JP2020158530A - 経口投与用プロトン結合ポリマー - Google Patents
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Abstract
Description
pH=pK’+log[HCO3 −]/[(0.03×PaCO2)]
式中、0.03は、CO2の物理的溶解度係数であり、[HCO3 −]及びPaCO2は、それぞれ、重炭酸塩の濃度及び二酸化炭素の分圧である。
禁忌:重炭酸ナトリウム注射、USPは、嘔吐によって、または継続的な胃腸吸引に起因して塩化物を失っている患者において、また、低クロール血性アルカローシスを生じることが知られている利尿剤を与えられている患者において禁忌である。
警告:ナトリウムイオンを含有する溶液は、使用するにしても、鬱血性心不全、重度の腎機能不全、及びナトリウム貯留による浮腫が存在する臨床状態の患者においては、高い注意を払って使用されるべきである。腎機能が低下した患者においては、ナトリウムイオンを含有する溶液の投与が、ナトリウム貯留を結果として生じさせる場合がある。これらの溶液の静脈内投与は、流体及び/または溶質過負荷を引き起こし、血清電解質濃度、水分過剰、鬱血状態または肺浮腫を結果として生じさせ得る。
事前注意:[・・・]重炭酸塩によって付与される潜在的に高負荷のナトリウムは、鬱血性心不全または他の浮腫性もしくはナトリウム貯留状態を有する患者において、及び乏尿または無尿の患者においての重炭酸ナトリウムの使用には注意することを必要とする。
以下の定義及び方法は、本発明をより良好に定義するため、及び本発明の実施において当業者をガイドするために提供される。別途記述されていない限り、用語は、当業者による常套の用法にしたがって理解されるべきである。
(Cl開始−Cl平衡)×4/2.5
結合能が塩化物(mmol)/ポリマー(g)として表される:式中、Cl開始は、SGF緩衝液中の塩化物の開始濃度(mM)に相当し、Cl平衡は、試験ポリマーに1時間暴露した後の、希釈された測定濾液中の塩化物の平衡値(mM)に相当し、4は、希釈係数であり、2.5は、mg/mLでのポリマー濃度である。SPEチューブをDI水によってさらに2回濯ぎ、過剰の液体を、底部において負圧を適用することによって除去する。次いで、人工小腸有機及び無機緩衝液(SOB)緩衝液をチューブに添加し、2.5mg/mLのポリマー濃度を達成する(SGF結合ステップにおいてイオンクロマトグラフィ分析のための上清をサンプリングするが、ポリマーの損失はないものとする)。SOB緩衝液中の可能性のある競合アニオンの濃度は、小腸に存在する流体の典型的な濃度を反映している(いずれかに記載されている)。ポリマーを37℃で2時間この緩衝液中でインキュベートする。400マイクロリットルのサンプルを除去し、濾過し、必要に応じて希釈し、イオンクロマトグラフィを使用してこの緩衝液中での結合または脱離したイオンについてアッセイする。試験した各ポリマーについて、また、SOB緩衝液に存在する各アニオンについて、結合を、ポリマーのグラム当たりの結合アニオン(mmol)として計算する。
結合イオン/脱離イオン(mmol/g)=([イオン]開始−[イオン]最終)×[希釈係数]/2.5
式中、[イオン]開始は、SOB緩衝液中のイオンの開始濃度(mM)に相当し、[イオン]最終は、試験ポリマーに暴露後の測定濾液中での当該特定のイオンの最終値(mM)に相当し、2.5は、mg/mLでのポリマー濃度である。次いで、過剰のSOB緩衝液をチューブの底部において負圧を適用することによって除去し、チューブをDI水によってさらに2回濯ぎ、過剰の液体を、底部において負圧を適用することによって除去する。次いで、「保持緩衝液」をチューブに添加し、2.5mg/mLのポリマー濃度を達成する(SGF及びSOB結合ステップにおいてイオンクロマトグラフィ分析のための上清をサンプリングするが、ポリマーの損失はないものとする)。保持緩衝液は、pH7に調整した、50mM N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエタンスルホン酸(BES)、100mM酢酸ナトリウム、2mMリン酸ナトリウム、3mM硫酸ナトリウム、17mM塩化ナトリウム及び30mM重炭酸ナトリウムを含む。保持緩衝液におけるアニオン組成は、典型的な後部腸管濃度を表す(Wrong,O et al.[1965] Clinical Science 28,357−375)。SPEチューブに蓋をし、密封し、37℃において、ヒト大腸での典型的な通過時間であるおよそ40時間インキュベートする(Metcalf,AM et al.Gastroenterology[1987] 92:40−47)。400マイクロリットルのサンプルを除去し、濾過し、必要に応じて希釈し、SOBに関する上記のアニオン含量についてアッセイする。試験した各ポリマーについて、保持マトリクス中のポリマーに結合または該ポリマーから脱離したイオンを、以下の計算を使用して計算する。
結合イオン/脱離イオン(mmol/g)=([イオン]開始−[イオン]最終)×[希釈係数]/2.5
式中、[イオン]開始は、保持緩衝液(mM)中のイオンの開始濃度に相当し、[イオン]最終は、試験ポリマー(mM)に40時間暴露後の測定濾液中での当該特定のイオンの最終値(mM)に相当し、2.5は、mg/mLでのポリマー濃度である。過剰の保持マトリクスを、SPEチューブの底部において負圧を適用することによって除去する。チューブをDI水によってさらに2回濯ぎ、過剰の液体を、底部において負圧を適用することによって除去する。ポリマーに結合したままの状態のイオンを、0.2M NaOHをSPEチューブに添加することによって溶出し、2.5mg/mLの最終のポリマー濃度を達成し(先の3つの結合ステップにおいてポリマーの損失はないものとする)、37℃で16〜20時間インキュベートする。600マイクロリットルのサンプルを除去し、濾過し、必要に応じて希釈し、SOBに関する上記のアニオン含量についてアッセイする。試験した各ポリマーについて、保持マトリクス中のポリマーから脱離したイオンを、以下の計算を使用して計算する。
脱離イオン(mmol/g)=([イオン]開始−[イオン]最終)×[希釈係数]/2.5
式中、[イオン]開始は、溶出溶液(0.2M NaOH)中のイオンの開始濃度(mM)に相当し、[イオン]最終は、0.2M NaOHに試験ポリマーを16〜20時間暴露した後の測定濾液中での当該特定のイオンの最終値(mM)に相当し、2.5は、mg/mLでのポリマー濃度である。
(Cl開始−Cl平衡)×4/2.5
結合能が塩化物(mmol)/ポリマー(g)として表される:式中、Cl開始は、SGF緩衝液中の塩化物の開始濃度(mM)に相当し、Cl平衡は、試験ポリマーに暴露した後の、希釈された測定濾液中の塩化物の平衡値に相当し、4は、希釈係数であり、2.5は、mg/mLでのポリマー濃度である。
塩化物(mmol)で表される結合能/ポリマー(g)=(Cl開始−Cl最終)×4/2.5
式中、Cl開始は、SIB緩衝液中の塩化物の開始濃度に相当し、Cl最終は、試験ポリマーに暴露後の測定した希釈濾液中の塩化物の最終値に相当し、4は、希釈係数であり、2.5は、mg/mLでのポリマー濃度である。ポリマーに結合したリン酸塩を求めるために、以下の計算を完成する:
リン酸塩(mmol)で表される結合能/ポリマー(g)=(P開始−P最終)×4/2.5
式中、P開始は、SIB緩衝液中のリン酸塩の開始濃度に相当し、P最終は、試験ポリマーに暴露後の測定した希釈濾液中のリン酸塩の最終値に相当し、4は、希釈係数であり、2.5は、mg/mLでのポリマー濃度である。
イオン(mmol)で表される結合能/ポリマー(g)=([イオン]開始−[イオン]最終)×[希釈係数]/2.5
式中、[イオン]開始は、SOB緩衝液中のイオンの開始濃度に相当し、[イオン]最終は、試験ポリマーに暴露後の測定濾液中での当該特定のイオンの最終値に相当し、希釈係数は、希釈係数であり、2.5は、mg/mLでのポリマー濃度である。
a.50〜100mgの乾燥(5重量%未満の含水率)ポリマーを、既知の重量(管の重量=重量A)の11mLの密封可能な試験管(スクリューキャップ付)内に入れる。
b.脱イオン水(10mL)を、ポリマーを含有する試験管に添加する。試験管を密封し、16時間(一晩)室温でタンブルする。インキュベーション後、試験管を3000xgで3分間遠心分離し、上清を真空吸引によって注意深く除去する。非常に緩い沈殿物を形成するポリマーについては、別の遠心分離ステップを実施する。
c.ステップ(b)後、膨潤ポリマー+試験管(重量B)の重量を記録する。
d.−40℃で30分間凍結する。48時間凍結乾燥する。乾燥したポリマー及び試験管の重量を測定する(重量Cとして記録する)。
e.[(重量B−重量A)−(重量C−重量A)]/(重量C−重量A)として定義される、ポリマー1g当たりの吸収された水(g)を計算する。
先に記述されているように、本開示の種々の態様の中でも、遊離アミン部位を含有する非吸収の架橋ポリマーを含む組成物を使用する治療方法が記述され得る。一実施形態において、架橋アミンポリマーは、治療有効量(すなわち、有効用量)の架橋アミンポリマーの投与の際に、例えばヒトを含めた動物の胃腸管から臨床的に有意な量のプロトン及び塩化物イオンを除去して、治療的または予防的利益を達成する可能性を有する。
m及びnは、独立して、負でない整数であり;
R10、R20、R30、及びR40は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
X1は、
X2は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
各X11は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシル、アミノ、ボロン酸、またはハロであり;
zは、負でない整数である。
m及びnは、独立して、負でない整数であり;
各R11は、独立して、水素、ヒドロカルビル、ヘテロ脂肪族、またはヘテロアリールであり;
R21及びR31は、独立して、水素またはヘテロ脂肪族であり;
R41は、水素、置換ヒドロカルビル、またはヒドロカルビルであり;
X1は、
X2は、アルキルまたは置換ヒドロカルビルであり;
各X12は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、アミノアルキル、ボロン酸またはハロであり;
zは、負でない整数である。
m及びnは、独立して、負でない整数であり;
各R12は、独立して、水素、置換ヒドロカルビル、またはヒドロカルビルであり;
R22及びR32は、独立して、水素置換ヒドロカルビル、またはヒドロカルビルであり;
R42は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
X1は、
X2は、アルキル、アミノアルキル、またはアルカノールであり;
各X13は、独立して、水素、ヒドロキシ、脂環式、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、アルキル、ヘテロアリール、ボロン酸またはアリールであり;
zは、負でない整数であり、
式2bに相当するアミンは、少なくとも1つのアリル基を含む。
