CN105873583A - 用于降低慢性肾病患者的心力衰竭的枸橼酸铁 - Google Patents

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Abstract

公开了给予枸橼酸铁以降低和/或控制血清磷水平、提高血清碳酸氢盐水平、改进一个或多个铁贮存参数(例如提高血清铁蛋白水平、提高运铁蛋白饱和度(TSAT)、提高血红蛋白浓度)、增加铁吸收、保持铁贮存、治疗铁缺乏症、治疗贫血、降低对IV铁的需要、减少对红细胞生成刺激剂(ESA)需要和/或降低与慢性肾病患者的不利心脏事件相关的死亡率和发病率的方法。

Description

用于降低慢性肾病患者的心力衰竭的枸橼酸铁
本申请要求2013年11月4日提交的美国临时申请顺序号61/899,866的优先权，以其整体结合到本文中。
发明领域
本文公开的方法和组合物一般涉及枸橼酸铁治疗慢性肾病(CKD)患者和相关并发症的用途。
发明背景
慢性肾病(CKD)是肾分泌废物、浓缩尿液和保存电解质的能力的逐步和进行性丧失。美国国家肾脏基金会(U.S.National Kidney Foundation)根据肾损害存在与否和肾功能水平而不论肾病的类型(临床诊断)定义慢性肾病。肾功能的主要度量是肾小球滤过率(GFR)，这常常以自血清的肌酸酐清除率和尿肌酐浓度来评价。慢性肾病或衰竭的定义为GFR小于60ml/分钟持续3个月或以上。美国国家肾脏基金会根据GFR提出肾功能障碍的5期分类：
肾功能障碍的病期(改编自国家肾脏基金会—K/DOQI)
按上表所示，1期最不严重，5期或ESRD最严重。在早期的CKD中，例如1-4期，通常不需要透析。因此，遭受较早期CKD的患者被描述为患有非透析依赖性慢性肾病。所述患者亦常称为非透析慢性肾病(ND-CKD)患者。贫血通常最早出现在CKD 3期，此时GFR小于60cc/分钟，早在需要透析之前，虽然贫血可能出现在CKD的任一期中。在5期，患者可能需要每周数次透析治疗。一旦开始肾的变性过程，CKD的肾功能便不可逆地恶化趋于终末期肾病(ESRD，5期)。在没有透析或肾移植的情况下患有ESRD的患者无法生存。
按照美国国家肾脏基金会，约2600万美国成年人患有CKD，数百万人处于风险增加。与年龄匹配的非CKD普通人群相比，遭受较早期的CKD的患者通常承受每人每年U.S.$14,000-U.S.$22,000的医药费增加。然而，越来越多的证据表明，可通过预防措施、早期检测和早期治疗防止或延迟与CKD有关的一些费用增加和不利结果。
铁缺乏症和贫血是CKD(包括ESRD)的常见并发症。贫血是循环中的红细胞群降低的临床表现，常常通过低血血红蛋白浓度检测。正常发挥功能的肾产生红细胞生成素，一种刺激红细胞前体增殖和分化的激素，所述前体最终导致红细胞生成(红细胞产生)。在CKD肾中，红细胞生成素产生常常受损，导致红细胞生成素缺乏和红细胞生成的同时缺乏。贫血与不利心血管结果、ESRD、死亡率和生命质量降低有关(Macdougall，Curr Med Res Opin(2010)26:473-482)。CKD中贫血的普遍性随肾功能降低而提高。约50％的非透析慢性肾病患者是贫血的，到CKD患者开始透析时，高达70％是贫血的(Macdougall，同上，McClellan等，Curr Med Res Opin(2004)20:1501-1510)。慢性肾病(CKD)患者死亡的主要原因是心血管疾病(占死亡的约50％)。(US Renal Data System.Atlas of End-Stage Renal Diseasein the United States.National Institute of Diabetes and Digestive and KidneyDiseases,Bethesda,MD,(2000))。
铁缺乏症是CKD患者中贫血的主要促成因素。估计流行性范围为25-70％(Hsu等，JAm Soc Nephrol(2002)13:2783-2786；Gotloib等，J Nephrol(2006)19:161-167；Mafra等，J Ren Nutr(2002)12:38-41；Kalantar-Zadeh等，Am J Kidney Dis(1995)26:292-299和Post等，Int Urol Nephrol(2006)38:719-723)。原因包括铁的摄取或吸收减少、由于炎症、失血所致的铁螯合和在响应红细胞生成刺激剂(ESA)时用于红细胞产生的铁增加(Fishbane等，J Kidney Dis(1997)29:319-333；Kooistra等，Nephrol Dial Transplant(1998)13:82-88和Akmal等，Clin Nephrol(1994)42:198-202)。根据CKD病期，20-70％的CKD患者显示低铁指标(Quinbi等，Nephrol Dial Transplant(2011)26:1599-1607)。估计在美国超过100万CKD 3或4期患者患有铁缺乏症。低铁贮存(“绝对”铁缺乏症)或可获得以满足红细胞生成需要的不充足铁(“功能性”铁缺乏症)的存在与CKD患者中血红蛋白水平降低显著相关。铁缺乏症可产生于包括以下的任一个或多个因素，例如从食物中摄取的铁不足、铁利用增加、胃肠铁吸收差、由肾衰竭和细菌生长过度所致广泛的吸收不良和胃肠出血(Macdougall，同上)。
治疗CKD患者的贫血和/或铁缺乏症的现有标准是给予红细胞生成-刺激剂(ESA)和/或铁补充剂。国家肾脏基金会肾病预后质量倡议指南(National Kidney FoundationKidney Disease Outcomes Quality Initiative guideline)为患有CKD 1-5期和不用透析的患者推荐口服或静脉内铁(参见“Using iron agents:KDOQI clinical practiceguidelines and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidneydisease(使用铁剂：慢性肾病中贫血的KDOQI临床实践准则和临床实践推荐),”J KidneyDis(2006)47:S58-S70)。长期以来就已知当口服给予时，铁的三价铁形式(亦称为铁(III)或Fe3+)的生物利用度差。因此，用于CKD患者的铁补充剂的口服制剂通常含有铁的二价铁形式(亦称为铁(II)或Fe2+)。可获得几种二价铁口服铁制剂用于治疗，包括葡糖酸亚铁、富马酸亚铁和硫酸亚铁。最常见的口服铁补充剂是硫酸亚铁，这可每天给予最多3次以提供用于治疗缺铁CKD患者的足够剂量。然而，在一些CKD患者中，口服铁因不良副作用而耐受性差，或在维持足够的身体铁贮存中是无效的。副作用通常包括胃肠问题，例如腹泻、恶心、胃气胀和腹部不适。另外，由于其中它们通常所给予的频率，口服二价铁形式对患者造成片剂负担，并有明显的负面胃肠副作用，这导致不遵从口服治疗方案(Mehdi等，同上)。
一种备选方法是将静脉内铁给予CKD患者。一些研究表明表明，对于治疗CKD患者的铁缺乏症和/或贫血，静脉内铁制剂比口服三价铁补充剂或口服二价铁补充剂更有效(Mehdi等，同上)。用于治疗CKD患者的有效的静脉内制剂包括羧基麦芽糖铁、菲立莫妥、葡糖酸铁、蔗糖铁和右旋糖酐铁。然而，静脉内铁与例如过敏反应和死亡等短期风险有关，并与包括动脉粥样硬化的发生、感染和死亡率提高在内的长期毒性有关(QuinibiArzneimittelforschung(2010)60:399-412)。另外，许多CKD诊所，特别是社区站点，静脉内铁给药的装备不良，因为它们缺乏透析中心的基础设施。这使大部分CKD缺铁患者得不到静脉内铁治疗。
因此，需要开发治疗CKD患者的改进的方法。
发明概述
本公开内容的某些方面提供临床上安全和有效的磷酸盐结合剂，其可用于降低和/或控制血清磷水平，提高血清碳酸氢盐水平，提高一个或多个铁贮存参数(例如提高血清铁蛋白水平，提高运铁蛋白饱和度(TSAT)，提高血红蛋白浓度)，增加铁吸收，保持铁贮存，治疗铁缺乏症，治疗贫血，降低包括非透析CKD(ND-CKD)患者和终末期肾病(ESRD)患者在内的CKD患者对IV铁的需要和/或降低对红细胞生成-刺激剂(ESA)的需要。在某些方面，对于长期给予CKD患者，例如长达和包括至少56周连续给药，磷酸盐结合剂是临床上安全和有效的。
按照本公开内容的某些实施方案，用于给予的作为磷酸盐结合剂的上市许可的一种候选物是本文公开的枸橼酸铁(亦称为KRX-0502(枸橼酸铁)，参见实施例1)。临床前研究显示本文公开的枸橼酸铁结合膳食磷、降低膳食磷的肠吸收和降低血清磷酸盐水平的能力(Mathew等，J Am Soc Nephrol(2006)17：357A；Voormolen等，Nephrol Dial Transplant(2007)22：2909-2916和Tonelli等，Circulation(2005)112：2627-2633)。在ESRD患者中，进行了本文公开的枸橼酸铁(例如KRX-0502(枸橼酸铁))的4项临床研究，并作为KRX-0502(枸橼酸铁)研究新药(Investigational New Drug,IND)提交的一部分向美国食品与药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)报告。这些研究之一，3期长期研究(本文所述)证实，本文公开的枸橼酸铁(亦称为KRX-0502)表明在4周功效评价期内相对于安慰剂血清磷的高度统计显著性变化，并且当在52周安全评价期与活性对照剂相比时，可增加铁蛋白和运铁蛋白饱和度(TSAT)，并在ESRD患者中减少静脉内铁和红细胞生成刺激剂的使用。
按照本公开内容，已发现本文公开的枸橼酸铁可用作临床上安全且有效的磷酸盐结合剂以控制和/或降低血清磷水平，提高血清碳酸氢盐水平，改进一个或多个铁贮存参数(例如提高血清铁蛋白水平，提高运铁蛋白饱和度(TSAT)，提高血红蛋白浓度，增加铁吸收)，保持铁贮存，治疗铁缺乏症，治疗贫血，降低包括非透析CKD(ND-CKD)患者和终末期肾病(ESRD)患者在内的CKD患者对IV铁的需要和/或降低CKD患者对红细胞生成刺激剂(ESA)的需要。
一方面，本公开内容提供降低和/或控制有需要的患者的血清磷的方法。在一些实施方案中，所述方法包括以范围210mg-2,520mg的三价铁的剂量将枸橼酸铁口服给予CKD患者，例如终末期肾病患者，其中枸橼酸铁提供2.00-2.50mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，以1克片剂剂型给予枸橼酸铁，各剂型包含210mg的三价铁。在一些实施方案中，给予患者每天直到18片片剂剂型。在一些实施方案中，给予患者每天直到12片并包括12片剂剂型。在一些实施方案中，给予患者每天多达6片剂剂型。在一些实施方案中，给予患者每天6-12片片剂剂型。在一些实施方案中，在患者进餐或吃小吃1小时内给予枸橼酸铁。在一些实施方案中，在给予枸橼酸铁之前患者用每周3次血液透析或用腹膜透析治疗至少3个月。在一些实施方案中，枸橼酸铁的BET活性表面积(BET active surface area)大于约16m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约16m2/g-约20m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约27.99m2/g-约32.34m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积选自27.99m2/g、28.87m2/g和32.34m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约30m2/g-约40m2/g。在一些实施方案中，枸橼酸铁的固有溶解速率为1.88-4.0mg/cm2/分钟。
另一方面，本公开内容提供降低有需要的患者的血清磷的方法。在一些实施方案中，所述方法包括以范围210mg-2,520mg的三价铁的剂量将枸橼酸铁口服给予CKD患者，例如终末期肾病患者，其中枸橼酸铁提供：当给予12周的时间时选自1.90、1.91、1.92、1.93、1.94、1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09和2.10mg/dl的血清磷的平均降低；当给予24周的时间时选自2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19、2.20、2.21、2.22、2.23、2.24和2.25mg/dl的血清磷的平均降低；当给予36周的时间时选自2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19和2.20mg/dl的血清磷的平均降低；当给予48周的时间时选自1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14和2.15mg/dl的血清磷的平均降低；和当给予52周的时间时选自1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19、2.20、2.21、2.22、2.23、2.24、2.25、2.26、2.27、2.28、2.29和2.30mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，当给予12周的时间时，枸橼酸铁提供2.00mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，当给予24周的时间时，枸橼酸铁提供2.20mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，当给予36周的时间时，枸橼酸铁提供2.20mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，当给予48周的时间时，枸橼酸铁提供2.10mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，当给予52周的时间时，枸橼酸铁提供2.10mg/dl的血清磷的平均降低。
另一方面，本公开内容提供用于控制接受静脉内铁的慢性肾病患者的血清磷水平的方法，所述方法包括(a)将枸橼酸铁口服给予患者；(b)针对血清磷水平的变化和一个或多个铁贮存参数(例如血清铁蛋白水平、TSAT值和血红蛋白浓度)的变化评价患者；和(c)根据患者中的一个或多个铁贮存参数，减少患者正接受的静脉内铁达1-100％、10-50％、10-25％、30-60％、25-50％、50-75％、75-100％、80-95％或90-95％。在一个具体实施方案中，如果患者的一个或多个铁贮存参数超过存在于非CKD患者(例如健康人)中的水平，则减少患者的静脉内铁。例如，如果TSAT值为50％或更高和/或血清铁蛋白水平为约1000微克/L或更高、约1200微克/L或更高、约1500微克/L或更高、约1800或更高或2000微克/L或更高，则可减少患者正接受的枸橼酸铁的量。在某些实施方案中，在给予枸橼酸铁前，评价患者的一个或多个铁贮存参数。在某些实施方案中，将作为片剂的枸橼酸铁给予患者。在具体的实施方案中，将作为片剂的枸橼酸铁给予患者，其中每片剂含有约210mg的三价铁。在一些实施方案中，给予患者每天直到12片片剂并包括12片片剂。在某些实施方案中，给予患者每天6-12片片剂。在具体的实施方案中，慢性肾病患者正接受透析。在一些实施方案中，慢性肾病患者未接受透析。在某些实施方案中，患者诊断为慢性肾病1期、2期或3期。在其它实施方案中，患者诊断为慢性肾病4期或5期。
另一方面，本公开内容提供用于控制正接受静脉内铁的慢性肾病患者的血清磷水平的方法，所述方法包括(a)评价患者的血清铁蛋白水平和/或运铁蛋白饱和度(TSAT)值；(b)将枸橼酸铁口服给予血清铁蛋白水平小于500微克/L和/或TSAT值小于50％的患者(在一些实施方案中，患者的血清铁蛋白水平介于500微克/L和300微克/L、450微克/L和350微克/L或400微克/L与300微克/L之间，和/或TSAT值介于25％和50％、25％和50％、20％和30％、15％和30％或25％和15％之间)；(c)针对血清磷水平、血清铁蛋白水平和TSAT值的变化评价患者；和(d)根据患者的血清铁蛋白水平和/或TSAT值，减少患者正接受的静脉内铁达1-100％、10-50％、10-25％、30-60％、25-50％、50-75％、75-100％、80-95％或90-95％。在一个具体实施方案中，如果患者的血清铁蛋白水平高于500微克/L和/或TSAT值为约50％或更高(例如55％、60％、65％或更高)，则减少患者的静脉内铁。在某些实施方案中，在给予枸橼酸铁前，评价患者的一个或多个铁贮存参数。在某些实施方案中，将作为片剂的枸橼酸铁给予患者。在具体的实施方案中，将作为片剂的枸橼酸铁给予患者，其中每片剂含有约210mg的三价铁。在一些实施方案中，给予患者每天直到12片片剂并包括12片片剂。在某些实施方案中，给予患者每天6-12片片剂。在具体的实施方案中，慢性肾病患者正接受透析。在一些实施方案中，慢性肾病患者未接受透析。在某些实施方案中，患者诊断为慢性肾病1期、2期或3期。在其它实施方案中，患者诊断为慢性肾病4期或5期。
另一方面，本公开内容提供用于控制正接受静脉内铁的慢性肾病患者的血清磷水平的方法，所述方法包括(a)评价患者的血清铁蛋白水平和/或运铁蛋白饱和度(TSAT)值；(b)将枸橼酸铁口服给予血清铁蛋白水平小于800微克/L和/或TSAT值小于50％的患者(在一些实施方案中，患者的血清铁蛋白水平介于800微克/L和500微克/L、600微克/L和350微克/L或500微克/L与300微克/L之间，和/或TSAT值介于25％和50％、20％和30％、15％和30％或25％和15％之间)；(c)针对血清磷水平、血清铁蛋白水平和TSAT值的变化评价患者；和(d)根据患者的血清铁蛋白水平和/或TSAT值，减少患者正接受的静脉内铁达1-100％、10-50％、10-25％、30-60％、25-50％、50-75％、75-100％、80-95％或90-95％。在一个具体实施方案中，如果患者的血清铁蛋白水平高于800微克/L和/或TSAT值为约50％或更高(例如55％、60％、65％或更高)，则减少患者的静脉内铁。在某些实施方案中，在给予枸橼酸铁前，评价患者的一个或多个铁贮存参数。在某些实施方案中，将作为片剂的枸橼酸铁给予患者。在具体的实施方案中，将作为片剂的枸橼酸铁给予患者，其中每片剂含有约210mg的三价铁。在一些实施方案中，给予患者每天直到12片片剂并包括12片片剂。在某些实施方案中，给予患者每天6-12片片剂。在具体的实施方案中，慢性肾病患者正接受透析。在一些实施方案中，慢性肾病患者未接受透析。在某些实施方案中，患者诊断为慢性肾病1期、2期或3期。在其它实施方案中，患者诊断为慢性肾病4期或5期。
另一方面，本公开内容提供用于控制正接受静脉内铁的慢性肾病患者的血清磷水平的方法，所述方法包括(a)评价患者的血清铁蛋白水平和/或运铁蛋白饱和度(TSAT)值；(b)将枸橼酸铁口服给予血清铁蛋白水平小于1000微克/L和/或TSAT值小于50％的患者(在一些实施方案中，患者的血清铁蛋白水平介于1000微克/L和500微克/L、1000微克/L和800微克/L或1000微克/L与300微克/L之间，和/或TSAT值介于25％和50％、20％和30％、15％和30％或25％和15％之间)；(c)针对血清磷水平、血清铁蛋白水平和TSAT值的变化评价患者；和(d)根据患者的血清铁蛋白水平和/或TSAT值，减少患者正接受的静脉内铁达1-100％、10-50％、10-25％、30-60％、25-50％、50-75％、75-100％、80-95％或90-95％。在一个具体实施方案中，如果患者的血清铁蛋白水平超过1000微克/L和/或TSAT值为约50％或更高(例如55％、60％、65％或更高)，则减少患者的静脉内铁。在某些实施方案中，在给予枸橼酸铁前，评价患者的一个或多个铁贮存参数。在某些实施方案中，将作为片剂的枸橼酸铁给予患者。在具体的实施方案中，将作为片剂的枸橼酸铁给予患者，其中每片剂含有约210mg的三价铁。在一些实施方案中，给予患者每天直到12片片剂并包括12片片剂。在某些实施方案中，给予患者每天6-12片片剂。在具体的实施方案中，慢性肾病患者正接受透析。在一些实施方案中，慢性肾病患者未接受透析。在某些实施方案中，患者诊断为慢性肾病1期、2期或3期。在其它实施方案中，患者诊断为慢性肾病4期或5期。
另一方面，本公开内容提供用于控制慢性肾病患者的血清磷水平的方法，所述方法包括：(a)将枸橼酸铁口服给予患者；(b)针对血清磷水平的变化和例如血清铁蛋白水平、血红蛋白浓度和TSAT值等一个或多个铁贮存参数的变化评价患者；和(c)增加给予患者的枸橼酸铁片剂的数目以保持3.5mg/dL-5.5mg/dL的血清磷水平。在某些实施方案中，在给予枸橼酸铁前，评价患者的一个或多个铁贮存参数。在一些实施方案中，如果一个或多个铁贮存参数超过存在于非CKD患者(例如健康人)中的水平，则减少患者正接受的枸橼酸铁的量。例如，如果TSAT值为50％或更高和/或血清铁蛋白水平为约1000微克/L或更高、约1200微克/L或更高、约1500微克/L或更高、约1800或更高或2000微克/L或更高，则可减少患者正接受的枸橼酸铁的量。在某些实施方案中，将作为片剂的枸橼酸铁给予患者。在具体的实施方案中，将作为片剂的枸橼酸铁给予患者，其中每片剂含有约210mg的三价铁。在一些实施方案中，给予患者每天直到12片片剂并包括12片片剂。在某些实施方案中，给予患者每天6-12片片剂。在具体的实施方案中，慢性肾病患者正接受透析。在一些实施方案中，慢性肾病患者未接受透析。在某些实施方案中，患者诊断为慢性肾病1期、2期或3期。在其它实施方案中，患者诊断为慢性肾病4期或5期。
另一方面，本公开内容提供用于控制慢性肾病患者的血清磷水平的方法，所述方法包括：(a)评价患者的血清铁蛋白水平和运铁蛋白饱和度(TSAT)值；(b)将枸橼酸铁口服给予血清铁蛋白水平小于2000微克/L、小于1800微克/L、小于1500微克/L、小于1000微克/L、小于800微克/L、或小于500微克/L和TSAT值小于50％的慢性肾病患者；(c)在接受枸橼酸铁片剂的同时，针对血清磷水平、血清铁蛋白水平和TSAT值的变化评价患者；和(d)增加给予患者的枸橼酸铁片剂的数目以保持3.5mg/dL-5.5mg/dL的血清磷水平。在一些实施方案中，给予枸橼酸铁的患者的血清铁蛋白水平介于2000微克/L和1500微克/L、1500微克/L和1000微克/L、1000微克/L和800微克/L、800微克/L和500微克/L、1500微克/L和500微克/L或1000微克/L和500微克/L之间，和/或TSAT值介于25％和50％、20％和30％、15％和30％或25％和15％之间。在一些实施方案中，给予枸橼酸铁的患者未接受静脉内铁和/或红细胞生成刺激剂。在某些实施方案中，将作为片剂的枸橼酸铁给予患者。在具体的实施方案中，将作为片剂的枸橼酸铁给予患者，其中每片剂含有约210mg的三价铁。在一些实施方案中，给予患者每天直到12片片剂。在某些实施方案中，给予患者每天6-12片片剂。在具体的实施方案中，慢性肾病患者正接受透析。在一些实施方案中，慢性肾病患者未接受透析。在某些实施方案中，患者诊断为慢性肾病1期、2期或3期。在其它实施方案中，患者诊断为慢性肾病4期或5期。
另一方面，本公开内容提供用于控制正接受静脉内铁的慢性肾病患者的血清磷水平的方法，所述方法包括：(a)评价患者的血清铁蛋白水平和运铁蛋白饱和度(TSAT)值；(b)将枸橼酸铁口服给予血清铁蛋白水平小于800微克/L和/或TSAT值小于50％的慢性肾病患者(在一些实施方案中，患者的血清铁蛋白水平介于800微克/L和500微克/L、600微克/L和350微克/L或500微克/L与300微克/L之间，和/或TSAT值介于25％和50％、20％和30％、15％和30％或25％和15％之间)；(c)在接受枸橼酸铁片剂的同时，针对血清磷水平、血清铁蛋白水平和TSAT值的变化评价患者；和(d)如果患者的血清铁蛋白水平不超过800微克/L和/或TSAT值不超过50％(例如TSAT值为25％、30％、35％、40％或45％)，则增加给予患者的枸橼酸铁片剂的数目，以保持3.5mg/dL-5.5mg/dL的血清磷水平。在具体的实施方案中，按照所述方法，根据患者的血清铁蛋白水平和/或TSAT值，减少慢性肾病患者正接受的静脉内铁达1-100％、10-50％、10-25％、30-60％、25-50％、50-75％、75-100％、80-95％或90-95％。在一个具体实施方案中，如果患者的血清铁蛋白水平超过800微克/L和/或患者的TSAT值为约50％或更高(例如55％、60％、65％或更高)，则减少患者的静脉内铁。在某些实施方案中，将作为片剂的枸橼酸铁给予患者。在具体的实施方案中，将作为片剂的枸橼酸铁给予患者，其中每片剂含有约210mg的三价铁。在一些实施方案中，给予患者每天直到12片片剂。在某些实施方案中，给予患者每天6-12片片剂。在具体的实施方案中，慢性肾病患者正接受透析。在一些实施方案中，慢性肾病患者未接受透析。在某些实施方案中，患者诊断为慢性肾病1期、2期或3期。在其它实施方案中，患者诊断为慢性肾病4期或5期。
另一方面，本公开内容提供用于控制正接受静脉内铁的慢性肾病患者的血清磷水平的方法，所述方法包括：(a)评价患者的血清铁蛋白水平和运铁蛋白饱和度(TSAT)值；(b)将枸橼酸铁口服给予血清铁蛋白水平小于500微克/L和/或TSAT值小于50％的慢性肾病患者(在一些实施方案中，患者的血清铁蛋白水平介于500微克/L和300微克/L、450微克/L和350微克/L或400微克/L与300微克/L之间，和/或TSAT值介于25％和50％、25％和50％、20％和30％、15％和30％或25％和15％之间)；(c)在接受枸橼酸铁片剂的同时，针对血清磷水平、血清铁蛋白水平和TSAT值的变化评价患者；和(d)如果患者的血清铁蛋白水平不超过500微克/L和/或TSAT值不超过50％，则增加给予患者的枸橼酸铁片剂的数目，以保持3.5mg/dL-5.5mg/dL的血清磷水平。在具体的实施方案中，按照所述方法，根据患者的血清铁蛋白水平和/或TSAT值，减少慢性肾病患者正接受的静脉内铁达1-100％、10-50％、10-25％、30-60％、25-50％、50-75％、75-100％、80-95％或90-95％。在一个具体实施方案中，如果患者的血清铁蛋白水平超过800微克/L和/或患者的TSAT值为约50％或更高(例如55％、60％、65％或更高)，则减少患者的静脉内铁。在某些实施方案中，将作为片剂的枸橼酸铁给予患者。在具体的实施方案中，将作为片剂的枸橼酸铁给予患者，其中每片剂含有约210mg的三价铁。在一些实施方案中，给予患者每天直到12片片剂。在某些实施方案中，给予患者每天6-12片片剂。在具体的实施方案中，慢性肾病患者正接受透析。在一些实施方案中，慢性肾病患者未接受透析。在某些实施方案中，患者诊断为慢性肾病1期、2期或3期。在其它实施方案中，患者诊断为慢性肾病4期或5期。
另一方面，本公开内容提供用于控制正接受静脉内铁的慢性肾病患者的血清磷水平的方法，所述方法包括：(a)评价患者的血清铁蛋白水平和运铁蛋白饱和度(TSAT)值；(b)将枸橼酸铁口服给予血清铁蛋白水平小于1000微克/L和/或TSAT值小于50％的慢性肾病患者(在一些实施方案中，患者的血清铁蛋白水平介于1000微克/L和500微克/L、800微克/L和500微克/L或500微克/L与300微克/L之间，和/或TSAT值介于25％和50％、25％和50％、20％和30％、15％和30％或25％和15％之间)；(c)在接受枸橼酸铁片剂的同时，针对血清磷水平、血清铁蛋白水平和TSAT值的变化评价患者；和(d)如果患者的血清铁蛋白水平不超过1000微克/L和/或TSAT值不超过50％，则增加给予患者的枸橼酸铁片剂的数目，以保持3.5mg/dL-5.5mg/dL的血清磷水平。在具体的实施方案中，按照所述方法，根据患者的血清铁蛋白水平和/或TSAT值，减少慢性肾病患者正接受的静脉内铁达1-100％、10-50％、10-25％、30-60％、25-50％、50-75％、75-100％、80-95％或90-95％。在一个具体实施方案中，如果患者的血清铁蛋白水平超过1000微克/L(例如1200微克/L、1500微克/L、1800微克/L或2000微克/L)和/或患者的TSAT值为约50％或更高(例如55％、60％、65％或更高)，则减少患者的静脉内铁。在某些实施方案中，将作为片剂的枸橼酸铁给予患者。在具体的实施方案中，将作为片剂的枸橼酸铁给予患者，其中每片剂含有约210mg的三价铁。在一些实施方案中，给予患者每天直到12片片剂。在某些实施方案中，给予患者每天6-12片片剂。在具体的实施方案中，慢性肾病患者正接受透析。在一些实施方案中，慢性肾病患者未接受透析。在某些实施方案中，患者诊断为慢性肾病1期、2期或3期。在其它实施方案中，患者诊断为慢性肾病4期或5期。
在又一方面，本公开内容提供增加有需要的患者的血清碳酸氢盐的方法。在一些实施方案中，所述方法包括以范围210mg-2,520mg的三价铁的剂量将枸橼酸铁口服给予CKD患者，例如终末期肾病患者，其中当给予至少52周的时间时，枸橼酸铁提供选自0.70、0.71、0.72、0.73、0.74、0.75、0.76、0.77、0.78、0.79和0.80mEq/L的血清碳酸氢盐的增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供0.71mEq/L的血清碳酸氢盐浓度的平均增加。在一些实施方案中，以1克片剂剂型给予枸橼酸铁，各剂型包含210mg的三价铁。在一些实施方案中，给予患者每天直到18片片剂剂型。在一些实施方案中，给予患者每天直到12片并包括12片剂剂型。在一些实施方案中，给予患者每天多达6片剂剂型。在一些实施方案中，给予患者每天6-12片片剂剂型。在一些实施方案中，在患者进餐或吃小吃1小时内给予枸橼酸铁。在一些实施方案中，在给予枸橼酸铁之前患者用每周3次血液透析或用腹膜透析治疗至少3个月。在一些实施方案中，枸橼酸铁的BET活性表面积大于约16m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约16m2/g-约20m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约27.99m2/g-约32.34m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积选自27.99m2/g、28.87m2/g和32.34m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积为约30m2/g-约40m2/g。在一些实施方案中，枸橼酸铁的固有溶解速率为1.88-4.0mg/cm2/分钟。
