1-[N-알릴(2-아미노에틸)아미노]-2-아미노에탄, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 프로필 메타크릴레이트 (모든 이성질체), 부틸 메타크릴레이트 (모든 이성질체), 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 이소보르닐 메타크릴레이트, 메타크릴산, 벤질 메타크릴레이트, 페닐 메타크릴레이트, 메타크릴로니트릴, a-메틸스티렌, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 프로필 아크릴레이트 (모든 이성질체), 부틸 아크릴레이트 (모든 이성질체), 2-에틸헥실 아크릴레이트, 이소보르닐 아크릴레이트, 아크릴산, 벤질 아크릴레이트, 페닐 아크릴레이트, 아크릴로니트릴, 스티렌, 글리시딜 메타크릴레이트, 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트, 하이드록시프로필 메타크릴레이트 (모든 이성질체), 하이드록시부틸 메타크릴레이트 (모든 이성질체), N,N-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, N,N-디에틸아미노에틸 메타크릴레이트, 트리에틸렌글리콜 메타크릴레이트, 이타콘산 무수물, 이타콘산, 글리시딜 아크릴레이트, 2-하이드록시에틸 아크릴레이트, 하이드록시프로필 아크릴레이트 (모든 이성질체), 하이드록시부틸 아크릴레이트 (모든 이성질체), N,N-디메틸아미노에틸 아크릴레이트, N,N-디에틸아미노에틸 아크릴레이트, 트리에틸렌글리콜 아크릴레이트, 메타크릴아미드, N-메틸아크릴아미드, N,N-디메틸아크릴아미드, N-tert-부틸메타크릴아미드, N-N-부틸메타크릴아미드, N-메틸롤메타크릴아미드, N-에틸롤메타크릴아미드, N-tert-부틸아크릴 아미드, N-N부틸아크릴아미드, N-메틸롤아크릴아미드, N-에틸롤아크릴아미드, 4-아크릴로일모폴린, 비닐 벤조산 (모든 이성질체), 디에틸아미노스티렌 (모든 이성질체), a-메틸비닐 벤조산 산 (모든 이성질체), 디에틸아미노 a-메틸스티렌 (모든 이성질체), p-비닐벤젠 설폰산, p-비닐벤젠 설폰산 나트륨 염, 트리메톡시실릴프로필 메타크릴레이트, 트리에톡시실릴프로필 메타크릴레이트, 트리부톡시실릴프로필 메타크릴레이트, 디메톡시메틸실릴프로필 메타크릴레이트, 디에톡시메틸실릴프로필 메타크릴레이트, 디부톡시메틸실릴프로필 메타크릴레이트, 디이소프로폭시메틸실릴프로필 메타크릴레이트, 디메톡시실릴프로필 메타크릴레이트, 디에톡시실릴프로필 메타크릴레이트, 디부톡시실릴프로필 메타크릴레이트, 디이소프로폭시실릴프로필 메타크릴레이트, 트리메톡시실릴프로필 아크릴레이트, 트리에톡시실릴프로필 아크릴레이트, 트리부톡시실릴프로필 아크릴레이트, 디메톡시메틸실릴프로필 아크릴레이트, 디에톡시메틸실릴프로필 아크릴레이트, 디부톡시메틸실릴프로필 아크릴레이트, 디이소프로폭시메틸실릴프로필 아크릴레이트, 디메톡시실릴프로필 아크릴레이트, 디에톡시실릴프로필 아크릴레이트, 디부톡시실릴프로필 아크릴레이트, 디이소프로폭시실릴프로필 아크릴레이트, 말레산 무수물, N-페닐말레이미드, N-부틸말레이미드, N-비닐포름아미드, N-비닐 아세트아미드, 알릴아민, 메트알릴아민, 알릴알코올, 메틸-비닐에테르, 에틸비닐에테르, 부틸비닐에테르, 부타디엔, 이소프렌, 클로로프렌, 에틸렌, 비닐 아세테이트, 및 이들의 조합.
미리형성된 가교결합된 폴리머에 대한 추가의 변형은 아민 모노머, 추가의 가교결합제, 및 폴리머를 비제한적으로 포함하는 조절제의 추가를 통해 달성될 수 있다. 변형은 공유 또는 비-공유 방법을 통해 달성될 수 있다. 이들 변형은 미리형성된 가교결합된 폴리머의 표면에 대해 편향된 변형을 포함하여, 미리형성된 폴리머 물질을 통해 고리게 또는 고르지않게 분산될 수 있다. 더욱이, 미리형성된 폴리머 중 반응성 그룹 예컨대 할로알킬 그룹 및 알릴 그룹을 유지하면서 일어나는 반응을 비제한적으로 포함하는, 미리형성된 가교결합된 폴리머의 물리적 특정을 변화시키기 위해 변형될 수 있다. 미리형성된 가교결합된 폴리머엥 대한 반응 및 변형은 비제한적으로 산-염기 반응, 친핵성 치환 반응, 마이클 반응, 비-공유 정전기 상호작용, 소수성 상호작용, 물리적 상호작용 (가교결합) 및 라디칼 반응을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 후-중합 가교결합된 아민 폴리머는 식 4에 대응하는 구조를 포함하는 가교결합된 아민 폴리머이다:
Figure 112017063879308-pct00030
식 4
식 중, 각 R은 독립적으로 수소 또는 가교결합된 아민 폴리머
Figure 112017063879308-pct00031
의 2개의 질소 원자 사이의 에틸렌 가교결합하고, 그리고 a, b, c, 및 m는 정수이다. 전형적으로, m은 확장된 폴리머 네트워크를 나타내는 큰 정수이다. 하나의 그와 같은 구현예에서, a와 b의 합 대 c의 비 (즉, a+b:c)는 약 1:1 내지 5:1의 범위이다. 예를 들어, 하나의 그와 같은 구현예에서 a와 b의 합 대 c의 비 (즉, a+b:c)는 약 1.5:1 내지 4:1의 범위이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서 a와 b의 합 대 c의 비 (즉, a+b:c)는 약 1.75:1 내지 3:1의 범위이다. 예를 들어, 하나의 그와 같은 구현예에서 a와 b의 합의 비는 57이고, c는 24이고, 그리고 m은 확장된 폴리머 네트워크를 나타내는 큰 정수이다. 각각의 전술한 구현예에서 R은 c일 수 있고, (즉, a+b:c)는 약 2:1 내지 2.5:1의 범위이다. 각각의 전술한 구현예에서 언급된 바와 같이, 각 R는 독립적으로 수소 또는 2개의 질소 원자 사이의 에틸렌 가교결합일 수 있다. 전형적으로, 그러나, 상기 R 치환체의 50-95%는 수소일 것이고, 5-50%는 에틸렌 가교결합
Figure 112017063879308-pct00032
일 것이다. 예를 들어, 하나의 그와 같은 구현예에서, 상기 R 치환체의 55-90%는 수소이고, 10-45%는 에틸렌 가교결합
Figure 112017063879308-pct00033
이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서, 상기 R 치환체의 60-90%는 수소이고, 10-40%는 에틸렌 가교결합이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서, 상기 R 치환체의 65-90%는 수소이고, 10-35%는 에틸렌 가교결합
Figure 112017063879308-pct00034
이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서, 상기 R 치환체의 70-90%는 수소이고, 10-30%는 에틸렌 가교결합이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서, 상기 R 치환체의 75-85%는 수소이고, 15-25%는 에틸렌 가교결합이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서, 상기 R 치환체의 80-85%는 수소이고, 15-20%는 에틸렌 가교결합이다. 추가 예로서, 하나의 그와 같은 구현예에서, 상기 R 치환체의 약 81%는 수소이고, 약 19%는 에틸렌 가교결합이다.
실시예에 더 상세히 기재된 바와 같이, 가교결합 및/또는 얽힘 (entanglement)이 증가된 폴리머는 더 낮은 가교결합 및/또는 얽힘을 갖는 폴리머보다 더 낮은 팽윤을 갖는 것으로 밝혀졌지만, 또한 포스페이트와 같은 간섭 이온의 결합이 유의미하게 감소되면서 더 낮은 가교결합 및/또는 얽힘 폴리머만큼 크거나 이보다 더 큰 표적 이온 (예를 들면, 클로라이드)에 대한 결합 능력을 가지고 있었다. 선택성 효과는 2가지 상이한 방식으로 도입되었다: 1) 전체 능력은 클로라이드 특이성을 위해 희생되었다. 클로라이드 결합 부위를 포함하지 않는 가교결합제 (예를 들면 에피클로로히드린)는 가교결합을 증가시키지만, 전체 능력은 폴리머에 혼입된 가교결합제의 양에 비례하여 감소된다. 2) 전체 능력은 클로라이드 특이성을 위해 보존된다: 클로라이드 결합 부위를 포함하는 가교결합제 (예를 들면 디알릴아민)는 가교결합을 증가시키지만, 전체 능력은 동일하게 유지되거나 소량만 감소된다.
본원에 기재된 폴리머는 이온 결합 특성, 일반적으로 양전하를 형성하는 양성자 결합 후 음이온-결합을 나타낸다. 바람직한 구현예에서, 폴리머는 클로라이드 결합 특성을 나타낸다. 이온 (예를 들면, 클로라이드) 결합 능력은 이온 결합제가 주어진 용액에서 결합할 수 있는 특정 이온의 양의 척도이다. 예를 들어, 이온-결합 폴리머의 결합 능력은 시험관내에서, 예를 들면, 물에서 또는 염수 용액에서 또는 위장 내강 조건을 나타내는 양이온 및 음이온을 함유하는 용액/매트릭스에서, 또는 생체내에서, 예를 들면, 이온 (예를 들면, 바이카보네이트 또는 시트레이트) 비뇨기 배출로부터, 또는 생체외에서, 예를 들면 흡인액, 예를 들면, 실험실 동물, 환자 또는 지원자로부터 얻은 차임(chime)/위장 내강 내용물을 사용하여 측정될 수 있다. 측정은 표적 이온만을 함유하는 용액에서, 또는 폴리머와 결합하기 위해 표적 이온과 경쟁하는 다른 용질을 적어도 함유하지 않는 용액에서 이뤄질 수 있다. 이러한 경우에, 비-간섭 완충액이 사용될 것이다 (예를 들면 추가의 염화나트륨을 갖거나 갖지 않는 염산의 용액). 대안적으로, 측정은 다른 경쟁 용질, 예를 들면, 수지와 결합하기 위해 표적 이온과 경쟁하는 다른 이온 또는 대사물을 함유하는 간섭 완충액에서 이뤄질 수 있다.
일부 구현예에서 폴리머는 염산에 결합한다. 생체내 사용을 위해, 예를 들면, 대사성 산증을 치료하는데 있어, 폴리머가 높은 양성자 및 클로라이드 결합 능력을 갖는 것이 바람직하다. 결합 능력의 시험관내 측정은 반드시 생체내 결합 능력으로 해석되지는 않는다. 그러므로, 시험관내 및 생체내 능력 모두의 측면에서 결합 능력을 정의하는 것이 유용하다.
HCl에서 본 발명의 폴리머의 시험관내 클로라이드 결합 능력은 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15 mmol/g보다 클 수 있다. 일부 구현예에서, 표적 이온에 대한 본 발명의 폴리머의 시험관내 클로라이드 결합 능력은 약 5.0 mmol/g 초과, 바람직하게는 약 7.0 mmol/g 초과, 더욱더 바람직하게는 약 9.0 mmol/g 초과, 및 더욱더 바람직하게는 약 10.0 mmol/g 초과이다. 일부 구현예에서, 클로라이드 결합 능력은 약 5.0 mmol/g 내지 약 25 mmol/g, 바람직하게는 약 7.5 mmol/g 내지 약 20 mmol/g, 및 더욱더 바람직하게는 약 10 mmol/g 내지 약 15 mmol/g의 범위일 수 있다. 클로라이드 결합 능력을 결정하기 위한 몇 가지 기술이 당해 기술에 공지되어 있다.
생체내 최대 결합 능력 (즉 인간의 GI 관에서 마주칠 가능성이 있는 조건에서 결합된 [양성자 및] 클로라이드의 최대 양)은 모사 위액 분석 ("SGF")에서 12-16시간 클로라이드 결합에 의해 평가될 수 있고, 모노머 및 가교결합제가 얼마나 잘 혼입되었는지에 대한 구조적인 척도이다. SGF 값은 폴리머의 이론적 최대 결합 능력의 실험적인 확인을 나타내며, 개시 물질의 화학양론에 기초하여 계산된 능력과 동일한 범위에 속한다.
양성자 결합을 상쇄하기 위해, 클로라이드는 그의 제거가 혈청 바이카보네이트에 부정적인 영향을 미치지 않기 때문에 결합되도록 선택된 음이온이다. 양성자 양전하를 중성화시키기 위해 결합되는, 클로라이드 이외의 음이온은, 포스페이트, 단쇄 지방산, 장쇄 지방산, 담즙산 또는 다른 유기 또는 무기 음이온을 포함한다. 클로라이드 이외의 이러한 음이온의 결합은, 세포내 및 세포외 구획에서 전체 바이카보네이트 저장에 영향을 미친다.
클로라이드 결합에 대한 폴리머의 선택성은 GI 내강에서 마주치는 다양한 조건, 음이온 및 음이온 농도를 모방하는 조건을 사용하여 시험관내에서 평가될 수 있다. 클로라이드 결합은 포스페이트 단독 (예를 들면 SIB [모사 장 완충액]; 또는 GI 관에서 발견되는 다양한 음이온 (예를 들면, SOB)에 대해 비교될 수 있다.
일부 구현예에서, 37 ℃에서 폴리머의 시험 완충액에의 노출 1 시간 후의 SIB 검정에서의 클로라이트 결합은 약 2.0 mmol 초과/폴리머 g, 바람직하게는 약 2.5 mmol 초과/폴리머 g, 더 바람직하게는 약 3.0 mmol 초과/폴리머 g, 더욱더 바람직하게는 약 3.5 mmol 초과/폴리머 g 및 가장 바람직하게는 약 4.0 mmol 초과/폴리머 g이다.
일부 구현예에서, 37 ℃에서 폴리머의 시험 완충액에의 노출 2 시간 후의 SOB 검정에서의 클로라이트 결합은 약 1.0 mmol 초과/폴리머 g, 바람직하게는 약 2.0 mmol 초과/폴리머 g, 더 바람직하게는 약 3.0 mmol 초과/폴리머 g, 더욱더 바람직하게는 약 3.5 mmol 초과/폴리머 g 및 가장 바람직하게는 약 4.0 mmol 초과/폴리머 g이다.
일부 구현예에서, 37 ℃에서 폴리머의 시험 완충액에의 노출 24 시간 후의 SOB 검정에서의 클로라이트 결합은 약 0.5 mmol 초과/폴리머 g, 바람직하게는 약 1 mmol 초과/폴리머 g, 더 바람직하게는 약 1.5 mmol 초과/폴리머 g, 더욱더 바람직하게는 약 2.0 mmol 초과/폴리머 g, 더욱더 바람직하게는 약 2.5 mmol 초과/폴리머 g 및 가장 바람직하게는 약 3.0 mmol 초과/폴리머 g이다. 37 ℃에서 24 시간 노출 후의 SOB에서의 클로라이드 결합은 GI 관을 통과하는 바와 같이 클로라이드을 유지하기 위해 폴리머의 능력의 하나의 측정이다.