R15、R16及びR17は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシル、アミノ、ボロン酸またはハロであり;
X15は、
X5は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、オキソ(−O−)、またはアミノであり
zは、負でない整数である。
(i)架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、SIBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
(ii)架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、SOBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
(iii)架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、SOBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、クエン酸塩に関する結合能が減少しており、または
(iv)架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、SOBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、タウロコール酸塩に関する結合能が減少している、いずれかの上記に列挙された実施形態に記載のプロセス。
(i)架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、SIBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
(ii)架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、SIBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、クエン酸塩に関する結合能が減少しており、
(iii)架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、SOBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、クエン酸塩に関する結合能が減少しており、または
(iv)架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、SOBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、タウロコール酸塩に関する結合能が減少している、プロセス。
(i)架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、SIBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
(ii)架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、SOBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
(iii)架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、SOBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、クエン酸塩に関する結合能が減少しており、または
(iv)架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、SOBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、タウロコール酸塩に関する結合能が減少している、実施形態41〜77のいずれかに記載のプロセス。
(i)架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、SIBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
(ii)架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、SOBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
(iii)架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、SOBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、クエン酸塩に関する結合能が減少しており、または
(iv)架橋ポリマーは、プリフォームアミンポリマーと比較して、SOBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、タウロコール酸塩に関する結合能が減少している、実施形態82〜107のいずれかに記載のプロセス。
実施例
乾燥したプリフォームアミンポリマービーズを、撹拌パドル及び窒素ガス注入口を備えた反応ベッセルに添加した。ビーズに1,2−ジクロロエタン(DCE)を添加した。ビーズを、機械的攪拌を使用してDCEに分散させた。水を分散液に直接添加し、撹拌を30分間継続した。30分後、フラスコを、選択された温度に保持された油浴中に浸漬した。反応物を油浴において保持し、窒素雰囲気下、選択された時間で機械的撹拌を使用して攪拌した。メタノールを反応物に添加し、溶媒をデカントによって除去した。次いでビーズを濾過し、次いで洗浄(MeOH2回、H2O1回、1N HCl2回、H2O1回、1N NaOH3回、次いでH2Oを洗浄後の溶液のpHが7になるまで)によって精製した。精製されたビーズを、次いで、凍結乾燥によって48時間乾燥した。
別途記述されていない限り、以下の例示的手順は、このセクションにおける例の全ての標準製法である。具体的には、これは、1:6のビーズ対DCE(g/mL)比、0.25:1の水対ビーズ質量比、70℃のジャケット(油浴)温度、及び16時間の反応時間を示す。
例としての反応混合物に添加した水の量の影響を調査した(表1)。これらの条件下、SIB及びSOBにおける塩化物結合は増加したが、リン酸塩、クエン酸塩及びタウロコール酸塩結合は、プリフォームアミンポリマー(サンプル019069−A1)のものよりも減少した。粒子サイズは、第2ステップの架橋後に減少した。SIBにおいて測定したときに最大の選択性及び最大の合計塩化物結合を生じさせる水分含有量は、0.25〜0.35の範囲の水対ビーズ比であることが見出された。
反応に対する温度の影響、続いて、反応の進行を時間の関数として調査した。これらの実験において、55℃と70℃との間で調査した温度の全てにおいて所望の性能を達成することができたが、反応の進行は、より低温ではより遅いことが見出された(表2、表3、表4及び表5)。
反応混合物に添加されてビーズを分散させるDCEの量の影響を調査した(表6)。これらの条件下で、DCE対ビーズ(プリフォームアミンポリマー)の比が、SIBまたはSOBにおける塩化物結合または選択性を実質的に変化させないことが見出された。3:1の比は、ビーズの分散に十分なDCEを有するためのおよそ最小値であることに注意されたい。
第2ステップ架橋に対する、プリフォームアミンポリマーに残存する塩酸(例えば、不十分な洗浄に起因する)の影響を調査した(表7)。これらの実験において、プリフォームアミンポリマー中のアミンの3%未満がプロトン化されると、塩化物選択性及び結合能が影響されないことが見出された。
乾燥したプリフォームアミンポリマービーズを、撹拌パドル及び窒素ガス注入口を備えた反応ベッセルに添加した。ビーズに、不活性(すなわち、架橋剤ではない)分散溶媒を添加した。ビーズを、機械的攪拌を使用して溶媒に分散させた。水を分散液に直接添加し、撹拌を30分間継続した。正味のジクロロエタンをフラスコに添加して、これを、次いで、選択された温度に加熱した油浴中に浸漬した。反応物を、機械的撹拌を使用して窒素雰囲気下16時間加熱した。メタノールを反応物に添加し、溶媒をデカントによって除去した。次いでビーズを濾過し、次いで洗浄(MeOH2回、H2O1回、1N HCl2回、H2O1回、1N NaOH3回、次いでH2Oを洗浄後の溶液のpHが7になるまで)によって精製した。精製されたビーズを、次いで、凍結乾燥によって48時間乾燥した。
別途記述されていない限り、以下の例示的手順は、このセクションにおける例の全ての標準製法である。具体的には、これは、1:6のビーズ対分散溶媒(g/mL)比、1:1の水対ビーズ質量比、70℃のジャケット温度、及び16時間の反応時間を示す。
不活性溶媒分散型第2ステップ架橋に添加されるDCEの量の影響を調査した(表8)。これらの実験において、2当量のDCE(プリフォームアミンポリマー中の窒素に対して)により、SIB及びSOBにおいて測定される高い選択性及び高い塩化物結合の最も良好な組み合わせを有する材料を生じさせた。
異なる不活性分散溶媒を使用する影響を調査した(表9)。ジメチルホルムアミド(DMF、水混和性)は、SOBにおける高い塩化物結合、しかし、SIBにおいては比較的低い塩化物選択性及び塩化物結合を有する材料を付与することが見出された。DMF反応混合物への水の添加はSIB性能に影響しなかったが、SOBにおける塩化物選択性及び結合が大幅に減少した。
乾燥したプリフォームアミンポリマービーズを、撹拌パドル及び窒素ガス注入口を備えた反応ベッセルに添加した。ビーズに1,3−ジクロロプロパン(DCP)及び1,2−ジクロロエタン(DCE)を逐次的に添加した。ビーズを、機械的攪拌を使用してDCE/DCP溶液に分散させた。水を分散液に直接添加し、撹拌を30分間継続した。30分後、フラスコを、選択された温度に保持された油浴中に浸漬した。反応物を油浴に保持し、窒素雰囲気下、選択された時間で機械的撹拌を使用して攪拌した。メタノールを反応物に添加し、溶媒をデカントによって除去した。次いでビーズを濾過し、次いで洗浄(MeOH2回、H2O1回、1N HCl2回、H2O1回、1N NaOH3回、次いでH2Oを洗浄後の溶液のpHが7になるまで)によって精製した。精製されたビーズを、次いで、凍結乾燥によって48時間乾燥した。
別途記述されていない限り、以下の例示的手順は、このセクションにおける例の全ての標準製法である。具体的には、これは、1:6のビーズ対架橋剤(g/mL)比、1:1の水対ビーズ質量比、70℃のジャケット(油浴)温度、及び16時間の反応時間を示す。
架橋剤(複数可)も分散溶媒である混合架橋剤系において異なる比を使用する影響を調査した(表10)。DCPの量の増加により、SIBにおいてリン酸塩を超える塩化物に関する選択性の低下をもたらすことが見出された。
混合架橋剤の第2ステップ架橋に添加される水分含有量の影響を試験した(表11)。これらの条件下、理想の水分含有量は、水0.5〜1.0g/プリフォームアミンポリマー(g)であることが分かった。