在又一方面，本公开内容提供保持有需要的患者的铁贮存的方法。在一些实施方案中，所述方法包括以范围为每天约1g-约18g的量将枸橼酸铁口服给予CKD患者，例如非透析慢性肾病患者或终末期肾病患者。在一些实施方案中，以1克片剂剂型给予枸橼酸铁。在一些实施方案中，给予患者每天直到18片片剂剂型。在一些实施方案中，给予患者每天直到12片并包括12片剂剂型。在一些实施方案中，给予患者每天6-12片片剂剂型。在一些实施方案中，枸橼酸铁的BET活性表面积大于约16m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约16m2/g-约20m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约27.99m2/g-约32.34m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积选自27.99m2/g、28.87m2/g和32.34m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约30m2/g-约40m2/g。在一些实施方案中，枸橼酸铁的固有溶解速率为1.88-4.0mg/cm2/分钟。
在又一方面，本公开内容提供改进有需要的患者的一个或多个铁贮存参数的方法。在一些实施方案中，所述方法包括以范围为每天约1g-约18g的量将枸橼酸铁口服给予CKD患者，例如非透析慢性肾病患者或终末期肾病患者。在一些实施方案中，至少一个铁贮存参数可选自血清铁蛋白水平、运铁蛋白饱和度(TSAT)、血红蛋白浓度、血细胞比容、总铁结合量、铁吸收水平、血清铁水平、肝脏铁水平、胰腺铁水平及其组合。在一些实施方案中，以1克片剂剂型给予枸橼酸铁。在一些实施方案中，给予患者每天直到18片片剂剂型。在一些实施方案中，给予患者每天直到12片并包括12片剂剂型。在一些实施方案中，枸橼酸铁的BET活性表面积大于约16m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约16m2/g-约20m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约27.99m2/g-约32.34m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积选自27.99m2/g、28.87m2/g和32.34m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约30m2/g-约40m2/g。在一些实施方案中，枸橼酸铁的固有溶解速率为1.88-4.0mg/cm2/分钟。
在另一个实施方案中，至少一个铁贮存参数为血细胞比容，且改进包括提高患者的血细胞比容。在其它实施方案中，至少一个铁贮存参数为血红蛋白浓度，且改进包括提高患者的血红蛋白浓度。在另外其它的实施方案中，至少一个铁贮存参数为总铁结合量，且改进包括降低患者的总铁结合量。在另外其它的实施方案中，至少一个铁贮存参数为运铁蛋白饱和度，且改进包括提高患者的运铁蛋白饱和度。在另外其它的实施方案中，至少一个铁贮存参数为血清铁水平，且改进包括提高患者的血清铁水平。在另外其它的实施方案中，至少一个铁贮存参数为肝脏铁水平，且改进包括提高患者的肝脏铁水平。在另外其它的实施方案中，至少一个铁贮存参数为胰腺铁水平，且改进包括提高患者的胰腺铁水平。在另外其它的实施方案中，至少一个铁贮存参数为血清铁蛋白水平，且改进包括提高患者的血清铁蛋白水平。
在又一个实施方案中，至少一个铁贮存参数为血清铁蛋白水平，且本公开内容提供增加有需要的患者的血清铁蛋白的方法。在一些实施方案中，所述方法包括以范围210mg-2,520mg的三价铁的剂量将枸橼酸铁口服给予CKD患者，例如终末期肾病患者，其中当给予至少52周的时间时，枸橼酸铁在患者中提供选自150-310、151-309、152-308、153-307、154-306、155-306、155-305、155-304、155-303和155-302ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供150-305ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，以1克片剂剂型给予枸橼酸铁，各剂型包含210mg的三价铁。在一些实施方案中，给予患者每天直到18片片剂剂型。在一些实施方案中，给予患者每天直到12片并包括12片剂剂型。在一些实施方案中，给予患者每天多达6片剂剂型。在一些实施方案中，在患者进餐或吃小吃1小时内给予枸橼酸铁。在一些实施方案中，在给予枸橼酸铁之前患者用每周3次血液透析或用腹膜透析治疗至少3个月。在一些实施方案中，枸橼酸铁的BET活性表面积大于约16m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约16m2/g-约20m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约27.99m2/g-约32.34m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积选自27.99m2/g、28.87m2/g和32.34m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约30m2/g-约40m2/g。在一些实施方案中，枸橼酸铁的固有溶解速率为1.88-4.0mg/cm2/分钟。
在又一个实施方案中，至少一个铁贮存参数为运铁蛋白饱和度(TSAT)，且本公开内容提供提高有需要的患者的运铁蛋白饱和度(TSAT)的方法。在一些实施方案中，所述方法包括以范围210mg-2,520mg的三价铁的剂量将枸橼酸铁口服给予CKD患者，例如终末期肾病患者，其中当给予至少52周的时间时，枸橼酸铁提供5-10％的TSAT的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁在患者中提供6-9％的运铁蛋白饱和度(TSAT)的平均提高。在一些实施方案中，在患者中提供8％的运铁蛋白饱和度(TSAT)的平均提高。在一些实施方案中，以1克片剂剂型给予枸橼酸铁，各剂型包含210mg的三价铁。在一些实施方案中，给予患者每天直到18片片剂剂型。在一些实施方案中，给予患者每天直到12片并包括12片剂剂型。在一些实施方案中，给予患者每天多达6片剂剂型。在一些实施方案中，给予患者每天6-12片片剂剂型。在一些实施方案中，在患者进餐或吃小吃1小时内给予枸橼酸铁。在一些实施方案中，枸橼酸铁的BET活性表面积大于约16m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约16m2/g-约20m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约27.99m2/g-约32.34m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积选自27.99m2/g、28.87m2/g和32.34m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约30m2/g-约40m2/g。在一些实施方案中，枸橼酸铁的固有溶解速率为1.88-4.0mg/cm2/分钟。
在又一个实施方案中，至少一个铁贮存参数为血红蛋白浓度，且本公开内容提供提高有需要的患者的血红蛋白浓度的方法。在一些实施方案中，所述方法包括以范围210mg-2,520mg的三价铁的剂量将枸橼酸铁口服给予CKD患者，例如终末期肾病患者，其中当给予至少52周的时间时，枸橼酸铁在患者中提供0.3-0.6g/dl的血红蛋白浓度的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁在患者中提供0.3-0.5g/dl的血红蛋白浓度的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供0.4g/dl的血红蛋白浓度的平均增加。在一些实施方案中，以1克片剂剂型给予枸橼酸铁，各剂型包含210mg的三价铁。在一些实施方案中，给予患者每天直到18片片剂剂型。在一些实施方案中，给予患者每天直到12片并包括12片剂剂型。在一些实施方案中，给予患者每天6片剂剂型。在一些实施方案中，给予患者每天6-12片片剂剂型。在一些实施方案中，在患者进餐或吃小吃1小时内给予枸橼酸铁。在一些实施方案中，枸橼酸铁的BET活性表面积大于约16m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约16m2/g-约20m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约27.99m2/g-约32.34m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积选自27.99m2/g、28.87m2/g和32.34m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约30m2/g-约40m2/g。在一些实施方案中，枸橼酸铁的固有溶解速率为1.88-4.0mg/cm2/分钟。
在又一方面，本公开内容提供提高有需要的患者的铁吸收的方法。在一些实施方案中，所述方法包括以范围为每天约1g-约18g的量将枸橼酸铁口服给予CKD患者，例如非透析慢性肾病患者或终末期肾病患者。在一些实施方案中，以1克片剂剂型给予枸橼酸铁。在一些实施方案中，给予患者每天直到18片片剂剂型。在一些实施方案中，给予患者每天直到12片并包括12片剂剂型。在一些实施方案中，枸橼酸铁的BET活性表面积大于约16m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约16m2/g-约20m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约27.99m2/g-约32.34m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积选自27.99m2/g、28.87m2/g和32.34m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约30m2/g-约40m2/g。在一些实施方案中，枸橼酸铁的固有溶解速率为1.88-4.0mg/cm2/分钟。
在又一方面，本公开内容提供治疗有需要的患者的铁缺乏症的方法。在一些实施方案中，所述方法包括以范围为每天约1g-约18g的量将枸橼酸铁口服给予CKD患者，例如非透析慢性肾病患者或终末期肾病患者。在一些实施方案中，铁缺乏症为贫血。在一些实施方案中，所述治疗在患者中提供处于或超过选自12.0g/dl和7.4mmol/L的水平的血红蛋白水平。在其它实施方案中，所述治疗在患者中提供处于或超过选自13.0g/dl和8.1mmol/L的水平的血红蛋白水平。在另外其它的实施方案中，所述治疗在患者中提供处于或超过选自6.8mmol/L、7.1mmol/L、7.4mmol/L和8.1mmol/L的水平的血红蛋白水平。在另外其它的实施方案中，所述治疗在患者中提供处于或超过选自11.0g/dl、11.5g/dl、12.0g/dl和13.0g/dl的水平的血红蛋白水平。在一些实施方案中，所述治疗减轻选自以下的铁缺乏症的至少一个症状：疲劳、眩晕、苍白、脱发、易激惹、衰弱、异食癖、易怒或指甲出现凹痕、普卢默-文森综合征(Plummer-Vinson syndrome)、免疫功能低下、食冰癖、不宁腿综合征及其组合。在一些实施方案中，以1克片剂剂型给予枸橼酸铁。在一些实施方案中，给予患者每天直到18片片剂剂型。在一些实施方案中，给予患者每天直到12片并包括12片剂剂型。在一些实施方案中，枸橼酸铁的BET活性表面积大于约16m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约16m2/g-约20m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约27.99m2/g-约32.34m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积选自27.99m2/g、28.87m2/g和32.34m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约30m2/g-约40m2/g。在一些实施方案中，枸橼酸铁的固有溶解速率为1.88-4.0mg/cm2/分钟。
在又一方面，本公开内容提供减少CKD患者(例如终末期肾病患者)中静脉内(IV)铁使用的方法。在一些实施方案中，所述方法包括以范围210mg-2,520mg的三价铁的剂量将枸橼酸铁口服给予患者，其中当给予至少52周的时间时，枸橼酸铁降低待给予IV铁的终末期肾病患者的需要达选自50、51、52、53、54、55、56、57、58、59和60％的量。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供选自51.0、51.1、51.2、51.3、51.4、51.5、51.6、51.7、51.9和52.0％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供51.6％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，以1克片剂剂型给予枸橼酸铁，各剂型包含210mg的三价铁。在一些实施方案中，给予患者每天直到18片片剂剂型。在一些实施方案中，给予患者每天直到12片并包括12片剂剂型。在一些实施方案中，给予患者每天6片剂剂型。在一些实施方案中，给予患者每天6-12片片剂剂型。在一些实施方案中，在患者进餐或吃小吃1小时内给予枸橼酸铁。在一些实施方案中，在给予枸橼酸铁之前患者用每周3次血液透析或用腹膜透析治疗至少3个月。在一些实施方案中，枸橼酸铁的BET活性表面积大于约16m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约16m2/g-约20m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约27.99m2/g-约32.34m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积选自27.99m2/g、28.87m2/g和32.34m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约30m2/g-约40m2/g。在一些实施方案中，枸橼酸铁的固有溶解速率为1.88-4.0mg/cm2/分钟。
在又一方面，本公开内容提供减少CKD患者(例如终末期肾病患者)中红细胞生成刺激剂(ESA)的使用的方法。在一些实施方案中，所述方法包括以范围210mg-2,520mg的三价铁的剂量将枸橼酸铁口服给予患者，其中当给予至少52周的时间时，枸橼酸铁降低待给予一种或多种ESA的患者的需要达选自20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30％的量。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供选自27.0、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.9和28.0％的ESA摄取中位值的降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供27.1％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，以1克片剂剂型给予枸橼酸铁，各剂型包含210mg的三价铁。在一些实施方案中，给予患者每天直到18片片剂剂型。在一些实施方案中，给予患者每天直到12片并包括12片剂剂型。在一些实施方案中，给予患者每天6片剂剂型。在一些实施方案中，给予患者每天6-12片片剂剂型。在一些实施方案中，在患者进餐或吃小吃1小时内给予枸橼酸铁。在一些实施方案中，在给予枸橼酸铁之前患者用每周3次血液透析或用腹膜透析治疗至少3个月。在一些实施方案中，枸橼酸铁的BET活性表面积大于约16m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约16m2/g-约20m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约27.99m2/g-约32.34m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积选自27.99m2/g、28.87m2/g和32.34m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约30m2/g-约40m2/g。在一些实施方案中，枸橼酸铁的固有溶解速率为1.88-4.0mg/cm2/分钟。
在又一方面，本公开内容提供用于治疗患有慢性肾病的对象的不利心脏事件或降低其发生率或风险的方法。在其它实施方案中，本公开内容提供降低与患有慢性肾病的对象的不利心脏事件有关的死亡率和发病率的方法。在其它实施方案中，本公开内容提供降低与患有慢性肾病的对象的不利心脏事件有关的住院的发生率或风险的方法。在一些实施方案中，所述方法包括以每天范围为约1g-约18g的量将枸橼酸铁口服给予患有CKD的对象，例如非透析慢性肾病患者或终末期肾病患者。在一些实施方案中，所述方法包括提高对象的血红蛋白水平至例如超出10g/dL、超出11g/dL、超出12g/dL或超出13g/dL的水平。在其它实施方案中，所述方法包括降低对象的FGF-23水平达例如至少30％、至少32％、至少35％、至少37％。
不利心脏事件可包括心力衰竭、室性心律失常、心肌梗死(MI)、左心室(LV)射血分数降低、心源性猝死、主动脉根部扩张、脑血管事件(中风)、左心室肥大(LVH)，按例如通过超声心动描记术或ECG标准例如Sokolow-Lyon振幅、Cornell振幅、Sokolow-Lyon Product或Cornell Product测量。
此外，在一些实施方案中，以1克片剂剂型给予枸橼酸铁，各剂型包含210mg的三价铁。在一些实施方案中，给予患者每天直到18片片剂剂型。在一些实施方案中，给予患者每天直到12片并包括12片剂剂型。在一些实施方案中，给予患者每天6片剂剂型。在一些实施方案中，给予患者每天6-12片片剂剂型。在一些实施方案中，在患者进餐或吃小吃1小时内给予枸橼酸铁。在一些实施方案中，在给予枸橼酸铁之前患者用每周3次血液透析或用腹膜透析治疗至少3个月。在一些实施方案中，枸橼酸铁的BET活性表面积大于约16m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约16m2/g-约20m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约27.99m2/g-约32.34m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积选自27.99m2/g、28.87m2/g和32.34m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约30m2/g-约40m2/g。在一些实施方案中，枸橼酸铁的固有溶解速率为1.88-4.0mg/cm2/分钟。
发明详述
在一些方面，本公开内容提供在慢性肾病(CKD)患者中使用枸橼酸铁以降低和/或控制血清磷水平、提高血清碳酸氢盐水平、改进一个或多个铁贮存参数(例如提高血清铁蛋白水平、提高运铁蛋白饱和度(TSAT)、提高血红蛋白浓度)、增加铁吸收、保持铁贮存、治疗铁缺乏症、治疗贫血、降低对IV铁的需要和/或降低对红细胞生成刺激剂(ESA)的需要的方法。在其它方面，本公开内容提供使用枸橼酸铁治疗不利心脏事件或减少其发生率或风险、降低与不利心脏事件有关的死亡率和发病率和降低与患有慢性肾病的对象的不利心脏事件有关的住院的发生率或风险的方法。
在各个情况下，所述方法包括将枸橼酸铁给予包括非透析CKD(ND-CKD)患者以及终末期肾病(ESRD)患者在内的CKD患者。在一些方面，枸橼酸铁的给予发生在包括例如直到并包括56周的长的一段时间内。在一些实施方案中，枸橼酸铁的给予发生在包括直到并包括56周内。
在这些公开的方法的每一个中，可在至少52周的时间内将枸橼酸铁给予CKD患者，而在一些实施方案中，直到并包括56周或更长。另外，在这些方法的每一个中，可以1g片剂或囊片剂(含有210mg的三价铁的剂型)，将枸橼酸铁口服给予CKD患者。在某些实施方案中，可在一天时间内给予直到18片片剂或囊片剂。在其它实施方案中，可在一天时间内给予直到并包括12片片剂或囊片剂。
本公开内容还提供药物组合物，其也可为铁补充剂，可将其给予CKD患者。组合物/铁补充剂包含枸橼酸铁以及下述其它药学上可接受的成分。配制组合物/铁补充剂以向CKD患者提供铁，且组合物/铁补充剂所提供的铁的量足以在CKD患者中增加铁吸收、改进一个或多个铁贮存参数、治疗铁缺乏症和/或治疗贫血。组合物/铁补充剂可以下文所述许多形式提供。具体来说，组合物/铁补充剂可作为口服片剂剂型提供。
下面详细提及枸橼酸铁、剂型、组合物、合成方法和使用方法的某些实施方案。所公开的实施方案无意限制权利要求书。相反，权利要求书旨在涵盖所有的备选方案、修改和等同内容。
枸橼酸铁的治疗应用
正如下文更详细给出的一样，本文公开了在包括非透析CKD(ND-CKD)患者和终末期肾病(ESRD)患者在内的CKD患者中可用于降低和/或控制血清磷水平、提高血清碳酸氢盐水平、改进一个或多个铁贮存参数(例如提高血清铁蛋白水平、提高运铁蛋白饱和度(TSAT)、提高血红蛋白浓度)、增加铁吸收、保持铁贮存、治疗铁缺乏症、治疗贫血、降低对IV铁的需要和/或对降低红细胞生成刺激剂(ESA)的需要的方法和剂型。
因此，在不同方面，可将本文公开的枸橼酸铁给予CKD患者以降低和/或控制血清磷。在不同方面，可将本文公开的枸橼酸铁给予CKD患者以增加血清碳酸氢盐。在不同方面，可将本文公开的枸橼酸铁给予CKD患者以改进一个或多个铁贮存参数，包括增加血清铁蛋白、提高运铁蛋白饱和度(TSAT)和提高血红蛋白浓度。在不同方面，可将本文公开的枸橼酸铁给予CKD患者以增加铁吸收。在不同方面，可将本文公开的枸橼酸铁给予CKD患者以保持铁贮存。在不同方面，可将本文公开的枸橼酸铁给予CKD患者以治疗铁缺乏症。在不同方面，可将本文公开的枸橼酸铁给予CKD患者以治疗贫血。在不同方面，可将本文公开的枸橼酸铁给予CKD患者以降低对IV铁和/或红细胞生成刺激剂(ESA)的需要。
还公开了治疗CKD患者的方法。在不同方面，本公开内容提供减少和/或控制血清磷的方法，所述方法包括将枸橼酸铁口服给予CKD患者，其中枸橼酸铁提供血清磷的减少。在不同方面，本公开内容提供增加血清碳酸氢盐的方法，所述方法包括将枸橼酸铁口服给予CKD患者，其中枸橼酸铁提供血清碳酸氢盐的增加。在不同方面，本公开内容提供改进一个或多个铁贮存参数的方法，所述方法包括将枸橼酸铁口服给予CKD患者，其中枸橼酸铁提供一个或多个铁贮存参数的改进。在不同方面，本公开内容提供增加血清铁蛋白的方法，所述方法包括将枸橼酸铁口服给予CKD患者，其中枸橼酸铁提供血清铁蛋白的增加。在不同方面，本公开内容提供提高运铁蛋白饱和度(TSAT)的方法，所述方法包括将枸橼酸铁口服给予CKD患者，其中枸橼酸铁提供TSAT的提高。在不同方面，本公开内容提供提高血红蛋白浓度的方法，所述方法包括将枸橼酸铁口服给予CKD患者，其中枸橼酸铁提供血红蛋白浓度的提高。在不同方面，本公开内容提供增加铁吸收的方法，所述方法包括将枸橼酸铁口服给予CKD患者，其中枸橼酸铁提供铁吸收的增加。在不同方面，本公开内容提供保持铁贮存的方法，所述方法包括将枸橼酸铁口服给予CKD患者，其中枸橼酸铁提供铁贮存的保持。在不同方面，本公开内容提供治疗铁缺乏症的方法，所述方法包括将枸橼酸铁口服给予CKD患者，其中枸橼酸铁提供铁缺乏症的治疗。在不同方面，本公开内容提供治疗贫血的方法，所述方法包括将枸橼酸铁口服给予CKD患者，其中枸橼酸铁提供铁贫血的治疗。在不同方面，本公开内容提供在CKD患者中减少静脉内(IV)铁使用的方法，所述方法包括将枸橼酸铁口服给予CKD患者，其中枸橼酸铁降低待给予IV铁的CKD患者的需要。在不同方面，本公开内容提供在CKD患者中减少红细胞生成刺激剂(ESA)的使用的方法，所述方法包括将枸橼酸铁口服给予CKD患者，其中当给予时，枸橼酸铁减少待给予一种或多种ESA的CKD患者的需要。在各方法中，给予枸橼酸铁直到并包括52周、包括直到并包括56周的一段时间。
慢性肾病患者
在不同方面，将本文公开的枸橼酸铁给予任何慢性肾病(CKD)患者以治疗例如本文所述的与CKD有关的病况和病症的任一种。肾小球滤过率(GFR)<60ml/分钟/1.73m2持续3个月的所有个体被归类为患有CKD，不论是否存在肾损害。患有CKD的需要透析或肾移植的个体通常被称为终末期肾病(ESRD)患者。因此，当患者得到非透析依赖性、较早期的CKD的结论时，他或她在传统上被归类为ESRD患者。在此之前，患者称为非透析依赖性CKD患者。然而，患有晚期CKD(例如5期)、尚未开始透析或未建议移植的患者亦通常称为非透析依赖性CKD患者。
非透析CKD(ND-CKD)患者是诊断患有早期慢性肾病和在医学上尚未被指示进行透析的患者。如上所述，美国国家肾脏基金会定义了5期慢性肾病。通常，患者在透析前从1期发展到4期是在医学上不可避免的。
如本文所用，ND-CKD旨在包括诊断为慢性肾病但在给予枸橼酸铁期间未进行透析的所有患者。所述患者可包括例如从未进行透析的患者，而在一些实施方案中，包括已进行透析但在给予枸橼酸铁期间不进行透析的患者。
在不同方面，ESRD患者通常是诊断为晚期慢性肾病的患者。在某些情况下，短语“终末期肾病”被用来表示CKD的第5期。因此，如本文所用，ESRD患者为患有晚期CKD(例如5期)且已开始血液透析或腹膜透析和/或卫生保健人员已建议肾移植的患者。
在一些实施方案中，CKD患者显示一个或多个下列特征：介于2.5mg/dL和8.0mg/dL之间的血清磷水平；当除去磷酸盐结合剂时血清磷水平大于或等于6.0mg/dL；服用3-18粒丸剂/天的乙酸钙、碳酸钙、碳酸镧、司维拉姆(碳酸盐或盐酸盐或等效司维拉姆粉)、用作磷酸盐结合剂的任何其它作用剂或前述任一种的组合；具有小于1000mg/L的血清铁蛋白水平；在筛选时具有小于50％的运铁蛋白饱和度水平(TSAT)；具有超过1年的预期寿命或前述任一个的组合。
另外，CKD患者可服用枸橼酸铁以外的磷结合剂，虽然这不是必需的。CKD患者可以是哺乳动物，而在一些实施方案中是人。在一些实施方案中，CKD患者是任何年龄和/或体重的女性或男性。在一些实施方案中，CKD患者是男性或为至少18岁且进行每周3次血液透析和/或腹膜透析持续至少3月的非怀孕、非哺乳女性。
血清磷
磷酸盐对各种细胞过程至关重要。它是骨骼的主要组分之一和构成DNA和RNA的核酸必需组分。另外，三磷酸腺苷(ATP)的磷酸键携带所有细胞功能所需要的能量。磷酸盐在骨、血清和尿中起缓冲剂的作用且向/从酶和蛋白质加入/缺失磷酸盐是调节其活性的普通机制。鉴于影响磷酸盐的宽大程度，其稳态是可理解的高度调节的过程。
CKD患者通常显示磷酸盐水平升高。在非CKD患者中，正常的血清磷酸盐水平应介于0.81mmol/L和1.45mmol/L之间。然而，在CKD患者中，在失去肾功能时血清磷酸盐水平通常显著提高，且身体失去通过尿排泄磷酸盐的能力。这意味着CKD患者通常遭受高磷酸盐血症，其是血液中磷酸盐水平异常升高的电解质紊乱。高磷酸盐血症发生在大多数CKD患者中，并且通常与继发性甲状旁腺功能亢进和肾性骨营养不良的进展有关。另外，高磷酸盐血症近来与透析患者中的心血管死亡率增加相关联。血清磷的适当控制在CKD患者的临床管理以减缓继发性甲状旁腺功能亢进的进展且降低血管钙化的风险和心血管死亡率中至关重要。控制CKD患者的血清磷酸盐水平所采用的典型措施包括膳食磷限制、透析和口服磷酸盐结合剂。遗憾的是，膳食限制在晚期CKD(例如ESRD)中具有有限作用。因此，口服磷酸盐结合剂是限制CKD患者的磷膳食吸收所必需的。