(양성자 및) 클로라이드 체류를 측정하는 또 다른 방식은 먼저 폴리머를 SGF에 노출시키고, 상기 폴리머를 단리하고, 그 다음 상기 폴리머를 SOB에 노출시키고, 폴리머를 다시 단리하고, 그리고 그 다음 상기 폴리머를, 결장 내강, 예를 들면 "GI 구획 전이 검정" (GICTA) 완충액을 사용하여 결장 내강의 전형적인 병태에 노출시키는 것이다. 일부 구현예에서, SGF에 대한 1시간 노출, 그 다음 37 ℃에서 SOB에 대한 2 시간 노출 및 그 다음 37 ℃에서 GICTA에 대한 48 시간 노출 후의 폴리머에 결합된 나머지 클로라이드의 양은 약 0.5 mmol 초과/폴리머 g, 바람직하게는 약 0.5 mmol/폴리머 g 초과, 더 바람직하게는 약 1.0 mmol 초과/폴리머 g, 더욱더 바람직하게는 약 2.0 mmol 초과/폴리머 g 및 가장 바람직하게는 약 3.0 mmol 초과/폴리머 g이다. 일 구현예에서, 폴리머는 GI 구획 전이 검정 ("GICTA")에서 초기에 결합된 (즉, SGF 결합 단계 동안에 결합된) 클로라이드의 적어도 30%의 유지된 클로라이드 함량을 갖는다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 GI 구획 전이 검정에서 초기에 결합되었던 클로라이드의 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 심지어 적어도 90%의 유지된 클로라이드 함량을 갖는다. 일 구현예에서, 폴리머는 GI 구획 전이 검정 ("GICTA")에서 적어도 0.5, 적어도 1, 적어도 1.5, 적어도 2, 적어도 2.5, 적어도 3, 적어도 3.5, 적어도 4, 적어도 4.5, 또는 심지어 적어도 5 mmol 클로라이드/폴리머의 g의 유지된 클로라이드 함량을 갖는다. 일 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 GI 구획 전이 검정에서 초기에 결합되었던 클로라이드의 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 심지어 적어도 90%의 유지된 클로라이드 함량 및 GI 구획 전이 검정에서 적어도 0.5, 적어도 1, 적어도 1.5, 적어도 2, 적어도 2.5, 적어도 3, 적어도 3.5, 적어도 4, 적어도 4.5, 또는 심지어 적어도 5 mmol 클로라이드/폴리머의 g의 유지된 클로라이드 함량을 갖는다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 폴리머의 생체내 결합 성능은 정상 신장 기능을 갖는 인간을 포함하는 동물에게 투여 후 소변 산 수준의 변화를 측정함으로써 평가될 수 있다. 대사성 평형에 도달하도록 충분한 시간이 제공된, 투여된 폴리머의 작용에 의한 체내로부터 추가의 HCl (또는 HCl 등가물)의 제거는 소변 바이카보네이트, 적정가능한 산, 시트레이트 또는 비뇨기 산 배출의 다른 지표의 변화에서 반영된다.
양성자에 결합하기 위해, 폴리머의 아민 성분은 1차, 2차 또는 3차 아민일 수 있지만, 4차 아민은 아니다. 4차 아민은 모든 생리적 조건에서 실질적으로 전하를 유지하므로 음이온이 결합하기 전에 양성자에 결합하지 않는다. 4차 아민의 백분율은 적정 및 역적정 접근법을 포함하는 수많은 방법으로 측정될 수 있다. 간단하지만 정확한 또 다른 방법은 낮은 pH 및 높은 pH에서 음이온 (예를 들면 클로라이드) 결합을 비교하는 것이다. 낮은 pH (예를 들면 SGF 완충액 조건; pH 1.2)에서의 클로라이드 결합은 4차 아민을 다른 아민과 구별하지 않지만, 높은 pH (예를 들면 QAA 완충액 조건; pH 11.5)에서의 클로라이드 결합 분석은 구별한다. 이러한 높은 pH에서, 1차, 2차 및 3차 아민은 실질적으로 양성자화되지 않으며 클로라이드 결합에 기여하지 않는다. 따라서 이들 조건 하에 관찰된 임의의 결합은 영구적으로 전하를 띠는 4차 아민의 존재 때문일 수 있다. 낮은 pH (예를 들면 SGF 조건) 대 높은 pH (예를 들면 QAA 조건)에서의 클로라이드 결합의 비교는 4원화의 정도의 척도이고, 더 나아가 클로라이드와 힘께 결합된 양성자의 양의 척도이다. 본 개시내용의 폴리머는 40%, 30%, 20%, 10% 이하, 가장 바람직하게는 5% 4차 아민을 함유한다.
본 개시내용의 폴리머의 팽윤비는 가교결합의 정도 및 더 나아가 폴리머의 상대적 공극 크기 및 클로라이드보다 더 큰 (또는 더 큰 수화율을 갖는) 음이온에 대한 접근성의 실험적 확인을 나타낸다. 일부 구현예에서 팽윤은 탈이온수에서 측정되고 건조 폴리머의 그램 당 물의 그램 면에서 표현된다. 본 개시내용의 폴리머는 우크같기호5g/g, 우크같기호4g/g, 우크같기호3g/g, 우크같기호2g/g 또는 우크같기호1g/g의 탈이온수 중의 팽윤비를 갖는다.
GI 내강에서 경험하는 상이한 조건을 통과할 때 클로라이드를 보유하는 (클로라이드를 방출하지 않아, 다른 음이온과의 교환을 가능하게 하는) 폴리머의 능력은 상대적 생체내 효능의 예측인자가 될 가능성이 있는 중요한 특징이다. GI 구획 통과 분석 (GICTA)이 클로라이드 저류를 평가하는데 사용될 수 있다. 클로라이드 및 다른 음이온을 폴리머에 결합시키기 위해 SGF 및 그 다음 SOB (모사 장 유기/무기 완충액) 스크린이 먼저 수행되고, 폴리머는 단리되고 결장 내강 (예를 들면 GICTA 저류 분석 매트릭스)을 모방하는 조건에 40시간 동안 노출된다. 폴리머는 다시 단리되고 폴리머에 결합된 상태로 남아있는 음이온이 수산화나트륨에서 용출되고 측정된다. 본 개시내용의 폴리머는 기재된 바와 같이 클로라이드 저류 분석된 후 SGF에서 결합된 클로라이드의 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 초과 또는 가장 바람직하게는 90% 초과를 보유한다.
불균일계 중합 방법을 사용하여, 폴리머 입자는 구형 비드로서 수득되며, 이의 직경은 5 내지 1000 마이크론 범위, 바람직하게는 10 내지 500 마이크론 및 가장 바람직한 40 - 180 마이크론으로 제어된다.
일반적으로, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 본원에 개시된 양성자-결합, 가교결합된 아민 폴리머를 포함한다. 바람직하게는, 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 폴리머가 투여되는 약제의 형태는 분말, 정제, 알약, 로젠지, 샤세트, 카셰, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐, 등을 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 가교결합된 아민 폴리머만을 포함한다. 대안적으로, 약제학적 조성물은 가교결합된 아민 폴리머 외에도 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이들 제형에서 사용될 수 있는 담체, 부형제, 및 희석제뿐만 아니라 다른 것의 예는, 식품, 음료, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 알기네이트, 트라가칸쓰, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 및 탈크를 포함한다. 약제학적 조성물에서 유용한 약제학적 부형제는 추가로, 결합제, 예컨대 미세결정성 셀룰로오스, 콜로이드 실리카 및 이들의 조합 (Prosolv 90), 카보폴, 포비돈 및 잔탄검; 풍미제, 예컨대 수크로오스, 만니톨, 자일리톨, 말토덱스트린, 프럭토오스, 또는 소르비톨; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 야채 기반 지방산; 및, 선택적으로, 붕해제, 예컨대 크로스카르멜로오스 나트륨, 젤란검, 셀룰로오스의 저-치환된 하이드록시프로필 에테르, 나트륨 전분 글라이콜레이트를 포함한다. 다른 첨가제는 가소제, 안료, 탈크, 등을 포함할 수 있다. 그러한 첨가제 및 다른 적합한 성분은 당해 기술에 공지되어 있으며; 예를 들면, 문헌[Gennaro A R (ed), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition]을 참고한다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물은 상대적으로 낮은 양의 나트륨을 함유한다. 예를 들어, 하나의 그러한 구현예에서 약제학적 조성물은 용량 당 1g 미만의 나트륨을 포함한다. 추가 예로서, 하나의 그러한 구현예에서 약제학적 조성물은 용량 당 0.5 g 미만의 나트륨을 포함한다. 추가 예로서, 하나의 그러한 구현예에서 약제학적 조성물은 용량 당 0.1 g 미만의 나트륨을 포함한다. 추가 예로서, 하나의 그러한 구현예에서 약제학적 조성물은 나트륨이 없다.
일 구현예에서, 신규 만성적 대사성 산증 치료의 1일 용량은 순응도를 향상시키며 (1일당 대략 5 g 이하), 이러한 1일 용량에서 대략 3 mEq/L의 혈청 바이카보네이트의 임상적으로 유의미하고 지속적인 증가를 달성한다. 폴리머의 흡수되지 않는 성질 및 그러한 경구 약물에 대한 나트륨 부하 및/또는 다른 유해한 이온의 도입의 결여는 혈압 / 고혈압을 악화시키지 않고/거나 증가된 유체 체류 및 체액과잉을 유발하지 않고 처음으로 대사성 산증의 안정하고 만성적인 치료를 가능하게 한다. 또 다른 이점은 신장 질환의 진행 및 평생 동안의 신장 대체 요법 (주 3회 투석을 포함하는 말기 신장 질환 "ESRD")의 개시 시간 또는 신장 이식의 필요성을 더 늦추는 것이다. 둘 모두는 심각한 사망률, 낮은 삶의 질 및 전 세계 건강관리 시스템에 대한 상당한 부담과 관련이 있다. 미국에서만, 400,000명의 ESRD 환자 중 대략 20%가 사망하며, 매년 100,000명의 신규 환자가 투석을 시작한다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 혈청 바이카보네이트를 증가시키고 결합 HCl에 결합하여 포유동물 내의 혈액 pH를 정상화시키는 대사성 산증의 치료를 위해 나트륨이 없고, 비-흡수된, 가교결합된, 아민 폴리머를 포함한다. 하나의 바람직한 구현예는 적어도 1.6 mEq/L, 더 바람직하게는 적어도 2 mEq/L 및 가장 바람직하게는 3 mEq/L 이상의 혈청 바이카보네이트의 임상적으로 유의미한 증가를 유발하는 충분한 양으로 위/상부 GI 관에서 H+에 결합한 후 Cl-에 결합하는 것을 포함한다. HCl 결합의 양은 폴리머의 능력 (1 g의 폴리머 당 5 - 20 mEq의 HCl의 HCl 결합 능력의 표적화된 범위) 및 선택성에 의해 결정된다. 위에서, 유리 아민은 H+에 결합함으로써 양성자화된다. 그리고 나서, 폴리머 상의 그 자리에서 형성된 양전하는 Cl-에 결합하는데 이용가능하며; 가교결합 (크기 배제, 메쉬 크기) 및 화학 모이어티 (조정된 친수성/소수성을 통한 더 큰, 유기 이온 (예컨대 아세테이트, 프로피오네이트 및 부티레이트 또는 결장 내에 통상적으로 존재하는 다른 단쇄 지방산의 접근을 막음), 포스페이트, 담즙 및 지방산)를 통한 결합 부위의 접근을 제어함으로써, 클로라이드 이외의 음이온은 더 낮은 정도로 결합된다. 비드 가교결합 및 아민 결합 부위의 화학적 성질을 조정함으로써, 클로라이드는 하부 GI 관에서 방출되지 않도록 단단하게 결합될 수 있다. HCl는 규칙적인 장 운동/대변을 통해 체내에서 체거되어, 순 HCl 결합을 초래한다. 또 다른 구현예에서, 폴리머는 일부 사원화된/양성자화된 아민 그룹을 갖도록 미리형성되고, 클로라이드 결합은 시트레이트 또는 카보네이트와의 이온 교환을 통해 달성되며, 폴리머 상의 양이온성 결합 부위의 최대 90%가 반대 이온으로서 시트레이트 및/또는 카보네이트로 미리 로딩된다.
일 구현예에서, 혈청 바이카보네이트를 증가시키고 포유동물에서 혈액 pH를 정상화시키는 대사성 산증의 치료를 위한 나트륨이 없는, 비-흡수된, 아민 폴리머의 핵심적인 특징은 당뇨병성 신장 질환 환자에서 특히 우려되는 혈압을 증가시키거나 고혈압을 악화시키지 않는다는 점이다. 나트륨을 도입하지 않는 추가의 이점은 심부전 환자에서 특히 우려되는 체액과잉을 유발하는 유체 체류의 관련된 증가의 결여이다. 유해한 반대 이온을 도입하지 않고도 대사성 산증을 안전하고 효과적으로 치료하는 폴리머의 능력은 아직 투석이 진행되지 않은 만성 신장 질환 환자에서 특히 우려되는 신장 질환의 진행을 지연시킨다. 투석의 개시는 적어도 3, 6, 9 또는 12개월까지 지연될 수 있다.
대사성 산증의 치료를 위한 나트륨이 없는, 비-흡수된, 아민 폴리머의 또 다른 구현예에서, 폴리머는 가교결합된 비드는 (i) GI 관을 통한 수동 또는 능동 흡수를 피하도록 충분히 크고 (ii) 40 - 180 마이크론의 평균 입자 크기를 갖는 분말, 샤세트 및/또는 씹을 수 있는 정제/복용 형태로 섭취될 때 거칠거나 불쾌한 입의 감촉을 유발하지 않도록 충분히 작은 바람직한 입자 크기를 갖는 가교결합된 비드이다. 바람직하게는, 원하는 입자 크기 형태는 현탁 또는 유화 중합과 같은 불균일계 중합 반응을 통해 달성된다. GI 관을 통해 이동하는 대용량 중합체 겔과 종종 관련된 환자에서 GI 부작용을 최소화하기 위해, 폴리머의 낮은 팽윤비가 바람직하다 (물에서 자체 중량의 0.5 - 5배). 또 다른 구현예에서, 폴리머는 결장 및 장에서 Cl-/HCO3 - 교환기 (역수송체)를 차단하는 폴리머 또는 그 자체에 영구적으로/공유적으로 및/또는 일시적으로 부착된 분자 독립체를 갖는다. 역수송체를 차단하는 순 효과는 장 내강으로부터 Cl-의 흡수 및 혈청으로부터 바이카보네이트에 대한 관련된 교환을 감소시켜, 혈청 바이카보네이트를 효과적으로 증가시키는 것이다.
일 구현예에서, 가교결합된 아민 폴리머는 치료되는 상태에 따라 다른 활성 약제와 함께 공동 투여될 수 있다. 이러한 공동 투여는 동일한 복용 형태의 2가지 제제의 동시 투여, 별개의 복용 형태의 동시 투여, 및 별개의 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, 대사성 산증의 치료를 위해, 가교결합된 아민 폴리머는 비제한적으로 고혈압, 당뇨병, 비만, 심부전 및 만성 신장 질환의 합병증을 포함하는 기저 병적상태를 치료하는데 필요한 일반적인 치료와 함께 공동 투여될 수 있다. 이들 약물 및 가교결합된 아민 폴리머는 동일한 복용 형태로 함께 제형화될 수 있고 이들이 임의의 임상적으로 유의미한 약물-약물-상호작용을 나타내지 않는 한 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 치료 및 가교결합된 아민 폴리머는 개별적으로 그리고 순차적으로 투여될 수 있고, 하나의 투여 후에 다른 하나가 투여될 수 있다.
본 개시내용은 추가로, 하기 열거된 구현예를 포함한다.
구현예 1. 가교결합된 아민 폴리머의 제조 방법으로서, 미리형성된 아민 폴리머를 반응 혼합물에서 가교결합하여 가교결합된 아민 폴리머를 형성하는 것을 포함하되, 상기 반응 혼합물은 미리형성된 아민 폴리머, 용매, 가교결합제, 및 미리형성된 아민 폴리머용 팽윤제를 포함하고, 상기 미리형성된 아민 폴리머는 상기 팽윤제에 대한 흡수 수용력을 가지며, 그리고 상기 반응 혼합물 중 팽윤제의 양은 상기 팽윤제에 대한 상기 미리형성된 아민 폴리머의 흡수 수용력보다 적다.
구현예 2. 미립자 가교결합된 아민 폴리머의 제조 방법으로서, 상기 방법은 (i) 아민-함유 모노머를 중합하여 미립자 미리형성된 아민 폴리머를 형성하는 단계, (ii) 상기 미리형성된 아민 폴리머를 염기로 양성화하는 단계, (iii) 상기 탈양성자화된 미리형성된 아민 폴리머를 팽윤제로 팽윤시키는 단계, 및 (iv) 상기 미리형성된 아민 폴리머를, 반응 혼합물 중 아민-반응성 모이어티를 포함하는 가교결합제로 가교결합하는 단계를 포함하고, 상기 탄소-탄소 가교결합은 상기 중합 단계에서 주로 형성되고 질소-질소 가교결합은 상기 가교결합 단계에서 주로 형성된다.