混合DCE/DCP架橋剤系をヘプタンで希釈する影響を調査した(表12)。ヘプタンの量が増加するに従い(例えば、80%ヘプタン)、反応混合物は、分散溶媒が不活性溶媒である(すなわち、架橋剤ではない)架橋反応にかなり酷似する。これらの条件下では、さらにヘプタンを添加するに従い、SIBにおける塩化物の選択性及び合計塩化物結合の両方。代替的に、SOBによって測定される選択性及び合計塩化物結合のいずれもが、最大40体積%のヘプタンまで実質的に影響されなかった。
乾燥したプリフォームアミンポリマービーズを反応ベッセルに添加した。ビーズに水を添加した。次いで、ビーズをスパチュラで穏やかに撹拌し、水によるビーズの均一な湿潤を確実にした。ビーズを20分間平衡化した。正味のジクロロプロパンをバイアルに添加し、ビーズをスパチュラによって再び撹拌した。バイアルを70℃に16時間加熱した。メタノールを反応物に添加した。ビーズを濾過し、次いで洗浄(MeOH2回、H2O1回、1N HCl2回、H2O1回、1N NaOH3回、次いでH2Oを洗浄後の溶液のpHが7になるまで)によって精製した。精製されたビーズを、次いで、凍結乾燥によって48時間乾燥した。
別途記述されていない限り、以下の例示的手順は、このセクションにおける例の全ての標準製法である。具体的には、これは、0.68mol当量のDCP(プリフォームアミンポリマーにおけるDCP対全窒素のモル比)比、0.25:1の水対ビーズ質量比、70℃のジャケット(加熱マントル)温度、及び16時間の反応時間を示す。
非分散架橋反応に添加される水の影響を調査した(表13)。これらの実験において、SIBにおいて測定される最も高い選択性及び最も高い塩化物結合を生じさせる水分含有量が0.5未満:1の水対ビーズ比であったことが分かった。
非分散型架橋反応に添加されるDCPの量の影響を調査した(表14)。これらの条件下、SIBにおいて測定される最も高い選択性及び最も高い合計塩化物結合を生じさせるDCPのモル当量が0.5未満:1の水対ビーズ比であったことが分かった。
乾燥したプリフォームアミンポリマービーズを、撹拌パドル及び窒素ガス注入口を備えた反応ベッセルに添加した。ビーズに、不活性(すなわち、架橋剤ではない)分散溶媒を添加した。ビーズを、機械的攪拌を使用して溶媒に分散させた。水を分散液に直接添加し、撹拌を30分間継続した。正味の1,3−ジクロロプロパン(DCP)をフラスコに添加し、次いで、これを、70℃に加熱した油浴中に浸漬した。反応物を、機械的撹拌を使用して窒素雰囲気下16時間加熱した。メタノールを反応物に添加し、溶媒をデカントによって除去した。次いでビーズを濾過し、次いで洗浄(MeOH2回、H2O1回、1N HCl2回、H2O1回、1N NaOH3回、次いでH2Oを洗浄後の溶液のpHが7になるまで)によって精製した。精製されたビーズを、次いで、凍結乾燥によって48時間乾燥した。
別途記述されていない限り、以下の例示的手順は、このセクションにおける例の全ての標準製法である。具体的には、これは、1:6のビーズ対分散溶媒(g/mL)比、1:1の水対ビーズ質量比、プリフォームアミンポリマー中の窒素に対して1モル当量のDCP、70℃のジャケット(加熱マントル)温度、及び16時間の反応時間を示す。
不活性溶媒分散型第2ステップ架橋に添加されるDCPの当量の影響を調査した(表15)。これらの実験において、プリフォームアミンポリマー中の窒素に対する1.0〜1.2モル当量のDCPが、SIB及びSOBにおいて測定される高い選択性及び高い合計塩化物結合の最も良好な組み合わせを有する材料を生じさせた(表15)。塩化物選択性に対する、DCP−ヘプタン反応における水分含有量の影響。(100mLのベッセル、1gのビーズ、1:3のビーズ対ヘプタン(g/mL)比、1:1の水対ビーズ質量比、70℃、16時間、ディーンスタークなし)。上記の例示的手順を使用したが、1:3のビーズ対ヘプタン(g/mL)比であった。
不活性溶媒分散型第2ステップ架橋に添加される水の量の影響を調査した(表16)。これらの条件下、0.5未満:1の水対ビーズ比の水分含有量が、SIB及びSOBにおいて測定される高い選択性及び高い合計塩化物結合の最も良好な組み合わせを有する材料を生じさせた。
種々の無極性分散溶媒を使用した、プリフォームアミンポリマーの第2ステップ架橋の例を表17にまとめる。1−オクタノール及び2−MeTHFとの反応を、1:10のビーズ対溶媒(g/mL)比、及びプリフォームアミンポリマー中1molの窒素に対して0.68モル当量のDCPを用いて、20mLのシンチレーションバイアルにおいて、0.4gのプリフォームアミンポリマーにて実施した。1:3のビーズ対溶媒(g/mL)比を使用して、1gのスケールで、例示的手順においてシクロヘキサンを使用した。クロロベンゼン反応は例示的手順を使用した。
種々の水混和性分散溶媒を使用した、プリフォームアミンポリマーの第2ステップ架橋の例をまとめ、上記の例示的手順を使用したが、シンチレーションバイアルにおいて0.5gのプリフォームアミンポリマーにおけるものであり、いずれの反応にも水を添加しなかった。
表17における例の大部分において(DMFは除く)、水は、ビーズを膨潤するのに添加し、使用した分散溶媒とは非混和性である。代替の非混和性の非水性膨潤剤の影響を表19にまとめる。メタノールを使用した反応を、20mLのシンチレーションバイアルにおいて、0.5gのプリフォームアミンポリマーにて実施した。上記例示的手順に続いて、DMFを使用して反応させた。試験した条件の全てで、水が膨潤剤の選択肢である類似の反応よりも低い選択性及び合計塩化物結合を有する材料を生じた。
一般的手順を、洗浄によって精製し凍結乾燥によって乾燥したビーズ、または洗浄によって部分的に精製したビーズによって実施することができる。後者の場合において、水酸化アンモニウムによる処理を、典型的には、3回のメタノール洗浄の後に実施し、洗浄による通常の精製を、1N HClによる洗浄によって再開する。
二次的な架橋を、膨潤剤としての水の存在下でプリフォームアミンポリマー(100gの乾燥ビーズ)をDCEと反応させることによって実施した。反応後にビーズを濾過し、メタノールで3回洗浄した。湿潤ビーズを窒素注入口及びオーバーヘッドスターラを備えた2000mLの丸底フラスコに移した。ビーズに、70℃に前加熱した1000mL(10:1::1N NH4OH:乾燥ビーズ(mL/g)の1N NH4OH溶液に添加した。丸底フラスコを、75℃に加熱した油浴中に浸漬し、ビーズを窒素雰囲気下で4時間撹拌した。ビーズを濾過し、次いで、洗浄(洗浄後の溶液のpHが7になるまで、1N HCl2回、H2O1回、1N NaOH3回、次いでH2O)によって精製した。精製されたビーズを、次いで、凍結乾燥によって48時間乾燥した。
後架橋ポリマーのアンモニア処理を上記例示的手順に従って実施したが、10gのビーズを用い、0.5gのサンプルを採取し、ジャケット温度が75℃であった。アンモニア処理をメタノール洗浄後かつ1N HCl洗浄前の洗浄の部分として実施した。処理時間を0及び24時間の間で変動させた。データを表20にまとめる。
後架橋ポリマーのアンモニア処理を、該処理を、後架橋ポリマーを精製及び乾燥した後に実施したことを除いて、上記例示的手順に従って実施した(表21)。
プリフォームアミンポリマービーズを以下のように調製した。モノマーの2つの水性原液(50%w/w)を、水にアリルアミン塩酸塩(93.9g)及びDAPDA(97.7)を独立して溶解することによって調製した。オーバーヘッドスターラ(180rpmで撹拌)、添加漏斗、温度プローブ、及び窒素注入口を備えた、3LのAceガラスジャケット付き反応器に、ヘプタン/クロロベンゼン溶液(26/74v/v、2571.4g)に溶解したStepan Sulf−100(25.7g)、続いて、水性原液、及びさらなる水(126.7g)を投入した。別個のベッセルにおいて、15重量%の水溶液V−50(19.4g)を調製し、添加漏斗に添加した。2つの混合物を、反応ベッセルを67℃(約1時間、T内部>60℃)にしながら、窒素で独立してスパージした。不活性雰囲気下、開始剤溶液を反応混合物に添加し、続いて67℃で16時間加熱した。開始剤溶液の第2アリコート(第1と等しい)及び反応混合物を窒素で30分間スパージし、合わせた後、温度を115℃に増大して最終の脱水ステップ(ディーンスターク)を行った。反応物を、水がディーンスタークトラップ(6時間、除去される水全体の>90%、T内部>99℃)において収集が停止されるまで、115℃で保持した。反応物を室温まで冷却し、撹拌を停止してビーズを沈降させた。有機相をビーズケーキからサイフォン吸引し、メタノールを添加して(1L)、ビーズを再懸濁した(150rpmで撹拌しながら)。有機溶媒除去ステップを2回繰り返した。ビーズを2Lの媒体ボトルにドレインさせ、反応器をメタノール(500mL)で濯いだ。ビーズを洗浄(MeOH2回、H2O1回、1N HCl2回、H2O1回、1N NaOH3回、次いでH2Oを洗浄後の溶液のpHが7になるまで)によって精製し、凍結乾燥によって乾燥した。
選択したポリマーを、複数の時点(1、2、4、及び24時間のインキュベーション)で採取したサンプルについて、SGF、SIB及びSOBアッセイ(いずれかの箇所に記載されている)において評価し、これらのアッセイ条件下でのアニオン結合反応速度を評価した。結果を、3セットの実験を表す以下の表23、24及び25に示す。これらのポリマーを、上記のプリフォームアミンポリマーを調製するための一般的方法を使用して調製されたプリフォームアミンポリマーを上記の「溶媒分散型架橋−DCEに関する一般的手順」による架橋の第2ステップに供することによって合成した。
選択したポリマーのpH依存性の平衡塩化物結合を、自動滴定装置を使用して測定した。ポリマーを、4mg/mLの開始濃度で100mM塩化ナトリウムを含有する溶液において室温で16時間インキュベートした。サンプルを連続して撹拌し、自動滴定装置による0.1N HCl溶液のゆっくりとした添加を介してインキュベーションの全体にわたって設定pHに維持した。インキュベーション後、400マイクロリットルのサンプルを除去し、濾過し、必要に応じて希釈し、次いで、イオンクロマトグラフィを使用して塩化物含量に関してアッセイした。試験した各ポリマーについて、塩化物結合を、以下の式を使用して計算した:
({[Cl]開始+[Cl]HCl}−[Cl]最終)/濃度(mg/mL)×希釈係数
以下の表に記載されているポリマーを、上記のプリフォームアミンポリマーを調製するための一般的方法を使用して調製されたプリフォームアミンポリマーを上記の「溶媒分散型架橋−DCEに関する一般的手順」または「溶媒分散型架橋−DCE/DCP混合架橋剤系に関する一般的手順」による架橋の第2ステップに供することによって合成した。019067−A2では、水の除去を、反応後に追加のディーンスタークステップを適用することによって実施した。得られたポリマーを、GICTAアッセイを使用して評価した。結果を表27に記載する。
ポリアリルアミン/DCEプリフォームアミンポリマーの調製のための具体例
500mLの丸底フラスコに、ポリアリルアミン(14g、15kDa)、及び水(28mL)を添加した。溶液を窒素でパージし、220rpmで1時間オーバーヘッド撹拌し、ポリマーを完全に溶解した。次いで、30重量%水性NaOH(7mL)を添加し、5分間撹拌した。該水溶液に、DCE(175mL)、n−ヘプタン(105mL)、及びSpan80(2.8g)の予め作製した溶液を添加した。溶液を70℃に加熱し、16時間撹拌した。シクロヘキサン(100mL)を添加し、反応物を95℃に加熱してビーズから水(>90%)を除去することによって、ディーンスタークステップを開始した(表28)。