按照本文公开的方法治疗的CKD患者可经历血清磷酸盐水平的改进。在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者经历血清磷酸盐水平的降低。在一些实施方案中，本公开内容提供降低CKD患者的血清磷的方法，所述方法包括将枸橼酸铁口服给予CKD患者，例如终末期肾病患者或非透析慢性肾病患者，其中枸橼酸铁提供患者血清磷的减少。在一些实施方案中，本公开内容提供用于治疗CKD患者的高磷酸盐血症的方法，所述方法包括将枸橼酸铁口服给予CKD患者，例如终末期肾病患者或非透析慢性肾病患者，其中枸橼酸铁提供患者血清磷的减少。在一些实施方案中，本公开内容提供减少血清磷的方法，所述方法包括以范围210mg-2,520mg的三价铁的剂量将枸橼酸铁口服给予终末期肾病患者，其中枸橼酸铁提供患者血清磷的减少。在一些实施方案中，给予枸橼酸铁持续12周的时间。在一些实施方案中持续24周的时间，在一些实施方案中持续36周的时间，在一些实施方案中持续48周的时间，在一些实施方案中持续52周的时间，而在一些实施方案中持续直到并包括56周的时间。在一些实施方案中持续53周的时间。在一些实施方案中持续54周的时间，在一些实施方案中持续55周的时间。在一些实施方案中持续56周的时间。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供1.00-3.00mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供1.10-2.90mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供1.20-2.80mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供1.30-2.70mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供1.40-2.60mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供1.50-2.50mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供1.60-2.40mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供1.70-2.30mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供1.80-2.20mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供1.90-2.10mg/dl的血清磷的平均降低。出于效率的目的以这种形式公开了上述范围，上述范围的任一个可与任何方法、制剂或其组合联合。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供1.00-1.25mg/dl、1.00-1.50mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供1.00-1.75mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供1.00-2.00mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供选自2.00-2.25mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供选自2.00-2.50mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供选自1.00-2.75mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供选自2.00-3.00mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供选自1.00-2.25mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供选自1.00-2.50mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供选自1.00-2.75mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供选自1.00-3.00mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供2.00-2.50mg/dl的血清磷的平均降低。出于效率的目的以这种形式公开了上述范围，上述范围的任一个可与任何方法、制剂或其组合联合。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于1.00的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于1.10的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供选自大于1.20的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于1.30的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于1.40的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于1.50的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于1.60的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于1.70的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于1.80的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于1.90的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于2.00的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于2.10的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于2.20的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于2.30的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于2.40的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于2.50的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于2.60的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于2.70的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于2.80的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于2.90mg/dl的血清磷的平均降低。出于效率的目的以这种形式公开了上述边界，且上述边界的任一个可与下文公开的任何方法、制剂、下边界或其组合联合。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于3.00mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于2.90mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于2.80mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于2.70mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于2.60mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于2.50mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于2.40mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于2.30mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于2.20mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于2.10mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于2.00mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于1.90mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于1.80mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于1.70mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于1.60mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于1.50mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于1.40mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于1.30mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于1.20mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于1.10mg/dl的血清磷的平均降低。出于效率的目的以这种形式公开了上述边界，且上述边界的任一个可与上文公开的任何方法、制剂、上边界或其组合联合。
在一些实施方案中，当给予12周的时间时，枸橼酸铁提供约1.90、1.91、1.92、1.93、1.94、1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09和2.10mg/dl之一的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，当给予12周的时间时，枸橼酸铁提供约2.00mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，当给予24周的时间时，枸橼酸铁提供约2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19、2.20、2.21、2.22、2.23、2.24和2.25mg/dl之一的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，当给予24周的时间时，枸橼酸铁提供约2.20mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，当给予36周的时间时，枸橼酸铁提供约2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19和2.20mg/dl之一的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，当给予36周的时间时，枸橼酸铁提供约2.20mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，当给予48周的时间时，枸橼酸铁提供1.95mg/dl、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14和2.15mg/dl之一的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，当给予48周的时间时，枸橼酸铁提供约2.10mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，当给予52周的时间时，枸橼酸铁提供约1.95mg/dl、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19、2.20、2.21、2.22、2.23、2.24、2.25、2.26、2.27、2.28、2.29和2.30mg/dl之一的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，当给予52周的时间时，枸橼酸铁提供约2.10mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，当给予56周的时间时，枸橼酸铁提供约0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30、0.31、0.32、0.33、0.34和0.35mg/dl之一的血清磷的平均降低，按从52周的基线测量。在一些实施方案中，当给予56周的时间时，枸橼酸铁提供0.30mg/dl的血清磷的平均降低，按从52周的基线测量。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供选自20-35％的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供选自20-35％、22-33％和25-30％的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供27-28.5％的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供27-28.4％的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供选自大于20％、大于21％、大于22％、大于23％、大于24％、大于25％、大于26％、大于27％、大于28％、大于29％、大于30％、大于31％、大于32％、大于33％和大于34％的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供选自小于35％、小于34％、小于33％、小于32％、小于33％、小于32％、小于31％、小于30％、小于29％、小于28％、小于27％、小于26％、小于25％、小于24％、小于23％、小于22％和小于21％的血清磷的平均降低。
在一些实施方案中，当给予12周的时间时，枸橼酸铁提供选自1.90、1.91、1.92、1.93、1.94、1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09和2.10mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，当给予12周的时间时，枸橼酸铁提供2.00mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，当给予24周的时间时，枸橼酸铁提供选自2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19、2.20、2.21、2.22、2.23、2.24和2.25mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，当给予24周的时间时，枸橼酸铁提供2.20mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，当给予36周的时间时，枸橼酸铁提供选自2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19和2.20mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，当给予36周的时间时，枸橼酸铁提供2.20mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，当给予48周的时间时，枸橼酸铁提供选自1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14和2.15mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，当给予48周的时间时，枸橼酸铁提供2.10mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，当给予52周的时间时，枸橼酸铁提供选自1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19、2.20、2.21、2.22、2.23、2.24、2.25、2.26、2.27、2.28、2.29和2.30mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，当给予52周的时间时，枸橼酸铁提供2.10mg/dl的血清磷的平均降低。在一些实施方案中，当给予56周的时间时，枸橼酸铁提供选自0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30、0.31、0.32、0.33、0.34和0.35mg/dl的血清磷的平均降低，按从52周的基线测量。在一些实施方案中，当给予56周的时间时，枸橼酸铁提供0.30mg/dl的血清磷的平均降低，按从52周的基线测量。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供表A所示的血清磷的平均降低：
表A：
1对于缺失数据使用末次观测值结转。
2通过ANCOVA模型以治疗作用为固定效应并以基线作为协变量产生LS平均差和p值。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供表B所示的血清磷的平均降低：
表B：
1对于缺失数据使用末次观测值结转。
在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者，例如ESRD患者，经历了其血清磷水平的保持，使得在给予枸橼酸铁期间其血清磷水平基本上保持不变。
血清碳酸氢盐
代谢性酸中毒是当身体产生太多的酸和/或当肾无法从身体排出足够的酸时在CKD患者中出现的情况。如不予遏制，则代谢性酸中毒导致酸血症，其中由于身体产生的氢增加和/或身体不能在肾中形成碳酸氢盐(HCO3-)所致，血液pH下降到小于7.35。CKD患者中代谢性酸中毒的后果可能是严重的，包括昏迷和死亡。因此，重要的是CKD患者在其血流中保持碳酸氢盐的正常水平。对于非CKD患者，血清碳酸氢盐的典型度量的范围分别为22mEq/L-28mEq/L或22mmol/L-28mmol/L。然而，在CKD患者中，当肾失去其产生碳酸氢盐的能力时，血清碳酸氢盐浓度可大大降低。
按照本文公开的方法治疗的CKD患者可经历血清碳酸氢盐浓度的提高。在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者经历血清碳酸氢盐浓度的提高。在一些实施方案中，本公开内容提供提高CKD患者(例如ESRD患者或ND-CKD患者)的血清碳酸氢盐浓度的方法，所述方法包括将枸橼酸铁口服给予CKD患者，其中枸橼酸铁在患者中提供血清碳酸氢盐浓度的提高。在一些实施方案中，本公开内容提供提高血清碳酸氢盐浓度的方法，所述方法包括以范围210mg-2,520mg的三价铁的剂量将枸橼酸铁口服给予CKD患者，其中枸橼酸铁在患者中提供血清碳酸氢盐浓度的提高。在一些实施方案中，给予患者每天直到18片片剂剂型。在一些实施方案中，给予枸橼酸铁持续12周的时间，在一些实施方案中持续36周的时间，在一些实施方案中持续52周的时间，而在一些实施方案中持续直到并包括56周的时间。
在一些实施方案中，枸橼酸铁在患者中提供0.1-1.0mEq/L的血清碳酸氢盐浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁在患者中提供选自0.70、0.71、0.72、0.73、0.74、0.75、0.76、0.77、0.78、0.79和0.80mEq/L的血清碳酸氢盐浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁在患者中提供0.71mEq/L的血清碳酸氢盐浓度的平均提高。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于0.70mEq/L的血清碳酸氢盐浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于0.71mEq/L的血清碳酸氢盐浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于0.72mEq/L的血清碳酸氢盐浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于0.73mEq/L的血清碳酸氢盐浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于0.74mEq/L的血清碳酸氢盐浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于0.75mEq/L的血清碳酸氢盐浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于0.76mEq/L的血清碳酸氢盐浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于0.77mEq/L的血清碳酸氢盐浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于0.78mEq/L的血清碳酸氢盐浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于0.79mEq/L的血清碳酸氢盐浓度的平均提高。出于效率的目的以这种形式公开了上述边界，且上述边界的任一个可与下文公开的任何方法、制剂、下边界或其组合联合。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于0.80mEq/L的血清碳酸氢盐浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于0.79mEq/L的血清碳酸氢盐浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于0.78mEq/L的血清碳酸氢盐浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于0.77mEq/L的血清碳酸氢盐浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于0.76mEq/L的血清碳酸氢盐浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于0.75mEq/L的血清碳酸氢盐浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于0.74mEq/L的血清碳酸氢盐浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于0.73mEq/L的血清碳酸氢盐浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于0.72mEq/L的血清碳酸氢盐浓度的平均提高。出于效率的目的以这种形式公开了上述边界，且上述边界的任一个可与上文公开的任何方法、制剂、上边界或其组合联合。
在一些实施方案中，当给予52周的时间时，枸橼酸铁提供0.71mEq/L的血清碳酸氢盐浓度的平均提高。
在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者，例如ESRD患者，经历其血清碳酸氢盐浓度的保持，使得在给予枸橼酸铁期间其血清碳酸氢盐水平基本保持不变。
铁贮存参数
CKD患者可显示全身铁状况的低或不足的标志物。这意味着CKD患者可能没有足够的铁贮存在其体内以保持适当的铁水平。大多数生活在工业化国家、营养良好的非CKD人有约4-5克铁贮存在其体内。约2.5g的这种铁包含在血红蛋白中，血红蛋白在血液中携带氧。剩余的约1.5-2.5克铁的大部分包含在存在于所有细胞中的铁结合络合物中，但更多集中在骨髓和例如肝和胰腺等器官中。铁的肝脏贮存是非CKD身体中铁的主要生理储备。身体的总铁含量中，约400mg被用于例如氧贮存(肌红蛋白)等细胞过程用铁或进行产生能量的氧化还原反应(细胞色素蛋白质)的蛋白质中。除了贮存的铁以外，与称为运铁蛋白的蛋白质结合的少量铁(通常约3-4mg)在血浆中循环。由于其毒性，游离的可溶性二价铁(铁(II)或Fe2+)通常以低浓度保存在体内。
铁缺乏症首先消耗身体的贮存铁。因为被身体利用的大多数铁需要血红蛋白，所以缺铁性贫血是铁缺乏症的主要临床表现。向组织的氧运送对人的生命是如此重要，使得重度贫血通过剥夺其氧气器官而损害或杀死患有CKD的人，包括ND-CKD患者和ESRD患者。缺铁CKD患者将遭受在细胞用尽胞内过程所需的铁之前因氧气耗尽引起的器官损害，在某些情况下将因此而死亡。
有几种全身铁状况的标志物，可测量所述标志物以确定CKD患者是否有足够的铁贮存以保持适当健康。这些标志物可为循环性铁贮存、贮存在铁结合络合物中的铁或两者，通常亦称为铁贮存参数。铁贮存参数可包括例如血细胞比容、血红蛋白浓度(Hb)、总铁结合量(TIBC)、运铁蛋白饱和度(TSAT)、血清铁水平、肝脏铁水平、胰腺铁水平和血清铁蛋白水平。这些当中，血细胞比容、血红蛋白浓度(Hb)、总铁结合量(TIBC)、运铁蛋白饱和度(TSAT)和血清铁水平常称为循环性铁贮存。肝脏铁水平、胰腺铁水平和血清铁蛋白水平常称为贮存铁或贮存在铁结合络合物中的铁。
在一些实施方案中，本公开内容提供改进有需要的患者的一个或多个铁贮存参数的方法。在一些实施方案中，所述方法包括以每天范围为约1g-约18g的量将枸橼酸铁口服给予CKD患者，例如非透析慢性肾病患者或终末期肾病患者。在一些实施方案中，至少一个铁贮存参数可选自血清铁蛋白水平、运铁蛋白饱和度(TSAT)、血红蛋白浓度、血细胞比容、总铁结合量、铁吸收水平、血清铁水平、肝脏铁水平、胰腺铁水平及其组合。在一些实施方案中，以1克片剂剂型给予枸橼酸铁。在一些实施方案中，给予患者每天直到18片片剂剂型。在一些实施方案中，给予枸橼酸铁持续12周的时间，在一些实施方案中持续36周的时间，在一些实施方案中持续52周的时间，而在一些实施方案中持续直到并包括56周的时间。
在另一个实施方案中，至少一个铁贮存参数为血细胞比容，且改进包括提高患者的血细胞比容。在其它实施方案中，至少一个铁贮存参数为血红蛋白浓度，且改进包括提高患者的血红蛋白浓度。在另外其它的实施方案中，至少一个铁贮存参数为总铁结合量，且改进包括降低患者的总铁结合量。在另外其它的实施方案中，至少一个铁贮存参数为运铁蛋白饱和度，且改进包括提高患者的运铁蛋白饱和度。在另外其它的实施方案中，至少一个铁贮存参数为血清铁水平，且改进包括提高患者的血清铁水平。在另外其它的实施方案中，至少一个铁贮存参数为肝脏铁水平，且改进包括提高患者的肝脏铁水平。在另外其它的实施方案中，至少一个铁贮存参数为胰腺铁水平，且改进包括提高患者的胰腺铁水平。在另外其它的实施方案中，至少一个铁贮存参数为血清铁蛋白水平，且改进包括提高患者的血清铁蛋白水平。
血清铁蛋白
铁蛋白的肝脏贮存是体内贮存铁的主要来源。铁蛋白是一种贮存铁并以受控方式释放铁的胞内蛋白质。在医学上，存在于血样和/或肝组织样品中的铁蛋白的量反映出贮存于肝中的铁的量(虽然铁蛋白无处不在，并且除肝以外还可存在于体内许多其它组织中)。铁蛋白起在肝中以无毒方式贮存铁并将铁转运到其所需要的部位的作用。在非CKD患者中，正常铁蛋白血清水平，有时称为参照间期(referenceinterval)，对于男性常常为30-300ng/ml，对于女性为15-200ng/ml。然而，在CKD患者中，在可获得的待被铁蛋白结合并贮存在肝中的铁的量降低时，血清铁蛋白水平通常显著降低，这作为身体失去其吸收和贮存铁的能力而发生。
在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者经历血清铁蛋白水平的提高。在一些实施方案中，本公开内容提供增加有需要的患者的血清铁蛋白的方法，所述方法包括将枸橼酸铁口服给予CKD患者，例如ESRD患者或ND-CKD患者，其中枸橼酸铁提供血清铁蛋白的增加。在一些实施方案中，本公开内容提供增加血清铁蛋白的方法，所述方法包括以范围210mg-2,520mg的三价铁的剂量将枸橼酸铁口服给予CKD患者，其中枸橼酸铁在患者中提供血清铁蛋白的增加。在一些实施方案中，给予枸橼酸铁持续12周的时间，在一些实施方案中持续24周的时间，在一些实施方案中持续36周的时间，在一些实施方案中持续48周的时间，而在一些实施方案中持续52周的时间。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供100-400ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供110-390ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供120-380ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供130-370ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供140-360ng/ml的血清铁蛋白的平均增加约。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供150-350ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供160-340ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供170-330ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供180-320ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供190-310ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供200-300ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供210-290ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供220-280ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供230-270ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供240-260ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供100-400ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供100-375ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供100-350ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供100-325ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供100-300ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供100-275ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供150-310ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供151-309ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供152-308ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供153-307ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供154-306ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供155-306ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供155-305ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供155-304ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供155-303ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供155-302ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供150-305ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。出于效率的目的以这种形式公开了上述范围，上述范围的任一个可与任何方法、制剂或其组合联合。