구현예 3. 미립자 가교결합된 아민 폴리머의 제조 방법으로서, 상기 방법은 상기 미립자 가교결합된 아민 폴리머를 적어도 2개의 중합/가교결합 단계로 형성하는 것을 포함하고, 상기 제1 단계는 아민-함유 모노머를 중합하여 모사 위액 ("SGF") 중 적어도 10 mmol/g의 클로라이드 결합능 및 2 내지 10 범위의 팽윤비를 갖는 미리형성된 아민 폴리머를 형성하는 것을 포함하고, 상기 제2 단계는 미리형성된 아민 폴리머를, 반응 혼합물 중 가교결합제로 가교결합시켜 상기 미리형성된 아민 폴리머 내의 질소-질소 가교결합을 생성하는 것을 포함한다.
구현예 4. 미립자 가교결합된 아민 폴리머의 제조 방법으로서, 상기 방법은 2개의 별개의 중합/가교결합 단계를 포함하되, 상기 제1 단계는 모사 위액 ("SGF") 중 적어도 10 mmol/g의 클로라이드 결합능 및 2 내지 10 범위의 팽윤비를 갖는 미리형성된 아민 폴리머를 형성하는 것을 포함하고, 상기 제2 단계는 상기 미리형성된 아민 폴리머를, 아민 반응성 모이어티를 함유하는 가교결합제로 가교결합시켜 반응 혼합물 중 후-중합 가교결합된 아민 폴리머를 형성하는 것을 포함하고, 수득한 후-중합 가교결합된 아민 폴리머는 동일한 검정에서 포스페이트, 시트레이트 및/또는 타우로콜레이트에 대한 미리형성된 아민 폴리머의 결합능보다 더 적은 SIB 또는 SOB 중 포스페이트, 시트레이트 및/또는 타우로콜레이트에 대한 결합능을 갖는다.
구현예 5. 미립자 가교결합된 아민 폴리머의 제조 방법으로서, 상기 방법은 하기를 포함한다: (i) 모사 위액 ("SGF") 중 적어도 10 mmol/g의 클로라이드 결합능, 2 내지 10 범위의 팽윤비 및 적어도 80 마이크론의 평균 입자 크기를 갖는 미리형성된 아민 폴리머를 형성하는 단계, (ii) 상기 미리형성된 아민 폴리머를 염기로 적어도 부분적으로 탈양성자화하는 단계 및 (iii) 반응 혼합물 중 상기 탈양성자화된 미리형성된 아민 폴리머를, 아민 반응성 모이어티를 함유하는 가교결합제로 가교결합시켜 후-중합 가교결합된 아민 폴리머를 형성하는 단계.
구현예 6. 미립자 가교결합된 아민 폴리머의 제조 방법으로서, 상기 방법은 하기를 포함한다: (i) 모사 위액 ("SGF") 중 적어도 10 mmol/g의 클로라이드 결합능 및 2 내지 10 범위의 팽윤비를 갖는 미리형성된 아민 폴리머를 형성하는 단계, (ii) 적어도 부분적으로 상기 미리형성된 아민 폴리머를 염기로 양성화하는 단계, (iii) 상기 미리형성된 아민 폴리머를 팽윤제와 접촉시켜 상기 탈양성자화된 미리형성된 아민 폴리머를 팽윤시키는 단계, 및 (iv) 반응 혼합물에서 상기 팽윤된, 탈양성자화된 미리형성된 아민 폴리머를 아민 반응성 모이어티를 함유하는 가교결합제로 가교결합시켜 후-중합 가교결합된 아민 폴리머를 형성하는 단계.
구현예 7. 임의의 이전의 열거된 구현예의 방법에 있어서, 상기 팽윤제는 극성 용매이다.
구현예 8. 임의의 이전의 열거된 구현예의 방법에 있어서, 상기 팽윤제는 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 포름산, 아세트산, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 니트로메탄, 프로필렌 카보네이트, 또는 이들의 조합물이다.
구현예 9. 임의의 이전의 열거된 구현예의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 4:1 미만이다.
구현예 10. 임의의 이전의 열거된 구현예의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 3:1 미만이다.
구현예 11. 임의의 이전의 열거된 구현예의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 2:1 미만이다.
구현예 12. 임의의 이전의 열거된 구현예의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 1:1 미만이다.
구현예 13. 임의의 이전의 열거된 구현예의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 0.5:1 미만이다.
구현예 14. 임의의 이전의 열거된 구현예의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 0.4:1 미만이다.
구현예 15. 임의의 이전의 열거된 구현예의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 0.3:1 미만이다.
구현예 16. 임의의 이전의 열거된 구현예의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 적어도 0.15:1이다.
구현예 17. 임의의 이전의 열거된 구현예의 방법에 있어서, 상기 가교결합제는 적어도 2종의 아민-반응성 작용기를 포함한다.
구현예 18. 임의의 이전의 열거된 구현예의 방법에 있어서, 상기 가교결합제는 알킬 할라이드, 에폭사이드, 포스겐, 무수물, 카바메이트, 카보네이트, 이소시아네이트, 티오이소시아네이트, 에스테르, 활성화된 에스테르, 카복실산 및 그것의 유도체, 설포네이트 및 그것의 유도체, 아실 할라이드, 아지리딘, 알파기호,베타기호-불포화된 카보닐, 케톤, 알데하이드, 및 펜타플루오로아릴 그룹로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 2종의 아민-반응성 그룹을 함유하는 화합물이다.
구현예 19. 임의의 이전의 열거된 구현예의 방법에 있어서, 상기 가교결합제는 표 B로부터 선택된 가교결합제이다.
구현예 20. 임의의 이전의 열거된 구현예의 방법에 있어서, 상기 가교결합제는 디클로로알칸이다.
구현예 21. 임의의 이전의 열거된 구현예의 방법에 있어서, 상기 가교결합제는 디클로로에탄 또는 디클로로프로판이다.
구현예 22. 임의의 이전의 열거된 구현예의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물 무극성 용매를 포함한다.
구현예 23. 임의의 이전의 열거된 구현예의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물 가교결합 용매를 포함한다.
구현예 24. 임의의 이전의 열거된 구현예의 방법에 있어서, 상기 팽윤제 및 용매는 불혼화성이다.
구현예 25. 임의의 이전의 열거된 구현예의 방법에 있어서, 상기 팽윤제 및 가교결합제는 불혼화성이다.
구현예 26. 임의의 이전의 열거된 구현예의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 폴리머는, 상기 폴리머가 상기 팽윤제와 조합되기 전에 가교결합제 및 용매와 조합된다.
구현예 27. 임의의 이전의 열거된 구현예의 방법에 있어서, 상기 방법은 추가로, 상기 미리형성된 아민 폴리머를 용매계에서 형성하는 것을 포함하고 가교결합된 아민 폴리머는 상기 용매계로부터 상기 미리형성된 아민 폴리머의 단리 없이 형성된다.
구현예 28. 임의의 이전의 열거된 구현예의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 아민 폴리머는 표 C로부터 선택된 아민의 잔기를 포함한다.
구현예 29. 임의의 이전의 열거된 구현예의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 아민 폴리머는 식 1에 대응하는 아민의 잔기를 포함한다:
Figure 112017063879308-pct00035
식 1
여기서 R1, R2 및 R3는 독립적으로, 수소, 하이드로카르빌, 치환된 하이드로카르빌이고, 단, 그러나, R1, R2 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이다.
구현예 30. 임의의 이전의 열거된 구현예의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 아민 폴리머는 SIB 및/또는 SOB에서 시트레이트, 포스페이트 및/또는 타우로콜레이트에 대한 클로라이드의 제1 선택도에 의해 특성규명되고 가교결합된 폴리머는 SIB 및/또는 SOB에서 시트레이트, 포스페이트 및/또는 타우로콜레이트에 대한 클로라이드의 제2 선택도에 의해 특성규명되고, 여기서:
상기 가교결합된 폴리머는 상기 미리형성된 아민 폴리머에 대해 SIB에서 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 포스페이트에 대한 감소된 결합능을 가지며,
상기 가교결합된 폴리머는 상기 미리형성된 아민 폴리머에 대해 SOB에서 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 포스페이트에 대한 감소된 결합능을 가지며,
상기 가교결합된 폴리머는 상기 미리형성된 아민 폴리머에 대해 SOB에서 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 시트레이트에 대한 감소된 결합능을 갖거나, 또는
상기 가교결합된 폴리머는 상기 미리형성된 아민 폴리머에 대해 SOB에서 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 타우로콜레이트에 대한 감소된 결합능을 갖는, 방법.
구현예 31. 구현예 30의 방법에 있어서, 상기 가교결합된 폴리머는 미리형성된 아민 폴리머에 대해 SGF에서의 클로라이드에 대한 감소된 결합능을 갖는다.
구현예 32. 구현예 30의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 아민 폴리머에 대해, 상기 중합후 가교결합된 폴리머는 하기를 갖는다: (i) SIB에서 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 포스페이트에 대한 감소된 결합능 및 (ii) SGF 중 감소된 결합능.
구현예 33. 구현예 30의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 아민 폴리머에 대해, 상기 중합후 가교결합된 폴리머는 하기를 갖는다: (i) SOB에서, 함께, 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 포스페이트, 시트레이트 및/또는 타우로콜레이트에 대한 감소된 결합능 및 (ii) SGF 중 감소된 결합능.
구현예 34. 가교결합된 아민 폴리머의 제조 방법으로서, 미리형성된 아민 폴리머를 반응 혼합물에서 가교결합하여 가교결합된 아민 폴리머를 형성하는 것을 포함하되, 상기 반응 혼합물은 미리형성된 아민 폴리머, 용매, 및 가교결합제를 포함하고, 상기 미리형성된 아민 폴리머는 SIB 및/또는 SOB에서 시트레이트, 포스페이트 및/또는 타우로콜레이트에 대한 클로라이드의 제1 선택도에 의해 특성규명되고 가교결합된 폴리머는 SIB 및/또는 SOB에서 시트레이트, 포스페이트 및/또는 타우로콜레이트에 대한 클로라이드의 제2 선택도에 의해 특성규명되고, 여기서:
(i) 상기 가교결합된 폴리머는 상기 미리형성된 아민 폴리머에 대해 SIB에서 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 포스페이트에 대한 감소된 결합능을 가지며,
(ii) 상기 가교결합된 폴리머는 미리형성된 아민 폴리머에 대해 SIB에서 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 시트레이트에 대한 감소된 결합능을 가지며,
(iii) 상기 가교결합된 폴리머는 상기 미리형성된 아민 폴리머에 대해 SOB에서 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 시트레이트에 대한 감소된 결합능을 갖거나, 또는
(iv) 상기 가교결합된 폴리머는 상기 미리형성된 아민 폴리머에 대해 SOB에서 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 타우로콜레이트에 대한 감소된 결합능을 갖는, 방법.
구현예 35. 구현예 34의 방법에 있어서, 상기 가교결합된 폴리머는 미리형성된 아민 폴리머에 대해 SGF에서의 클로라이드에 대한 감소된 결합능을 갖는다.
구현예 36. 구현예 34의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 아민 폴리머에 대해, 상기 중합후 가교결합된 폴리머는 하기를 갖는다: (i) SIB에서 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 포스페이트에 대한 감소된 결합능 및 (ii) SGF 중 감소된 결합능.
구현예 37. 구현예 34의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 아민 폴리머에 대해, 상기 중합후 가교결합된 폴리머는 하기를 갖는다: (i) SOB에서, 함께, 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 포스페이트, 시트레이트 및/또는 타우로콜레이트에 대한 감소된 결합능 및 (ii) SGF 중 감소된 결합능.
구현예 38. 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물로서, 이 조성물은 단락 [0042] - [0066] 중 임의의 것에서 기재된 바와 같이 SGF, SIB 및/또는 SOB 시트레이트, 포스페이트 및/또는 타우로콜레이트에 대해 클로라이드의 결합능 및/또는 클로라이드의 선택도에 의해 특성규명된다.
구현예 39.HCl를 구현예 38의 약제학적 조성물의 경구 투여를 통해 제거하여 인간을 포함하는 동물에서 산/염기 장애를 치료하는 방법.
구현예 40.HCl를, 구현예 1 내지 37 중 임의 것의 방법에 의해 제조된 를 포함하는 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물의 경구 투여를 통해 제거하여 인간을 포함하는 동물에서 산/염기 장애를 치료하는 방법.
구현예 41. 가교결합된 아민 폴리머의 제조 방법으로서, 상기 방법은 (i) 미리형성된 아민 폴리머를 팽윤제로 팽윤시키는 단계, (ii) 상기 미리형성된 아민 폴리머를 분산 용매, 가교결합제, 및 팽윤제를 포함하는 반응 혼합물에서 분산시키는 단계, 및 (iii) 상기 미리형성된 아민 폴리머를 상기 반응 혼합물에서 가교결합시켜 상기 가교결합된 아민 폴리머를 형성하는 단계를 포함하고, 상기 미리형성된 아민 폴리머는 가교결합되고 상기 팽윤제에 대한 흡수 수용력을 가지며, 그리고 상기 반응 혼합물 중 팽윤제의 양은 상기 팽윤제에 대한 상기 미리형성된 아민 폴리머의 흡수 수용력보다 적은, 방법.
구현예 42. 구현예 41의 방법에 있어서, 상기 방법은 추가로, 팽윤제로 팽윤되기 전에 염기로 상기 미리형성된 아민 폴리머를 탈양성화하는 것을 포함한다.
구현예 43. 구현예 41의 방법에 있어서, 또는 42 상기 미리형성된 아민 폴리머 중 가교결합은 주로 탄소-탄소 가교결합이고 질소-질소 가교결합은 상기 가교결합 단계에서 주로 형성된다.
구현예 44. 구현예 41 내지 43 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 아민 폴리머는 모사 위액 ("SGF") 중 적어도 10 mmol/g의 클로라이드 결합능 및 2 내지 10 범위의 팽윤비를 가지며, 그리고 가교결합된 아민 폴리머는 동일한 검정에서 포스페이트, 시트레이트 및/또는 타우로콜레이트에 대한 미리형성된 아민 폴리머의 결합능보다 더 적은 SIB 또는 SOB 중 포스페이트, 시트레이트 및/또는 타우로콜레이트에 대한 결합능을 갖는다.
구현예 45. 구현예 41 내지 44 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 분산 용매는 무극성 용매를 포함한다.
구현예 46. 구현예 41 내지 45 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 분산 용매는 상기 미리형성된 아민 폴리머에 대해 화학적으로 불활성인 용매를 포함한다.
구현예 47. 구현예 41 내지 46 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 분산 용매는 가교결합 용매를 포함한다.
구현예 48. 청구항 41 내지 44에 있어서, 상기 가교결합제는 분산 용매이다.
구현예 49. 구현예 41 내지 48 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 팽윤제 및 분산 용매는 불혼화성이다.
구현예 50. 구현예 41 내지 49 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 4:1 미만이다.
구현예 51. 구현예 41 내지 50 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 3:1 미만이다.
구현예 52. 구현예 41 내지 51 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 2:1 미만이다.
구현예 53. 구현예 41 내지 52 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 1:1 미만이다.
구현예 54. 가교결합된 아민 폴리머의 제조 방법으로서, 상기 방법은 (i) 미리형성된 아민 폴리머를 팽윤제로 팽윤시키는 단계, 및 (ii) 상기 미리형성된 아민 폴리머를 가교결합하여, 가교결합제 및 팽윤제를 포함하는 반응 혼합물에서 상기 가교결합된 아민 폴리머를 형성하는 단계를 포함하고, 상기 미리형성된 아민 폴리머는 가교결합되고 상기 팽윤제에 대한 흡수 수용력을 가지며, 상기 반응 혼합물 중 팽윤제의 양은 상기 팽윤제에 대한 상기 미리형성된 아민 폴리머의 흡수 수용력보다 적고, 그리고 상기 반응 혼합물 중 상기 팽윤제 대 상기 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 1:1 미만인, 방법.