100mLの丸底フラスコに、DCP(31mL)、n−ヘプタン(19mL)、及びSpan80(0.5g)を添加した。ポリアリルアミン(2.3g、900kDa)、水性NaOH(1mL、30重量%)及び水(4mL)の別個の水性原液を調製した。水性原液を丸底フラスコ中の有機溶液に添加した。溶液を15分間窒素でパージし、70℃に加熱し、16時間撹拌した。メタノール(30mL)を反応混合物に添加し、有機溶媒をデカントによって除去した。得られたビーズを、MeOH、HCl、水酸化ナトリウム溶液、及び水を使用してビーズを洗浄するこよにより精製及び単離した。ビーズを、凍結乾燥技術を使用して乾燥した(表28)。
ポリアリルアミン15kDa(3.0g)及び水(9.05g)をコニカルフラスコに溶解した。水酸化ナトリウム(0.71g)を溶液に添加し、混合物を30分間撹拌した。サイドアーム及びオーバーヘッドスターラを備えた100mLの丸底フラスコに、0.38gのセスキオレイン酸ソルビタン及び37.9gのトルエンを添加した。オーバーヘッドスターラのスイッチをオンにし、反応溶液に攪拌を付与した。ジクロロプロパノール(0.41g)を撹拌しながらポリアリルアミン溶液に直接添加した。得られた水性ポリアリルアミン溶液を、100mLフラスコ中のトルエン溶液に添加した。反応物を50℃に16時間加熱した。この時間の後に、反応物を80℃に1時間加熱し、次いで室温に冷却した。得られたビーズを、MeOH、HCl、水性水酸化ナトリウム、及び水を使用してビーズを洗浄することによって精製及び単離した。ビーズを、凍結乾燥技術を使用して乾燥した(表28)。
ポリアリルアミン15kDa(3.1g)及び水(9.35g)をコニカルフラスコに溶解した。水酸化ナトリウム(0.73g)を溶液に添加し、混合物を30分間撹拌した。サイドアーム及びオーバーヘッドスターラを備えた100mLの丸底フラスコに、0.31gのトリオレイン酸ソルビタン及び39.25gのトルエンを添加した。オーバーヘッドスターラのスイッチをオンにし、反応溶液に攪拌を付与した。水性ポリアリルアミン溶液を、100mLフラスコ中のトルエン溶液に添加した。エピクロロヒドリン(0.30g)を、シリンジを使用して反応混合物に直接添加した。反応物を50℃に16時間加熱した。この時間の後に、反応物を80℃に1時間加熱し、次いで室温に冷却した。得られたビーズを、MeOH、HCl、水性水酸化ナトリウム、及び水を使用してビーズを洗浄することによって精製及び単離した。ビーズを、凍結乾燥技術を使用して乾燥した。
100mLの丸底フラスコに、プリフォームポリアミンビーズ(0.5g)及びDCE(3mL)を添加した。溶液を窒素でパージし、5分間オーバーヘッド撹拌した。水を添加し(0.5g)、溶液を20分間撹拌した。反応混合物を、次いで、70℃に加熱し、16時間撹拌した。メタノール(5mL)を反応混合物に添加し、撹拌を停止し、溶媒をデカントにより除去した(表29)。
20mLのバイアルに、プリフォームポリアミンビーズ(0.4g)及びメタノール(2.8g)を添加した。DCPを添加した(002064−B4 FAでは0.5g、002064−B5 FAでは0.7g)。反応混合物を、次いで、70℃に加熱し、16時間撹拌した。温度を1時間かけて80℃に上昇させた。メタノール(5mL)を反応混合物に添加し、溶媒をデカントにより除去した。
ポリアリルアミン塩酸塩を水に溶解させる。水酸化ナトリウムを添加して、ポリアリルアミン塩酸塩を部分的に脱プロトン化する(好ましくは50mol%)。生成した水相は、ポリアリル(ally)アミン塩酸塩の重量の2.42倍の水分含有量(重量基準)を有する。オーバーヘッドメカニカルスターラ、窒素注入口、冷却器を有するディーンスターク装置を備えたバッフル付き3ッ口フラスコをセットアップして懸濁反応を行う。ジクロロエタンヘプタン混合物を調製し、これにより、ヘプタンに対して3重量倍のジクロロエタンとなる。このジクロロエタン、ヘプタン混合溶媒をバッフル付き3ッ口フラスコに添加する。水性溶液をフラスコに添加し、これにより、比が体積基準で6.4:1のジクロロエタン対水となる。反応混合物を撹拌し、70℃に16時間加熱する。このときにビーズが形成される。ディーンスタークステップを開始し、ジクロロメタン及びヘプタンを反応混合物に戻しながらビーズから全ての水を除去する。水がさらに除去されなくなったら、反応混合物を冷却する。水及び水酸化ナトリウムを、反応混合物に、0.25の水対ポリアリルアミンの比で添加して戻し、アリルアミンにおいて塩化物当たり最大1当量の水酸化ナトリウムを添加する(いずれも、反応の開始時に添加されたポリアリルアミン塩酸塩から計算)。反応物をさらに16時間70℃で加熱する。反応物を室温に冷却する。ビーズは、以下の洗浄溶媒;メタノール、水、HCl溶液、水、水酸化ナトリウム溶液及び3つ水洗浄液によってフィルターフリットを使用して、または濾液のpH値が7になるまで精製する。
ポリアリルアミン塩酸塩を水に溶解させる。水酸化ナトリウムを添加して、ポリアリルアミン塩酸塩を部分的に脱プロトン化する(好ましくは50mol%)。生成した水相は、ポリアリル(ally)アミン塩酸塩の重量の2.42倍の水分含有量(重量基準)を有する。オーバーヘッドメカニカルスターラ、窒素注入口、冷却器を有するディーンスターク装置を備えたバッフル付き3ッ口フラスコをセットアップして懸濁反応を行う。ジクロロエタンヘプタン混合物を調製し、これにより、ヘプタンに対して3重量倍のジクロロエタンとなる。このジクロロエタン、ヘプタン混合溶媒をバッフル付き3ッ口フラスコに添加する。水性溶液をフラスコに添加し、これにより、比が体積基準で6.4:1のジクロロエタン対水となる。反応混合物を撹拌し、70℃に16時間加熱する。このときにビーズが形成される。ディーンスタークステップを開始し、ジクロロメタン及びヘプタンを反応混合物に戻しながらビーズから全ての水を除去する。水がさらに除去されなくなったら、反応混合物を冷却する。水及び水酸化ナトリウムを、反応混合物に、0.25の水対ポリアリルアミンの比で添加して戻し、アリルアミンにおいて塩化物当たり最大1当量の水酸化ナトリウムを添加する(いずれも、反応の開始時に添加されたポリアリルアミン塩酸塩から計算)。反応物をさらに16時間70℃で加熱する。反応物を室温に冷却する。ビーズは、以下の洗浄溶媒;メタノール、水、HCl溶液、水、水酸化ナトリウム溶液及び3つ水洗浄液によってフィルターフリットを使用して、または濾液のpH値が7になるまで精製する。
さらに、本発明は次の態様を包含する。
1. 架橋アミンポリマーの調製のためのプロセスであって、(i)プリフォームアミンポリマーを膨潤剤によって膨潤することと、(ii)分散溶媒、架橋剤、及び前記膨潤剤を含む反応混合物に、前記プリフォームアミンポリマーを分散させることと、(iii)前記反応混合物において、前記プリフォームアミンポリマーを架橋して、前記架橋アミンポリマーを形成することとを含む、前記プリフォームアミンポリマーが、架橋されていて、前記膨潤剤のための吸収能を有しており、前記反応混合物中の前記膨潤剤の量が、前記膨潤剤のための前記プリフォームアミンポリマーの吸収能よりも低い、前記プロセス。
2. 前記プリフォームアミンポリマーを、前記膨潤剤によって膨潤する前に、塩基によって脱プロトン化することをさらに含む、項1に記載のプロセス。
3. 前記プリフォームアミンポリマーにおける架橋が、主に炭素−炭素架橋であり、窒素−窒素架橋が、架橋ステップにおいて主に形成される、項1または2に記載のプロセス。
4. 前記プリフォームアミンポリマーが、人工胃液(「SGF」)において少なくとも10mmol/gの塩化物結合能及び2〜10の範囲の膨潤比を有し、前記架橋アミンポリマーは、SIBまたはSOBにおけるリン酸塩、クエン酸塩及び/またはタウロコール酸塩に関する結合能が、同じアッセイにおけるリン酸塩、クエン酸塩及び/またはタウロコール酸塩に関する前記プリフォームアミンポリマーの結合能より小さい、先行項のいずれかに記載のプロセス。
5. 前記分散溶媒が、非極性溶媒を含む、いずれかの先行項に記載のプロセス。
6. 前記分散溶媒が、前記プリフォームアミンポリマーに化学的に不活性である溶媒を含む、いずれかの先行項に記載のプロセス。
7. 前記分散溶媒が、架橋溶媒を含む、いずれかの先行項に記載のプロセス。
8. 前記架橋剤が、前記分散溶媒である、項1〜4のいずれかに記載のプロセス。
9. 前記膨潤剤及び前記分散溶媒が非混和性である、いずれかの先行項に記載のプロセス。
10. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、4未満:1である、いずれかの先行項に記載のプロセス。
11. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、3未満:1である、いずれかの先行項に記載のプロセス。
12. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、2未満:1である、いずれかの先行項に記載のプロセス。
13. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、1未満:1である、いずれかの先行項に記載のプロセス。
14. 架橋アミンポリマーの調製のためのプロセスであって、(i)プリフォームアミンポリマーを膨潤剤によって膨潤することと、(ii)前記プリフォームアミンポリマーを架橋して、架橋剤及び前記膨潤剤を含む反応混合物において、前記架橋アミンポリマーを形成することとを含み、前記プリフォームアミンポリマーが、架橋されていて、前記膨潤剤のための吸収能を有しており、前記反応混合物中の前記膨潤剤の量が、前記膨潤剤のための前記プリフォームアミンポリマーの吸収能よりも低く、前記反応混合物における膨潤剤対前記プリフォームアミンポリマーの重量比が、1未満:1である、前記プロセス。
15. 前記膨潤剤が、極性溶媒である、いずれかの先行項に記載のプロセス。
16. 前記膨潤剤が、水、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、ギ酸、酢酸、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、プロピレンカーボネート、またはこれらの組み合わせである、いずれかの先行項に記載のプロセス。
17. 前記膨潤剤が、水である、いずれかの先行項に記載のプロセス。
18. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、0.5未満:1である、いずれかの先行項に記載のプロセス。
19. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、0.4未満:1である、いずれかの先行項に記載のプロセス。
20. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、0.3未満:1である、いずれかの先行項に記載のプロセス。
21. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、少なくとも0.15:1である、いずれかの先行項に記載のプロセス。