在一些实施方案中，当在52周的时间内给予时，枸橼酸铁提供302ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于100ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于110ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于120ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于130ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于140ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于150ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于160ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于170ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于180ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于190ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于200ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于210ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于220ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于230ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于240ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于250ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于260ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于270ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于280ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于290ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于300ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于310ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于320ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于330ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于340ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于350ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于360ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于370ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于380ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于390ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。出于效率的目的以这种形式公开了上述边界，且上述边界的任一个可与下文公开的任何方法、制剂、下边界或其组合联合。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供选自小于400ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于390ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于380ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于370ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于360ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于350ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于340ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于330ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于320ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于310ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于300ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于290ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于280ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于270ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于260ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于250ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于240ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于230ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于220ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于210ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于200ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于190ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于180ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于170ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于160ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于150ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于140ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于130ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于120ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于110ng/ml的血清铁蛋白的平均增加。出于效率的目的以这种形式公开了上述边界，且上述边界的任一个可与上文公开的任何方法、制剂、上边界或其组合联合。
在一些实施方案中，当给予52周的时间时，枸橼酸铁提供选自约280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309和310mg/dl的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，当给予52周的时间时，枸橼酸铁提供302mg/dl的血清铁蛋白的平均增加。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供约1-100％的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供约10-90％的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供约20-80％的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供约30-70％的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供约40-60％的血清铁蛋白的平均增加。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供选自40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％和60％的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供选自48.0％、48.1％、48.2％、48.3％、48.4％、48.5％、48.6％、48.7％、48.9％、49.0％、49.1％、49.2％、49.3％、49.4％、49.5％、49.6％、49.7％、49.8％、49.9％、50.0％、50.1％、50.2％、50.3％、50.4％、50.5％、50.6％、50.7％、50.8％、50.9％和50.8％的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供50.8％的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，当在52周的时间内给予时，枸橼酸铁提供50.8％的血清铁蛋白的平均增加。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于1％的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于10％的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于20％的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于30％的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于40％的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于50％的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于60％的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于70％的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于80％的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于90％的血清铁蛋白的平均增加。出于效率的目的以这种形式公开了上述边界，且上述边界的任一个可与下文公开的任何方法、制剂、下边界或其组合联合。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于100％的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于90％的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于80％的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于70％的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于60％的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于50％的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于40％的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于30％的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于20％的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于10％的血清铁蛋白的平均增加。出于效率的目的以这种形式公开了上述边界，且上述边界的任一个可与上文公开的任何方法、制剂、上边界或其组合联合。
在一些实施方案中，当给予52周的时间时，枸橼酸铁提供选自49.0％、49.1％、49.2％、49.3％、49.4％、49.5％、49.6％、39.7％、49.8％、49.9％和50.0％的血清铁蛋白的平均增加。在一些实施方案中，当给予52周的时间时，枸橼酸铁提供49.2％的血清铁蛋白的平均增加。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供表C所示的血清铁蛋白的平均增加：
表C：
1对于缺失数据使用末次观测值结转。
2通过ANCOVA模型以治疗作用为固定效应并以基线作为协变量产生LS平均差和p值。
在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者，例如ESRD患者，经历其血清铁蛋白水平的保持，使得在给予枸橼酸铁期间其血清铁蛋白水平基本保持不变。
运铁蛋白饱和度(TSAT)
除了贮存的铁以外，与称为运铁蛋白的蛋白质结合的少量铁(通常约3-4mg)在整个血浆中循环。因此，可以在血液中循环的与蛋白质运铁蛋白结合的铁的量表示血清铁水平。运铁蛋白是由肝产生的可结合一个或两个三价铁(铁(III)或Fe3+)离子的糖蛋白。它是血液中最普遍和最有活力的铁的载体，因此是身体转运贮存铁以供整个身体使用的能力的必需组分。运铁蛋白饱和度(或TSAT)以百分比测量，并以血清铁与总铁结合量的比率乘以100来计算。这个值告知临床医生多少血清铁实际上与可获得结合铁的运铁蛋白的总量结合。例如，35％的TSAT值意指血样中运铁蛋白的可获得的铁结合位点的35％被铁占据。在非CKD患者中，典型的TSAT值对于男性为约15-50％，对于女性为12-45％。然而，在CKD患者中，在可获得的被运铁蛋白结合的铁的量降低时，TSAT值通常显著降低，这作为身体失去其吸收和贮存铁的能力而发生。
在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者经历TSAT值的提高。在一些实施方案中，本公开内容提供提高有需要的患者的运铁蛋白饱和度(TSAT)的方法，所述方法包括将枸橼酸铁口服给予CKD患者，例如ESRD患者或ND-CKD患者，其中枸橼酸铁在患者中提供TSAT的提高。在一些实施方案中，本公开内容提供提高运铁蛋白饱和度(TSAT)的方法，所述方法包括以范围210mg-2,520mg的三价铁的剂量将枸橼酸铁口服给予终末期肾病患者，其中枸橼酸铁在患者中提供TSAT的提高。在一些实施方案中，给予枸橼酸铁持续12周的时间，在一些实施方案中持续24周的时间，在一些实施方案中持续36周的时间，在一些实施方案中持续48周的时间，而在一些实施方案中持续52周的时间。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供1-20％的运铁蛋白饱和度(TSAT)的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供1-15％的运铁蛋白饱和度(TSAT)的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供1-12％的运铁蛋白饱和度(TSAT)的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供5-12％的运铁蛋白饱和度(TSAT)的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供5-10％的运铁蛋白饱和度(TSAT)的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供6-9％的运铁蛋白饱和度(TSAT)的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供8％的运铁蛋白饱和度(TSAT)的平均提高。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于1％的运铁蛋白饱和度(TSAT)的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于2％的运铁蛋白饱和度(TSAT)的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于3％的运铁蛋白饱和度(TSAT)的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于4％的运铁蛋白饱和度(TSAT)的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于5％的运铁蛋白饱和度(TSAT)的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于6％的运铁蛋白饱和度(TSAT)的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于7％的运铁蛋白饱和度(TSAT)的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供8％大于的运铁蛋白饱和度(TSAT)的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于9％的TSAT的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于10％的TSAT的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于11％的TSAT的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于12％的TSAT的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于13％的TSAT的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于14％的TSAT的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于15％的TSAT的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于16％的TSAT的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于17％的TSAT的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于18％的TSAT的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于19％的TSAT的平均提高。出于效率的目的以这种形式公开了上述边界，且上述范围的任一个可与下文公开的任何方法、制剂、下边界或其组合联合。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于20％的运铁蛋白饱和度(TSAT)的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于19％的TSAT的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于18％的TSAT的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于17％的TSAT的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于16％的TSAT的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于15％的TSAT的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于14％的TSAT的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于13％的TSAT的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于12％的TSAT的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于11％的TSAT的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于10％的TSAT的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于9％的TSAT的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于8％的TSAT的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于7％的TSAT的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于6％的TSAT的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于5％的TSAT的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于4％的TSAT的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于3％的TSAT的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于2％的TSAT的平均提高。出于效率的目的以这种形式公开了上述边界，且上述范围的任一个可与上文公开的任何方法、制剂、上边界或其组合联合。
在一些实施方案中，当给予52周的时间时，枸橼酸铁提供选自5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％和18％的运铁蛋白饱和度(TSAT)的平均提高。在一些实施方案中，当给予52周的时间时，枸橼酸铁提供8％的运铁蛋白饱和度(TSAT)的平均提高。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供表D所示的运铁蛋白饱和度(TSAT)的平均提高：
表D：
1对于缺失数据使用末次观测值结转。
2通过ANCOVA模型以治疗作用为固定效应并以基线作为协变量产生LS平均差和p值。
在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者，例如ESRD患者，经历其TSAT值的保持，使得在给予枸橼酸铁期间其运铁蛋白饱和度(TSAT)值基本保持不变。
血细胞比容
血细胞比容，亦称为红细胞压积或红细胞体积分数，是血液中红细胞的体积百分比。对于非CKD患者，血细胞比容对于男性通常为血容量的约45％，对于女性为血容量的约40％。然而，在CKD患者中，由于铁吸收差和/或铁存储容量差，血细胞比容常常明显被耗尽。
可将本文公开的枸橼酸铁给予CKD患者以提高血细胞比容。给药的确切时机必然在患者与患者间不同，取决于例如CKD患者遭受的CKD的严重程度、患者正经历或未经历的铁吸收的水平和治疗保健专业人员的判断。在一些实施方案中，本公开内容提供提高有需要的患者的血细胞比容的方法，所述方法包括将枸橼酸铁口服给予CKD患者，例如ESRD患者或ND-CKD患者，其中枸橼酸铁提供患者的血细胞比容的提高。在一些实施方案中，本公开内容提供提高CKD患者的血细胞比容的方法，所述方法包括以范围210mg-2,520mg的三价铁的剂量将枸橼酸铁口服给予患者，其中枸橼酸铁提供患者的血细胞比容的提高。在一些实施方案中，给予枸橼酸铁持续52周的时间。在一些实施方案中，提高为从1％到30％。在一些实施方案中，提高为从1％到20％。在一些实施方案中，提高为从1％到15％，在一些实施方案中提高为从1％到12％，在一些实施方案中，提高为从1％到10％，在一些实施方案中，提高为从1％到9％，在一些实施方案中，提高为从1％到8％，在一些实施方案中，提高为从1％到7％，在一些实施方案中提高为从1％到6％，在一些实施方案中，提高为从1％到5％，在一些实施方案中，提高为从1％到4％，在一些实施方案中，提高为从1％到3％，而在一些实施方案中提高为从1％到2％。
在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者，例如ESRD患者，经历其血细胞比容水平的保持，使得在给予枸橼酸铁期间血液中其红细胞的总体积基本保持不变。
血红蛋白浓度
血红蛋白浓度，亦称为红细胞平均血红蛋白浓度或MCHC，是规定的红细胞压积下血红蛋白蛋白质的浓度的度量。通常通过将血红蛋白蛋白质的总量除以血细胞比容来计算。血红蛋白浓度也可以质量或重量分数测量，并表示为百分比(％)。然而，假设红细胞密度为1g/ml且血浆中血红蛋白损失可忽略，则在数字上血红蛋白浓度的质量或摩尔浓度度量与质量或重量分数(％)是相同的。对于非CKD患者，典型的血红蛋白浓度的质量或摩尔浓度度量的范围分别为32g/dl-36g/dl或4.9mmol/L-5.5mmol/L。然而，在CKD患者中，在身体丧失其吸收和贮存铁的能力时，血红蛋白浓度可大大降低。