구현예 55. 구현예 41 내지 54 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 팽윤제는 극성 용매이다.
구현예 56. 구현예 41 내지 55 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 팽윤제는 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 포름산, 아세트산, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 니트로메탄, 프로필렌 카보네이트, 또는 이들의 조합물이다.
구현예 57. 구현예 41 내지 56 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 팽윤제는 물이다.
구현예 58. 구현예 41 내지 57 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 0.5:1 미만이다.
구현예 59. 구현예 41 내지 58 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 0.4:1 미만이다.
구현예 60. 구현예 41 내지 59 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 0.3:1 미만이다.
구현예 61. 구현예 41 내지 60 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 적어도 0.15:1이다.
구현예 62. 구현예 41 내지 61 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 가교결합제는 적어도 2종의 아민-반응성 작용기를 포함한다.
구현예 63. 구현예 41 내지 62 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 가교결합제는 알킬 할라이드, 에폭사이드, 포스겐, 무수물, 카바메이트, 카보네이트, 이소시아네이트, 티오이소시아네이트, 에스테르, 활성화된 에스테르, 카복실산 및 그것의 유도체, 설포네이트 및 그것의 유도체, 아실 할라이드, 아지리딘, 알파기호,베타기호-불포화된 카보닐, 케톤, 알데하이드, 및 펜타플루오로아릴 그룹로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 2종의 아민-반응성 그룹을 함유하는 화합물이다.
구현예 64. 구현예 41 내지 63 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 가교결합제는 표 B로부터 선택된 가교결합제이다.
구현예 65. 구현예 41 내지 64 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 가교결합제는 디클로로알칸이다.
구현예 66. 구현예 41 내지 65 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 가교결합제는 디클로로에탄 또는 디클로로프로판이다.
구현예 67. 구현예 41 내지 66 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 팽윤제 및 가교결합제는 불혼화성이다.
구현예 68. 구현예 41 내지 67 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 폴리머는, 상기 폴리머가 팽윤제로 팽윤되기 전에 상기 가교결합제 및 분산 용매와 조합된다.
구현예 69. 구현예 41 내지 68 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 방법은 추가로, 상기 미리형성된 아민 폴리머를 용매계에서 형성하는 것을 포함하고 가교결합된 아민 폴리머는 상기 용매계로부터 상기 미리형성된 아민 폴리머의 단리 없이 형성된다.
구현예 70. 구현예 41 내지 69 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 아민 폴리머는 식 1에 대응하는 아민의 잔기를 포함한다:
Figure 112017063879308-pct00036
식 1
구현예 71. 구현예 41 내지 69 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 아민 폴리머는 식 1a에 대응하는 아민의 잔기를 포함한다
Figure 112017063879308-pct00037
식 1a
여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드로카르빌, 또는 치환된 하이드로카르빌인, 방법.
구현예 72. 청구항 71 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다.
구현예 73. 청구항 71 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알릴, 또는 아미노알킬이다.
구현예 74. 구현예 41 내지 73 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 아민 폴리머는 표 C의 아민의 잔기를 포함한다.
구현예 75. 구현예 41 내지 74 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 아민 폴리머는 알릴아민의 잔기를 포함한다.
구현예 76. 구현예 41 내지 75 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 아민 폴리머는 디알릴프로필디아민의 잔기를 포함한다.
구현예 77. 구현예 41 내지 76 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 아민 폴리머는 알릴아민 및 디알릴프로필디아민의 잔기를 포함하는 코폴리머이다.
구현예 78. 구현예 41 내지 77 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 아민 폴리머는 SIB 및/또는 SOB에서 시트레이트, 포스페이트 및/또는 타우로콜레이트에 대한 클로라이드의 제1 선택도에 의해 특성규명되고 가교결합된 폴리머는 SIB 및/또는 SOB에서 시트레이트, 포스페이트 및/또는 타우로콜레이트에 대한 클로라이드의 제2 선택도에 의해 특성규명되고, 여기서:
(i) 상기 가교결합된 폴리머는 상기 미리형성된 아민 폴리머에 대해 SIB에서 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 포스페이트에 대한 감소된 결합능을 가지며,
(ii) 상기 가교결합된 폴리머는 상기 미리형성된 아민 폴리머에 대해 SOB에서 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 포스페이트에 대한 감소된 결합능을 가지며,
(iii) 상기 가교결합된 폴리머는 상기 미리형성된 아민 폴리머에 대해 SOB에서 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 시트레이트에 대한 감소된 결합능을 갖거나, 또는
(iv) 상기 가교결합된 폴리머는 상기 미리형성된 아민 폴리머에 대해 SOB에서 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 타우로콜레이트에 대한 감소된 결합능을 갖는, 방법.
구현예 79. 구현예 78의 방법에 있어서, 상기 가교결합된 폴리머는 미리형성된 아민 폴리머에 대해 SGF에서의 클로라이드에 대한 감소된 결합능을 갖는다
구현예 80. 구현예 78의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 아민 폴리머에 대해, 상기 중합후 가교결합된 폴리머는 하기를 갖는다: (i) SIB에서 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 포스페이트에 대한 감소된 결합능 및 (ii) SGF 중 감소된 결합능.
구현예 81. 구현예 78의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 아민 폴리머에 대해, 상기 중합후 가교결합된 폴리머는 하기를 갖는다: (i) SOB에서, 함께, 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 포스페이트, 시트레이트 및/또는 타우로콜레이트에 대한 감소된 결합능 및 (ii) SGF 중 감소된 결합능.
구현예 82. 가교결합된 아민 폴리머의 제조 방법으로서, 상기 방법은 미리형성된 아민 폴리머를 반응 혼합물에서 가교결합시켜 상기 가교결합된 아민 폴리머를 형성하는 단계를 포함하고, 상기 반응 혼합물은 상기 미리형성된 아민 폴리머, 상기 미리형성된 아민 폴리머을 팽윤시키는 팽윤제 및 디클로로에탄을 포함하는, 방법.
구현예 83. 구현예 82의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물은 분산 용매를 포함한다.
구현예 84. 구현예 82 또는 83의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물은 상기 미리형성된 아민 폴리머에 대해 화학적으로 불활성인 분산 용매 분산 용매를 포함한다.
구현예 85. 구현예 82 또는 83의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물은 분산 용매를 포함하고, 이 분산 용매는 디클로로에탄이다.
구현예 86. 구현예 82 내지 85 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 팽윤제 및 디클로로에탄는 불혼화성이다.
구현예 87. 구현예 82 내지 86 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 4:1 미만이다.
구현예 88. 구현예 82 내지 86 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 3:1 미만이다.
구현예 89. 구현예 82 내지 86 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 2:1 미만이다.
구현예 90. 구현예 82 내지 86 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 1:1 미만이다.
구현예 91. 구현예 82 내지 86 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 0.5:1 미만이다.
구현예 92. 구현예 82 내지 86 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 0.4:1 미만이다.
구현예 93. 구현예 82 내지 86 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 0.3:1 미만이다.
구현예 94. 구현예 82 내지 86 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비는 적어도 0.15:1이다.
구현예 95. 구현예 82 내지 94 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 아민 폴리머는 상기 반응 혼합물에서 가교결합되기 전에 염기로 탈양성화된다.
구현예 96. 구현예 82 내지 95 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 아민 폴리머는 가교결합되고 가교결합은 주로 탄소-탄소 가교결합이다.
구현예 97. 구현예 82 내지 96 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 팽윤제는 극성 용매이다.
구현예 98. 구현예 82 내지 96 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 팽윤제는 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 포름산, 아세트산, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 니트로메탄, 프로필렌 카보네이트, 또는 이들의 조합물이다.
구현예 99. 구현예 82 내지 96 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 팽윤제는 물이다.
구현예 100. 구현예 82 내지 99 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 아민 폴리머는 식 1에 대응하는 아민의 잔기를 포함한다:
Figure 112017063879308-pct00038
식 1
구현예 101. 구현예 82 내지 99 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 아민 폴리머는 식 1a에 대응하는 아민의 잔기를 포함한다
Figure 112017063879308-pct00039
식 1a
여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 하이드로카르빌, 또는 치환된 하이드로카르빌인, 방법.
구현예 102. 구현예 101 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 지방족 또는 헤테로지방족이다.
구현예 103. 구현예 101 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알릴, 또는 아미노알킬이다.
구현예 104. 구현예 82 내지 99 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 아민 폴리머는 표 C의 아민의 잔기를 포함한다.
구현예 105. 구현예 82 내지 99 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 아민 폴리머는 알릴아민의 잔기를 포함한다.
구현예 106. 구현예 82 내지 99 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 아민 폴리머는 디알릴프로필디아민의 잔기를 포함한다.
구현예 107. 구현예 82 내지 99 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 아민 폴리머는 알릴아민 및 디알릴프로필디아민의 잔기를 포함하는 코폴리머이다.
구현예 108. 구현예 82 내지 107 중 임의의 것의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 아민 폴리머는 SIB 및/또는 SOB에서 시트레이트, 포스페이트 및/또는 타우로콜레이트에 대한 클로라이드의 제1 선택도에 의해 특성규명되고 가교결합된 폴리머는 SIB 및/또는 SOB에서 시트레이트, 포스페이트 및/또는 타우로콜레이트에 대한 클로라이드의 제2 선택도에 의해 특성규명되고, 여기서:
(i) 상기 가교결합된 폴리머는 상기 미리형성된 아민 폴리머에 대해 SIB에서 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 포스페이트에 대한 감소된 결합능을 가지며,
(ii) 상기 가교결합된 폴리머는 상기 미리형성된 아민 폴리머에 대해 SOB에서 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 포스페이트에 대한 감소된 결합능을 가지며,
(iii) 상기 가교결합된 폴리머는 상기 미리형성된 아민 폴리머에 대해 SOB에서 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 시트레이트에 대한 감소된 결합능을 갖거나, 또는
(iv) 상기 가교결합된 폴리머는 상기 미리형성된 아민 폴리머에 대해 SOB에서 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 타우로콜레이트에 대한 감소된 결합능을 갖는, 방법.
구현예 109. 구현예 108의 방법에 있어서, 상기 가교결합된 폴리머는 미리형성된 아민 폴리머에 대해 SGF에서의 클로라이드에 대한 감소된 결합능을 갖는다.
구현예 110. 구현예 108의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 아민 폴리머에 대해, 상기 중합후 가교결합된 폴리머는 하기를 갖는다: (i) SIB에서 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 포스페이트에 대한 감소된 결합능 및 (ii) SGF 중 감소된 결합능.
구현예 111. 구현예 108의 방법에 있어서, 상기 미리형성된 아민 폴리머에 대해, 상기 중합후 가교결합된 폴리머는 하기를 갖는다: (i) SOB에서, 함께, 클로라이드에 대한 증가된 결합능 및 포스페이트, 시트레이트 및/또는 타우로콜레이트에 대한 감소된 결합능 및 (ii) SGF 중 감소된 결합능.
구현예 112. 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 적어도 4 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능을 갖는 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이다.
구현예 113. 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 적어도 2.3:1의 클로라이드 이온 결합능 대 포스페이트 이온 결합능의 비 각각을 갖는 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이다.
구현예 114. 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 적어도 1 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능, SIB에서 0.4 mmol/g 미만의 포스페이트 이온 결합능, 및 SIB에서 적어도 2.3:1의 클로라이드 이온 대 포스페이트 이온 결합 비 각각을 갖는 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이다.
구현예 115. 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 적어도 2.3:1의 클로라이드 이온 결합능 대 포스페이트 이온 결합능의 비, 및 5 미만의 팽윤비 각각을 갖는 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이다.
구현예 116. GI 구획 전이 검정 ("GICTA")에서 초기에 결합된 클로라이드의 적어도 30%의 유지된 클로라이드 함량을 갖는 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이다.
구현예 117. GI 구획 전이 검정 ("GICTA")에서 적어도 0.5 mmol 클로라이드/폴리머의 g의 유지된 클로라이드 함량을 갖는 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이다.
구현예 118. GI 구획 전이 검정 ("GICTA")에서 적어도 0.5 mmol 클로라이드/폴리머의 g의 유지된 클로라이드 함량 및 GICTA에서 초기에 결합된 클로라이드의 적어도 30%의 GICTA의 말단에서 클로라이드의 체류를 갖는 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이다.
구현예 119. 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물로서, 이 조성물은 1-시간 모사 위액 ("SGF") 검정에서 적어도 5 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능 및 24-시간 모사 위액 ("SGF") 검정에서 적어도 8 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능을 갖는다.
구현예 120. 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물로서, 이 조성물은 24-시간 모사 위액 ("SGF") 검정에서 그것의 클로라이드 이온 결합능의 적어도 50%인 1-시간 모사 위액 ("SGF") 검정에서의 클로라이드 이온 결합능을 갖는다.
구현예 121. 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물로서, 이 조성물은 1-시간 모사 위액 ("SGF") 검정에서 적어도 5 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능, 24-시간 모사 위액 ("SGF") 검정에서 적어도 8 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능, 및 24-시간 모사 위액 ("SGF") 검정에서 그것의 클로라이드 이온 결합능의 적어도 50%인 1-시간 모사 위액 ("SGF") 검정에서의 클로라이드 이온 결합능을 갖는다.
구현예 122. 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물로서, 이 조성물은 24-시간 모사 작은 창자 유기 및 무기 완충액 ("SOB") 검정에서 적어도 2.5 mmol 클로라이드/g 폴리머의 클로라이드 이온 결합능을 갖는다.
구현예 123. 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물로서, 이 조성물은 2-시간 모사 작은 창자 유기 및 무기 완충액 ("SOB") 검정에서 적어도 0.5 mmol 클로라이드/g 폴리머 및 24-시간 모사 작은 창자 유기 및 무기 완충액 ("SOB") 검정에서 적어도 2.5 mmol 클로라이드/g 폴리머의 클로라이드 이온 결합능을 갖는다.
구현예 124. 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 4 시간에서 적어도 2 mmol 클로라이드/g 폴리머의 클로라이드 이온 결합능을 갖는 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이다.
구현예 125. 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 4 시간에서 적어도 2 mmol 클로라이드/g 폴리머의 클로라이드 이온 결합능을 갖는 가교결합된 아민 폴리머 및 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 24 시간에서 적어도 2 mmol 클로라이드/g 폴리머의 클로라이드 이온 결합능을 갖는 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이다.
구현예 126. 24-시간 모사 작은 창자 유기 및 무기 완충액 ("SOB") 검정에서 적어도 5.5 mmol 클로라이드/g 폴리머의 클로라이드 이온 결합능을 갖는 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이다.
구현예 127. 단락 [0038] 내지 [0056] 중 임의의 것에서 기재된 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 가교결합된 아민 폴리머는 적어도 6의 pKa (평형에서, 100 mM NaCl에서 측정됨)를 갖는다.
구현예 128. 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 1시간에서 (i) 모사 위액 중 적어도 5 mmol/g의 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능; 및 (ii) 적어도 4 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능을 갖는 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이다.
구현예 129. 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 (i) 모사 위액 중 적어도 5 mmol/g의 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능; 및 (ii) 적어도 4 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능, 및 2 mmol/g 미만의 포스페이트 이온 결합능을 갖는 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이다.
구현예 130. 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물로서, 이 조성물은 having (i) 모사 위액 중 적어도 5 mmol/g의 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능; 및 (ii) 1 시간에서 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 적어도 2 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능.
구현예 131. 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 (i) 모사 위액 중 적어도 5 mmol/g의 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능; 및 (ii) 적어도 2.3:1의 클로라이드 대 포스페이트 이온 결합 비 각각을 갖는 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이다.
구현예 132. 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물로서, 이 조성물은 (i) 모사 위액에서 1 시간에서 적어도 5 mmol/g의 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능 및 (ii) 모사 위액에서 적어도 8 mmol/g의 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능을 갖는다.
구현예 133. 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물로서, 이 조성물은, X%가 적어도 50%인 모사 위액에서 24 시간에서 가교결합된 아민 폴리머의, 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능 각각의 적어도 X%인 모사 위액에서 1 시간에서 양성자-결합능 및 클로라이드 결합능을 갖는다.