22. 前記架橋剤が、少なくとも2個のアミン反応性官能基を含む、いずれかの先行項に記載のプロセス。
23. 前記架橋剤が、アルキルハライド、エポキシド、ホスゲン、無水物、カルバメート、カーボネート、イソシアネート、チオイソシアネート、エステル、活性化エステル、カルボン酸及びその誘導体、スルホネート及びその誘導体、アシルハライド、アジリジン、α,β−不飽和カルボニル、ケトン、アルデヒド、及びペンタフルオロアリール基からなる群から選択される少なくとも2個のアミン反応性基を含有する化合物である、いずれかの先行項に記載のプロセス。
24. 前記架橋剤が、表Bから選択される架橋剤である、いずれかの先行項に記載のプロセス。
25. 前記架橋剤が、ジクロロアルカンである、いずれかの先行項に記載のプロセス。
26. 前記架橋剤が、ジクロロエタンまたはジクロロプロパンである、いずれかの先行項に記載のプロセス。
27. 前記膨潤剤及び前記架橋剤が非混和性である、いずれかの先行項に記載のプロセス。
28. 前記プリフォームポリマーが、前記ポリマーが前記膨潤剤によって膨潤される前に、前記架橋剤及び前記分散溶媒と合わされる、いずれかの先行項に記載のプロセス。
29. 前記プリフォームアミンポリマーを溶媒系において形成することをさらに含み、前記架橋アミンポリマーが、前記プリフォームアミンポリマーを前記溶媒系から単離することなく形成される、いずれかの先行項に記載のプロセス。
30. 前記プリフォームアミンポリマーが、式1に相当するアミンの残基を含む:
31. 前記プリフォームアミンポリマーが、式1aに相当するアミンの残基を含む:
32. R 4 及びR 5 が、独立して、水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である、項31に記載のプロセス。
33. R 4 及びR 5 が、独立して、水素、アリル、またはアミノアルキルである、項31に記載のプロセス。
34. 前記プリフォームアミンポリマーが、表Cのアミンの残基を含む、いずれかの先行項に記載のプロセス。
35. 前記プリフォームアミンポリマーが、アリルアミンの残基を含む、いずれかの先行項に記載のプロセス。
36. 前記プリフォームアミンポリマーが、ジアリルプロピルジアミンの残基を含む、いずれかの先行項に記載のプロセス。
37. 前記プリフォームアミンポリマーが、アリルアミン及びジアリルプロピルジアミンの残基を含むコポリマーである、いずれかの先行項に記載のプロセス。
38. 前記プリフォームアミンポリマーが、SIB及び/またはSOBにおいてクエン酸塩、リン酸塩及び/またはタウロコール酸塩と比較して塩化物に関する第1の選択性を特徴とし、前記架橋ポリマーが、SIB及び/またはSOBにおいてクエン酸塩、リン酸塩及び/またはタウロコール酸塩と比較して塩化物に関する第2の選択性を特徴とし:
(i)前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、SIBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
(ii)前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、SOBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
(iii)前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、SOBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、クエン酸塩に関する結合能が減少しており、または
(iv)前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、SOBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、タウロコール酸塩に関する結合能が減少している、いずれかの先行項に記載のプロセス。
39. 前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、SGFにおける塩化物に関する結合能が減少している、項38に記載のプロセス。
40. 前記プリフォームアミンポリマーと比較して、前記重合後の架橋ポリマーは、(i)SIBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、(ii)SGFにおける結合能が減少している、項38に記載のプロセス。
41. 前記プリフォームアミンポリマーと比較して、前記重合後の架橋ポリマーは、(i)SOBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、組み合わせでの、リン酸塩、クエン酸塩及び/またはタウロコール酸塩に関する結合能が減少しており、(ii)SGFにおける結合能が減少している、項38に記載のプロセス。
42. 架橋アミンポリマーの調製のためのプロセスであって、反応混合物において、プリフォームアミンポリマーを架橋して、前記架橋アミンポリマーを形成することを含み、前記反応混合物が、前記プリフォームアミンポリマー、前記プリフォームアミンポリマーを膨潤する膨潤剤、及びジクロロエタンを含んでいる、前記プロセス。
43. 前記反応混合物が、分散溶媒を含む、項42に記載のプロセス。
44. 前記反応混合物が、前記プリフォームアミンポリマーに化学的に不活性である分散溶媒分散溶媒を含む、項42または43に記載のプロセス。
45. 前記反応混合物が、分散溶媒を含み、前記分散溶媒が、ジクロロエタンである、項42または43に記載のプロセス。
46. 前記膨潤剤及びジクロロエタンが、非混和性である、項42〜45のいずれかに記載のプロセス。
47. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、4未満:1である、項42〜46のいずれかに記載のプロセス。
48. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、3未満:1である、項42〜46のいずれかに記載のプロセス。
49. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、2未満:1である、項42〜46のいずれかに記載のプロセス。
50. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、1未満:1である、項42〜46のいずれかに記載のプロセス。
51. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、0.5未満:1である、項42〜46のいずれかに記載のプロセス。
52. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、0.4未満:1である、項42〜46のいずれかに記載のプロセス。
53. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、0.3未満:1である、項42〜46のいずれかに記載のプロセス。
54. 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、少なくとも0.15:1である、項42〜46のいずれかに記載のプロセス。
55. 前記プリフォームアミンポリマーが、前記反応混合物において架橋される前に、塩基によって脱プロトン化される、項42〜54のいずれかに記載のプロセス。
56. 前記プリフォームアミンポリマーが架橋され、該架橋が、主に炭素−炭素架橋である、項42〜55のいずれかに記載のプロセス。
57. 前記膨潤剤が、極性溶媒である、項42〜56のいずれかに記載のプロセス。
58. 前記膨潤剤が、水、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、ギ酸、酢酸、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、プロピレンカーボネート、またはこれらの組み合わせである、項42〜56のいずれかに記載のプロセス。
59. 前記膨潤剤が、水である、項42〜56のいずれかに記載のプロセス。
60. 前記プリフォームアミンポリマーが、式1に相当するアミンの残基を含む:
61. 前記プリフォームアミンポリマーが、式1aに相当するアミンの残基を含む
62. R 4 及びR 5 が、独立して、水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である、項61に記載のプロセス。
63. R 4 及びR 5 が、独立して、水素、アリル、またはアミノアルキルである、項61に記載のプロセス。
64. 前記プリフォームアミンポリマーが、表Cのアミンの残基を含む、項42〜59のいずれかに記載のプロセス。
65. 前記プリフォームアミンポリマーが、アリルアミンの残基を含む、項42〜59のいずれかに記載のプロセス。
66. 前記プリフォームアミンポリマーが、ジアリルプロピルジアミンの残基を含む、項42〜59のいずれかに記載のプロセス。
67. 前記プリフォームアミンポリマーが、アリルアミン及びジアリルプロピルジアミンの残基を含むコポリマーである、項42〜59のいずれかに記載のプロセス。
68. 前記プリフォームアミンポリマーが、SIB及び/またはSOBにおいてクエン酸塩、リン酸塩及び/またはタウロコール酸塩と比較して塩化物に関する第1の選択性を特徴とし、前記架橋ポリマーが、SIB及び/またはSOBにおいてクエン酸塩、リン酸塩及び/またはタウロコール酸塩と比較して塩化物に関する第2の選択性を特徴とし:
(i)前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、SIBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
(ii)前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、SOBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
(iii)前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、SOBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、クエン酸塩に関する結合能が減少しており、または
(iv)前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、SOBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、タウロコール酸塩に関する結合能が減少している、項42〜67のいずれかに記載のプロセス。
69. 前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、SGFにおける塩化物に関する結合能が減少している、項68に記載のプロセス。
70. 前記プリフォームアミンポリマーと比較して、前記重合後の架橋ポリマーは、(i)SIBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、(ii)SGFにおける結合能が減少している、項68に記載のプロセス。