在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者经历血红蛋白浓度的提高。在一些实施方案中，本公开内容提供提高有需要的患者的血红蛋白浓度的方法，所述方法包括将枸橼酸铁口服给予CKD患者，例如ESRD患者或ND-CKD患者，其中枸橼酸铁提供患者的血红蛋白浓度的提高。在一些实施方案中，本公开内容提供提高血红蛋白浓度的方法，所述方法包括以范围210mg-2,520mg的三价铁的剂量将枸橼酸铁口服给予CKD患者，其中枸橼酸铁提供患者的血红蛋白浓度的提高。在一些实施方案中，给予枸橼酸铁持续12周的时间，在一些实施方案中持续24周的时间，在一些实施方案中持续36周的时间，在一些实施方案中持续48周的时间，而在一些实施方案中持续52周的时间。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供0.1-5.0g/dl的血红蛋白浓度的平均增加。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供0.1-4.0g/dl的血红蛋白浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供0.1-3.0g/dl的血红蛋白浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供0.1-2.0g/dl的血红蛋白浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供0.1-1.0g/dl的血红蛋白浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供0.2-0.9g/dl的血红蛋白浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供0.3-0.8g/dl的血红蛋白浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供0.3-0.7g/dl的血红蛋白浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供0.3-0.6g/dl的血红蛋白浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供0.3-0.5g/dl的血红蛋白浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供0.4g/dl的血红蛋白浓度的平均提高。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于0.1g/dl的血红蛋白浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于0.2g/dl的血红蛋白浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于0.3g/dl的血红蛋白浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于0.4g/dl的血红蛋白浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于0.5g/dl的血红蛋白浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于0.6g/dl的血红蛋白浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于0.7g/dl的血红蛋白浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于0.8g/dl的血红蛋白浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于0.9g/dl的血红蛋白浓度的平均提高。出于效率的目的以这种形式公开了上述边界，且上述边界的任一个可与下文公开的任何方法、制剂、下边界或其组合联合。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于1.0g/dl的血红蛋白浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于0.9g/dl的血红蛋白浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于0.8g/dl的血红蛋白浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于0.7g/dl的血红蛋白浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于0.6g/dl的血红蛋白浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于0.5g/dl的血红蛋白浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于0.4g/dl的血红蛋白浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于0.3g/dl的血红蛋白浓度的平均提高。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于0.2g/dl的血红蛋白浓度的平均提高。出于效率的目的以这种形式公开了上述边界，且上述边界的任一个可与上文公开的任何方法、制剂、上边界或其组合联合。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供表E所示的血红蛋白浓度的平均提高：
表E：
1对于缺失数据使用末次观测值结转。
2通过ANCOVA模型以治疗作用为固定效应并以基线作为协变量产生LS平均差和p值。
在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者，例如ESRD患者，经历其血红蛋白浓度的保持，使得在给予枸橼酸铁期间其血红蛋白水平基本保持不变。
总铁结合量(TIBC)
总铁结合量(TIBC)是使铁与蛋白质运铁蛋白结合的血液能力的度量。TIBC通常通过抽取血样，并测量样品可携带的铁的最大量，来测量。因此，TIBC直接衡量运铁蛋白，所述运铁蛋白是在血液中转运铁的蛋白质。对于非CKD患者，TIBC的典型质量或摩尔浓度度量分别在250-370μg/dL或45-66μmol/L的范围中。然而，在CKD患者中，TIBC通常增加超出这些水平，因为身体必须产生更多的运铁蛋白以期把铁递送到红细胞前体细胞中以产生血红蛋白。
在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者经历TIBC的减少。在一些实施方案中，本公开内容提供降低有需要的患者的TIBC的方法，所述方法包括将枸橼酸铁口服给予CKD患者，例如ESRD患者或ND-CKD患者，其中枸橼酸铁提供患者的TIBC的降低。在一些实施方案中，本公开内容提供降低CKD患者的TIBC的方法，所述方法包括以范围210mg-2,520mg的三价铁的剂量将枸橼酸铁口服给予患者，其中枸橼酸铁提供患者的TIBC的降低。在一些实施方案中，给予枸橼酸铁持续52周的时间。在一些实施方案中，降低从0.1％到30％，在一些实施方案中，降低从0.1％到28％，在一些实施方案中，降低从0.1％到26％，在一些实施方案中，降低从0.1％到25％，在一些实施方案中，降低从0.1％到24％，在一些实施方案中，降低从0.1％到23％，在一些实施方案中，降低从0.1％到22％，在一些实施方案中，降低从0.1％到21％，在一些实施方案中，降低从0.1％到20％，在一些实施方案中，降低从0.1％到15％，在一些实施方案中，降低从0.1％到10％，而在一些实施方案中，降低从0.1％到5％。
在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者，例如ESRD患者，经历其TIBC的保持，使得在给予枸橼酸铁期间其TIBC水平基本保持不变。
铁吸收
CKD患者会遭受铁吸收低下或不足，这可导致例如铁消耗和贫血等其它健康顾虑。对于人，从食物或补充剂吸收的大部分铁在小肠中，特别是在十二指肠中被存在于十二指肠内衬的特化肠细胞吸收。这些细胞具有特化转运蛋白分子，允许它们将铁从肠腔移入身体。为了被吸收，膳食铁必须作为蛋白质(例如血红素)的部分存在，或必须是二价铁(铁(II)或Fe2+)形式。肠细胞表达铁还原酶Dcytb，其将三价铁(铁(III)或Fe3+)还原成二价铁。一种二价金属转运蛋白然后使铁跨越肠细胞细胞膜转运到细胞中。
在非CKD人中，身体通过改变与这些步骤的一个或多个有关的蛋白质的表达水平来调节铁水平。例如，在响应缺铁性贫血时，细胞可产生更多的Dcytb酶和更多的金属转运蛋白以提高从肠腔吸收的铁的量。在CKD患者中，身体调节这些步骤的一个或多个的能力受损，这进而导致铁吸收减少或不足。
按照本文公开的方法治疗的CKD患者可经历铁吸收增加。在一些实施方案中，被吸收的铁由给予CKD患者的枸橼酸铁提供；它是从肠腔吸收进入身体的三价铁离子。因为枸橼酸铁经口服给予，所以铁吸收的增加通过肠而发生。虽然不希望受任何理论的束缚，但是认为铁吸收增加可归因于给予CKD患者的枸橼酸铁中的枸橼酸盐的存在。一些研究表明，与枸橼酸盐组合(柠檬酸的共轭碱)给予铁起显著增加(例如达几倍)由膳食源吸收的铁的量(参见例如Ballot等,Br.J.Nutr.(1987)57,331-343；Gillooly等,Br.J.Nutr.(1983)49,331-342；Zhang等,Eur.J.Nutr.(2007)46,95-102；以及Salovaara等,J.Agric.Food Chem.(2002)50,6233-6238)。
可将本文公开的枸橼酸铁给予CKD患者以增加铁吸收。给药的确切时机必然会在患者与患者间变化，取决于例如CKD患者遭受的CKD病期、患者正经历或未经历的铁吸收的水平和治疗保健专业人员的判断。在一些实施方案中，本公开内容提供增加终末期肾病患者的铁吸收的方法，所述方法包括将枸橼酸铁口服给予患者，其中枸橼酸铁提供增加患者吸收的铁的量。在一些实施方案中，本公开内容提供增加终末期肾病患者的铁吸收的方法，所述方法包括以范围210mg-2,520mg的三价铁的剂量将枸橼酸铁口服给予患者，其中枸橼酸铁提供增加患者吸收的铁的量。在一些实施方案中，给予枸橼酸铁持续52周的时间。
铁缺乏症和贫血
如上所述，大多数生活在工业化国家、营养良好的非CKD人有约4-5克铁以某种方式贮存在其体内(例如作为循环的铁或贮存铁或两者)。这个量的降低表示铁缺乏症，这常见于CKD患者中。铁缺乏症的症状在该病况发展成缺铁性贫血之前便可发生在CKD患者中。铁缺乏症的症状可包括例如疲劳、眩晕、苍白、脱发、易激惹、衰弱、异食癖、易怒或指甲出现凹痕、普卢默-文森综合征(覆盖舌、咽和食管的粘膜的疼痛性萎缩)、免疫功能低下、食冰癖和不宁腿综合征等。
按照本文公开的方法治疗的CKD患者可经历铁缺乏症的改善。在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者经历铁缺乏症的减轻。当在给予本文公开的枸橼酸铁期间CKD患者身体的总铁量增加时，便可出现这种减轻。在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者经历铁缺乏症的一个或多个症状的减轻，其中症状选自疲劳、眩晕、苍白、脱发、易激惹、衰弱、异食癖、易怒或指甲出现凹痕、普卢默-文森综合征(覆盖舌、咽和食管的粘膜的疼痛性萎缩)、免疫功能低下、食冰癖、不宁腿综合征和前述的组合。在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者经历铁缺乏症的一个或多个症状的消除，其中症状选自疲劳、眩晕、苍白、脱发、易激惹、衰弱、异食癖、易怒或指甲出现凹痕、普卢默-文森综合征(覆盖舌、咽和食管的粘膜的疼痛性萎缩)、免疫功能低下、食冰癖、不宁腿综合征和前述的组合。
在一些实施方案中，铁缺乏症为贫血。在一些实施方案中，铁缺乏症为缺铁性贫血。缺铁性贫血的特征在于低水平的循环红细胞，且在CKD患者中，可由铁的膳食摄取、吸收和/或贮存不足引起。红细胞含有在血红蛋白中结合的铁，且当身体中铁的量缺乏时通常不形成红细胞。
缺铁性贫血的特征通常在于苍白(灰白色产生于皮肤和粘膜中氧合血红蛋白减少)、疲劳、头晕和衰弱。然而，缺铁性贫血的体征在CKD患者间可变化。因为在CKD患者中铁缺乏症趋于缓慢发展，可出现对疾病的适应，在一段时间内不被发现。在某些情况下，CKD患者可能发生呼吸困难(呼吸出现问题)、异食癖(异常迷恋的食物渴求)、常导致OCD型强迫行为和强迫观念的焦虑症、易激惹或悲伤、心绞痛、便秘、嗜睡、耳鸣、口腔溃疡、心悸、脱发、昏晕或昏厥、抑郁症、用力时呼吸困难、肌颤搐、浅黄皮肤、麻刺感(麻木)或烫觉、月经期紊乱、月经期量大、社交发育迟缓、舌炎(舌炎或舌感染)、口角炎(口角炎性病变)、反甲(匙形甲)或易破或易碎甲、食欲不振、瘙痒症(全身性发痒)、普卢默-文森综合征(覆盖舌、咽和食管的粘膜的疼痛性萎缩)和不宁腿综合征等。
通常根据从患者血样测量的全血计数来诊断贫血。通常使用流式细胞术报告样品中红细胞总数、血红蛋白水平和红细胞大小的自动计数器。然而，可用显微镜检查显微镜载玻片上的染色血涂片，以统计样品中红细胞的总数并诊断贫血。在许多国家，测量4参数(红细胞计数、血红蛋白浓度、平均红细胞体积和红细胞分布宽度)以确定贫血的存在。世界卫生组织设定了血红蛋白水平(Hb)的某些阈值，使得当CKD患者的血红蛋白水平下降到这些值以下时，可做出贫血诊断。这些值为：对0.5-5.0岁儿童，Hb＝11.0g/dL或6.8mmol/L；对于5-12岁儿童，Hb＝11.5g/dL或7.1mmol/L；对于12-15岁青少年，Hb＝12.0g/dL或7.4mmol/L；对于15岁以上非怀孕女性，Hb＝12.0g/dL或7.4mmol/L；对于怀孕女性，Hb＝11.0g/dL或6.8mmol/L；而对于15岁以上男性，Hb＝13.0g/dL或8.1mmol/L。
按照本文公开的方法治疗的CKD患者可经历贫血的改善。按照本文公开的方法治疗的CKD患者可经历缺铁性贫血的改善。在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者经历贫血或缺铁性贫血的一个或多个症状的减轻。在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者经历贫血或缺铁性贫血的一个或多个症状的消除。在一些实施方案中，贫血或缺铁性贫血的一个或多个症状选自苍白、疲劳、头晕、衰弱、呼吸困难、异食癖、焦虑症、易激惹或悲伤、心绞痛、便秘、嗜睡、耳鸣、口腔溃疡、心悸、脱发、昏晕或昏厥、抑郁症、用力时呼吸困难、肌颤搐、浅黄皮肤、麻刺感(麻木)或烫觉、月经期紊乱、月经期量大、社交发育迟缓、舌炎、口角炎、反甲、食欲不振、瘙痒症、普卢默-文森综合征、不宁腿综合征和前述的组合。
在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者可经历贫血和/或缺铁性贫血的改善，因为血红蛋白水平升高和/或保持在阈值水平以上。在一些实施方案中，公开了治疗CKD患者的贫血的方法，所述方法包括将枸橼酸铁口服给予CKD患者，其中枸橼酸铁在CKD患者中提供水平范围位于或超过11.0g/dL-13.0g/dL的血红蛋白水平，包括选自11.0g/dL、11.5g/dL、12.0g/dl和13.0g/dL的水平。在一些实施方案中，公开了治疗CKD患者的贫血的方法，所述方法包括将枸橼酸铁口服给予CKD患者，其中枸橼酸铁在CKD患者提供位于或超过选自6.8mmol/L、7.1mmol/L、7.4mmol/L和8.1mmol/L的水平的血红蛋白水平。在一些实施方案中，公开了治疗男性CKD患者的贫血的方法，所述方法包括将枸橼酸铁口服给予男性CKD患者，其中枸橼酸铁在男性CKD患者中提供位于或超过选自13.0g/dL和8.1mmol/L的水平的血红蛋白水平。在一些实施方案中，公开了治疗女性CKD患者的贫血的方法，所述方法包括将枸橼酸铁口服给予女性CKD患者，其中枸橼酸铁在女性CKD患者中提供位于或超过选自12.0g/dL和7.4mmol/L的水平的血红蛋白水平。
在一些实施方案中，公开了用于治疗CKD患者的贫血的方法中的枸橼酸铁，其中枸橼酸铁在CKD患者中提供水平范围位于或超过11.0g/dL-13.0g/dL的血红蛋白水平，包括选自11.0g/dL、11.5g/dL、12.0g/dl和13.0g/dL的水平。在一些实施方案中，公开了用于治疗CKD患者的贫血的方法中的枸橼酸铁，其中枸橼酸铁在CKD患者提供位于或超过选自6.8mmol/L、7.1mmol/L、7.4mmol/L和8.1mmol/L的水平的血红蛋白水平。在一些实施方案中，公开了用于治疗男性CKD患者的贫血的方法中的枸橼酸铁，其中枸橼酸铁在男性CKD患者中提供位于或超过选自13.0g/dL和8.1mmol/L的水平的血红蛋白水平。在一些实施方案中，公开了用于治疗女性CKD患者的贫血的方法中的枸橼酸铁，其中枸橼酸铁在女性CKD患者中提供位于或超过选自12.0g/dL和7.4mmol/L的水平的血红蛋白水平。
静脉内铁
CKD患者可能有铁缺乏症的风险或可能患有铁缺乏症。铁缺乏症，亦称为铁质缺乏或血铁过少症，是营养缺乏的一种普通类型，并且在身体丧失从肠腔吸收铁和/或贮存铁以备长期使用的能力时可发生在CKD患者中。当身体中铁的丢失或减少不被例如从饮食中充分摄取铁补偿时，随时间推移便可能发生铁缺乏症。当铁缺乏的状态不被纠正时，便可导致缺铁性贫血。因此，未予治疗的长期铁缺乏症的直接后果可以是缺铁性贫血，在某些情况下为贫血。
在CKD患者中，通常有3种可籍以治疗缺铁性贫血的方法。第一种方法是食用高铁食物。如果这不足够，则临床医生将开给口服铁补充剂。然而，许多口服铁补充剂在CKD患者中引起多种不良副作用，这导致患者不顺应。在其中CKD患者不服用口服铁补充剂的情况下，他或她可能不得不采用静脉内铁补充剂。
静脉内(IV)铁补充剂是通过用针注射将铁递送到肌肉或进入静脉中的方法。接受IV铁的CKD患者常常如此进行，因为他们不用服用口服铁。特别是，ESRD患者在透析中，并且在透析期间常常失血。这些患者也常常服用红细胞生成刺激剂(ESA-见下)，并且因此可能还需要额外的铁。将静脉内铁通过与含有铁溶液的IV袋连接的针递送至CKD患者静脉中。该过程发生在医生诊所或门诊部中，可能花费多达几小时，这取决于医师开给的治疗。CKD患者常常在几次就诊进程中接收铁注射直到他的或她的铁水平适当。在某些情况下，CKD患者可能需要永久性IV铁补充剂。
IV铁补充剂的副作用包括：胃肠疼痛，包括恶心和痛性痉挛；呼吸困难；皮肤问题，包括皮疹；胸痛；低血压和过敏反应等。
按照本文公开的方法治疗的CKD患者可经历对IV铁补充剂需要的减少。在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者经历累积IV铁补充剂的减少。在一些实施方案中，本公开内容提供减少有需要的患者的静脉内(IV)铁使用的方法，所述方法包括将枸橼酸铁口服给予CKD患者，特别是ESRD患者，其中枸橼酸铁在患者中提供IV铁使用的减少。在一些实施方案中，本公开内容提供减少终末期肾病患者中静脉内(IV)铁使用的方法，所述方法包括以范围210mg-2,520mg的三价铁的剂量将枸橼酸铁口服给予患者，其中枸橼酸铁在患者中提供IV铁使用的减少。在一些实施方案中，给予枸橼酸铁持续52周的时间。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供1-100％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供10-90％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供20-80％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供30-70％的平均累积IV铁摄取的平均降低。出于效率的目的以这种形式公开了上述范围，上述范围的任一个可与任何方法、制剂或其组合联合。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供40-60％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供选自50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％和60％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供选自51.0％、51.1％、51.2％、51.3％、51.4％、51.5％、51.6％、51.7％、51.9％和52.0％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供51.6％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，当在52周的时间内给予时，枸橼酸铁提供51.6％的平均累积IV铁摄取的平均降低。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于10％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于20％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于30％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于40％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于50％的平均累积IV铁摄取的平均降低。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供选自小于100％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于90％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于80％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于70％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于60％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于50％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于40％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于30％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于20％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于10％的平均累积IV铁摄取的平均降低。出于效率的目的以这种形式公开了上述边界，且上述边界的任一个可与上文公开的任何方法、制剂、上边界或其组合联合。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于60％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于70％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于80％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于90％的平均累积IV铁摄取的平均降低。出于效率的目的以这种形式公开了上述边界，且上述边界的任一个可与下文公开的任何方法、制剂、下边界或其组合联合。
在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者，例如ESRD患者，经历所需IV铁补充剂的量的保持，使得在给予枸橼酸铁期间CKD患者接受的IV铁补充剂的总量基本保持不变。
红细胞生成刺激剂
除了上文给出的控制CKD患者的缺铁性贫血的方法外，CKD患者，特别是ESRD患者，还可服用一种或多种红细胞生成刺激剂(ESA)以期控制贫血。ESA通过帮助身体产生红细胞而起作用。这些红细胞然后从骨髓释放进入血流，在血流中有助于保持血液铁水平。红细胞生成刺激剂，通常简写为ESA，是在结构和/或功能上类似于细胞因子红细胞生成素的作用剂，所述红细胞生成素在体内刺激红细胞产生(红细胞生成)。通常ESA在结构和生物学上类似于天然存在的蛋白质红细胞生成素。市购可获得的ESA的实例包括红细胞生成素(Epo)、阿法依泊汀(Procrit/Epogen)、倍他依泊汀(NeoRecormon)、达贝泊汀α(Aranesp)和甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(Mircera)。目前获准用于美国行销的两种ESA为阿法依泊汀(Procrit，Epogen)和达贝泊汀α(Aranesp)。
通常将ESA给予ESRD患者。这些患者一般具有较低的血红蛋白水平，因为他们无法产生足够的红细胞生成素。在ESA使用时最常出现的副作用尤其包括：高血压、肿胀、发热、眩晕、恶心和注射部位疼痛。除这些副作用以外，有几个产生于ESA使用的安全问题。ESA增加静脉血栓栓塞(静脉中的血液凝块)的风险。ESA还会引起血红蛋白升得太高，这使患者处于心脏病发作、中风、心力衰竭和死亡的较高风险之中。
按照本文公开的方法治疗的CKD患者可经历保持血红蛋白水平所需ESA的量的降低。在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者经历ESA使用的减少。在一些实施方案中，本公开内容提供减少CKD患者(特别是ESRD患者)的ESA使用的方法，所述方法包括将枸橼酸铁口服给予患者，其中枸橼酸铁在患者中提供ESA使用的减少。在一些实施方案中，本公开内容提供在终末期肾病患者中减少ESA使用的方法，所述方法包括以范围210mg-2,520mg的三价铁的剂量将枸橼酸铁口服给予患者，其中枸橼酸铁在患者中提供ESA使用的减少。在一些实施方案中，给予枸橼酸铁持续52周的时间。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供1-50％的ESA摄取中位值的降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供10-40％的ESA摄取中位值的降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供20-30％的ESA摄取中位值的降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供选自20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％和30％的ESA摄取中位值的降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供选自27.0％、27.1％、27.2％、27.3％、27.4％、27.5％、27.6％、27.7％、27.9％和28.0％的ESA摄取中位值的降低。在一些实施方案中，当在52周的时间内给予时，枸橼酸铁提供27.1％的ESA摄取中位值的降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供27.1％的ESA摄取中位值的降低。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于20％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于21％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于22％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于23％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于24％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于25％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于26％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于27％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于28％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供大于29％的平均累积IV铁摄取的平均降低。出于效率的目的以这种形式公开了上述边界，且上述边界的任一个可与下文公开的任何方法、制剂、下边界或其组合联合。
在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于30％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于29％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于28％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于27％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于26％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于25％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于24％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于23％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于22％的平均累积IV铁摄取的平均降低。在一些实施方案中，枸橼酸铁提供小于21％的平均累积IV铁摄取的平均降低。出于效率的目的以这种形式公开了上述边界，且上述边界的任一个可与上文公开的任何方法、制剂、上边界或其组合联合。
在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者，特别是ESRD患者，经历血红蛋白水平所需ESA的量的保持，使在给予枸橼酸铁期间得患者的ESA使用的总量基本保持不变。
不利心脏事件