구현예 134. 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물로서, 이 조성물은 (i) 모사 작은 창자 유기 및 무기 완충액 ("SOB")에서 시트레이트, 포스페이트 및 타우로콜레이트보다 더 높은 클로라이드의 선택도, 및 (ii) SOB에서 24 시간 내에 적어도 4 mmol/g의 클로라이드 결합능을 갖는다.
구현예 135. (i) 1 시간, (ii) 4 시간, (iii) 12 시간, (iv) 18 시간, (v) 24 시간, (vi) 30 시간, (vii) 36 시간, 또는 심지어 (viii) 48 시간에서 모사 작은 창자 유기 및 무기 완충액 ("SOB")에서 시트레이트, 포스페이트 및 타우로콜레이트보다 더 높은 클로라이드에 대한 선택도를 갖는 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물이다.
구현예 136. 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물로서, 이 조성물은 (i) 1 시간, (ii) 2 시간, (iii) 3 시간, (iv) 4 시간, 및/또는 (v) 4 시간 초과에서 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 적어도 4 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능, 및 2 mmol/g 미만의 포스페이트 이온 결합능을 갖는다.
구현예 137. 구현예 122 내지 136 중 임의의 것의 약제학적 조성물의 경구 투여를 통해 HCl를 제거하여 인간을 포함하는 동물에서 산/염기 장애를 치료하는 방법.
구현예 138. 구현예 41 내지 111에 의해 제조된 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물의 경구 투여를 통해 HCl를 제거하여 인간을 포함하는 동물에서 산/염기 장애를 치료하는 방법.
구현예 139. 식 4에 대응하는 구조를 포함하는 폴리머:
Figure 112017063879308-pct00040
식 4
식 중, 각 R은 독립적으로 수소 또는 가교결합된 아민 폴리머
Figure 112017063879308-pct00041
의 2개의 질소 원자 사이의 에틸렌 가교결합하고, 그리고 a, b, c, 및 m는 정수이다.
구현예 140. 구현예 139의 폴리머에 있어서, m은 확장된 폴리머 네트워크를 나타내는 큰 정수이다.
구현예 141. 구현예 139 또는 140의 폴리머에 있어서, a와 b의 합 대 c의 비 (즉, a+b:c)는 약 1:1 내지 5:1의 범위이다.
구현예 142. 구현예 139 또는 140의 폴리머에 있어서, a와 b의 합 대 c의 비 (즉, a+b:c)는 약 1.5:1 내지 4:1의 범위이다.
구현예 143. 구현예 139 또는 140의 폴리머에 있어서, a와 b의 합 대 c의 비 (즉, a+b:c)는 약 1.75:1 내지 3:1의 범위이다.
구현예 144. 구현예 139 또는 140의 폴리머에 있어서, a와 b의 합 대 c의 비 (즉, a+b:c)는 약 2:1 내지 2.5:1의 범위이다.
구현예 145. 구현예 139 또는 140의 폴리머에 있어서, 상기 a와 b의 합은 57이고, 그리고 c는 24이다.
구현예 146. 구현예 139 내지 145 중 임의의 것의 폴리머에 있어서, 상기 R 치환체의 50-95%는 수소이고, 5-50%는 상기 가교결합된 아민 폴리머의 2개의 질소 사이의 에틸렌 가교결합이다.
구현예 147. 구현예 139 내지 145 중 임의의 것의 폴리머에 있어서, 상기 R 치환체의 55-90%는 수소이고, 10-45%는 상기 가교결합된 아민 폴리머의 2개의 질소 사이의 에틸렌 가교결합이다.
구현예 148. 구현예 139 내지 145 중 임의의 것의 폴리머에 있어서, 상기 R 치환체의 60-90%는 수소이고, 10-40%는 상기 가교결합된 아민 폴리머의 2개의 질소 사이의 에틸렌 가교결합이다.
구현예 149. 구현예 139 내지 145 중 임의의 것의 폴리머에 있어서, 상기 R 치환체의 65-90%는 수소이고, 10-35%는 상기 가교결합된 아민 폴리머의 2개의 질소 사이의 에틸렌 가교결합이다.
구현예 150. 구현예 139 내지 145 중 임의의 것의 폴리머에 있어서, 상기 R 치환체의 70-90%는 수소이고, 10-30%는 상기 가교결합된 아민 폴리머의 2개의 질소 사이의 에틸렌 가교결합이다.
구현예 151. 구현예 139 내지 145 중 임의의 것의 폴리머에 있어서, 상기 R 치환체의 75-85%는 수소이고, 15-25%는 상기 가교결합된 아민 폴리머의 2개의 질소 사이의 에틸렌 가교결합이다.
구현예 152. 구현예 139 내지 145 중 임의의 것의 폴리머에 있어서, 상기 R 치환체의 80-85%는 수소이고, 15-205%는 상기 가교결합된 아민 폴리머의 2개의 질소 사이의 에틸렌 가교결합이다.
구현예 153. 구현예 139 내지 145 중 임의의 것의 폴리머에 있어서, 상기 R 치환체의 약 81%는 수소이고, 약 19%는 에틸렌 가교결합이다.
구현예 154. 구현예 139 내지 153 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 가교결합된 아민 폴리머를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 155. 구현예 154의 약제학적 조성물의 경구 투여를 통해 HCl를 제거하여 인간을 포함하는 동물에서 산/염기 장애를 치료하는 방법.
본 발명을 상세히 기재하였기 때문에, 변형 및 변화가 첨부된 청구항들에서 정의된 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 가능하다는 것은 명백할 것이다. 더욱이, 본 개시내용의 모든 실시예는 비-제한적 예로서 제공되는 것으로 인정되어야 한다.
실시예
하기 비-제한적인 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위해 제공된다. 다음의 실시예에 개시된 기술은 본 발명자들이 본 발명의 실시에서 잘 기능하는 것으로 확인한 접근법을 나타내며, 따라서 그의 실시를 위한 방식의 예를 구성하는 것으로 간주될 수 있음이 당해 분야의 숙련가에 의해 이해되어야 한다. 그러나, 당해 분야의 숙련가는, 본 개시내용에 비추어, 개시된 특정 구현예에서 많은 변화가 이뤄질 수 있고 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 유사한 결과를 여전히 얻을 수 있음을 이해해야 한다.
DCE-분산된 가교결합을 위한 일반적인 절차
건조 미리형성된 아민 폴리머 비드를 교반 패들 및 질소 가스 유입구가 구비된 반응기 용기에 첨가했다. 상기 비드에 1,2-디클로로에탄 (DCE)을 첨가하였다. 상기 비드를 기계적 진탕을 사용하여 DCE에 분산시켰다. 물을 분산물에 직접 첨가하고, 교반을 30분 동안 계속했다. 30 분 후, 플라스크를 선택된 온도로 유지된 오일 배쓰에서 액침시켰다. 반응을 오일 배쓰에서 유지하고 질소 분위기 하에서 선택된 양의 시간 동안 기계적 교반을 사용하여 진탕했다. 메탄올을 반응에 첨가하고, 용매를 데칸트로 제거했다. 그 다음 비드를 여과하고, 그 다음 세정으로 정제했다 (MeOH로 2회, H2O로 1회, 1N HCl 2회, H2O로 1회, 1N NaOH로 3회, 그리고 그 다음 H2O, 세정 후 용액의 pH가 7일 때까지). 그 다음 정제된 비드를 48시간 동안 동결건조로 건조했다.
DCE-분산된 가교결합을 위한 구체적인 실시예 절차
달리 지적되지 않는 한, 아래의 예시적인 절차는 이 부분에서 모든 예에 대한 표준 방법이다. 구체적으로, 이것은 1:6 비드 대 DCE (g/mL) 비, 0.25:1 물 대 비드 질량비, 70 ℃ 재킷 (오일 배쓰) 온도, 및 16시간 반응 시간을 나타낸다.
건조된 미리형성된 아민 폴리머 비드 (15.00 g)를 교반 패들 및 질소 가스 유입구가 장착된 250 mL 둥근바닥 플라스크에 첨가하였다. 상기 비드에 1,2-디클로로에탄 (DCE) (90 mL, 1:6 비드 대 DCE (g/mL) 비를 야기함)을 첨가하였다. 비드를 기계적 진탕 (~150 rpm 교반)을 사용하여 DCE에서 분산시켰다. 물 (3.75 mL, 0.25:1 물 대 비드 질량비를 야기함)을 분산액에 직접 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 30분 후, 플라스크를 70 ℃에 유지된 오일 배쓰에 담구었다. 반응을 오일 배쓰에서 유지하고 진탕된 기계적 교반을 사용하여 질소 분위기 하에서 16시간 동안 교반했다. 메탄올 (100 mL)을 반응에 첨가하고, 용매를 데칸트로 제거했다. 그 다음 비드를 여과하고, 그 다음 세정으로 정제했다 (MeOH로 2회, H2O로 1회, 1N HCl 2회, H2O로 1회, 1N NaOH로 3회, 그리고 그 다음 H2O, 세정 후 용액의 pH가 7일 때까지). 그 다음 정제된 비드를 48시간 동안 동결건조로 건조했다.
DCE-분산된 가교결합 반응에 대한 물의 영향
실시예 반응 혼합물에 첨가된 물의 양의 영향을 조사하였다 (표 1). 이러한 조건 하에, SIB 및 SOB에서 클로라이드 결합은 증가된 반면, 포스페이트, 시트레이트 및 타우로콜레이트 결합은 미리형성된 아민 폴리머 (샘플 019069-A1) 대비 감소하였다. 입자 크기는 제2 단계 가교결합 후 감소하였다. SIB에서 측정되었을 때 가장 높은 선택성 및 가장 높은 총 클로라이드 결합을 산출한 수분 함량은 0.25 - 0.35 물 대 비드 비의 범위인 것으로 나타났다.
DCE-분산된 가교결합 반응을 위한 공급원 건조 비드인 미리형성된 아민 폴리머 비드는 하기와 같이 제조하였다. 43.83 g 알릴아민 하이드로클로라이드 및 45.60 g DAPDA를 물에 독립적으로 용해시켜 모노머의 2가지 수성 모액 (50% w/w)을 제조하였다. 오버헤드 교반기 (180 rpm으로 교반), 딘-스탁 (Dean-Stark) 장치 및 콘덴서, 및 질소 유입구가 장착된 4개의 측면 배플을 갖는 3-목, 2 L 둥근바닥 플라스크에 1,200 g의 헵탄/클로로벤젠 용액 (26/74 v/v)에 용해된 12 g 계면활성제 (스테판 설폰산 100)를 충전한 다음, 수성 모액, 및 추가 분량의 물 (59.14 g)을 충전하였다. 별도의 용기에서, 물 중의 개시제 V-50 (9.08 g)의 15 중량% 용액을 제조하였다. 상기 2개의 혼합물에 질소를 독립적으로 살포하면서, 반응 용기를 오일 배쓰 (대략 30분)에서 67 ℃로 조정하였다. 불활성 분위기 하에, 개시제 용액을 반응 혼합물에 첨가한 후, 67 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 제2 분취량의 개시제 용액 (제1과 같음) 및 반응 혼합물, 30분 동안 질소로 살포하고 합치한 후, 최종 탈수 단계 (딘-스탁) 동안에 온도를 115 ℃로 상승시켰다. 물이 딘 스탁 트랩에서 수집되는 것을 멈출 때까지 반응을 115 ℃에 유지시켰다 (6시간, 235 mL 제거, 총 물의 >90%, T내부 > 99 ℃). 반응을 실온으로 냉각되도록 하고, 교반을 멈추어 비드가 침전되도록 했다. 디캔팅에 의해 비드 케이크로부터 유기상을 제거하였다. 비드를 세척에 의해 정제하고 (MeOH 2회, H2O 1회, 1N HCl 2회, H2O 1회, 1N NaOH 3회, 및 그 다음 세척후 용액의 pH가 7이 될 때까지 H2O), 동결건조에 의해 건조시켰다.
Figure 112017063879308-pct00042
시간 및 온도의 효과
반응에 대한 온도의 효과를 시간의 함수로서 반응 진행을 연구했다. 이들 실험에서, 원하는 성능이 55 ℃ 내지 70 ℃에서 연구된 모든 온도에서 획득될 수 있지만, 반응 진행은 더 낮은 온도에서 더 느린 것으로 나타났다 (표 2, 표 3, 표 4 및 표 5).
Figure 112017063879308-pct00043
Figure 112017063879308-pct00044
Figure 112017063879308-pct00045
Figure 112017063879308-pct00046
제2 단계 가교결합에 대한 DCE 대 미리형성된 아민 폴리머 비의 효과
비드를 분산시키기 위해 반응 혼합물에 첨가된 DCE의 양의 효과가 참구되었다 (표 6). 이들 조건 하에서, DCE 대 비드 (미리형성된 아민 폴리머)의 비가 SIB 또는 SOB에서 클로라이드 결합 또는 선택도를 실질적으로 변화시키지 않는 것으로 나타났다. 3:1 비는 비드를 분산시키기 위해 충분한 DCE를 갖도록 대략적으로 최소라는 것에 주목한다.
Figure 112017063879308-pct00047
제2 단계 가교결합에 대한 미리형성된 아민 폴리머의 HCl의 효과
제2 단계 가교결합에 대한 (예를 들면 불충분한 세정으로 인한) 미리형성된 아민 폴리머 잔류 염산의 효과를 연구했다 (표 7). 이들 실험에서, 클로라이드 선택도 및 결합능이, 사전-형성된 아민 폴리머 중 아민의 3% 미만이 양성자화되면 영향을 받지 않은 것으로 발혀졌다.
Figure 112017063879308-pct00048
2) 용매-분산된 가교결합 - DCE에 대한 일반적인 절차
건조 미리형성된 아민 폴리머 비드를 교반 패들 및 질소 가스 유입구가 구비된 반응 용기에 첨가했다. 상기 비드에 불활성 (즉 가교결합제 아님) 분산 용매를 첨가했다. 비드를 기계적 진탕을 사용하여 용매에서 분산시켰다. 물을 분산물에 직접 첨가하고, 교반을 30분 동안 계속했다. 순수한 디클로로에탄을 플라스크에 첨가하고, 이것을 그 다음 선택된 온도로 가열된 오일 배쓰에 액침시켰다. 반응을 질소 분위기 하에서 16시간 동안 기계적 교반을 사용하여 가열했다. 메탄올을 반응에 첨가하고, 용매를 데칸트로 제거했다. 그 다음 비드를 여과하고, 그 다음 세정으로 정제했다 (MeOH로 2회, H2O로 1회, 1N HCl 2회, H2O로 1회, 1N NaOH로 3회, 그리고 그 다음 H2O, 세정 후 용액의 pH가 7일 때까지). 그 다음 정제된 비드를 48시간 동안 동결건조로 건조했다.
용매-분산된 가교결합 - DCE 가교결합제에 대한 구체적인 예시적인절차
달리 지적되지 않는 한, 아래의 예시적인 절차는 이 부분에서 모든 예에 대한 표준 방법이다. 구체적으로, 이것은 1:6 비드 대 분산 용매 (g/mL) 비, 1:1 물 대 비드 질량비, 70 ℃ 재킷 온도, 및 16 시간 반응 시간을 나타낸다.
건조 비드 (3.00 g)을 교반 패들 및 질소 가스 유입구가 구비된 250 mL 둥근바닥 플라스크에 첨가했다. 상기 비드에 헵탄 (18 mL, 1:6 비드 대 DCE g/mL 비가 생성됨)을 첨가했다. 비드를 기계적 진탕 (~100 rpm 교반)을 사용하여 헵탄에서 분산시켰다. 물 (3 mL, 1:1 물 대 비드 비가 생성됨)을 분산물에 직접 첨가하고, 교반을 20분 동안 계속했다. 순수한 디클로로에탄 (3.57 g, 35.9 mmol)을 플라스크에 첨가하고, 이것을 그 다음 70 ℃로 가열했다. 반응을 질소 분위기 하에서 16시간 동안 기계적 교반을 사용하여 가열했다. 메탄올 (100 mL)을 반응에 첨가하고, 용매를 데칸트로 제거했다. 그 다음 비드를 여과하고, 그 다음 세정으로 정제했다 (MeOH로 2회, H2O로 1회, 1N HCl 2회, H2O로 1회, 1N NaOH로 3회, 그리고 그 다음 H2O, 세정 후 용액의 pH가 7일 때까지). 그 다음 정제된 비드를 48시간 동안 동결건조로 건조했다.