71. 前記プリフォームアミンポリマーと比較して、前記重合後の架橋ポリマーは、(i)SOBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、組み合わせでの、リン酸塩、クエン酸塩及び/またはタウロコール酸塩に関する結合能が減少しており、(ii)SGFにおける結合能が減少している、項68に記載のプロセス。
72. 人工小腸無機緩衝液(「SIB」)において少なくとも4mmol/gの塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
73. それぞれ少なくとも2.3:1の、人工小腸無機緩衝液(「SIB」)における塩化物イオン結合能対リン酸イオン結合能の比を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
74. 人工小腸無機緩衝液(「SIB」)において少なくとも1mmol/gの塩化物イオン結合能、SIBにおいて0.4mmol/g未満のリン酸イオン結合能、及びそれぞれ少なくとも2.3:1の、SIBにおける塩化物イオン対リン酸イオン結合比を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
75. それぞれ少なくとも2.3:1の、人工小腸無機緩衝液(「SIB」)における塩化物イオン結合能対リン酸イオン結合能の比、及び5未満の膨潤比を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
76. GIコンパートメント通過アッセイ(「GICTA」)において最初に結合された塩化物の少なくとも30%の保持塩化物含量を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
77. GIコンパートメント通過アッセイ(「GICTA」)において少なくとも0.5mmolの塩化物/ポリマー(g)の保持塩化物含量を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
78. GIコンパートメント通過アッセイ(「GICTA」)において少なくとも0.5mmolの塩化物/ポリマー(g)の保持塩化物含量、及びGICTAにおいて最初に結合された塩化物の少なくとも30%の、GICTA終了時の塩化物保持率を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
79. 人工小腸無機緩衝液(「SIB」)において4時間で少なくとも2mmolの塩化物/ポリマー(g)の塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
80. 人工小腸無機緩衝液(「SIB」)において4時間で少なくとも2mmolの塩化物/ポリマー(g)の塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーと、人工小腸無機緩衝液(「SIB」)において24時間で少なくとも2mmolの塩化物/ポリマー(g)の塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーとを含む医薬組成物。
81. 少なくとも5.5mmolの塩化物/ポリマー(g)の、24時間人工小腸有機及び無機緩衝液(「SOB」)アッセイにおける塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
82. (i)人工胃液において少なくとも5mmol/gのプロトン結合能及び塩化物結合能;ならびに(ii)人工小腸無機緩衝液(「SIB」)において1時間で少なくとも4mmol/gの塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
83. (i)人工胃液において少なくとも5mmol/gのプロトン結合能及び塩化物結合能;ならびに(ii)人工小腸無機緩衝液(「SIB」)において、少なくとも4mmol/gの塩化物イオン結合能及び2mmol/g未満のリン酸イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
84. (i)人工胃液において少なくとも5mmol/gのプロトン結合能及び塩化物結合能;ならびに(ii)人工小腸無機緩衝液(「SIB」)においてそれぞれ少なくとも2.3:1の塩化物対リン酸イオン結合比を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
85. (i)1時間、(ii)4時間、(iii)12時間、(iv)18時間、(v)24時間、(vi)30時間、(vii)36時間、またはさらに(viii)48時間で人工小腸有機及び無機緩衝液(「SOB」)においてクエン酸塩、リン酸塩及びタウロコール酸塩を超える塩化物に関する選択性を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
86. 項72〜96のいずれかに記載の医薬組成物の経口投与を通してHClを除去することによって、ヒトを含めた動物における酸/塩基障害を治療する方法。
87. 項1〜71のいずれかに記載のプロセスによって調製される架橋アミンポリマーを含む医薬組成物の経口投与を通してHClを除去することによって、ヒトを含めた動物における酸/塩基障害を治療する方法。
88. 式4に相当する構造:
89. mが、拡大されたポリマーネットワークを示す大きい整数である、項88に記載のポリマー。
90. a及びbの合計対cの比(すなわち、a+b:c)が、約1:1〜5:1の範囲である、項88または89に記載のポリマー。
91. a及びbの合計対cの比(すなわち、a+b:c)が、約1.5:1〜4:1の範囲である、項88または89に記載のポリマー。
92. a及びbの合計対cの比(すなわち、a+b:c)が、約1.75:1〜3:1の範囲である、項88または89に記載のポリマー。
93. a及びbの合計対cの比(すなわち、a+b:c)が、約2:1〜2.5:1の範囲である、項88または89に記載のポリマー。
94. a及びbの合計が57であり、cが、24である、項88または89に記載のポリマー。
95. 前記R置換基の50〜95%が、水素であり、5〜50%が、前記架橋アミンポリマーの2個の窒素間のエチレン架橋である、項88〜94のいずれかに記載のポリマー。
96. 前記R置換基の55〜90%が、水素であり、10〜45%が、前記架橋アミンポリマーの2個の窒素間のエチレン架橋である、項88〜94のいずれかに記載のポリマー。
97. 前記R置換基の60〜90%が水素であり、10〜40%が、前記架橋アミンポリマーの2個の窒素間のエチレン架橋である、項88〜94のいずれかに記載のポリマー。
98. 前記R置換基の65〜90%が水素であり、10〜35%が、前記架橋アミンポリマーの2個の窒素間のエチレン架橋である、項88〜94のいずれかに記載のポリマー。
99. 前記R置換基の70〜90%が水素であり、10〜30%が、前記架橋アミンポリマーの2個の窒素間のエチレン架橋である、項88〜94のいずれかに記載のポリマー。
100. 前記R置換基の75〜85%が水素であり、15〜25%が、前記架橋アミンポリマーの2個の窒素間のエチレン架橋である、項88〜94のいずれかに記載のポリマー。
101. 前記R置換基の80〜85%が水素であり、15〜20%が、前記架橋アミンポリマーの2個の窒素間のエチレン架橋である、項88〜94のいずれかに記載のポリマー。
102. 前記R置換基の約81%が水素であり、約19%が、エチレン架橋である、項88〜94のいずれかに記載のポリマー。
103. 薬学的に許容可能な賦形剤と、項88〜102のいずれかに記載の架橋アミンポリマーとを含む医薬組成物。
104. 実施形態103に記載の医薬組成物の経口投与を通してHClを除去することによって、ヒトを含めた動物における酸/塩基障害を治療する方法。
Claims (104)
- 架橋アミンポリマーの調製のためのプロセスであって、(i)プリフォームアミンポリマーを膨潤剤によって膨潤することと、(ii)分散溶媒、架橋剤、及び前記膨潤剤を含む反応混合物に、前記プリフォームアミンポリマーを分散させることと、(iii)前記反応混合物において、前記プリフォームアミンポリマーを架橋して、前記架橋アミンポリマーを形成することとを含む、前記プリフォームアミンポリマーが、架橋されていて、前記膨潤剤のための吸収能を有しており、前記反応混合物中の前記膨潤剤の量が、前記膨潤剤のための前記プリフォームアミンポリマーの吸収能よりも低い、前記プロセス。
- 前記プリフォームアミンポリマーを、前記膨潤剤によって膨潤する前に、塩基によって脱プロトン化することをさらに含む、請求項1に記載のプロセス。
- 前記プリフォームアミンポリマーにおける架橋が、主に炭素−炭素架橋であり、窒素−窒素架橋が、架橋ステップにおいて主に形成される、請求項1または2に記載のプロセス。
- 前記プリフォームアミンポリマーが、人工胃液(「SGF」)において少なくとも10mmol/gの塩化物結合能及び2〜10の範囲の膨潤比を有し、前記架橋アミンポリマーは、SIBまたはSOBにおけるリン酸塩、クエン酸塩及び/またはタウロコール酸塩に関する結合能が、同じアッセイにおけるリン酸塩、クエン酸塩及び/またはタウロコール酸塩に関する前記プリフォームアミンポリマーの結合能より小さい、先行請求項のいずれかに記載のプロセス。
- 前記分散溶媒が、非極性溶媒を含む、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
- 前記分散溶媒が、前記プリフォームアミンポリマーに化学的に不活性である溶媒を含む、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
- 前記分散溶媒が、架橋溶媒を含む、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
- 前記架橋剤が、前記分散溶媒である、請求項1〜4のいずれかに記載のプロセス。
- 前記膨潤剤及び前記分散溶媒が非混和性である、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
- 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、4未満:1である、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
- 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、3未満:1である、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
- 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、2未満:1である、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
- 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、1未満:1である、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