心血管疾病是慢性肾病(CKD)患者死亡的常见原因。尽管CKD患者中动脉粥样硬化传统风险因素十分盛行，但与冠心病(CAD)相比，心力衰竭、心律失常和心源性猝死在CKD患者中构成心血管相关死亡率的不成比例的较大负担。左心室肥大(LVH)和左心室功能障碍是CKD中心血管伤害的常见的非动脉粥样硬化机制。心脏病，包括冠心病、左心室肥大(LVH)和心力衰竭(HF)，在慢性肾病(CKD)患者中是普遍的。在肾小球滤过率(GFR)下降且伴有透析增加时，LVH似乎越来越普遍。LVH存在于多达47％尚未进行透析的慢性肾病(CKD)患者中，肾功能程度越来越低的患者中LVH更普遍且更严重(Elias MF,Sullivan LM,Elias PK等,Left ventricular mass,blood pressure,and lowered cognitive performance inthe Framingham offspring(Framingham后代中的左心室质量、血压和认知行为降低).Hypertension 2007；49:439；Barrios V,Escobar C,Calderon A等,Prevalence of leftventricular hypertrophy detected by Cornell voltage-duration product in ahypertensive population(高血压人群中通过Cornell voltage-duration product检测的左心室肥大发生率).Blood Press 2008；17:110；Ang D,Lang C.The prognostic valueof the ECG in hypertension:where are we now(高血压中ECG的预后值：我们现处何处)？J Hum Hypertens 2008；22:460；Levy D,Garrison RJ,Savage DD等,Prognosticimplications of echocardiographically determined left ventricular mass in theFramingham Heart Study(Framingham心脏研究中以超声心动描记术检测的左心室质量的预后意义).N Engl J Med 1990；322:1561。在开始透析时42％的患者中(Koren MJ,Devereux RB,Casale PN等,Relation of left ventricular mass and geometry tomorbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension(单纯性特发性高血压中左心室质量和几何结构与发病率和死亡率的关系).Ann Intern Med 1991；114:345)和在进行血液透析达10年的多达75％患者中(Verdecchia P,Carini G,Circo A等,Left ventricular mass and cardiovascular morbidity in essential hypertension:the MAVI study(特发性高血压中的左心室质量和心血管发病率：MAVI研究).J Am CollCardiol 2001；38:1829)通过超声心动描记术记录到向心性LVH。
LVH是CKD患者死亡率的重要预测因子，贫血作为CKD中LVH和HF及包括死亡率在内不利心血管结果发生和发展的重要的独立风险因素出现(Verdecchia P,Carini G,CircoA等,Left ventricular mass and cardiovascular morbidity in essentialhypertension:the MAVI study(特发性高血压中的左心室质量和心血管发病率：MAVI研究).J Am Coll Cardiol 2001；38:1829；Beache GM,Herzka DA,Boxerman JL等,Attenuated myocardial vasodilator response in patients with hypertensivehypertrophy revealed by oxygenation-dependent magnetic resonance imaging(通过氧合依赖性磁共振成像显示的高血压性肥大患者中心肌血管扩张反应减弱).Circulation2001；104:1214；Carluccio E,Tommasi S,Bentivoglio M等,Prognostic value of leftventricular hypertrophy and geometry in patients with a first,uncomplicatedmyocardial infarction(初发单纯性心肌梗死患者中左心室肥大和几何结构的预后值).Int J Cardiol 2000；74:177)。
LVH的存在在临床上是重要的，因为它与心力衰竭发生率提高、室性心律失常、心肌梗死后死亡、LV射血分数减小、心源性猝死、主动脉根部扩张和脑血管事件有关。一般来说，伴LVH的心力衰竭的发生产生于左心室收缩期功能受抑和/或舒张期功能障碍。左心室重建的有害作用可能是发展成明显的心力衰竭的重要决定因素。
虽不预期受理论的束缚，但可解释贫血和LVH发生之间的关系的可能机制包括递送至心肌的氧减少的作用，或许导致肌细胞坏死和凋亡增加、贫血相关的心排血量增加和全身血管阻力减小、氧化应激增强和交感神经系统激活(Burke AP,Farb A,Liang YH等,Effect of hypertension and cardiac hypertrophy on coronary artery morphologyinsudden cardiac death(心源性猝死中高血压和心脏肥大对冠状动脉形态学的作用).Circulation 1996；94:3138；Norton GR,Woodiwiss AJ,Gaasch WH等,Heart failure inpressure overload hypertrophy.The relative roles of ventricular remodelingand myocardial dysfunction(压力超负荷性肥大中的心力衰竭：心室重建和心肌功能障碍的相关作用).JAm Coll Cardiol 2002；39:664；Gardin JM,McClelland R,Kitzman D等,M-mode echocardiographic predictors of six-to seven-year incidence ofcoronary heart disease,stroke,congestive heart failure,and mortality in anelderly cohort(the Cardiovascular Health Study)(老年组研究中冠心病、中风、充血性心力衰竭的6-7年发生率和死亡率的M模式超声心动描记预测因子(心血管健康研究)).Am J Cardiol 2001；87:1051)。
在CKD中，越来越严重的贫血与更频繁和严重的LVH、LV扩张、HF和CKD和心脏病患者的全因和心脏预后更差有关。按照本公开内容的内容，假设CKD中的越来越重的贫血与LVH和心力衰竭越来越严重的程度有关，则纠正贫血相关性缺乏对HF和LVH的临床特征具有有益作用。这包括HF的临床表现及LVH随后的发生和发展。
几个多半无对照的短期研究表明，在患有HF和CKD的患者中用红细胞生成素改善贫血至约10-12g/dL的Hgb水平改善HF的临床表现并降低住院率(Pierdomenico SD,Lapenna D,Cuccurullo F.Regression of echocardiographic left ventricularhypertrophy after 2 years of therapy reduces cardiovascular risk in patientswith essential hypertension(在2年治疗后超声心动描记术测量的左心室肥大的消退降低特发性高血压患者的心血管风险).Am J Hypertens 2008；21:464)。然而，鉴于与使用红细胞生成素有关的颇意料不到的不利结果，用旨在满足正常或趋于正常Hgb水平的红细胞生成素治疗有可能增加患者的发病和/或死亡风险。
LVH，其本身是CKD患者的不利心血管结果的有利预后标志物，在一些患者中随着从小于10g/dL到直到超出10g/dL的水平的Hgb水平的改进出现消退。此外，虽然不是限制性的，但是未出现进一步升高Hgb到更正常水平导致LVH的进一步消退或临床改进。在测定LVH患者中对贫血纠正的后续临床反应中，LVH的基线几何结构可能是重要因素。
成纤维细胞生长因子23(FGF-23)水平升高，已被理解为心血管疾病的新的风险因素。FGF-23水平升高独立地与CKD和非CKD人群中的普遍性和偶发性LVH、心血管疾病事件和死亡率有关。此外，最新研究证实FGF-23直接诱导LVH，表明了FGF-23不仅仅是心血管风险的生物标志物。(Faul C,Amaral AP,Oskouei B等,FGF23 induces left ventricularhypertrophy(FGF23诱导左心室肥大).J Clin Invest.2011；121(11):4393-4408)。
在CKD中，FGF23水平的升高有助于保持血清磷酸盐在正常范围，FGF-23浓度随肾小球滤过率估值(eGFR)降低而增加，并有助于保持正常磷酸盐稳态，尽管通过刺激较大的每肾单位磷酸盐排泄并降低1,25-二羟维生素D水平而肾质量下降。胃肠外铁抑制导致低磷酸盐血症的肾小管磷酸盐重吸收和维生素D的1-α-羟基化作用。数据表明，FGF23的增加介导低磷酸盐血症。
透析前CKD、偶发性和普遍性ESRD和肾移植物接受者人群中的前瞻性研究表明，FGF23水平升高独立地与CKD的进展和心血管事件的发生和死亡率有关。最初认为，这些观察结果受升高的FGF23(起因磷酸盐所致毒性的高灵敏度生物标志物的作用)水平驱动。然而，现已表明FGF23本身在心脏中介导‘脱靶’的直接终末器官毒性，这表明FGF23水平升高可能是CKD中不利结果的新的机制。
在又一方面，本公开内容提供用于治疗患有慢性肾病的对象的不利心脏事件或降低其发生率或风险的方法。在其它实施方案中，本公开内容提供降低与患有慢性肾病的对象的不利心脏事件有关的死亡率和发病率的方法。在其它实施方案中，本公开内容提供降低与患有慢性肾病的对象的不利心脏事件有关的住院的发生率或风险的方法。在一些实施方案中，所述方法包括以每天范围为约1g-约18g的量将枸橼酸铁口服给予患有CKD的对象，例如非透析慢性肾病患者或终末期肾病患者。在一些实施方案中，所述方法包括以每天约6g-约12g的量将枸橼酸铁口服给予患有CKD的对象，例如非透析慢性肾病患者或终末期肾病患者。在一些实施方案中，所述方法包括提高对象的血红蛋白水平至例如超过10g/dL、超过11g/dL、超过12g/dL或超过13g/dL的水平。在其它实施方案中，所述方法包括降低对象的FGF-23水平达例如至少30％、至少32％、至少35％、至少37％。在某些实施方案中，测量血清或血浆中的完整FGF-23水平。在其它实施方案中，测量CKD患者的血清或血浆中的C端FGF-23片段。在一些实施方案中，测量CKD患者的血清或血浆中的完整FGF-23和C端FGF-23片段。可采用本领域技术人员已知或本文描述的技术测量完整FGF-23和/或C端FGF-23片段，例如蛋白质印迹、ELISA和其它免疫测定法。在某些方法中，所述方法包括降低血清磷酸盐浓度。
不利心脏事件可包括心力衰竭、室性心律失常、心肌梗死(MI)、左心室(LV)射血分数降低、心源性猝死、主动脉根部扩张、脑血管事件(中风)、左心室肥大(LVH)，按例如通过超声心动描记术或ECG标准例如Sokolow-Lyon振幅、Cornell振幅、Sokolow-Lyon Product或Cornell Product测量。
在某些实施方案中，本文提供用于降低CKD患者的一个或多个不利心脏事件的发生率的方法，所述方法包括将枸橼酸铁给予患者。在某些实施方案中，本文提供用于减少CKD患者的与一个或多个不利心脏事件有关的一个或多个症状的数目和/或发生的方法，所述方法包括将枸橼酸铁给予患者。在某些实施方案中，本文提供用于防止CKD患者的一个或多个不利心脏事件或防止与一个或多个不利心脏事件有关的一个或多个症状的方法，所述方法包括将枸橼酸铁给予患者。在一个实施方案中，不利心脏事件是心力衰竭。在另一个实施方案中，不利心脏事件是室性心律失常。在另一个实施方案中，不利心脏事件是心肌梗死(MI)。在另一个实施方案中，不利事件是左心室(LV)射血分数降低。在另一个实施方案中，不利事件是心源性猝死。在另一个实施方案中，不利事件是主动脉根部扩张。在另一个实施方案中，不利事件是脑血管事件(中风)。在一个具体实施方案中，不利事件是左心室肥大(LVH)。
在具体的实施方案中，本文提供用于治疗CKD患者的一个或多个不利心脏事件的方法，所述方法包括：(a)针对一个或多个不利心脏事件评价CKD患者；和(b)将枸橼酸铁给予诊断有一个或多个不利心脏事件的CKD患者。在一些实施方案中，本文提供用于治疗CKD患者的一个或多个不利心脏事件的方法，所述方法包括：(a)针对FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)，评价诊断有一个或多个不利心脏事件的CKD患者；和(b)将枸橼酸铁给予诊断有一个或多个不利心脏事件、FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)升高的CKD患者。在一个具体实施方案中，治疗一个或多个不利心脏事件的方法减少与一个或多个不利心脏事件有关的症状的数目和/或防止与一个或多个不利心脏事件有关的一个或多个症状的发作。在一个实施方案中，按照本段落公开的方法：(i)如果CKD患者中的FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)降低，则可减少或保持每天给予患者的枸橼酸铁的剂量，或(ii)如果CKD患者的FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)不降低，则可增加每天给予患者的枸橼酸铁的剂量。在另一个实施方案中，按照本段落公开的方法：(i)如果铁贮存参数(例如血红蛋白浓度、血清铁蛋白水平和/或运铁蛋白饱和度)的一个、两个或更多个超过非CKD患者(例如健康人)的正常范围以内的水平，则可减少给予患者的枸橼酸铁的剂量，(ii)如果CKD患者中的FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)降低且铁贮存参数(例如血红蛋白、血清铁蛋白和/或运铁蛋白饱和度)的一个、两个或更多个超过非CKD患者(例如健康人)的正常范围以内的水平，则可减少给予患者的枸橼酸铁的剂量；和(iii)如果CKD患者的FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)与正常健康人的FGF-23水平范围(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)相比仍高或CKD患者中的FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)不降低达至少15％、20％或30％，则可增加给予患者的枸橼酸铁的剂量；或(iv)如果铁贮存参数(例如血红蛋白浓度、血清铁蛋白水平和/或运铁蛋白饱和度)的一个、两个或更多个不超过非CKD患者(例如健康人)的正常范围以内的水平和CKD患者的FGF-23水平与正常健康人的FGF-23水平范围(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)相比仍高或CKD患者的FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)不降低达至少15％、20％或30％，则可增加给予患者的枸橼酸铁的剂量。在某些实施方案中，按照本段落公开的方法，还针对一个或多个不利心脏事件的进展监测CKD患者。在一个实施方案中，不利心脏事件是心力衰竭。在另一个实施方案中，不利心脏事件是室性心律失常。在另一个实施方案中，不利心脏事件是心肌梗死(MI)。在另一个实施方案中，不利事件是左心室(LV)射血分数降低。在另一个实施方案中，不利事件是心源性猝死。在另一个实施方案中，不利事件是主动脉根部扩张。在另一个实施方案中，不利事件是脑血管事件(中风)。在一个具体实施方案中，不利事件是左心室肥大(LVH)。
在某些实施方案中，本文提供治疗CKD患者的一个或多个不利心脏事件的方法，所述方法包括：(a)针对一个或多个不利心脏事件评价CKD患者；(b)将枸橼酸铁给予诊断有一个或多个心脏事件的CKD患者；和(c)针对以下一个、两个或全部监测CKD患者：(i)一个或多个铁贮存参数，(ii)FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)，和/或(iii)血清磷水平。在一些实施方案中，本文提供用于治疗CKD患者的一个或多个不利心脏事件的方法，所述方法包括：(a)针对FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)，评价诊断有一个或多个不利心脏事件的CKD患者；(b)将枸橼酸铁给予诊断有一个或多个不利心脏事件、FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)升高的CKD患者；和(c)针对以下一个、两个或全部监测CKD患者：(i)一个或多个铁贮存参数，(ii)FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)，和/或(iii)磷酸盐水平。在一个具体实施方案中，治疗一个或多个不利心脏事件的方法减少与一个或多个不利心脏事件有关的症状的数目和/或防止与一个或多个不利心脏事件有关的一个或多个症状的发作。在一个实施方案中，按照本段落公开的方法：(i)如果CKD患者中的FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)降低，则可减少或保持每天给予患者的枸橼酸铁的剂量，或(ii)如果CKD患者的FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)不降低，则可增加每天给予患者的枸橼酸铁的剂量。在另一个实施方案中，按照本段落公开的方法：(i)如果铁贮存参数(例如血红蛋白浓度、血清铁蛋白水平和/或运铁蛋白饱和度)的一个、两个或更多个超过非CKD患者(例如健康人)的正常范围以内的水平，则可减少给予患者的枸橼酸铁的剂量，(ii)如果CKD患者中的FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)降低且铁贮存参数(例如血红蛋白、血清铁蛋白和/或运铁蛋白饱和度)的一个、两个或更多个超过非CKD患者(例如健康人)的正常范围以内的水平，则可减少给予患者的枸橼酸铁的剂量；和(iii)如果CKD患者的FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)与正常健康人的FGF-23水平范围(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)相比仍高，或CKD患者中的FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)不降低达至少15％、20％或30％，则可增加给予患者的枸橼酸铁的剂量；或(iv)如果铁贮存参数(例如血红蛋白浓度、血清铁蛋白水平和/或运铁蛋白饱和度)的一个、两个或更多个不超过非CKD患者(例如健康人)的正常范围以内的水平和CKD患者的FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)与正常健康人的FGF-23水平范围(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)相比仍高或CKD患者的FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)不降低达至少15％、20％或30％，则可增加给予患者的枸橼酸铁的剂量。在某些实施方案中，按照本段落公开的方法，还针对一个或多个不利心脏事件的进展监测CKD患者。在一个实施方案中，不利心脏事件是心力衰竭。在另一个实施方案中，不利心脏事件是室性心律失常。在另一个实施方案中，不利心脏事件是心肌梗死(MI)。在另一个实施方案中，不利事件是左心室(LV)射血分数降低。在另一个实施方案中，不利事件是心源性猝死。在另一个实施方案中，不利事件是主动脉根部扩张。在另一个实施方案中，不利事件是脑血管事件(中风)。在一个具体实施方案中，不利事件是左心室肥大(LVH)。
在某些实施方案中，本文提供预防CKD患者的一个或多个不利心脏事件或防止CKD患者与一个或多个不利心脏事件有关的一个或多个症状的发作的方法，所述方法包括：(a)针对FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)评价CKD患者；(b)将枸橼酸铁给予FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)升高的CKD患者；和(c)针对以下一个、两个或全部监测CKD患者：(i)一个或多个铁贮存参数，(ii)FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)，和/或(iii)血清磷水平。在一个具体实施方案中，治疗一个或多个不利心脏事件的方法减少与一个或多个不利心脏事件有关的症状的数目和/或防止与一个或多个不利心脏事件有关的一个或多个症状的发作。在某些实施方案中，CKD患者的血清或血浆中的完整FGF-23水平为50pg/mL、75pg/mL、100pg/mL、125pg/mL、150pg/mL、175pg/mL、200pg/mL、250pg/mL、300pg/mL、325pg/mL或350pg/mL。在一些实施方案中，CKD患者的血清或血浆中的完整FGF-23水平为介于50pg/mL与100pg/mL、100pg/mL与200pg/mL、200pg/mL与300pg/mL、150pg/mL与250pg/mL、250pg/mL与350pg/mL或300pg/mL与375pg/mL之间。在某些实施方案中，CKD患者的血清或血浆中的C端FGF-23片段水平为60RU/mL、75RU/mL、100RUg/mL、125RU/mL、150RU/mL、175RU/mL、200RU/mL、250RU/mL、300RU/mL、325RU/mL或350RU/mL。在一些实施方案中，CKD患者的血清或血浆中的C端FGF-23片段水平为介于60与100RU/mL、100RU/mL与200RU/mL、200RU/mL与300RU/mL、150与250RU/mL、250RU/mL与350RU/mL或300RU/mL与375RU/mL之间。在一个实施方案中，按照本段落公开的方法：(i)如果CKD患者中的FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)降低，则可减少或保持每天给予患者的枸橼酸铁的剂量，或(ii)如果CKD患者的FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)不降低，则可增加每天给予患者的枸橼酸铁的剂量。在另一个实施方案中，按照本段落公开的方法：(i)如果铁贮存参数(例如血红蛋白浓度、血清铁蛋白水平和/或运铁蛋白饱和度)的一个、两个或更多个超过非CKD患者(例如健康人)的正常范围以内的水平，则可减少给予患者的枸橼酸铁的剂量，(ii)如果CKD患者中的FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)降低且铁贮存参数(例如血红蛋白、血清铁蛋白和/或运铁蛋白饱和度)的一个、两个或更多个超过非CKD患者(例如健康人)的正常范围以内的水平，则可减少给予患者的枸橼酸铁的剂量；和(iii)如果CKD患者的FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)与正常健康人的FGF-23水平范围(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)相比仍高，或CKD患者中的FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)不降低达至少15％、20％或30％，则可增加给予患者的枸橼酸铁的剂量；或(iv)如果铁贮存参数(例如血红蛋白浓度、血清铁蛋白水平和/或运铁蛋白饱和度)的一个、两个或更多个不超过非CKD患者(例如健康人)的正常范围以内的水平和CKD患者的FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)与正常健康人的FGF-23水平范围(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)相比仍高，或CKD患者的FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)不降低达至少15％、20％或30％，则可增加给予患者的枸橼酸铁的剂量。在某些实施方案中，按照本段落公开的方法，还针对一个或多个不利心脏事件监测CKD患者。在一个实施方案中，不利心脏事件是心力衰竭。在另一个实施方案中，不利心脏事件是室性心律失常。在另一个实施方案中，不利心脏事件是心肌梗死(MI)。在另一个实施方案中，不利事件是左心室(LV)射血分数降低。在另一个实施方案中，不利事件是心源性猝死。在另一个实施方案中，不利事件是主动脉根部扩张。在另一个实施方案中，不利事件是脑血管事件(中风)。在一个具体实施方案中，不利事件是左心室肥大(LVH)。
在某些实施方案中，按照本文所述方法针对一个或多个不利心脏事件治疗的CKD患者具有非CKD患者(例如健康人)的正常范围以内的血清磷酸盐水平。在其它实施方案中，按照本文所述方法针对一个或多个不利心脏事件治疗的CKD患者具有升高的血清磷酸盐水平。在某些实施方案中，按照本文所述方法针对一个或多个不利心脏事件治疗的CKD患者具有超出存在于非CKD患者(例如健康人)中的血清磷酸盐水平约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％或更高的血清磷酸盐水平。在具体的实施方案中，按照本文所述方法针对一个或多个不利心脏事件治疗的CKD患者具有升高的FGF-23水平。在一些实施方案中，按照本文所述方法针对一个或多个不利心脏事件治疗的CKD患者具有非CKD患者(例如健康人)的正常范围以内的血清磷酸盐水平和升高的FGF-23水平(例如完整FGF-23水平和/或C端FGF-23片段水平)。健康人血清中的完整FGF-23的正常水平为约26.1pg/mL，且健康人血清中的C端FGF-23片段的正常水平为约49.0RU/mL。在某些实施方案中，CKD患者的FGF-23水平(例如完整FGF-23和/或C端FGF-23片段)相对于健康人的正常范围升高。在一些实施方案中，CKD患者血清的完整FGF-23水平介于250pg/mL和350pg/mL、200pg/mL和300pg/mL、200pg/mL和350pg/mL、300pg/mL和350pg/mL、300pg/mL和400pg/mL或250pg/mL和500pg/mL之间。在某些实施方案中，CKD患者血清中的完整FGF-23水平超出200pg/mL、225pg/mL、250pg/mL、275pg/mL、300pg/mL、325pg/mL或350pg/mL。在一些实施方案中，CKD患者血清中的C端FGF-23片段水平介于60RU/mL和100RU/mL、100RU/mL和200RU/mL、200RU/mL和300RU/mL或250RU/mL和400RU/mL之间。在某些实施方案中，CKD患者血清中的C端FGF-23片段水平超出60RU/mL、100RU/mL、125RU/mL、150RU/mL、175RU/mL、200RU/mL、225RU/mL、250RU/mL、275RU/mL或300RU/mL。
在一些实施方案中，按照本文所述方法针对一个或多个不利心脏事件治疗的CKD患者未接受静脉内铁。在其它实施方案中，按照本文所述方法治疗的CKD患者正接受静脉内铁。在某些实施方案中，在给予枸橼酸铁后，CKD患者正接受的静脉内铁的量降低达至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更高。在一些实施方案中，按照本文所述方法针对一个或多个不利心脏事件治疗的CKD患者未接受EPO。在其它实施方案中，未接受按照本文所述方法针对一个或多个不利心脏事件治疗的CKD患者正接受EPO。在某些实施方案中，在给予枸橼酸铁后，CKD患者正接受的EPO的量降低达至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更高。
在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者经历血红蛋白浓度的提高和/或FGF23的降低。在具体的实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者经历对象的血红蛋白水平的增加至超出10g/dL、超出11g/dL、超出12g/dL、超出13g/dL或超出15g/dL的水平。在某些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者经历对象的血红蛋白水平的增加至10g/dL-11g/dL、11g/dL-12g/dL、10g/dL-13g/dL、11g/dL-13g/dL、11g/dL-15g/dL或12g/dL-15g/dL之间的水平。在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者经历至少15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％的血清或血浆的完整FGF-23水平的降低。在某些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者经历15％-30％、20％-30％、25％-50％、30％-60％或15％-60％的血清或血浆的完整FGF-23水平的降低。在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者经历至少15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％的血清或血浆的C端FGF-23片段水平的降低。在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者经历15％-30％、20％-30％、25％-50％、30％-60％或15％-60％的血清或血浆的C端FGF-23片段水平的降低。