헵탄 분산된 반응에 대한 DCE 가교결합제 양의 효과
불활성 용매-분산된 제2 단계 가교결합에 첨가된 DCE 양의 효과를 탐구했다 (표 8). 이들 실험에서, (미리형성된 아민 폴리머에서 질소에 대한) 2 당량의 DCE는 SIB 및 SOB에서 측정시 높은 선택도와 높은 클로라이드 결합의 최상의 조합을 갖는 물질을 얻었다.
분산 용매 - DCE 가교결합제의 효과
상이한 불활성 분산 용매를 사용하는 효과를 탐구했다 (표 9). 디메틸포름아미드 (DMF, 수혼화성)은 SOB에서 높은 클로라이드 결합을 갖지만, SIB에서 상대적으로 낮은 클로라이드 선택도 및 클로라이드 결합을 갖는 물질을 제공한 것으로 밝혀졌다. 물의 DMF 반응 혼합물에의 첨가는 SIB 성능에 영향을 주지 않지만, SOB에서 유의미하게 감소된 클로라이드 선택도 및 결합에 영향을 주었다.
Figure 112017063879308-pct00050
3) 용매-분산된 가교결합에 대한 일반적인 절차: DCE / DCP 혼합된 가교결합제 시스템
건조 미리형성된 아민 폴리머 비드를 교반 패들 및 질소 가스 유입구가 구비된 반응기 용기에 첨가했다. 비드에 순차적으로 1,3-디클로로프로판 (DCP) 및 1,2-디클로로에탄 (DCE)을 첨가했다. 비드를 기계적 진탕을 사용하여 DCE/DCP 용액에서 분산시켰다. 물을 분산물에 직접 첨가하고, 교반을 30분 동안 계속했다. 30 분 후, 플라스크를 선택된 온도로 유지된 오일 배쓰에서 액침시켰다. 반응을 오일 배쓰에서 유지하고 질소 분위기 하에서 선택된 양의 시간 동안 기계적 교반을 사용하여 진탕했다. 메탄올을 반응에 첨가하고, 용매를 데칸트로 제거했다. 그 다음 비드를 여과하고, 그 다음 세정으로 정제했다 (MeOH로 2회, H2O로 1회, 1N HCl 2회, H2O로 1회, 1N NaOH로 3회, 그리고 그 다음 H2O, 세정 후 용액의 pH가 7일 때까지). 그 다음 정제된 비드를 48시간 동안 동결건조로 건조했다.
용매-분산된 가교결합에 대한 구체적인 예시적인 절차: DCE/DCP 혼합된 가교결합제 시스템
달리 지적되지 않는 한, 아래의 예시적인 절차는 이 부분에서 모든 예에 대한 표준 방법이다. 구체적으로, 이것은 1:6 비드 대 가교결합제 (g/mL) 비, 1:1 물 대 비드 질량비, 70 ℃ 재킷 (오일 배쓰) 온도, 및 16 시간 반응 시간을 나타낸다.
건조 미리형성된 아민 폴리머 비드 (3.00 g)을 교반 패들 및 질소 가스 유입구가 구비된 100 mL 둥근바닥 플라스크에 첨가했다. 상기 비드에 DCP (4.30 mL) 및 DCE (13.70 mL)을 첨가하고, 1:6 비드 대 DCE 질량/용적 비)를 얻었다. 비드를 기계적 진탕 (~150 rpm 교반)을 사용하여 DCE에서 분산시켰다. 물 (3.00 mL, 1:1 물 대 비드 질량비를 얻음)을 분산물에 직접 첨가하고, 교반을 30분 동안 계속했다. 30 분 후, 플라스크를 70 ℃에서 유지된 오일 배쓰에 액침시켰다. 반응을 오일 배쓰에서 유지하고 진탕된 기계적 교반을 사용하여 질소 분위기 하에서 16시간 동안 교반했다. 메탄올 (60 mL)을 반응에 첨가하고, 용매를 데칸트로 제거했다. 그 다음 비드를 여과하고, 그 다음 세정으로 정제했다 (MeOH로 2회, H2O로 1회, 1N HCl 2회, H2O로 1회, 1N NaOH로 3회, 그리고 그 다음 H2O, 세정 후 용액의 pH가 7일 때까지). 그 다음 정제된 비드를 48 시간 동안 동결건조로 건조시켰다.
DCE/DCP-분산된 가교결합 - DCE 양의 효과
상기 가교결합제(들)가 분산 용매에서 또한 분산되는 혼합된 가교결합제 시스템에서 상이한 비를 사용하는 효과를 탐구했다 (표 10). DCP의 양의 증가는 SIB 내의 포스페이트보다 클로라이드에 대한 감소된 선택도를 야기한다는 것을 밝혀졌다.
Figure 112017063879308-pct00051
DCE / DCP -분산된 가교결합 - 물 양의 효과
혼합된 가교결합제 제2 단계 가교결합에 첨가된 수분 함량의 효과를 연구했다 (표 11). 이들 조건 하에서, 이상적인 수분 함량은 0.5 - 1.0 g 물 / g 미리형성된 아민 폴리머인 것으로 밝혀졌다.
Figure 112017063879308-pct00052
혼합된 가교결합제 시스템 DCE / DCP에 대한 헵탄 양의 효과
혼합된 DCE/DCP 가교결합제 시스템을 헵탄으로 희석하는 효과를 탐구했다 (표 12). 헵탄의 양 (예를 들면 80% 헵탄)이 증가됨에 따라, 반응 혼합물은 가교결합 반응와 더 밀접하게 닮았고, 상기 분산 용매는 불활성 용매이다 (즉 가교결합제 아님). 이들 조건 하에서, 더 많은 헵탄으로서 SIB에서 클로라이드에 대한 선택도 및 총 클로라이드 결합 둘 모두를 첨가했다. 대안적으로, SOB로 측정시 선택도도 총 클로라이드 결합도도 최대 40 용적 % 헵탄에 영향을 주지 못했다.
Figure 112017063879308-pct00053
4) "비-분산된" 반응 가교결합 - DCP 가교결합제 에 대한 일반적인 절차
건조 미리형성된 아민 폴리머 비드를 반응 용기에 첨가했다. 상기 비드에 물을 첨가했다. 그 다음 비드를 스팻툴라로 부드럽게 교반하여 물에 의한 비드의 습윤을 보장했다. 비드를 20분 동안 평형을 이루도록 했다. 순수한 디클로로프로판을 바이알에 첨가하고, 비드를 스팻툴라로 다시 교반했다. 바이알을 16시간 동안 70 ℃로 가열했다. 메탄올을 반응에 첨가했다. 비드를 여과하고, 그 다음 세정으로 정제했다 (MeOH로 2회, H2O로 1회, 1N HCl 2회, H2O로 1회, 1N NaOH로 3회, 그리고 그 다음 H2O, 세정 후 용액의 pH가 7일 때까지). 그 다음 정제된 비드를 48시간 동안 동결건조로 건조했다.
"비-분산된" 반응 가교결합 - DCP 가교결합제 에 대한 구체적인 예시적인 절차
달리 지적되지 않는 한, 아래의 예시적인 절차는 이 부분에서 모든 예에 대한 표준 방법이다. 구체적으로, 이것은 0.68 mol eq DCP (미리형성된 아민 폴리머 중 DCP 대 총 질소의 몰비) 비, 0.25:1 물 대 비드 질량비, 70 ℃ 재킷 (가열 맨틀) 온도, 및 16 시간 반응 시간으르 나타낸다.
건조 미리형성된 아민 폴리머 비드 (0.40 g)을 20 mL 신틸레이션 바이알에 첨가했다. 상기 비드에 물 (0.10 g, 0.25:1 물 대 비드 질량비를 얻음)을 첨가했다. 그 다음 비드를 스팻툴라로 부드럽게 교반하여 물에 의한 비드의 습윤을 보장했다. 비드를 20분 동안 평형을 이루도록 했다. 순수한 1,3-디클로로프로판 (0.46 g, 4.1 mmol, 미리형성된 아민 폴리머 중 1 mol 질소 당 0.68 mol eq DCP)을 바이알에 첨가하고, 비드를 스팻툴라로 다시 교반했다. 바이알을 16시간 동안 70 ℃로 가열했다. 메탄올 (10mL)을 반응에 첨가했다. 비드를 여과하고, 그 다음 세정으로 정제했다 (MeOH로 2회, H2O로 1회, 1N HCl 2회, H2O로 1회, 1N NaOH로 3회, 그리고 그 다음 H2O, 세정 후 용액의 pH가 7일 때까지). 그 다음 정제된 비드를 48시간 동안 동결건조로 건조했다.
비-분산된 가교결합 반응에서 물 양의 효과
비-분산된 가교결합 반응에 첨가된 물의 효과를 연구했다 (표 13). 이들 실험에서, SIB에서 측정시 최고 선택도 및 최고 클로라이드 결합을 얻는 수분 함량은 0.5:1 미만의 물 대 비드 비인 것으로 밝혀졌다.
Figure 112017063879308-pct00054
"비-분산된" 반응 가교결합에 대한 몰 당량의 DCP 가교결합제의 효과
비-분산된 가교결합 반응에 첨가된 DCP의 양의 효과를 탐구했다 (표 14). 이들 조건 하에서, SIB에서 측정시 최고 선택도 및 최고 총 클로라이드 결합을 산출하는 몰 당량의 DCP는 0.5:1 미만의 물 대 비드 중량 비인 것으로 밝혀졌다.
Figure 112017063879308-pct00055
5) 용매-분산된 가교결합에 대한 일반적인 절차 -- DCP 가교결합제
건조 미리형성된 아민 폴리머 비드를 교반 패들 및 질소 가스 유입구가 구비된 반응 용기에 첨가했다. 상기 비드에 불활성 (즉 가교결합제 아님) 분산 용매를 첨가했다. 비드를 기계적 진탕을 사용하여 용매에서 분산시켰다. 물을 분산물에 직접 첨가하고, 교반을 30분 동안 계속했다. 순수한 1,3-디클로로프로판 (DCP)을 플라스크에 첨가하고, 그 다음 이것을 70 ℃로 가열된 오일 배쓰에 액침시켰다. 반응을 질소 분위기 하에서 16시간 동안 기계적 교반을 사용하여 가열했다. 메탄올을 반응에 첨가하고, 용매를 데칸트로 제거했다. 그 다음 비드를 여과하고, 그 다음 세정으로 정제했다 (MeOH로 2회, H2O로 1회, 1N HCl 2회, H2O로 1회, 1N NaOH로 3회, 그리고 그 다음 H2O, 세정 후 용액의 pH가 7일 때까지). 그 다음 정제된 비드를 48시간 동안 동결건조로 건조했다.
용매-분산된 가교결합에 대한 구체적인 예시적인 절차 -- DCP 가교결합제
달리 지적되지 않는 한, 아래의 예시적인 절차는 이 부분에서 모든 예에 대한 표준 방법이다. 구체적으로, 이것은 1:6 비드 대 분산 용매 (g/mL) 비, 1:1 물 대 비드 질량비, 미리형성된 아민 폴리머 중 질소에 대한 1 몰 당량의 DCP, 70 ℃ 재킷 (가열 맨틀) 온도, 및 16 시간 반응 시간을 나타낸다.
건조 미리형성된 아민 폴리머 비드 (3.00 g)을 교반 패들 및 질소 가스 유입구가 구비된 100 mL 둥근바닥 플라스크에 첨가했다. 상기 비드에 불활성 (즉 가교결합제 아님) 분산 용매 (18 mL, 1:6 비드 대 용매 (g/mL) 비를 얻음)를 첨가했다. 비드를 기계적 진탕을 사용하여 용매에서 분산시켰다. 물 (3 mL, 1:1 물 대 비드 질량비를 얻음)을 분산물에 직접 첨가하고, 교반을 30분 동안 계속했다. 순수한 1,3-디클로로프로판 (DCP) (5.22 g, 46.2 mmol)을 플라스크에 첨가하고, 그 다음 이것을 70 ℃로 가열된 오일 배쓰에 액침시켰다. 반응을 질소 분위기 하에서 16시간 동안 기계적 교반을 사용하여 가열했다. 메탄올 (100 mL)을 반응에 첨가하고, 용매를 데칸트로 제거했다. 그 다음 비드를 여과하고, 그 다음 세정으로 정제했다 (MeOH로 2회, H2O로 1회, 1N HCl 2회, H2O로 1회, 1N NaOH로 3회, 그리고 그 다음 H2O, 세정 후 용액의 pH가 7일 때까지). 그 다음 정제된 비드를 48시간 동안 동결건조로 건조했다.
헵탄 분산된 반응에 대한 몰 당량 가교결합제 - DCP 가교결합제의 효과
불활성 용매-분산된 제2 단계 가교결합에 첨가된 DCP의 등가물의 효과를 탐구했다 (표 15). 이들 실험에서, 미리형성된 아민 폴리머 중 질소에 대한1.0 - 1.2 몰 당량의 DCP는 SIB 및 SOB에서 측정시 높은 선택도 및 높은 총 클로라이드 결합의 최상의 조합을 갖는 물질을 산출했다 (표 15). 클로라이드 선택도에 대한 DCP - 헵탄 반응 중 수분 함량의 효과. (100 mL 용기, 1 g 비드, 1:3 비드 대 헵탄 (g/mL) 비, 1:1 물 대 비드 질량비, 70 ℃, 16 시간, 딘 스탁 없음). 상기 예시적인 절차를 사용하지만, 1:3 :비드 대 헵탄 (g/mL) 비를 사용했다.
Figure 112017063879308-pct00056
헵탄 분산된 반응 - DCP 가교결합제의 효과
불활성 용매-분산된 제2 단계 가교결합에 첨가된 물의 양의 효과를 탐구했다 (표 16). 이들 조건 하에서, 0.5:1 미만의 물 대 비드 비의 수분 함량은 SIB 및 SOB에서 측정시 높은 선택도 및 높은 총 클로라이드 결합의 최상의 조합을 갖는 물질을 산출했다
분산 용매 - DCP 가교결합제의 효과
상이한 무극성 분산 용매를 사용하는 미리형성된 아민 폴리머의 제2 단계 가교결합의 예는 표 17에 요약되어 있다. 1-옥탄올 및 2-MeTHF과의 반응을 1:10 비드 대 용매 (g/mL) 비, 및 미리형성된 아민 폴리머 중 1 mol의 질소에 대한 0.68 몰 당량의 DCP를 갖는 20 mL 신틸레이션 바이알에서 0.4 g의 미리형성된 아민 폴리머에 대해 수행했다. 사이클로헥산은 1:3 비드 대 용매 (g/mL) 비를 사용하는 1 g 스케일에 대한 예시적인 절차를 사용했다. 클로로벤젠 반응은 예시적인 절차를 사용했다.
Figure 112017063879308-pct00058
수혼화성 분산 용매 - DCP 가교결합제
상이한 수-혼화성 분산 용매를 사용하여 미리형성된 아민 폴리머의 제2 단계 가교결합의 예는 상기 예시적인 절차에서 요약되었지만, 신틸레이션 바이알 내의 0.5 g의 미리형성된 아민 폴리머에 대해 사용되었고, 물을 반응의 임의의 것에 첨가하지 않았다.
Figure 112017063879308-pct00059
대안적인 팽윤제
표 17의 대부분의 예에서 (DMF는 예외임), 물을 첨가하여 비드를 팽윤시키고 사용되는 분산 용매와 불혼화성이다. 대안적인, 비-혼화성, 비-수성 팽윤제를 사용하는 효과는 표 19에서 요약되었다. 메탄올을 사용하는 반응을, 20 mL 신틸레이션 바이알에서 0.5 g의 미리형성된 아민 폴리머 에 대해 수행했다. DMF를 사용하는 반응은 상기 예시적인 절차를 따랐다. 시험된 모든 조건은, 물이 선택된 팽윤제인 유사한 반응보다 더 낮은 선택도 및 총 클로라이드 결합을 갖는 물질을 얻었다.