- 架橋アミンポリマーの調製のためのプロセスであって、(i)プリフォームアミンポリマーを膨潤剤によって膨潤することと、(ii)前記プリフォームアミンポリマーを架橋して、架橋剤及び前記膨潤剤を含む反応混合物において、前記架橋アミンポリマーを形成することとを含み、前記プリフォームアミンポリマーが、架橋されていて、前記膨潤剤のための吸収能を有しており、前記反応混合物中の前記膨潤剤の量が、前記膨潤剤のための前記プリフォームアミンポリマーの吸収能よりも低く、前記反応混合物における膨潤剤対前記プリフォームアミンポリマーの重量比が、1未満:1である、前記プロセス。
- 前記膨潤剤が、極性溶媒である、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
- 前記膨潤剤が、水、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、ギ酸、酢酸、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、プロピレンカーボネート、またはこれらの組み合わせである、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
- 前記膨潤剤が、水である、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
- 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、0.5未満:1である、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
- 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、0.4未満:1である、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
- 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、0.3未満:1である、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
- 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、少なくとも0.15:1である、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
- 前記架橋剤が、少なくとも2個のアミン反応性官能基を含む、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
- 前記架橋剤が、アルキルハライド、エポキシド、ホスゲン、無水物、カルバメート、カーボネート、イソシアネート、チオイソシアネート、エステル、活性化エステル、カルボン酸及びその誘導体、スルホネート及びその誘導体、アシルハライド、アジリジン、α,β−不飽和カルボニル、ケトン、アルデヒド、及びペンタフルオロアリール基からなる群から選択される少なくとも2個のアミン反応性基を含有する化合物である、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
- 前記架橋剤が、表Bから選択される架橋剤である、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
- 前記架橋剤が、ジクロロアルカンである、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
- 前記架橋剤が、ジクロロエタンまたはジクロロプロパンである、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
- 前記膨潤剤及び前記架橋剤が非混和性である、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
- 前記プリフォームポリマーが、前記ポリマーが前記膨潤剤によって膨潤される前に、前記架橋剤及び前記分散溶媒と合わされる、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
- 前記プリフォームアミンポリマーを溶媒系において形成することをさらに含み、前記架橋アミンポリマーが、前記プリフォームアミンポリマーを前記溶媒系から単離することなく形成される、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
- 前記プリフォームアミンポリマーが、式1に相当するアミンの残基を含む:
- 前記プリフォームアミンポリマーが、式1aに相当するアミンの残基を含む:
- R4及びR5が、独立して、水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である、請求項31に記載のプロセス。
- R4及びR5が、独立して、水素、アリル、またはアミノアルキルである、請求項31に記載のプロセス。
- 前記プリフォームアミンポリマーが、表Cのアミンの残基を含む、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
- 前記プリフォームアミンポリマーが、アリルアミンの残基を含む、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
- 前記プリフォームアミンポリマーが、ジアリルプロピルジアミンの残基を含む、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
- 前記プリフォームアミンポリマーが、アリルアミン及びジアリルプロピルジアミンの残基を含むコポリマーである、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。
- 前記プリフォームアミンポリマーが、SIB及び/またはSOBにおいてクエン酸塩、リン酸塩及び/またはタウロコール酸塩と比較して塩化物に関する第1の選択性を特徴とし、前記架橋ポリマーが、SIB及び/またはSOBにおいてクエン酸塩、リン酸塩及び/またはタウロコール酸塩と比較して塩化物に関する第2の選択性を特徴とし:
(i)前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、SIBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
(ii)前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、SOBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
(iii)前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、SOBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、クエン酸塩に関する結合能が減少しており、または
(iv)前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、SOBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、タウロコール酸塩に関する結合能が減少している、いずれかの先行請求項に記載のプロセス。 - 前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、SGFにおける塩化物に関する結合能が減少している、請求項38に記載のプロセス。
- 前記プリフォームアミンポリマーと比較して、前記重合後の架橋ポリマーは、(i)SIBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、(ii)SGFにおける結合能が減少している、請求項38に記載のプロセス。
- 前記プリフォームアミンポリマーと比較して、前記重合後の架橋ポリマーは、(i)SOBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、組み合わせでの、リン酸塩、クエン酸塩及び/またはタウロコール酸塩に関する結合能が減少しており、(ii)SGFにおける結合能が減少している、請求項38に記載のプロセス。
- 架橋アミンポリマーの調製のためのプロセスであって、反応混合物において、プリフォームアミンポリマーを架橋して、前記架橋アミンポリマーを形成することを含み、前記反応混合物が、前記プリフォームアミンポリマー、前記プリフォームアミンポリマーを膨潤する膨潤剤、及びジクロロエタンを含んでいる、前記プロセス。
- 前記反応混合物が、分散溶媒を含む、請求項42に記載のプロセス。
- 前記反応混合物が、前記プリフォームアミンポリマーに化学的に不活性である分散溶媒分散溶媒を含む、請求項42または43に記載のプロセス。
- 前記反応混合物が、分散溶媒を含み、前記分散溶媒が、ジクロロエタンである、請求項42または43に記載のプロセス。
- 前記膨潤剤及びジクロロエタンが、非混和性である、請求項42〜45のいずれかに記載のプロセス。
- 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、4未満:1である、請求項42〜46のいずれかに記載のプロセス。
- 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、3未満:1である、請求項42〜46のいずれかに記載のプロセス。
- 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、2未満:1である、請求項42〜46のいずれかに記載のプロセス。
- 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、1未満:1である、請求項42〜46のいずれかに記載のプロセス。
- 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、0.5未満:1である、請求項42〜46のいずれかに記載のプロセス。
- 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、0.4未満:1である、請求項42〜46のいずれかに記載のプロセス。
- 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、0.3未満:1である、請求項42〜46のいずれかに記載のプロセス。
- 前記反応混合物における前記膨潤剤対プリフォームアミンポリマーの重量比が、少なくとも0.15:1である、請求項42〜46のいずれかに記載のプロセス。
- 前記プリフォームアミンポリマーが、前記反応混合物において架橋される前に、塩基によって脱プロトン化される、請求項42〜54のいずれかに記載のプロセス。
- 前記プリフォームアミンポリマーが架橋され、該架橋が、主に炭素−炭素架橋である、請求項42〜55のいずれかに記載のプロセス。
- 前記膨潤剤が、極性溶媒である、請求項42〜56のいずれかに記載のプロセス。