在某些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者经历血清磷水平的降低。在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者经历血清磷水平的至少15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％的降低。在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者经历血清磷水平的15％-30％、20％-30％、25％-50％、30％-60％或15％-60％的降低。在某些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者经历例如血清铁蛋白水平、TSAT值和/或血红蛋白浓度等一个或多个铁贮存参数的提高。在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者经历例如血清铁蛋白水平、TSAT值和/或血红蛋白浓度等一个或多个铁贮存参数的至少15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％的提高。在一些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者经历例如血清铁蛋白水平、TSAT值和/或血红蛋白浓度等一个或多个铁贮存参数的15％-30％、20％-30％、25％-50％、30％-60％或15％-60％的提高。在具体的实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者经历一个或多个心脏功能的改善。在某些实施方案中，按照本文公开的方法治疗的CKD患者经历与一个或多个不利心脏事件有关的症状的数目的减少和/或与一个或多个不利心脏事件有关的一个或多个症状的发作的减少。
在一些实施方案中，本公开内容提供降低与患有慢性肾病的对象的不利心脏事件有关的死亡率和发病率的方法，所述方法包括将枸橼酸铁口服给予CKD患者，例如ESRD患者或ND-CKD患者。在某些实施方案中，本公开内容涉及降低患有慢性肾病的对象的不利心脏事件的发生率或风险的方法，所述方法包括以1g-18g、6g-12g或3g-12g范围的量将枸橼酸铁口服给予慢性肾病患者。在其它实施方案中，本公开内容涉及降低与患有慢性肾病的对象的不利心脏事件有关的住院的发生率或风险的方法，所述方法包括以1g-18g、6g-12g或3g-12g范围的量将枸橼酸铁口服给予慢性肾病患者。另外其它的实施方案涉及降低患有慢性肾病的对象的心源性猝死的发生率或风险的方法，所述方法包括以1g-18g、6g-12g或3g-12g范围的量将枸橼酸铁口服给予慢性肾病患者。另外其它的实施方案涉及治疗患有慢性肾病的对象的左心室肥大(LVH)的方法，所述方法包括以1g-18g、6g-12g或3g-12g范围的量将枸橼酸铁口服给予慢性肾病患者。
在一些实施方案中，所述方法包括以范围210mg-2,520mg的三价铁的剂量将枸橼酸铁口服给予CKD患者。在一些实施方案中，给予枸橼酸铁持续12周的时间，在一些实施方案中持续24周的时间，在一些实施方案中持续36周的时间，在一些实施方案中持续48周的时间，而在一些实施方案中持续52周的时间。
此外，在一些实施方案中，以1克片剂剂型给予枸橼酸铁，各剂型包含210mg的三价铁。在一些实施方案中，给予患者每天直到18片片剂剂型。在某些实施方案中，给予患者每天3片片剂剂型。在一些实施方案中，给予患者每天6片剂剂型。在某些实施方案中，给予患者每天3-12片片剂剂型。在一些实施方案中，在患者进餐或吃小吃1小时内给予枸橼酸铁。在一些实施方案中，在给予枸橼酸铁之前患者用每周3次血液透析或用腹膜透析治疗至少3个月。在一些实施方案中，枸橼酸铁的BET活性表面积大于约16m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约16m2/g-约20m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积的范围为约27.99m2/g-约32.34m2/g。在一些实施方案中，BET活性表面积选自27.99m2/g、28.87m2/g和32.34m2/g。在一些实施方案中，枸橼酸铁的固有溶解速率为1.88-4.0mg/cm2/分钟。
口服铁补充剂
在一些实施方案中，本公开内容提供口服铁补充剂，其包含有效增加CKD患者的铁吸收的量的枸橼酸铁。在一些实施方案中，本公开内容提供口服铁补充剂，其包含有效保持CKD患者的铁贮存的量的枸橼酸铁。在一些实施方案中，本公开内容提供口服铁补充剂，其包含有效提高CKD患者的一个或多个铁贮存参数的量的枸橼酸铁。在一些实施方案中，一个或多个铁贮存参数选自血细胞比容、血红蛋白浓度(Hb)、总铁结合量(TIBC)、运铁蛋白饱和度(TSAT)、血清铁水平、肝脏铁水平、胰腺铁水平和血清铁蛋白水平。在一些实施方案中，本公开内容提供口服铁补充剂，其包含有效治疗CKD患者的铁缺乏症的量的枸橼酸铁。在一些实施方案中，本公开内容提供口服铁补充剂，其包含有效治疗CKD患者的贫血的量的枸橼酸铁。
在一些实施方案中，本公开内容提供口服铁补充剂，其包含剂量为210mg三价铁的枸橼酸铁。在一些实施方案中，可给予包含枸橼酸铁的口服铁补充剂，使得三价铁的剂量范围为210mg-2,520mg。
在一些实施方案中，本公开内容提供用于制备口服铁补充剂以增加CKD患者的铁吸收的枸橼酸铁。在一些实施方案中，本公开内容提供用于制备口服铁补充剂以保持CKD患者的铁贮存的枸橼酸铁。在一些实施方案中，本公开内容提供用于制备口服铁补充剂以提高CKD患者的一个或多个铁贮存参数的枸橼酸铁。在一些实施方案中，一个或多个铁贮存参数选自血细胞比容、血红蛋白浓度(Hb)、总铁结合量(TIBC)、运铁蛋白饱和度(TSAT)、血清铁水平、肝脏铁水平、胰腺铁水平和血清铁蛋白水平。在一些实施方案中，本公开内容提供用于制备口服铁补充剂以治疗CKD患者的铁缺乏症的枸橼酸铁。在一些实施方案中，本公开内容提供用于制备口服铁补充剂以治疗CKD患者的贫血的枸橼酸铁。
在一些实施方案中，本公开内容提供用于制备包含剂量为210mg三价铁的口服铁补充剂的枸橼酸铁。
枸橼酸铁
在不同方面，本公开内容涉及使用枸橼酸铁以降低和/或控制血清磷水平、提高血清碳酸氢盐水平、改进一个或多个铁贮存参数(例如提高血清铁蛋白水平、提高运铁蛋白饱和度(TSAT)、提高血红蛋白浓度)、增加铁吸收、保持铁贮存、治疗铁缺乏症、治疗贫血、降低CKD患者对IV铁的需要和/或降低CKD患者对红细胞生成刺激剂(ESA)的需要。在不同方面，本公开内容涉及使用包含枸橼酸铁和药学上可接受的粘合剂的药物组合物以降低和/或控制血清磷水平、提高血清碳酸氢盐水平、改进一个或多个铁贮存参数(例如提高血清铁蛋白水平、提高运铁蛋白饱和度(TSAT)、提高血红蛋白浓度)、增加铁吸收、保持铁贮存、治疗铁缺乏症、治疗贫血、降低CKD患者对IV铁的需要和/或降低CKD患者对红细胞生成刺激剂(ESA)的需要。在某些方面，本公开内容涉及使用包含枸橼酸铁和药学上可接受的粘合剂的药物组合物以治疗一个或多个不利心脏事件、LVH、左心室功能障碍和/或心力衰竭。
因此，本文公开了枸橼酸铁的制品和包含枸橼酸铁的药物组合物。在不同的实施方案中，枸橼酸铁制品和包含枸橼酸铁制品的药物组合物符合某种溶出度、压片和崩解标准。在不同方面，药物组合物可包括作为活性成分的枸橼酸铁和粘合剂。药物组合物还可包括润滑剂和/或崩解剂(在一些实施方案中，崩解剂可与粘合剂相同)。
所公开的用于本文的枸橼酸铁制品的某些实施方案公开于美国专利号7,767,851、8,093,423、8,299,298、8,338,642、8,754,258、8,846,976和8,754,257及PCT公布号WO2004/074444、WO 2007/022435、WO 2007/089571、WO 2007/089577和WO 2011/011541。然而，枸橼酸铁制品的某些实施方案是本公开内容特有的。与市购的或化学级的枸橼酸铁形式相比，本文公开的枸橼酸铁制品显示BET活性表面积提高。BET理论阐明固体表面上气体分子的物理吸附。该理论用作测量材料的比表面积的基础。该理论允许以极精确的方式计算材料的表面积，因此能够区分以别的方式显得是相同材料的各个制剂。例如，活性碳是碳的一种形式，被加工以使之有极多孔，因此具有极大的表面积。应用自BET理论推导的计算法，凭经验确定活性碳具有约3000m2g-1的表面积。该表面积显著超出碳的其它制备物的活性表面积，虽然它们由相同材料制成。
在一些实施方案中，本文公开的枸橼酸铁制品具有超过16m2/g的BET活性表面积。在一些实施方案中，本文公开的高纯度枸橼酸铁制品具有超过20m2/g的BET活性表面积。在一些实施方案中，本文公开的高纯度枸橼酸铁制品具有超过25m2/g的BET活性表面积。在一些实施方案中，本文公开的高纯度枸橼酸铁制品具有超过30m2/g的BET活性表面积。在一些实施方案中，本文公开的高纯度枸橼酸铁制品具有超过35m2/g的BET活性表面积。在一些实施方案中，本文公开的高纯度枸橼酸铁制品具有超过40m2/g的BET活性表面积。在一些实施方案中，本文公开的高纯度枸橼酸铁制品具有超过45m2/g的BET活性表面积。在一些实施方案中，本文公开的高纯度枸橼酸铁制品具有超过50m2/g的BET活性表面积。在具体的实施方案中，高纯度枸橼酸铁制品具有小于6％、小于5％、小于4％、小于3％或小于2％(重量)的杂质，例如beta-iron hydroxide oxide。
在一些实施方案中，本文公开的枸橼酸铁制品具有16.17m2/g-19.85m2/g范围的BET活性表面积。在一些实施方案中，本文公开的枸橼酸铁制品具有选自16.17m2/g和19.85m2/g的BET活性表面积。在一些实施方案中，本文公开的枸橼酸铁制品具有超过27m2/g的BET活性表面积。在一些实施方案中，本文公开的枸橼酸铁制品具有27.99m2/g-32.34m2/g范围的BET活性表面积。在一些实施方案中，本文公开的枸橼酸铁制品具有28.5m2/g-31.5m2/g范围的BET活性表面积。在一些实施方案中，本文公开的枸橼酸铁制品具有选自27.99m2/g、28.87m2/g和32.34m2/g的BET活性表面积。在一些实施方案中，本文公开的枸橼酸铁制品具有选自28.5m2/g、29.1m2/g、30.6m2/g和31.5m2/g的BET活性表面积。在一些实施方案中，本文公开的枸橼酸铁制品具有30m2/g-40m2/g的BET活性表面积。这与其它枸橼酸铁的制品(例如到本公开内容提交日期时已知的和市购可获得的化学级制品)形成鲜明对照。枸橼酸铁的商品级制品具有大大低于本公开内容的枸橼酸铁制品的BET活性表面积。因此，本文公开的枸橼酸铁制品具有可用于吸附或化学反应的显著较大的表面积，赋予本文公开的枸橼酸铁制品比市售制品显著更多的反应性。
测定了针对通过公开于PCT公布号WO2004/074444的方法产生的5种枸橼酸铁制品的BET活性表面积。所述BET活性表面积见下表1，与商品级枸橼酸铁的制品的BET活性表面积进行了比较：
表1.不同的枸橼酸铁形式的BET活性表面积
测定了针对通过公开于PCT公布号WO2011/011541的方法生产的5种枸橼酸铁制品的BET活性表面积。所述BET活性表面积见下表2，与商品级枸橼酸铁的制品的BET活性表面积进行了比较：
表2.BET活性表面积
还测定了通过本文公开的方法生产的4种其它枸橼酸铁制品的BET活性表面积。所述BET活性表面积见下表3，与商品级枸橼酸铁的制品的BET活性表面积进行了比较：
表3.BET活性表面积
公开于表1、2和3的枸橼酸铁制品的实施方案的BET活性表面
_______________________
1出自PCT公布号WO 2011/011541的实施例10。
2出自PCT公布号WO 2011/011541的实施例10。
3出自PCT公布号WO 2011/011541的实施例11。
4出自PCT公布号WO 2011/011541的实施例11。
5出自PCT公布号WO 2011/011541的实施例11。
积因此显著超出商品级枸橼酸铁的BET活性表面积。
表4说明本文公开的枸橼酸铁的三价铁的测定含量。三价铁的测定含量表示表4所示枸橼酸铁制品的每一种中的三价铁的量。在一些实施方案中，三价铁的测定含量大于或超过约20％w/w。在一些实施方案中，三价铁的测定含量为21.2％w/w。在一些实施方案中，三价铁的测定含量为22.1％w/w。在一些实施方案中，三价铁的测定含量为22.4％w/w。在一些实施方案中，三价铁的测定含量介于21％w/w和23％w/w之间。
表4：三价铁含量
本文公开的枸橼酸铁是一种铁(III)和柠檬酸的络合物。在具体的方面，铁(III)和柠檬酸的络合物包含水。在一些方面，铁(III)与柠檬酸的摩尔比率为1:0.70-1:0.78。在一些方面，铁(III)与柠檬酸的摩尔比率为1:0.69-1:0.87。在一些方面，铁(III)与柠檬酸的摩尔比率为1:0.75-1:1.10。在一些方面，铁(III)与柠檬酸的摩尔比率为1:0.78-1:0.95。在一些方面，铁(III)与柠檬酸的摩尔比率为1:0.80-1:0.92。在一些方面，铁(III)与柠檬酸的摩尔比率为1:0.81-1:0.91。在一些方面，铁(III)与柠檬酸的摩尔比率为1:0.75-1:1.15。在一些方面，铁(III)与柠檬酸的摩尔比率为1:0.80-1:1.10。
在一些方面，铁(III)与水的摩尔比率为1:0.32-1:0.42。在一些方面，铁(III)与水的摩尔比率为1:0.32-1:0.46。在一些方面，铁(III)与水的摩尔比率为1:1.8-1:3.2。在一些方面，铁(III)与水的摩尔比率为1:1.8-1:3.2。在一些方面，铁(III)与水的摩尔比率为1:2.4-1:3.1。在一些方面，铁(III)与水的摩尔比率为1:2.7-1:3.1。
在一个具体实施方案中，本文公开的枸橼酸铁在化学上称为铁(+3)，x(1,2,3-丙烷三羧酸，2-羟基-)，y(H2O)
x＝0.70-0.87，y＝1.9-3.3
在具体的实施方案中，本文公开的枸橼酸铁为三柠檬酸四铁十水合物。
在具体的实施方案中，本文公开的枸橼酸铁制品基本上不含杂质(例如beta-ironhydroxide oxide)。在具体的实施方案中，本文公开的枸橼酸铁制品含有小于6％的杂质(例如beta-iron hydroxide oxide)，以重量占枸橼酸铁制品的总重量计。在一些实施方案中，本文公开的枸橼酸铁制品含有小于5％的杂质(例如beta-iron hydroxide oxide)，以重量占枸橼酸铁制品的总重量计。在某些实施方案中，本文公开的枸橼酸铁制品含有小于4％的杂质(例如beta-iron hydroxide oxide)，以重量占枸橼酸铁制品的总重量计。在一些实施方案中，本文公开的枸橼酸铁制品含有小于3％的杂质(例如beta-iron hydroxideoxide)，以重量占枸橼酸铁制品的总重量计。
本文公开了与市购的或化学级的枸橼酸铁形式相比更易溶解的枸橼酸铁制品。在溶出度测试中，使用Apparatus II在USP<711>容器中对枸橼酸铁制品进行的溶出度测试中，在5分钟内溶出的本公开内容的枸橼酸铁的百分比为91％或更高，在15分钟内为96％或更高，在30分钟内为96％或更高，在60分钟内为95％或更高。表5表示本公开内容的枸橼酸铁的4个示例性批次的溶出度测试数据。用于溶出度测试的具体标准建立了100的基线，使得就此而言一批可具有大于100％的溶出度，它是相对于该标准的溶解速率。
表5.溶出度测试数据
批次 5分钟 15分钟 30分钟 60分钟
A 101％ 102％ 101％ 101％
B 101％ 102％ 102％ 102％
C 97％ 97％ 97％ 97％
D 91％ 96％ 96％ 95％
因此，在一些实施方案中，使用Apparatus II在USP<711>中进行的溶出度测试中，在15分钟内溶解的枸橼酸铁的百分比为80％或更高。在一些实施方案中，使用ApparatusII在USP<711>中进行的溶出度测试中，在15分钟内溶解的枸橼酸铁的百分比为85％或更高。在一些实施方案中，使用Apparatus II在USP<711>中进行的溶出度测试中，使用Apparatus II在USP<711>中进行的溶出度测试中，在15分钟内溶解的枸橼酸铁的百分比为90％或更高。在一些实施方案中，在15分钟内溶解的枸橼酸铁的百分比为91％或更高。在一些实施方案中，使用Apparatus II在USP<711>中进行的溶出度测试中，在15分钟内溶解的枸橼酸铁的百分比为95％或更高。在一些实施方案中，使用Apparatus II在USP<711>中进行的溶出度测试中，在15分钟内溶解的枸橼酸铁的百分比为96％或更高。在一些实施方案中，使用Apparatus II在USP<711>中进行的溶出度测试中，在15分钟内溶解的枸橼酸铁的百分比为97％或更高。在一些实施方案中，使用Apparatus II在USP<711>中进行的溶出度测试中，在15分钟内溶解的枸橼酸铁的百分比为100％或更高。
本文公开的枸橼酸铁制品与市购的或化学级的枸橼酸铁形式相比更易溶解。本文公开的枸橼酸铁制品的溶解度的这种增加被认为是本文公开的枸橼酸铁制品特有的显著较大的活性表面积的结果。固有溶解速率定义为在恒定表面积的情况下纯物质的溶解速率。药物物质的固有溶解速率和生物利用度受其包括以下的固态性质影响：结晶度、非晶形、多晶现象、水合作用、溶剂化、粒度和粒子表面积。测量的固有溶解速率取决于这些固态性质，并且通常通过将材料的恒定表面积暴露于合适的溶解介质中同时保持恒定的温度、搅拌速率和pH来测定。
在一些实施方案中，本文公开的枸橼酸铁制品具有介于1.88mg/cm2/分钟与4mg/cm2/分钟之间的固有溶解速率。在一些实施方案中，本文公开的枸橼酸铁制品具有大于2.28mg/cm2/分钟的固有溶解速率。在一些实施方案中，本文公开的枸橼酸铁制品具有超过2.28mg/cm2/分钟的固有溶解速率。在一些实施方案中，本文公开的枸橼酸铁制品具有2.99mg/cm2/分钟的固有溶解速率。在一些实施方案中，本文公开的枸橼酸铁制品具有2.28mg/cm2/分钟与2.99mg/cm2/分钟范围的固有溶解速率。在一些实施方案中，本文公开的枸橼酸铁制品具有选自2.28mg/cm2/分钟和2.99mg/cm2/分钟的固有溶解速率。这与已知的和市购的其它枸橼酸铁的制品例如化学级制品形成鲜明对比。枸橼酸铁的商品级制品具有大大低于本公开内容的枸橼酸铁制品的固有溶解速率。因此，本文公开的枸橼酸铁制品具有显著较高的固有溶解速率，赋予本文公开的枸橼酸铁制品比市售制品更多溶解性。
测定了按照本公开内容生产的枸橼酸铁制品的。平均固有溶解速率见下表6，与枸橼酸铁的商品级制品的溶解速率进行了比较：
表6.固有溶解速率
样品 平均固有溶解速率(mg/cm2/分钟)
RFS-12(sigma/市购的) 0.83
高纯度枸橼酸铁 2.64
表6所公开的枸橼酸铁制品的固有溶解速率因此显著超出商品级枸橼酸铁的固有溶解速率。
制备方法
本公开内容提供的枸橼酸铁制品的示例性制备方法公开于美国专利号7,767,851、8,093,423、8,299,298、8,338,642、8,754,258、8,846,976和8,754,257及PCT公布号WO2004/074444、WO 2007/022435、WO 2007/089571、WO 2007/089577和WO 2011/011541。
给药方式
本文公开的枸橼酸铁可有利地用于人类医学。如本文所公开的，本文公开的枸橼酸铁可用于降低和/或控制血清磷水平、提高血清碳酸氢盐水平、改进一个或多个铁贮存参数(例如提高血清铁蛋白水平、提高运铁蛋白饱和度(TSAT)、提高血红蛋白浓度)、增加铁吸收、保持铁贮存、治疗铁缺乏症、治疗贫血、降低CKD患者对IV铁的需要和/或降低CKD患者对红细胞生成刺激剂(ESA)的需要。本文公开的枸橼酸铁还可有利地用作铁补充剂。在不同方面，本文公开的枸橼酸铁可以口服给予。在一些实施方案中，枸橼酸铁以口服剂型给予。在一些实施方案中，枸橼酸铁以口服片剂剂型给予。在一些实施方案中，片剂为囊片剂的形式。
当用于治疗上述疾病和/或病况时，或当用作铁补充剂时，本文公开的枸橼酸铁可单独或与其它作用剂组合给予或施用。本文公开的枸橼酸铁还可单独或与其它药用活性剂组合给予或施用，所述其它药用活性剂包括已知降低和/或控制血清磷水平、提高血清碳酸氢盐水平、改进一个或多个铁贮存参数(例如提高血清铁蛋白水平、提高运铁蛋白饱和度(TSAT)、提高血红蛋白浓度)、增加铁吸收、保持铁贮存、治疗铁缺乏症、治疗贫血、降低CKD患者对IV铁的需要和/或降低CKD患者对红细胞生成刺激剂(ESA)的需要的其它作用剂。
另外，枸橼酸铁可与已知治疗不利心脏事件(包括高血压)的药用活性剂组合给予。合适的高血压药物包括血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如卡托普利(Capoten)、赖诺普利(Prinivil，Zestril)和雷米普利(Altace)；血管紧张素II受体阻滞剂，例如氯沙坦(Cozaar)、奥美沙坦(Benicar)和缬沙坦(Diovan)；β阻滞剂，例如美托洛尔(Lopressor，Toprol XL)、纳多洛尔(Corgard)和喷布洛尔(Levatol)；钙通道阻断剂，例如氨氯地平(Norvasc)、地尔硫(Cardizem，Dilacor XR)和硝苯地平(Adalat，Procardia)；肾素抑制剂，例如阿利吉仑(Tekturna)；和利尿药，例如噻嗪类。
枸橼酸铁和其它药用活性剂可以本领域的任何方式，例如单一剂型或以欲同时或序贯给予需要治疗的对象的单独的剂型给予。当序贯给予时，组合可以两次或更多次给药给予。在备选的实施方案中，可通过不同途径给予本发明的一种或多种化合物和一种或多种其它活性成分。
按照本发明的方法，活性成分的组合可为：(1)在组合制剂中共同配制并同时给予或递送；(2)作为单独的制剂交替或平行递送；或(3)通过本领域已知的任何其它组合治疗方案。当以交替疗法递送时，本发明的方法可包括例如以单独的剂型序贯给予或递送活性成分。一般来说，在交替疗法期间，序贯，即相继给予各活性成分的有效剂量，而在同时疗法中，同时给予两种或更多种活性成分的有效剂量。也可采用不同顺序的间断组合疗法。
上文公开了治疗方法，所述方法包括以范围210mg-2,520mg的三价铁的剂量将枸橼酸铁口服给予患者。因此可口服给予本文公开的枸橼酸铁。在不同方面，本文公开的枸橼酸铁可以包含1克枸橼酸铁和约210mg三价铁的剂量的口服片剂剂型给予。
本文公开的枸橼酸铁用于提高从肠腔吸收铁并且在吸收后提高/保持铁的贮存。认为铁的吸收和贮存的提高可能是由于给予CKD患者枸橼酸铁中的柠檬根的存在所致。虽然不希望受任何理论的束缚，但是一些研究表明给予铁与柠檬酸盐的组合(柠檬酸的共轭碱)用作显著增加(例如达几倍)从膳食源吸收铁的量(参见例如Ballot等,Br.J.Nutr.(1987)57,331-343；Gillooly等,Br.J.Nutr.(1983)49,331-342；Zhang等,Eur.J.Nutr.(2007)46,95-102；以及Salovaara等,J.Agric.Food Chem.(2002)50,6233-6238)。
本文公开的枸橼酸铁在一些实施方案中可给予一天一次，在一些实施方案中一天两次，在一些实施方案中一天三次，而在一些实施方案中超过一天两次给予。在不同方面，可以在一天的过程中分几次的日剂量的形式给予枸橼酸铁。举例来说，枸橼酸铁的单次日剂量可为6克，这6克可在一日过程中分散，使得在早晨服用2克，在下午服用2克，在晚上服用最后2克，在一天内共6克。
本文公开的枸橼酸铁可用来降低和/或控制血清磷水平、提高血清碳酸氢盐水平、改进一个或多个铁贮存参数(例如提高血清铁蛋白水平、提高运铁蛋白饱和度(TSAT)、提高血红蛋白浓度)、增加铁吸收、保持铁贮存、治疗铁缺乏症、治疗贫血、降低CKD患者对IV铁的需要和/或降低CKD患者对红细胞生成刺激剂(ESA)的需要，同时还降低与口服铁补充剂(例如含有二价铁的补充剂)和/或IV铁补充剂的已知形式有关的不利药物作用。
药物组合物和铁补充剂
本文公开了包含本文公开的枸橼酸铁制品和粘合剂的含有枸橼酸铁的药物组合物。在一些实施方案中，可向CKD患者提供药物组合物作为铁补充剂。在一些实施方案中，可向CKD患者提供药物组合物作为磷酸盐结合剂和/或降低和/或控制血清磷水平、提高血清碳酸氢盐水平、改进一个或多个铁贮存参数(例如提高血清铁蛋白水平、提高运铁蛋白饱和度(TSAT)、提高血红蛋白浓度)、增加铁吸收、保持铁贮存、治疗铁缺乏症、治疗贫血、降低CKD患者对IV铁的需要和/或降低CKD患者对红细胞生成刺激剂(ESA)的需要。在不同的实施方案中，药物组合物符合某些溶出度、压片和/或崩解标准。在不同方面，药物组合物可包括作为活性成分的枸橼酸铁和粘合剂。药物组合物还可包括润滑剂和/或崩解剂(在一些实施方案中，其可与粘合剂相同)。在一些实施方案中，药物组合物为口服片剂剂型。
本公开内容提供的药物组合物和口服片剂剂型的某些实施方案公开于PCT公布号WO 2011/011541。然而，其它实施方案是本公开内容特有的。
口服片剂剂型和口服铁补充剂
一方面，药物组合物是包括枸橼酸铁和粘合剂的片剂。如本文所用，“片剂”是一种通过压力，例如用压片机生产的物质。在其它实施方案中，片剂可包括枸橼酸铁、粘合剂、润滑剂和崩解剂。在一些实施方案中，单一片剂包含具有210mg剂量的三价铁的1克枸橼酸铁。在一些实施方案中，片剂可用来降低和/或控制血清磷水平、提高血清碳酸氢盐水平、改进一个或多个铁贮存参数(例如提高血清铁蛋白水平、提高运铁蛋白饱和度(TSAT)、提高血红蛋白浓度)、增加铁吸收、保持铁贮存、治疗铁缺乏症、治疗贫血、降低CKD患者对IV铁的需要和/或降低CKD患者对红细胞生成刺激剂(ESA)的需要。在一些实施方案中，可将片剂给予CKD患者作为口服铁补充剂。
在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂的特征可为以大于约65％(以制剂重量计)、大于约70％(以制剂重量计)、大于约75％(以制剂重量计)、大于约80％(以制剂重量计)、大于约85％(以制剂重量计)、大于约90％(以制剂重量计)和高达制剂的约92％的值存在于片剂和/或口服铁补充剂中的高负载枸橼酸铁的药物。例如约80％(重量)枸橼酸铁、约85％(重量)枸橼酸铁和约90％(重量)枸橼酸铁等中等值也可用于枸橼酸铁片剂和/或口服铁补充剂中。在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂的特征可为以约75％-约92％、约80％-约92％、约85％-约92％和约90％-约92％的值存在于片剂和/或口服铁补充剂中的高负载枸橼酸铁的药物。以这些高负载重量百分比生产的片剂和/或口服铁补充剂的特征受例如粘合剂、粘合剂含量、崩解剂、崩解剂含量、所用配制方法(例如制粒、直接压片)、压片参数等变量的控制。因此如果制备片剂和/或口服铁补充剂，且它具有少量叠层或剥落，则可通过改变上述变量的一个或多个，来纠正叠层或剥落。
在不同的实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂含有选自一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂和一种或多种崩解剂的一种或多种组分。
粘合剂可以是本领域已知的任何粘合剂。粘合剂的实例无限制地可包括羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、藻酸钠、藻酸、瓜尔胶、阿拉伯树胶、黄原胶、卡波普、纤维素胶(羧甲基纤维素)、乙基纤维素、麦芽糖糊精、PVP/VA、聚维酮、微晶纤维素、淀粉、部分或完全预胶化淀粉和甲基纤维素的一种或多种。当用于枸橼酸铁片剂和/或口服铁补充剂时，麦芽糖糊精、PVP/VA和甲基纤维素用作即释粘合剂。在一个具体实施方案中，用于片剂和/或铁补充剂的粘合剂包含预胶化淀粉。
还应了解，粘合剂的组合可用来控制并改变粘合剂的作用。例如，粘合剂系统可由含或不含微晶纤维素的羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)组成。羟丙基纤维素和聚维酮的一种或两种可用预胶化淀粉置换。
在不同方面，片剂和/或口服铁补充剂可包括润滑剂。作为用于枸橼酸铁片剂和/或口服铁补充剂的润滑剂的实例，可使用硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠和组合。其它合适的润滑剂包括聚乙二醇(分子量超出3350)、十二烷基硫酸钠、滑石粉、矿物油、亮氨酸和泊洛沙姆的一种或多种。
在不同方面，片剂和/或口服铁补充剂可包括崩解剂。崩解剂可包括在片剂和/或口服铁补充剂中。崩解剂可与粘合剂相同或不同。举例来说且无限制地，微晶纤维素具有粘合剂和崩解剂性质两者，且微晶纤维素可在片剂和/或口服铁补充剂中用为唯一的粘合剂/崩解剂。其它合适的崩解剂的实例包括交联羧甲基纤维素纳、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和淀粉。
粘合剂可以约4.5％(重量)-约30％(重量)范围的量存在于片剂和/或口服铁补充剂中。在某些实施方案中，粘合剂以约5％(重量)-约15％(重量)范围的量存在于片剂和/或口服铁补充剂中。在一些实施方案中，粘合剂以约10％(重量)-约15％(重量)范围的量存在于片剂和/或口服铁补充剂中。崩解剂可以约1.5％(重量)-约15％(重量)范围的量存在于片剂和/或口服铁补充剂中。在不同的实施方案中，常常以较低的重量百分比，例如低至0.25％使用一些非淀粉崩解剂，因此在一些情况下，存在于片剂和/或口服铁补充剂中的崩解剂可低至0.25％。
润滑剂可以约0.5％(重量)-约3％(重量)范围的量存在于片剂和/或口服铁补充剂中。在某些实施方案中，润滑剂以约0.5％(重量)-2％(重量)范围的量存在于片剂和/或口服铁补充剂中。在一些实施方案中，润滑剂以约0.5％(重量)-约1％(重量)范围的量存在于片剂和/或口服铁补充剂中。应了解，一些组分，例如微晶纤维素，可以崩解剂和粘合剂性质两者起作用。
各个片剂和/或口服铁补充剂的重量可取决于待生产的最终剂量；例如125mg、250mg、500mg、667mg、750mg和1,000mg的枸橼酸铁。在一些实施方案中，片剂包含1克的枸橼酸铁和因此210mg三价铁的剂量。
在不同的实施方案中，在穿孔包衣机中使用Opadry悬浮液或等同物使片剂和/或口服铁补充剂包衣到约2％-5％的重量增加。硬脂酸钙和欧巴代紫可分别用不同的润滑剂或包衣系统置换或与不同的润滑剂或包衣系统一起使用。