Figure 112017063879308-pct00060
6) 후가교결합 후의 수산화암모늄 처리에 대한 일반적인 절차
일반적인 절차를, 세정에 의해 정제되고 동결건조로 건조된 비드로, 또는 세정에 의해 부분적으로 정제된 비드로 수행했다. 후자의 경우에, 수산화암모늄에 의한 처리를 전형적으로 3회의 메탄올 세정 후 수행하고, 세정에 의한 정상적인 정제를 1N HCl로 세정하여 재개했다.
후-가교결합된 비드 (건조 또는 세정의 과정에서)에 원하는 반응 온도로 예비-가열되었던 수성 NH4OH 용액을 첨가했다. 비드를 기계적 교반을 사용하여 용액에서 분산시키고, 선택된 양의 시간 동안 수산화암모늄 용액에서 가열했다. 처리의 완료 후, 비드를 여과하고, 그 다음 세정으로 정제했다 (1N HCl 2회, H2O로 1회, 1N NaOH로 3회, 그리고 그 다음 H2O, 세정 후 용액의 pH가 7일 때까지). 그 다음 정제된 비드를 48시간 동안 동결건조로 건조했다.
후가교결합후의 수산화암모늄 처리에 대한 구체적인 예시적인 절차
2차 가교결합을, 팽윤제로서 물의 존재에서 미리형성된 아민 폴리머 (100 g 건조 비드)를 DCE와 반응시켜서 수행했다. 비드를 반응 후 여과하고, 메탄올로 3회 세정했다. 습성 비드를 질소 유입구 및 오버헤드 교반기가 구지된 2000 mL 둥근바닥 플라스크로 이동시켰다. 상기 비드에 70 ℃로 예비-가열된 1N NH4OH 용액의 1000 mL (10:1:1N NH4OH:건조 비드 (ml/g)을 첨가했다. 둥근바닥 플라스크를 75 ℃로 가열된 오일 배쓰에 액침시키고, 비드를 질소 분위기 하에서 4 시간 동안 교반했다. 비드를 여과하고, 그 다음 세정으로 정제했다 (1N HCl 2회, H2O로 1회, 1N NaOH로 3회, 그리고 그 다음 H2O, 세정 후 용액의 pH가 7일 때까지). 그 다음 정제된 비드를 48시간 동안 동결건조로 건조했다.
세정 프로토콜의 일부로서 암모니아 처리
후가교결합된 폴리머의 암모니아 처리를 상기 예적인 절차에 따라 수행하지만, 0.5 g 샘플을 취한 10 g의 비드를 사용하고 재킷 온도는 75°C였다. 암모니아 처리를, 메탄올의 세정 후, 그리고 1N HCl 세정 전에 세정의 일부로서 수행했다. 처리 시간은 0 내지 24 시간에서 변하고 데이터는 표 20에서 요약되어 있다.
Figure 112017063879308-pct00061
후가교결합된, 정제되고 건조된 비드의 암모니아 처리
후가교결합된 폴리머의 암모니아 처리를, 후가교결합된 폴리머가 정제되고 건조된 후에 수행된 처리를 제외하고 상기 예증적인 절차에 따라 수행했다 (표 21).
Figure 112017063879308-pct00062
7) SOB에서의 클로라이드 선택도에 대한 건조 단계 동안에 후가교결합된 폴리머의 가열의 효과의 예
미리형성된 아민 폴리머 비드를 아래와 같이 제조했다. 모노머의 2종의 수성 모액 (50% w/w)을 알릴아민 하이드로클로라이드 (93.9 g) 및 DAPDA (97.7)을 물에서 독립적으로 용해시켜 제조했다. 오버헤드 교반기 (180 rpm에서 교반), 부가 깔때기, 온도 프로브, 및 질소 유입구가 구비된 3 L Ace 유리 재킷 달린 반응기에, 헵탄/클로로벤젠 용액 (26/74 v/v, 2571.4 g)에서 용해된 Stepan Sulf-100 (25.7 g), 그 다음 수성 모액, 및 추가의 물 (126.7 g)를 충전했다. 별도의 용기에서, 물 중 V-50 (19.4 g)의 15 wt% 용액을 제조하고 부가 깔때기에 첨가했다. 반응 용기를 67 ℃ (~1 h, T내부 >60 ℃)로 유지하면서 2종의 혼합물에 독립적으로 질소로 살포했다. 불활성 분위기 하에서, 개시제 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 그 뒤에 67 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 제2 분취량의 개시제 용액 (제1과 같음) 및 반응 혼합물, 30분 동안 질소로 살포하고 합치한 후, 최종 탈수 단계 (딘-스탁) 동안에 온도를 115 ℃로 상승시켰다. 반응을, 물은 딘-스탁 트랩에서 수집이 멈출 때까지, 115 ℃에서 유지했다 (6 h, 전체 물의 >90%를 제거했다, T내부 > 99 ℃). 반응을 실온으로 냉각되도록 하고, 교반을 멈추어 비드가 침전되도록 했다. 유기상을 비드 케이크으로부터 서이펀처리하고 메탄올 (1 L)을 첨가하여 비드를 재현탁시켰다 (교반하면서, 150 rpm). 유기 용매 제거 단계를 2회 반복했다. 비드를 2 L 배지 병으로 배출되도록 하고 반응기를 메탄올 (500 mL)로 린스했다. 비드를 (MeOH로 2회, H2O로 1회, 1N HCl 2회, H2O로 1회, 1N NaOH로 3회, 그리고 그 다음 H2O, 세정 후 용액의 pH가 7일 때까지) 세정으로 정제하고, 동결건조로 건조시켰다.
미리형성된 아민 폴리머 비드를, 용매-분산된 가교결합에 대한 일반적인 절차에 따라 가교결합의 제2 단계를 수행했다: DCE를, 상기에서 기재된 구체적인 예시적인 절차를 사용하여, 10 g의 미리형성된 아민 폴리머 비드로 조정했다. 세정 단계의 끝에, 수득한 폴리머를 60 ℃에서 40 시간 동안 동결건조기에서, 또는 종래의 오븐에서 다시 건조시켰다. 오븐 건조된 폴리머은 동결건조된 폴리머와 비교하여 SIB에서 유사한 결합을 갖지만, SOB에서 개선된 클로라이드 결합을 갖는다 (표 22).
Figure 112017063879308-pct00063
8) 결합 동력학 예
선택된 폴리머를 SGF, SIB 및 SOB 검정 (다른 곳에 기재됨)에서 평가했고, 샘플을, 이들 검정 조건 하에서 음이온 결합 동력학을 평가하기 위해 다중 시점 (인큐베이션의 1, 2, 4, 및 24 시간)에서 취했다. 결과는 실험의 3개의 세트를 나타내는 아래의 표 23, 24 및 25에서 보여진다. 이들 폴리머를, 상기에서 기재된 미리형성된 아민 폴리머를 제조하는 일반적인 방법을 사용하여 제조된 미리형성된 아민 폴리머에, 하기에 따른 가교결합의 제2 단계를 적용하여 합성했다: "용매-분산된 가교결합에 대한 일반적인 절차: DCE" (상기에서 기재됨).
Figure 112017063879308-pct00064
Figure 112017063879308-pct00065
Figure 112017063879308-pct00066
Figure 112017063879308-pct00067
아민 폴리머의 평형 클로라이드 결합 측정
선택된 폴리머의 pH 의존적 평형 클로라이드 결합은 자동적정기를 사용하여 측정되었다. 4 mg/ml의 개시 농도의 폴리머를, 16시간 동안 실온에서100 mM 염화나트륨을 함유하는 용액에서 인큐베이션했다. 샘플을 연속적으로 교반하고 자동적정기에 의해 0.1 N HCl 용액의 느린 첨가를 통해 인큐베이션의 전체 길이 동안에 세트 pH에서 유지했다. 인큐베이션 후, 400 마이크로리터의 샘플을 제거하고, 여과하고, 필요하면 희석하고 그 다음 이온 크로마토그래피을 사용하여 에 대해 분석했다. 각 시험된 폴리머에 대해, 클로라이드 결합을, 하기 방정식을 사용하여 계산했다:
여기서, [Cl]개시 은 인큐베이션 용액 (mM)에서 개시 클로라이드 농도 이고, [Cl]HCl 은 0.1 N HCl (mM)을 사용하는 자동적정을 통해 첨가된 클로라이드이고, 농도 (mg/ml)는 (첨가된 0.1N HCl의 용적을 고려한 후에) 용액 중 폴리머의 최종 농도이다.
평형 클로라이드 결합은 1.5 내지 12 범위의 pH에서 상기에 기재된 방법을 사용하여 측정되었다. 클로라이드 결합 대 pH의 플롯은 적정 곡선의 구축 및 주어진 폴리머의 평균 pKa의 결정을 허용한다 (도 3). 아래의 실시예는 상기에 기재된 절차를 사용하여 측정된 유리 아민 형태의 평형 클로라이드 결합 (표 26) 및 클로라이드 결합 대 pH의 플롯 예를 들어 019067-A2를 나타낸다 (참고 도 2).
본 실시예의 평균 pKa는 6.15인 것으로 결정되었다. 데이터는 4차 다항식 적합을 사용하여 적합화되었다. 다양한 pH 값에서의 평형 클로라이드 결합은 곡선 적합에 의해 수득된 방정식으로부터 계산되었고, 최대 결합의 반이 관측된 pH 값은 폴리머의 평균 pKa로서 간주되었다.
9) GICTA 데이터 예
아래의 표에서 기재된 폴리머를, 상기에서 기재된 미리형성된 아민 폴리머를 제조하는 일반적인 방법를 사용하여 제조된 미리형성된 아민 폴리머에 대해, "용매-분산된 가교결합 - DCE에 대한 일반적인 절차" 또는 "용매-분산된 가교결합 - DCE/DCP 혼합된 가교결합제 시스템에 대한 일반적인 절차" (상기에서 기재됨)에 따라 가교결합의 제2 단계를를 적용하여 합성했다. 019067-A2에 대해, 물 제거를, 반응 후의 첨가 딘-스탁 단계를 적용하여 수행했다. 수득한 폴리머를, GICTA 검정을 사용하여 평가했다. 결과는 표 27에서 기재되어 있다.
Figure 112017063879308-pct00070
10) 폴리알릴아민으로부터 폴리머의 제조의 예
폴리알릴아민/DCE 미리형성된 아민 폴리머의 제조의 구체적인 예
500 mL 둥근바닥 플라스크에, 폴리알릴아민 (14 g, 15 kDa), 및 물 (28 mL)을 첨가했다. 용액을 질소로 퍼지하고 220 rpm에서 1시간 동안 오버헤드 교갈하여 폴리머를 완전히 용해시켰다. 다음으로, 30 wt% 수성 NaOH (7 mL)을 첨가하고 5분 동안 교반했다. DCE (175 mL), n-헵탄 (105 mL), 및 Span 80 (2.8 g)의 미리제조된 용액을 수용액에 첨가했다. 용액을 70 ℃로 가열하고 16시간 동안 교반했다. 딘-스탁 단계를, 사이클로헥산 (100 mL)을 첨가하고 반응을 95 ℃로 가열하여 개시함으로써, 물 (>90%)을 비드로부터 제거했다 (표 28).
폴리알릴아민/DCP 미리형성된 아민 폴리머에 대한 구체적인 예
100 mL 둥근바닥 플라스크에, DCP (31 mL), n-헵탄 (19 mL), 및 Span 80 (0.5 g)을 첨가했다. 폴리알릴아민 (2.3 g, 900 kDa), Aq NaOH (1 mL, 30 wt%), 및 물 (4 mL)의 별개의 수성 모액을 제조했다. 수성 모액을 둥근바닥 플라스크에서 유기 용액에 첨가했다. 용액을 질소로 퍼지하고 15분 동안, 70 ℃로 가열하고, 16시간 동안 교반했다. 메탄올 (30 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 유기 용매를 데칸트로 제거했다. 수득한 비드를, MeOH, HCl, 수성 수산화나트륨, 및 물을 사용하여 비드를 세정하여 정제하고 단리했다. 비드를 동결건조 기술을 사용하여 건조시켰다 (표 28).
폴리알릴아민/디클로로-2-프로판올 미리형성된 아민 폴리머에 대한 구체적인 예
폴리알릴아민 15 kDa (3.0 g) 및 물 (9.05 g)을 원뿔형 플라스크에서 용해시켰다. 수산화나트륨 (0.71 g)을 용액에 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반했다. 구비된 사이드 아암 및 오버헤드 교반기가 구비된 100 mL 둥근바닥 플라스크에 0.38 g의 소르비탄 세스퀴올레이트 및 37.9 g의 톨루엔을 첨가했다. 오버헤드 교반기를 켜고, 반응 용액을 진탕시켰다. 디클로로프로판올 (0.41 g)을 교반하면서 폴리알릴아민 용액에 직접적으로 첨가했다. 수득한 수성 폴리알릴아민 용액을 100 mL 플라스크에서 톨루엔 용액에 첨가했다. 반응을 16 시간 동안 50 ℃로 가열했다. 이 시간 후 반응을 시간 동안 80 ℃로 가열하고 그 다음 실온으로 냉각했다. 수득한 비드를, MeOH, HCl, 수성 수산화나트륨, 및 물을 사용하여 비드를 세정하여 정제하고 단리했다. 비드를 동결건조 기술을 사용하여 건조시켰다 (표 28).
폴리알릴아민/에피클로로히드린 미리형성된 아민 폴리머에 대한 구체적인 예
폴리알릴아민 15 kDa (3.1 g) 및 물 (9.35 g)을 원뿔형 플라스크에서 용해시켰다. 수산화나트륨 (0.73 g)을 용액에 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반했다. 구비된 사이드 아암 및 오버헤드 교반기가 구비된 100 mL 둥근바닥 플라스크에 첨가된 0.31 g의 소르비탄 트리올레에이트 및 39.25 g의 톨루엔. 오버헤드 교반기를 켜고, 반응 용액을 진탕시켰다. 수성 폴리알릴아민 용액을 100 mL 플라스크에서 톨루엔 용액에 첨가했다. 에피클로로히드린 (0.30 g)을 주사기를 사용하여 반응 혼합물에 직접적으로 첨가했다. 반응을 16 시간 동안 50 ℃로 가열했다. 이 시간 후 반응을 1시간 동안 80 ℃로 가열하고 그 다음 실온으로 냉각했다. 수득한 비드를, MeOH, HCl, 수성 수산화나트륨, 및 물을 사용하여 비드를 세정하여 정제하고 단리했다. 비드를 동결건조 기술을 사용하여 건조시켰다.
미리형성된 아민 폴리머 비드는 가용성 (비-가교결합된) 폴리머와 가교결합제와의 반응으로 형성될 수 있다. 이 실험에서, 가용성 폴리머는 선형 폴리알릴아민이고 이중작용성 가교결합제와 가교결합되었다. 수성-가용성 가교결합제는, 가교결합 반응이 수성상에서 일어남에 따라 이들 중합을 위해 선택될 수 있다. 그러나, 수성-불혼화성 가교결합제 (예를 들면 DCE 및 DCP)가 있고, 이것은 그것의 더 작은 분자량으로 인해 더 높은 수용력 폴리아민 비드를 산출할 수 있다. 선형 폴리알릴아민을 충분히 가교결합하기 위해서, 수성-불혼화성 가교결합제를 비드 형성 동안에 가교결합 공용매로서 사용했다. 수성-불혼화성 가교결합제로 만들어진 폴리아민 비드는 수성-혼화성 가교결합제로 만들어진 것보다 더 높은 총 클로라이드 결합능(SGF으로 기재시)을 얻었다 (표 28).
Figure 112017063879308-pct00071
PAH / DCE 미리형성된 아민 폴리머의 후가교결합의 구체적인 예
100 mL 둥근바닥 플라스크에, 미리형성된 폴리아민 비드 (0.5 g) 및 DCE (3 mL)을 첨가했다. 용액을 질소로 퍼지하고 5분 초과 동안 교반했다. 물 (0.5 g)을 첨가하고 용액을 20분 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 70 ℃로 가열하고 16시간 동안 교반했다. 메탄올 (5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 멈추고, 용매를 경사분리했다 (표 29).