- 前記膨潤剤が、水、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、ギ酸、酢酸、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、プロピレンカーボネート、またはこれらの組み合わせである、請求項42〜56のいずれかに記載のプロセス。
- 前記膨潤剤が、水である、請求項42〜56のいずれかに記載のプロセス。
- 前記プリフォームアミンポリマーが、式1に相当するアミンの残基を含む:
- 前記プリフォームアミンポリマーが、式1aに相当するアミンの残基を含む
- R4及びR5が、独立して、水素、脂肪族またはヘテロ脂肪族である、請求項61に記載のプロセス。
- R4及びR5が、独立して、水素、アリル、またはアミノアルキルである、請求項61に記載のプロセス。
- 前記プリフォームアミンポリマーが、表Cのアミンの残基を含む、請求項42〜59のいずれかに記載のプロセス。
- 前記プリフォームアミンポリマーが、アリルアミンの残基を含む、請求項42〜59のいずれかに記載のプロセス。
- 前記プリフォームアミンポリマーが、ジアリルプロピルジアミンの残基を含む、請求項42〜59のいずれかに記載のプロセス。
- 前記プリフォームアミンポリマーが、アリルアミン及びジアリルプロピルジアミンの残基を含むコポリマーである、請求項42〜59のいずれかに記載のプロセス。
- 前記プリフォームアミンポリマーが、SIB及び/またはSOBにおいてクエン酸塩、リン酸塩及び/またはタウロコール酸塩と比較して塩化物に関する第1の選択性を特徴とし、前記架橋ポリマーが、SIB及び/またはSOBにおいてクエン酸塩、リン酸塩及び/またはタウロコール酸塩と比較して塩化物に関する第2の選択性を特徴とし:
(i)前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、SIBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
(ii)前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、SOBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、
(iii)前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、SOBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、クエン酸塩に関する結合能が減少しており、または
(iv)前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、SOBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、タウロコール酸塩に関する結合能が減少している、請求項42〜67のいずれかに記載のプロセス。 - 前記架橋ポリマーは、前記プリフォームアミンポリマーと比較して、SGFにおける塩化物に関する結合能が減少している、請求項68に記載のプロセス。
- 前記プリフォームアミンポリマーと比較して、前記重合後の架橋ポリマーは、(i)SIBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、リン酸塩に関する結合能が減少しており、(ii)SGFにおける結合能が減少している、請求項68に記載のプロセス。
- 前記プリフォームアミンポリマーと比較して、前記重合後の架橋ポリマーは、(i)SOBにおける、塩化物に関する結合能が増加し、組み合わせでの、リン酸塩、クエン酸塩及び/またはタウロコール酸塩に関する結合能が減少しており、(ii)SGFにおける結合能が減少している、請求項68に記載のプロセス。
- 人工小腸無機緩衝液(「SIB」)において少なくとも4mmol/gの塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
- それぞれ少なくとも2.3:1の、人工小腸無機緩衝液(「SIB」)における塩化物イオン結合能対リン酸イオン結合能の比を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
- 人工小腸無機緩衝液(「SIB」)において少なくとも1mmol/gの塩化物イオン結合能、SIBにおいて0.4mmol/g未満のリン酸イオン結合能、及びそれぞれ少なくとも2.3:1の、SIBにおける塩化物イオン対リン酸イオン結合比を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
- それぞれ少なくとも2.3:1の、人工小腸無機緩衝液(「SIB」)における塩化物イオン結合能対リン酸イオン結合能の比、及び5未満の膨潤比を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
- GIコンパートメント通過アッセイ(「GICTA」)において最初に結合された塩化物の少なくとも30%の保持塩化物含量を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
- GIコンパートメント通過アッセイ(「GICTA」)において少なくとも0.5mmolの塩化物/ポリマー(g)の保持塩化物含量を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
- GIコンパートメント通過アッセイ(「GICTA」)において少なくとも0.5mmolの塩化物/ポリマー(g)の保持塩化物含量、及びGICTAにおいて最初に結合された塩化物の少なくとも30%の、GICTA終了時の塩化物保持率を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
- 人工小腸無機緩衝液(「SIB」)において4時間で少なくとも2mmolの塩化物/ポリマー(g)の塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
- 人工小腸無機緩衝液(「SIB」)において4時間で少なくとも2mmolの塩化物/ポリマー(g)の塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーと、人工小腸無機緩衝液(「SIB」)において24時間で少なくとも2mmolの塩化物/ポリマー(g)の塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーとを含む医薬組成物。
- 少なくとも5.5mmolの塩化物/ポリマー(g)の、24時間人工小腸有機及び無機緩衝液(「SOB」)アッセイにおける塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
- (i)人工胃液において少なくとも5mmol/gのプロトン結合能及び塩化物結合能;ならびに(ii)人工小腸無機緩衝液(「SIB」)において1時間で少なくとも4mmol/gの塩化物イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
- (i)人工胃液において少なくとも5mmol/gのプロトン結合能及び塩化物結合能;ならびに(ii)人工小腸無機緩衝液(「SIB」)において、少なくとも4mmol/gの塩化物イオン結合能及び2mmol/g未満のリン酸イオン結合能を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
- (i)人工胃液において少なくとも5mmol/gのプロトン結合能及び塩化物結合能;ならびに(ii)人工小腸無機緩衝液(「SIB」)においてそれぞれ少なくとも2.3:1の塩化物対リン酸イオン結合比を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
- (i)1時間、(ii)4時間、(iii)12時間、(iv)18時間、(v)24時間、(vi)30時間、(vii)36時間、またはさらに(viii)48時間で人工小腸有機及び無機緩衝液(「SOB」)においてクエン酸塩、リン酸塩及びタウロコール酸塩を超える塩化物に関する選択性を有する架橋アミンポリマーを含む医薬組成物。
- 請求項72〜96のいずれかに記載の医薬組成物の経口投与を通してHClを除去することによって、ヒトを含めた動物における酸/塩基障害を治療する方法。
- 請求項1〜71のいずれかに記載のプロセスによって調製される架橋アミンポリマーを含む医薬組成物の経口投与を通してHClを除去することによって、ヒトを含めた動物における酸/塩基障害を治療する方法。
- 式4に相当する構造:
- mが、拡大されたポリマーネットワークを示す大きい整数である、請求項88に記載のポリマー。
- a及びbの合計対cの比(すなわち、a+b:c)が、約1:1〜5:1の範囲である、請求項88または89に記載のポリマー。
- a及びbの合計対cの比(すなわち、a+b:c)が、約1.5:1〜4:1の範囲である、請求項88または89に記載のポリマー。
- a及びbの合計対cの比(すなわち、a+b:c)が、約1.75:1〜3:1の範囲である、請求項88または89に記載のポリマー。
- a及びbの合計対cの比(すなわち、a+b:c)が、約2:1〜2.5:1の範囲である、請求項88または89に記載のポリマー。
- a及びbの合計が57であり、cが、24である、請求項88または89に記載のポリマー。
- 前記R置換基の50〜95%が、水素であり、5〜50%が、前記架橋アミンポリマーの2個の窒素間のエチレン架橋である、請求項88〜94のいずれかに記載のポリマー。
- 前記R置換基の55〜90%が、水素であり、10〜45%が、前記架橋アミンポリマーの2個の窒素間のエチレン架橋である、請求項88〜94のいずれかに記載のポリマー。
- 前記R置換基の60〜90%が水素であり、10〜40%が、前記架橋アミンポリマーの2個の窒素間のエチレン架橋である、請求項88〜94のいずれかに記載のポリマー。
- 前記R置換基の65〜90%が水素であり、10〜35%が、前記架橋アミンポリマーの2個の窒素間のエチレン架橋である、請求項88〜94のいずれかに記載のポリマー。
- 前記R置換基の70〜90%が水素であり、10〜30%が、前記架橋アミンポリマーの2個の窒素間のエチレン架橋である、請求項88〜94のいずれかに記載のポリマー。
- 前記R置換基の75〜85%が水素であり、15〜25%が、前記架橋アミンポリマーの2個の窒素間のエチレン架橋である、請求項88〜94のいずれかに記載のポリマー。
- 前記R置換基の80〜85%が水素であり、15〜20%が、前記架橋アミンポリマーの2個の窒素間のエチレン架橋である、請求項88〜94のいずれかに記載のポリマー。
- 前記R置換基の約81%が水素であり、約19%が、エチレン架橋である、請求項88〜94のいずれかに記載のポリマー。
- 薬学的に許容可能な賦形剤と、請求項88〜102のいずれかに記載の架橋アミンポリマーとを含む医薬組成物。
- 実施形態103に記載の医薬組成物の経口投与を通してHClを除去することによって、ヒトを含めた動物における酸/塩基障害を治療する方法。
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