폴리알릴아민/디클로로-2-프로판올 미리형성된 아민 폴리머의 가교결합후의 구체적인 예
20 mL 바이알에, 미리형성된 폴리아민 비드 (0.4 g) 및 메탄올 (2.8 g)을 첨가했다. DCP를 첨가했다 (002064-B4 FA에 대해서 0.5 g, 002064-B5 FA에 대해서 0.7 g). 그 다음 반응 혼합물을 70 ℃로 가열하고 16시간 동안 교반했다. 온도는 1시간 동안 80 ℃로 상승되었다. 메탄올 (5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 경사분리했다.
선형 폴리알릴아민 및 수성-불혼화성 가교결합제로 형성된 폴리아민 비드는 또한 제2 단계 가교결합 후에 (SGF에 의한) 높은 클로라이드 결합능을 갖는다. 더욱이, 수성-불혼화성 가교결합제로 형성된 비그는 제2 단계 가교결합 후에 높은 SIB-Cl 값 (>6 mmol/g)를 달성할 수 있다 (표 29).
Figure 112017063879308-pct00072
미리형성된 아민 폴리머의 단리 없는 미리형성된 아민 폴리머의 후가교결합의 예
폴리알릴아민 하이드로클로라이드는 물에서 용해된다. 수산화나트륨을 부가하여 폴리알릴아민 하이드로클로라이드를 부분적으로 탈양성화한다 (바람직하게는 50 mol%). 생성된 수성상은 폴리알릴아민 하이드로클로라이드의 2.42배의 수분 함량 (중량으로)을 갖는다. 오버헤드 기계적 교반기, 질소 유입구, 콘덴서를 가지고 있는 딘 스탁 장치가 구비된 배플드 3목 플라스크가 설정되어 현탁액 반응을 수행한다. 디클로로에탄 헵탄 혼합물이 제조되고, 이로써 중량으로 디클로로에탄 대 헵탄의 3배이다. 이러한 디클로로에탄, 헵탄 혼합된 용매는 배플드 3목 플라스크에 첨가된다. 수용액은 플라스크에 첨가되어, 비는 용적으로 6.4 디클로로에탄 대 1의 물이다. 반응 혼합물은 교반하고 16시간 동안 70 ℃로 가열된다. 이 시점에서 비드가 형성된다. 딘 스탁 단계는, 디클로로메탄 및 헵탄을 반응 혼합물로 되돌리면서 개시되어 비드로부터 모든 물을 제거한다. 더 많은 물이 제거거되지 않으면, 반응 혼합물은 냉각된다. 물 및 수산화나트륨은 0.25 물 대 폴리알릴아민의 비 및 첨가된 알릴아민에 대해 클로라이드 당 최대 1 당량의 수산화나트륨으로 반응 혼합물에 다시 첨가된이다 (모두는 반응의 개시시에 첨가된 폴리알릴아민 하이드로클로라이드 로부터 계산됨). 상기 반응은 70 ℃에서 추가 16 시간 동안 가열된다. 상기 반응은 실온으로 냉각된다. 비드는 하기 세정 용매를 가지고 있는 필터 프릿을 사용하여 정제된다; 메탄올, 물, HCl의 수용액, 물, 수산화나트륨의 수용액 및 3회 수세 또는 여과물의 pH가 7일 때까지.

Claims (104)

  1. 가교결합된 아민 폴리머의 제조 방법이며, 상기 방법은 (i) 미리형성된 아민 폴리머를 팽윤제로 팽윤시키는 단계로서, 미리형성된 아민 폴리머는 식 1에 대응하는 아민의 잔기를 포함하는 것인 단계, (ii) 미리형성된 아민 폴리머를 용매, 가교결합제, 및 팽윤제를 포함하는 반응 혼합물에서 분산시키는 단계, 및 (iii) 미리형성된 아민 폴리머를 반응 혼합물에서 가교결합시켜 가교결합된 아민 폴리머를 형성하는 단계를 포함하고, 여기서 미리형성된 아민 폴리머는 가교결합된 것이고 팽윤제에 대한 흡수 수용력을 가지며, 반응 혼합물 중 팽윤제의 양은 팽윤제에 대한 미리형성된 아민 폴리머의 흡수 수용력보다 적고, 추가로, 가교결합된 아민 폴리머는 모사 작은 창자 무기 완충액 ("SIB")에서 적어도 2.3:1의 클로라이드 대 포스페이트 이온 결합 비를 갖는 것인 방법:

    식 1
    여기서 R1, R2 및 R3는 독립적으로, 수소, 하이드로카르빌, 치환된 하이드로카르빌이고, 단, 그러나, R1, R2 및 R3 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이다.
  2. 제1항에 있어서, 팽윤제가 물인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 가교결합된 아민 폴리머의 중량 비가 1:1 미만인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 가교결합된 아민 폴리머의 중량 비가 0.5:1 미만인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 가교결합제가 비스(3-클로로프로필)아민, 1,3-디클로로-2-프로판올, 1,2-디클로로에탄, 1,3-디클로로프로판, 1-클로로-2,3-에폭시프로판, 트리스[(2-옥시란일)메틸]아민, 3-클로로-1-(3-클로로프로필아미노)-2-프로판올, 및 1,2-비스(3-클로로프로필아미노)에탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 가교결합제인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 가교결합제가 디클로로알칸인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 가교결합제가 디클로로에탄 또는 디클로로프로판인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 팽윤제 및 가교결합제가 불혼화성인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 미리형성된 가교결합된 아민 폴리머가 팽윤제로 팽윤되기 전에 상기 폴리머가 가교결합제 및 용매와 조합되는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 미리형성된 가교결합된 아민 폴리머가 아민 또는 그의 염의 잔기를 포함하며, 상기 아민은 1,4-비스(알릴아미노)부탄, 1,2-비스(알릴아미노)에탄, 2-(알릴아미노)-1-[2-(알릴아미노)에틸아미노]에탄, 1,3-비스(알릴아미노)프로판, 1,3-비스(알릴아미노)-2-프로판올, 2-프로펜-1-일아민, 1-(알릴아미노)-2-아미노에탄, 1-[N-알릴(2-아미노에틸)아미노]-2-아미노에탄, 및 N,N,N-트리알릴아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 미리형성된 가교결합된 아민 폴리머가 2-프로펜-1-일아민 또는 그의 염의 잔기를 포함하는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 미리형성된 가교결합된 아민 폴리머가 1,3-비스(알릴아미노)프로판 또는 그의 염의 잔기를 포함하는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 미리형성된 가교결합된 아민 폴리머가 (i) 2-프로펜-1-일아민 또는 그의 염 및 (ii) 1,3-비스(알릴아미노)프로판 또는 그의 염의 잔기를 포함하는 코폴리머인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 가교결합된 아민 폴리머가 SIB 검정에서 적어도 4 mmol/g의 클로라이드 결합능을 가지며, SIB 검정에서 가교결합된 아민 폴리머는 10 mL의 완충액 중 pH 5.5로 완충된 36 mM NaCl, 20 mM NaH2PO4, 및 50 mM 2-(N-모폴리노)에탄설폰산 (MES)으로 이루어진 SIB 완충액과 2.5 mg/ml (25 mg 건조 질량의 가교결합된 아민 폴리머)의 농도로 조합되고, 조합물은 로티세리 혼합기 상에서 진탕하면서 37 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션되는 것인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 가교결합된 아민 폴리머가 (i) SGF 검정에서 적어도 5 mmol/g의 양성자 결합능 및 클로라이드 결합능을 가지며, SGF 검정에서 가교결합된 아민 폴리머는 10 mL의 SGF 완충액 중 pH 1.2에서 35 mM NaCl 및 63 mM HCl로 이루어진 SGF 완충액과 2.5 mg/ml (25 mg 건조 질량의 가교결합된 아민 폴리머)의 농도로 조합되고, 조합물은 로티세리 혼합기 상에서 진탕하면서 37 ℃에서 12-16시간 동안 인큐베이션되고; (ii) SIB 검정에서 1시간에 적어도 4 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능을 가지며, SIB 검정에서 가교결합된 아민 폴리머는 10 mL의 완충액 중 pH 5.5로 완충된 36 mM NaCl, 20 mM NaH2PO4, 및 50 mM 2-(N-모폴리노)에탄설폰산 (MES)으로 이루어진 SIB 완충액과 2.5 mg/ml (25 mg 건조 질량의 가교결합된 아민 폴리머)의 농도로 조합되고, 조합물은 로티세리 혼합기 상에서 진탕하면서 37 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션되는 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 가교결합된 아민 폴리머가 (i) SGF 검정에서 적어도 5 mmol/g의 양성자 결합능 및 클로라이드 결합능을 가지며, SGF 검정에서 가교결합된 아민 폴리머는 10 mL의 SGF 완충액 중 pH 1.2에서 35 mM NaCl 및 63 mM HCl로 이루어진 SGF 완충액과 2.5 mg/ml (25 mg 건조 질량의 가교결합된 아민 폴리머)의 농도로 조합되고, 조합물은 로티세리 혼합기 상에서 진탕하면서 37 ℃에서 12-16시간 동안 인큐베이션되고; (ii) SIB 검정에서 적어도 4 mmol/g의 클로라이드 이온 결합능 및 2 mmol/g 미만의 포스페이트 이온 결합능을 가지며, SIB 검정에서 가교결합된 아민 폴리머는 10 mL의 완충액 중 pH 5.5로 완충된 36 mM NaCl, 20 mM NaH2PO4, 및 50 mM 2-(N-모폴리노)에탄설폰산 (MES)으로 이루어진 SIB 완충액과 2.5 mg/ml (25 mg 건조 질량의 가교결합된 아민 폴리머)의 농도로 조합되고, 조합물은 로티세리 혼합기 상에서 진탕하면서 37 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션되는 것인 방법.
  17. 제11항에 있어서, 미리형성된 가교결합된 아민 폴리머에서 가교결합은 탄소-탄소 가교결합이고, 질소-질소 가교결합은 추가 가교결합 단계에서 형성되는 것인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 미리형성된 가교결합된 아민 폴리머가 모사 위액 ("SGF") 중 적어도 10 mmol/g의 클로라이드 결합능 및 2 내지 10 범위의 팽윤비를 갖고, 가교결합된 아민 폴리머가 SIB 검정에서, 포스페이트에 대한 미리형성된 가교결합된 아민 폴리머의 결합능보다 적은 포스페이트에 대한 결합능을 갖고, SIB 검정에서, 가교결합된 아민 폴리머는 10 mL의 완충액 중 pH 5.5로 완충된 36 mM NaCl, 20 mM NaH2PO4, 및 50 mM 2-(N-모폴리노)에탄설폰산 (MES)으로 이루어진 SIB 완충액과 2.5 mg/ml (25 mg 건조 질량의 가교결합된 아민 폴리머)의 농도로 조합되고, 조합물은 로티세리 혼합기 상에서 진탕하면서 37 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션되는 것인 방법.
  19. 제1항에 있어서, 팽윤제가 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 포름산, 아세트산, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 니트로메탄, 프로필렌 카보네이트, 또는 이들의 조합물인 방법.
  20. 제1항에 있어서, 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비가 0.5:1 미만이고, 팽윤제가 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 포름산, 아세트산, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 니트로메탄, 프로필렌 카보네이트, 또는 이들의 조합물인 방법.
  21. 제1항에 있어서, 팽윤제가 물이고, 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비가 적어도 0.15:1인 방법.
  22. 제1항에 있어서, 팽윤제가 물이고, 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비가 0.5:1 미만이나 적어도 0.15:1인 방법.
  23. 제1항에 있어서, 팽윤제가 물이고, 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비가 0.4:1 미만인 방법.
  24. 제1항에 있어서, 팽윤제가 물이고, 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비가 0.4:1 미만이나 적어도 0.15:1인 방법.
  25. 제1항에 있어서, 팽윤제가 물이고, 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비가 0.3:1 미만인 방법.
  26. 제1항에 있어서, 팽윤제가 물이고, 반응 혼합물 중 팽윤제 대 미리형성된 아민 폴리머의 중량 비가 0.3:1 미만이나 적어도 0.15:1인 방법.
  27. 제1항에 있어서, 반응 혼합물이 용매를 포함하여 반응 혼합물 중 미리형성된 가교결합된 아민 폴리머가 분산되는 것인 방법.
  28. 제1항에 있어서, 반응 혼합물이 용매를 포함하여 반응 혼합물 중 미리형성된 가교결합된 아민 폴리머가 분산되고, 용매가 불활성 용매를 포함하는 것인 방법.
  29. 제1항에 있어서, 반응 혼합물이 용매를 포함하여 반응 혼합물 중 미리형성된 가교결합된 아민 폴리머가 분산되고, 가교결합제 및 용매가 동일한 것인 방법.
  30. 제1항에 있어서, 반응 혼합물이 용매를 포함하여 반응 혼합물 중 미리형성된 가교결합된 아민 폴리머가 분산되고, 가교결합제 및 용매가 동일하고, 팽윤제 및 용매가 불혼화성인 방법.
  31. 제1항에 있어서, 반응 혼합물이 용매를 포함하여 반응 혼합물 중 미리형성된 가교결합된 아민 폴리머가 분산되고, 반응 혼합물 중 용매 대 미리형성된 아민 폴리머의 비가 적어도 3:1 (용매의 밀리리터:미리형성된 아민 폴리머의 그램)인 방법.
  32. 제1항에 있어서, 반응 혼합물이 용매를 포함하여 반응 혼합물 중 미리형성된 가교결합된 아민 폴리머가 분산되고, 반응 혼합물 중 용매 대 미리형성된 아민 폴리머의 비가 적어도 3:1 (용매의 밀리리터:미리형성된 아민 폴리머의 그램)이고, 가교결합제 및 용매가 동일한 것인 방법.
  33. 제1항에 있어서, 반응 혼합물이 용매를 포함하여 반응 혼합물 중 미리형성된 가교결합된 아민 폴리머가 분산되고, 반응 혼합물 중 용매 대 미리형성된 아민 폴리머의 비가 적어도 3:1 (용매의 밀리리터:미리형성된 아민 폴리머의 그램)이고, 가교결합제 및 용매가 동일하고, 팽윤제 및 용매가 불혼화성인 방법.
  34. 제1항에 있어서, 미리형성된 아민 폴리머가 팽윤제와 조합되기 전에 상기 폴리머가 가교결합제 및 용매와 조합되는 것인 방법.
  35. 제1항에 있어서, 상기 방법은 미리형성된 아민 폴리머를 용매계에서 형성하는 것을 추가로 포함하고, 가교결합된 아민 폴리머는 용매계로부터 미리형성된 아민 폴리머의 단리 없이 형성되는 것인 방법.
  36. 제1항에 있어서, 가교결합제가 디클로로에탄이고, 반응 혼합물 중 디클로로에탄 대 미리형성된 가교결합된 아민 폴리머의 비 (v/w)가 각 그램의 미리형성된 가교결합된 아민 폴리머에 대해 적어도 3 mL의 디클로로에탄인 방법.
  37. 제1항에 있어서, 가교결합제가 디클로로에탄이고, 반응 혼합물 중 디클로로에탄 대 미리형성된 가교결합된 아민 폴리머의 비 (v/w)가 각 그램의 미리형성된 가교결합된 아민 폴리머에 대해 적어도 10 mL의 디클로로에탄인 방법.
  38. 제1항에 있어서, 상기 방법은 (i) 미리형성된 가교결합된 아민 폴리머를 팽윤제로 팽윤시키는 단계로서, 미리형성된 가교결합된 아민 폴리머는 2-프로펜-1-일아민 또는 그의 염 및 1,3-비스(알릴아미노)프로판 또는 그의 염의 잔기를 함유하는 것인 단계, 및 (ii) 미리형성된 가교결합된 아민 폴리머를 팽윤제 및 디클로로에탄을 함유하는 반응 혼합물에서 분산시켜 미리형성된 가교결합된 아민 폴리머를 추가로 가교결합시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
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