在其它变化中，片剂和/或口服铁补充剂的含水量减少。在一个实施方案中，以LOD％测量，片剂的含水量小于20％。在另一个实施方案中，以LOD％测量，片剂的含水量小于19％。在另一个实施方案中，以LOD％测量，片剂的含水量小于18％。在另一个实施方案中，以LOD％测量，片剂的含水量小于17％。在另一个实施方案中，以LOD％测量，片剂的含水量小于16％。在另一个实施方案中，以LOD％测量，片剂的含水量小于15％。在另一个实施方案中，以LOD％测量，片剂的含水量小于14％。在另一个实施方案中，以LOD％测量，片剂的含水量小于13％。在另一个实施方案中，以LOD％测量，片剂的含水量小于12％。在另一个实施方案中，以LOD％测量的含水量小于11％。在另一个实施方案中，以LOD％测量的含水量小于10％。在另一个实施方案中，以LOD％测量，片剂的含水量小于9％。在另一个实施方案中，以LOD％测量，片剂的含水量小于8％。在另一个实施方案中，以LOD％测量，片剂的含水量小于7％。在另一个实施方案中，以LOD％测量，片剂的含水量小于6％。在另一个实施方案中，以LOD％测量，片剂的含水量小于5％。
在某些实施方案中，以LOD％测量，片剂的含水量介于10％和15％之间。在一些实施方案中，以LOD％测量，片剂的含水量介于5％和10％之间。在某些实施方案中，以LOD％测量，片剂的含水量介于5％和14％之间。在一些实施方案中，以LOD％测量，片剂的含水量介于5％和12％之间。在某些实施方案中，以LOD％测量，片剂的含水量介于10％和14％之间。在一些实施方案中，以LOD％测量，片剂的含水量介于2％和14％之间。在某些实施方案中，以LOD％测量，片剂的含水量介于2％和10％之间。在一些实施方案中，以LOD％测量，片剂的含水量介于2％和12％之间。
LOD(干燥失重)是一种热解重量分析含水量测定的方法。在热解重量分析过程中，材料的水分含量包括在加温时挥发的物质，因此引起材料的重量丢失。与水一起，这还可包括醇或分解产物。当采用热解重量测量方法(使用红外线、卤素、微波或烘箱干燥)时，在水和其它易挥发组分之间未产生明显差别。
在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂包含选自约1000mg、约667mg、约500mg、约250mg和约125mg的枸橼酸铁的量。在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂包含1克(1000mg)枸橼酸铁。在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂包含含有约210mg三价铁的1克枸橼酸铁。
在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂包含1.3克的枸橼酸铁。在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂包含1.5克的枸橼酸铁。在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂包含1.6克的枸橼酸铁。在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂包含选自100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg、1000mg、1025mg、1050mg、1075mg、1100mg、1125mg、1150mg、1175mg、1200mg、1225mg、1250mg、1275mg、1300mg、1325mg、1350mg、1375mg、1400mg、1425mg、1450mg、1475mg、1500mg、1525mg、1550mg、1575mg、1600mg、1625mg、1650mg、1675mg、1700mg、1725mg、1750mg、1775mg、1800mg、1825mg、1850mg、1875mg、1900mg、1925mg、1950mg、1975mg和2000mg的枸橼酸铁的量。在具体的实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂包含约1g的枸橼酸铁。在某些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂包含约1000mg-1050mg、975mg-1050mg或950mg-1050mg的枸橼酸铁。
在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂包含约65wt％和92wt％之间的枸橼酸铁；约4.5wt％和30wt％之间的粘合剂和0.5wt％和3wt％之间的润滑剂。在某些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂包含约80wt％和约92wt％之间的枸橼酸铁；约5wt％和约15wt％之间的粘合剂和约0.5wt％和约2wt％之间的润滑剂。在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂包含约85wt％和约92wt％之间的枸橼酸铁；约5wt％和约15wt％之间的粘合剂和约0.5wt％和约1wt％之间的润滑剂。在一些实施方案中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂富马酸钠的一种或多种。在一个具体实施方案中，润滑剂是硬脂酸钙。在某些实施方案中，粘合剂是预胶化淀粉，润滑剂是硬脂酸钙。
在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂包含65％(重量)-92％(重量)的枸橼酸铁和4.5％(重量)-30％(重量)的粘合剂，其中所述片剂的平均表面积与质量比率等于或大于1m2/克，且其中片剂的LOD％水小于20％水w/w。在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂的平均表面积与质量比率可等于或大于5m2/克。在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂的平均表面积与质量比率等于或大于10m2/克。在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂包含至少70重量％枸橼酸铁。在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂包含至少80重量％枸橼酸铁。在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂包含至少90重量％枸橼酸铁。在一些实施方案中，粘合剂包含羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、藻酸钠、藻酸、瓜尔胶、阿拉伯树胶、黄原胶、卡波普、纤维素胶(羧甲基纤维素)、乙基纤维素、麦芽糖糊精、PVP/VA、聚维酮、微晶纤维素、淀粉(部分或完全预胶化淀粉)和甲基纤维素的一种或多种。在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂的LOD％水小于15％水w/w。在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂的LOD％水小于10％水w/w。在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂另包含选自微晶纤维素、交联羧甲基纤维素纳、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和淀粉的一种或多种的崩解剂。在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂另包含选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂富马酸钠的一种或多种的润滑剂。在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂包含0.5％和3％之间的润滑剂。在一些实施方案中，粘合剂包含预胶化淀粉。在一些实施方案中，润滑剂包含硬脂酸钙和硬脂富马酸钠。在一些实施方案中，按试验方法USP<711>测量，片剂和/或口服铁补充剂中至少80％的枸橼酸铁在少于或等于60分钟的时间内溶解。在一些实施方案中，按试验方法USP<711>测量，片剂和/或口服铁补充剂中至少80％的枸橼酸铁在少于或等于45分钟的时间内溶解。在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂包含约1000mg的枸橼酸铁。在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂包含约667mg的枸橼酸铁。在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂包含约500mg的枸橼酸铁。
在某些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂包含约80wt％和约92wt％之间的枸橼酸铁和约5wt％和约15wt％之间的粘合剂，其中所述片剂的平均表面积与质量比率等于或大于1m2/克，且其中片剂的LOD％水介于5％-14％之间。在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂包含约85wt％和约92wt％之间的枸橼酸铁和约5wt％和约15wt％之间的粘合剂；其中所述片剂的平均表面积与质量比率等于或大于1m2/克，且其中片剂的LOD％水介于5％-14％之间。在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂的平均表面积与质量比率可等于或大于5m2/克。在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂的平均表面积与质量比率等于或大于10m2/克。在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂包含约0.5％和约3％之间的润滑剂。在某些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂包含约0.5％和约2％之间的润滑剂。在一些实施方案中，粘合剂包含预胶化淀粉。在一些实施方案中，润滑剂包含硬脂酸钙。在一些实施方案中，按试验方法USP<711>测量，片剂和/或口服铁补充剂中至少80％的枸橼酸铁在少于或等于60分钟的时间内溶解。在一些实施方案中，按试验方法USP<711>测量，片剂和/或口服铁补充剂中至少80％的枸橼酸铁在少于或等于45分钟的时间内溶解。在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂包含约1000mg的枸橼酸铁。
在某些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂包含约80wt％和约92wt％之间的枸橼酸铁；约5wt％和约15wt％之间的粘合剂和约0.5wt％和约2wt％之间的润滑剂，其中按试验方法USP<711>测量，片剂和/或口服铁补充剂中至少80％的枸橼酸铁在少于或等45分钟、或少于或等于60分钟于的时间内溶解。在一些实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂包含约85wt％和约92wt％之间的枸橼酸铁；约5wt％和约15wt％之间的粘合剂和约0.5wt％和约1wt％之间的润滑剂，其中按试验方法USP<711>测量，片剂和/或口服铁补充剂中至少80％的枸橼酸铁在少于或等于45分钟、或少于或等于60分钟的时间内溶解。
表7提供本公开内容的一个实施方案的枸橼酸铁片剂和/或口服铁补充剂的配方：
表7.枸橼酸铁片剂和/或口服铁补充剂的配方
*在生产过程的干燥期除去纯净水
表8提供本公开内容的一个实施方案的枸橼酸铁片剂和/或口服铁补充剂的配方：
表8:
(1)使用硬脂酸钙或硬脂富马酸钠作为润滑剂
*除去纯净水
表9提供本公开内容的一个实施方案的枸橼酸铁片剂和/或口服铁补充剂的配方：
表9：
材料描述 目标kg/批 ％w/w个别
枸橼酸铁 14.89 87.6
预胶化淀粉 1.70 10.0
硬脂酸钙(1) 0.406 2.4
纯净水 15.30 N/A
芯片总计 17.00 100.0
欧巴代紫 0.51 15.0
纯净水 2.89 85.0
包衣片剂总计 17.5 100.0
表10提供本公开内容的一个实施方案的枸橼酸铁片剂和/或口服铁补充剂的配方：
表10：
材料/组分 配方组成％w/w
枸橼酸铁 70.0-99.0
淀粉 0.0-30.0
微晶纤维素 0.0-30.0
聚乙烯吡咯烷酮 0.0-30.0
硬脂酸钙 0.0-3.0
硬脂富马酸钠 0.0-3.0
纯净水 N/A*
囊片芯总计 100.0
薄膜包衣 0.0-5.0
纯净水 N/A*
包衣囊片剂总计 100.0
*除去纯净水。
表11提供本公开内容的一个实施方案的枸橼酸铁片剂和/或口服铁补充剂的配方：
表11：
材料 重量mg±10％
枸橼酸铁 1,500
淀粉 150
微晶纤维素 0
聚乙烯吡咯烷酮 0
硬脂酸钙 16
硬脂富马酸钠 0
纯净水 N/A*
囊片芯总计-mg 1,666
薄膜包衣 50
纯净水 N/A*
包衣囊片剂总计-mg 1,766
*除去纯净水。
给药
可制备本文公开的片剂和/或口服铁补充剂以提供枸橼酸铁的多个剂量。各个片剂和/或口服铁补充剂的重量可取决于生产的最终剂量；例如每片剂125mg、250mg、500mg、667mg、750mg和1,000mg的枸橼酸铁。在不同方面，枸橼酸铁以包含含有约210mg三价铁的1克枸橼酸铁的片剂剂型提供。可调节给予的片剂和/或口服铁补充剂的数目以与待给予的枸橼酸铁的需要量一致。例如，如果CKD患者被指导每日以单剂量服用4克的枸橼酸铁，则CKD患者可服用4片片剂和/或口服铁补充剂，各包含1克枸橼酸铁，或可服用8片剂和/或口服铁补充剂，各包含500mg枸橼酸铁。
在一些实施方案中，给予CKD患者的枸橼酸铁的日剂量可为1克-18克，三价铁的剂量的范围为210mg-3,780mg。在一些实施方案中，给予包含1克的枸橼酸铁、每片剂三价铁的剂量为210mg的一片或多片片剂以降低和/或控制血清磷水平、提高血清碳酸氢盐水平、改进一个或多个铁贮存参数(例如提高血清铁蛋白水平、提高运铁蛋白饱和度(TSAT)、提高血红蛋白浓度)、增加铁吸收、保持铁贮存、治疗铁缺乏症、治疗贫血、降低CKD患者对IV铁的需要和/或降低CKD患者对红细胞生成刺激剂(ESA)的需要。
在一些实施方案中，以每天1片片剂的日剂量给予枸橼酸铁，该剂包含含有210mg三价铁的1克枸橼酸铁，以达1克枸橼酸铁和210mg三价铁的总日剂量。在一些实施方案中，枸橼酸铁以每天2片片剂的日剂量给予，每片剂包含含有210mg三价铁的1克枸橼酸铁，以达2克枸橼酸铁和420mg三价铁的总日剂量。在一些实施方案中，以每天3片片剂的日剂量给予枸橼酸铁，每片剂包含含有210mg三价铁的1克枸橼酸铁，以达3克枸橼酸铁和630mg三价铁的总日剂量。在一些实施方案中，以每天4片片剂的日剂量给予枸橼酸铁，每片剂包含含有210mg三价铁的1克枸橼酸铁，以达4克枸橼酸铁和840mg三价铁的总日剂量。在一些实施方案中，以每天5片片剂的日剂量给予枸橼酸铁，每片剂包含含有210mg三价铁的1克枸橼酸铁，以达的5克枸橼酸铁和1,050mg三价铁总日剂量。在一些实施方案中，以每天6片片剂的日剂量给予枸橼酸铁，每片剂包含含有210mg三价铁的1克枸橼酸铁，以达6克枸橼酸铁和1,260mg三价铁的总日剂量。在一些实施方案中，以每天7片片剂的日剂量给予枸橼酸铁，每片剂包含含有210mg三价铁的1克枸橼酸铁，以达7克枸橼酸铁和1,470mg三价铁的总日剂量。在一些实施方案中，以每天8片片剂的日剂量给予枸橼酸铁，每片剂包含含有210mg三价铁的1克枸橼酸铁，以达8克枸橼酸铁和1,680mg三价铁的总日剂量。在一些实施方案中，以每天9片片剂的日剂量给予枸橼酸铁，每片剂包含含有210mg三价铁的1克枸橼酸铁，以达9克枸橼酸铁和1,890mg三价铁的总日剂量。在一些实施方案中，以每天10片片剂的日剂量给予枸橼酸铁，每片剂包含含有210mg三价铁的1克枸橼酸铁，以达10克枸橼酸铁和2,100mg三价铁的总日剂量。在一些实施方案中，以每天11片片剂的日剂量给予枸橼酸铁，每片剂包含含有210mg三价铁的1克枸橼酸铁，以达11克枸橼酸铁和2,310mg三价铁的总日剂量。在一些实施方案中，以每天12片片剂的日剂量给予枸橼酸铁，每片剂包含含有210mg三价铁的1克枸橼酸铁，以达12克枸橼酸铁和2,520mg三价铁的总日剂量。在一些实施方案中，以每天13片片剂的日剂量给予枸橼酸铁，每片剂包含含有210mg三价铁的1克枸橼酸铁，以达13克枸橼酸铁和2,730mg三价铁的总日剂量。在一些实施方案中，以每天14片片剂的日剂量给予枸橼酸铁，每片剂包含含有210mg三价铁的1克枸橼酸铁，以达14克枸橼酸铁和2,940mg三价铁的总日剂量。在一些实施方案中，以每天15片片剂的日剂量给予枸橼酸铁，每片剂包含含有210mg三价铁的1克枸橼酸铁，以达15克枸橼酸铁和3,150mg三价铁的总日剂量。在一些实施方案中，以每天16片片剂的日剂量给予枸橼酸铁，每片剂包含含有210mg三价铁的1克枸橼酸铁，以达16克枸橼酸铁和3,360mg三价铁的总日剂量。在一些实施方案中，以每天17片片剂的日剂量给予枸橼酸铁，每片剂包含含有210mg三价铁的1克枸橼酸铁，以达17克枸橼酸铁和3,570mg三价铁的总日剂量。在一些实施方案中，以每天18片片剂的日剂量给予枸橼酸铁，每片剂包含含有210mg三价铁的1克枸橼酸铁，以达18克枸橼酸铁和3,780mg三价铁的总日剂量。
实施例
下列实施例详细描述了本文公开的枸橼酸铁的应用。对本领域技术人员将是显而易见的是，可在不偏离本公开内容的范围的情况下实施对材料与方法两者的多种修改。
实施例1
透析中的患有终末期肾病(ESRD)的患者中作为磷酸盐结合剂的枸橼酸铁的3期58周试验
该试验的主要目标如下：
1.为了测定进行血液透析或腹膜透析的终末期肾病患者中KRX-0502(枸橼酸铁)多达十二(12)囊片剂/天的52周内的长期安全性。
2.为了测定4周随机开放标签安慰剂对照的功效评价期中KRX-0502(枸橼酸铁)的功效。
研究基本原理
之前的临床试验证实了在进行每周3次血液透析的ESRD患者中枸橼酸铁降低血清磷水平的能力。这些试验使用最大约12g/天枸橼酸铁持续4周。
该临床试验测定了当与安全评价期持续52周的活性对照(activecontrol)和随机开放标签安慰剂对照的4周功效评价期的安慰剂相比时，在56周治疗期内枸橼酸铁在控制和管理血清磷水平中的长期安全性。
研究设计
该试验为3期多中心安全性和功效临床试验。第1期为2周洗出(洗出期(washoutperiod))，第2期为52周随机开放标签活性对照安全性评价(安全评价期)，第3期为仅在安全评价期内随机用枸橼酸铁治疗的患者中的4周随机开放标签安慰剂对照功效评价(功效评价期)。
第1期(洗出期)。使患者从其现行的磷酸盐结合剂洗出直到2周。仅在洗出期内达到血清磷≥6.0mg/dL的患者进入安全评价期。在洗出期内未达到血清磷≥6.0mg/dL的患者为筛选失败。
第2期(安全评价期)。在洗出后，把患者2:1随机分配到枸橼酸铁组或由PI和/或患者决定的乙酸钙、司维拉姆碳酸盐或乙酸钙和司维拉姆碳酸盐的任何组合的活性对照组。枸橼酸铁和活性对照药物两者由发起人提供。在52周内跟踪患者的随机分配用于安全性评价。如果患者连续至少2次随访遵从12片囊片剂/天的枸橼酸铁或12粒丸剂/天的乙酸钙和/或司维拉姆碳酸盐≥80％，且血清磷>8.0mg/dL，则患者被视为治疗失败并停止研究药物，但继续完成全部试验随访。停止枸橼酸铁或活性对照药物，患者被送回其主治肾脏病医师医护，但继续跟踪到全部试验随访和结果。
第3期(功效评价期)。在安全评价期之后，随机分配用枸橼酸铁治疗的那些患者进入4周随机开放标签安慰剂对照的功效评价期。使进入功效评价期的患者1:1再随机分配用枸橼酸铁或安慰剂治疗。
营养师在洗出期或在随机分配随访时向患者提供富含维生素D的食物的研究供应表，指导患者在整个试验中尽可能多地保持其富含维生素D的食物的饮食一致性。如有可能，在开始功效评价期前30天，营养师再次与患者回顾富含维生素D的食物的列表，提醒患者努力保持其有关富含维生素D的食物的饮食一致性直到试验结束。在功效评价期，营养师对有关枸橼酸铁或安慰剂的分配不知情。
在整个研究中进行实验室测量以评价安全性和功效。所给予的剂量和特定的IV铁制剂(如有必要)由PI决定。不允许口服铁疗法。如果在食物摄取2小时内给予，则不允许含钙药物(在食物摄取之前或之后2小时或就寝时允许含钙药物用于提高血清钙的目的)。不允许维生素C补充剂。允许患者每日服用包括少量维生素C的水溶性维生素(例如Centrum、Nephrocaps、Renaphro)，但指导这些患者在食物摄取之前或之后2小时或更久或就寝时服用。如果铁蛋白水平>1000微克/L或TSAT>30％，则不允许IV铁疗法。如果认为接受这些参数以外的IV铁有患者的最佳利益，咨询临床协调中心(Clinical Coordinating Center，CCC)，并在获批准和取得证明文件时，则不被视为方案破例。
研究持续时间
试验的持续时间为约18-24月，其中约6-8个月分配用于患者筛选、洗出期和随机分配，12个月用于安全评价期，一(1)个月用于功效评价期。
研究人群
当前服用≥3且≤18粒丸剂/天的乙酸钙、碳酸钙、碳酸镧和/或司维拉姆(碳酸盐或盐酸盐或等同于司维拉姆片剂的司维拉姆粉)或用作磷酸盐结合剂的任何其它作用剂或这些药剂的任何组合、在筛选随访(随访0)之前的至少3个月进行每周3次血液透析或腹膜透析的ESRD患者有资格被招募。预期美国将有约20-40个中心，在以色列有约5-10个中心。对多达775名患者进行筛选，以将约350名患者随机分配到枸橼酸铁组或活性对照组。要求约25-50个站点的每一个随机分配不超过约35名患者。
纳入标准：
·男性或非怀孕、非哺乳女性
·年龄≥18年
·在筛选随访(随访0)之前的至少前3个月进行每周3次血液透析或腹膜透析
·在筛选随访(随访0)时血清磷水平≥2.5mg/dL和≤8.0mg/dL
·在洗出期(随访2或3)，血清磷≥6.0mg/dL
·在筛选随访(随访0)时，按患者报告，服用3-18粒丸剂/天的乙酸钙、碳酸钙、碳酸镧和/或司维拉姆(碳酸盐或盐酸盐或等效司维拉姆粉)或用作磷酸盐结合剂的任何其它作用剂，或这些药剂的任何组合
·在筛选随访时(随访0)，血清铁蛋白<1000微克/L且TSAT<50％
·愿意中断现行的磷酸盐结合剂，并随机分配到枸橼酸铁或活性对照组
·愿意且能够提供知情同意书
·预期寿命>1年
排除标准：
·在筛选随访(随访0)之前6个月的甲状旁腺切除术
·活跃症状性胃肠出血或炎性肠病
·在筛选随访(随访0)之前3个月，在实验室每月3次记录的血清磷水平≥10.0mg/dL(在透析装置中常规进行)
·最近5年的恶性肿瘤史(如果CCC批准，则可允许受治疗的宫颈或非黑素瘤皮肤癌)
·口服铁疗法的绝对需求
·维生素C的绝对需求(允许多种维生素[Nephrocaps，Renaphro等])
·餐时含钙、含镁或含铝药物的绝对需求
·对口服含铁制品不耐受
·对口服给予的乙酸钙和司维拉姆碳酸盐不耐受
研究药物
KRX-0502(枸橼酸铁)是该项研究正在进行的药物。药物以囊片剂给予，每片囊片剂包含含有约210mg三价铁的1克(1,000mg)枸橼酸铁。
研究药物给药
血清磷的指定目标是3.5-5.5mg/dL。
枸橼酸铁、活性对照和安慰剂视为研究药物。将在洗出期后血清磷水平≥6.0mg/dL的合格患者以2:1比率随机分到枸橼酸铁组或活性对照组。对于随机分到枸橼酸铁的患者，起始剂量为6片囊片剂/天。对于随机分到活性对照组的患者，磷酸盐结合剂的起始剂量为临在洗出期开始前给予的最后剂量(如果患者保持相同的磷酸盐结合剂)或如果患者改变结合剂，则在包装说明书指导下由PI决定。然而，对于其之前的磷酸盐结合剂剂量超过12粒丸剂/天的患者，如果随机分到活性对照组，则其活性对照药物的起始剂量由PI决定，但不应超过12粒丸剂/天。使用乙酸钙667mg胶囊剂和司维拉姆碳酸盐800mg片剂，在试验的持续时间由Keryx Biopharmaceuticals,Inc.(Keryx)供应。
在随访5(第1周)、在随访4(随机分配随访)后的前12周内的每2周，和在其余的安全评价期每月检查血清磷和钙。在功效评价期，每周提取血清磷和钙。这些值指导研究药物给予。在用研究药物的同时，不允许使用其它磷酸盐结合剂。枸橼酸铁的剂量调整由滴定时间表指导。在整个52周安全评价期内乙酸钙和司维拉姆碳酸盐的滴定按照这些药剂的现行包装说明书和/或由站点PI决定。
患者随进餐或小吃时或在进餐或吃小吃1小时内口服服用研究药物。如果自其用餐或吃小吃之后已过1小时以上，则指导患者不服用研究药物。各站点的PI或指定人向患者分配研究药物，并指导患者如何用药。要认识到，由于小吃或误餐所致，一些患者在指定日需要丸剂的不同分配。如果患者接受餐时任何分配的方案所要求的每天丸剂的总数，则不需要由CCC批准(例如以枸橼酸铁6g/天起始剂量的患者可服用早餐时1片囊片剂、小吃时1片、午餐时2片和晚餐时2片)。
实验室评价
对于进行血液透析的患者，如有可能，进行在一周的第二或第三透析时段的透析前，获得血样。对于在星期一、星期三或星期五透析、在血液透析中的患者，如有可能，所有血样在星期三或星期五透析前抽取。对于在星期二、星期四或星期六透析的患者，如有可能，所有血样在星期四或星期六透析前抽取。对于以色列的站点，允许这些采集方法有不同。自各患者收集用于试验相关分析的血液总量为每次随访约15ml。
对于腹膜透析中的患者，按照研究方案，在透析装置或门诊部收集血样。
血清磷和钙在以下时间进行：在筛选(随访0)时；在随访1后洗出期的每周(第-2周)；在随访4(随机分配随访)；在52周安全评价期的随访5(第1周)、6(第2周)、7(第4周)、8(第6周)、9(第8周)、10(第10周)、11(第12周)、12(第16周)、13(第20周)、14(第24周)、15(第28周)、16(第32周)、17(第36周)、18(第40周)、19(第44周)、20(第48周)和21(第52周)时；和在功效评价期的随访22(第53周)、23(第54周)、24(第55周)和25(第56周)时。
全血计数(CBC)(白细胞[WBC]计数、白细胞类型[WBC差异]、红细胞[RBC]计数、血细胞比容[HCT]、血红蛋白[Hgb]、红细胞指数、血小板[凝血细胞]计数)在以下时间进行：随机分配随访(随访4)；在52周安全评价期的随访11(第12周)、14(第24周)、17(第36周)、20(第48周)和21(第52周)；和在功效评价期的随访25(第56周)时。
完全化学概况(钠、钾、氯化物、血尿素氮(BUN)、肌酸酐、葡萄糖[任意]、天冬氨酸转氨酶[AST]、丙氨酸转氨酶[ALT]、碱性磷酸盐[ALP]、总胆红素、总蛋白质、白蛋白和白蛋白调节的钙)在以下时间时行：在随机分配随访(随访4)时；在52周安全评价期的随访11(第12周)、14(第24周)、17(第36周)、20(第48周)和21(第52周)时；和在功效评价期的随访25(第56周)时。
包括血清铁、铁蛋白、TSAT和总铁结合量的铁研究在以下时间进行：在筛选(随访0)时；在随机分配随访(随访4)时；在52周安全评价期的随访7(第4周)、9(第8周)、11(第12周)、12(第16周)、13(第20周)、14(第24周)、15(第28周)、16(第32周)、17(第36周)、18(第40周)、19(第44周)、20(第48周)和21(第52周)时；和在功效评价期的随访25(第56周)时。
全段甲状旁腺素(iPTH)水平在以下时间进行：在随机分配随访(随访4)时；在安全评价期的随访11(第12周)、17(第36周)和21(第52周)时；和在功效评价期的随访25(第56周)时。
血清维生素(25-二羟基-维生素D3、维生素A、维生素B-12、维生素E、维生素K和叶酸)在以下时间进行：在随机分配随访(随访4)时；和在安全评价期的随访11(第12周)、17(第36周)和21(第52周)时。
脂质概况(总胆固醇、低密度脂蛋白[LDL]、高密度蛋白[HDL]和甘油三酯)在以下时间进行：在随机分配随访(随访4)时；在安全评价期随访11(第12周)、17(第36周)和21(第52周)时。
血清铝在以下进行：在随机分配随访(随访4)时和在随访21(第52周)时。
血清碳酸氢盐在当地实验室进行，并且在以下时间进行：在随机分配随访(随访4)时；在安全评价期的随访11(第12周)、14(第24周)、17(第36周)、20(第48周)和21(第52周)时；和在功效评价期的随访25(第56周)时。
除当地收集并测量的血清碳酸氢盐以外，全部实验室任务由Spectra ClinicalResearch,Rockleigh,NJ,USA进行。
统计考虑事项：功效
除非另有说明，否则全部假设以0.05的2侧显著水平检验，且95％置信区间是2侧的。全部分析应用SAS Version 9进行。
在数据库锁定前，完成详细统计分析计划(Statistical Analysis Plan，SAP)并存档。数据分析计划(Data Analysis Plan)含有比下述统计分析所用方法更全面的解释。数据分析计划还含有用于进行分析的规则和数据处理惯例及用于说明缺失数据的程序。
汇总表显示观察次数、均值、标准差、中值、最小、最大和连续变量的适当百分位数和因分类数据数据的种类所致数目和百分比。如果适当的话，汇总通过治疗组和总体提供数据。数据表包括所有可获得的功效和安全性数据。
功效分析基于全面分析(FA)人群，其由服用至少一剂研究药物并提供基线和至少一个基线后功效评价的全部患者组成。安全性分析基于安全性人群，其由服用至少一剂研究药物的全部患者组成。
有两种独特的和截然不同的基线评价。安全评价期的基线是随机分配随访(随访4)并定义为“第0周基线”。功效评价期的基线是安全评价期的最后一次随访(随访21，第52周)并定义为“研究基线”。
该试验的主要功效结果是枸橼酸铁相对于安慰剂对血清磷自研究基线(随访21，第52周)到功效评价期结束(随访25，第56周)的变化的作用。主要功效变量通过以治疗作为固定效应和研究基线作为协变量的ANCOVA模型进行分析。估计治疗间差异，并且提供差异的两侧95％置信区间。
该试验的次要终点包括：
1.在第52周铁蛋白自基线的变化
与基线(随访4)相比在第52周铁蛋白自基线的变化。该变量可采用LOCF方法分析。可应用ANCOVA。模型可包括治疗(固定效应)和基线(协变量)。可采用MMRM方法进行灵敏度分析。
2.在第52周TSAT自基线的变化
与基线(随访4)相比在第52周TSAT自基线的变化。该变量可采用LOCF方法分析。可应用ANCOVA。模型可包括治疗(固定效应)和基线(协变量)。可采用MMRM方法进行灵敏度分析。
3.在52周内IV铁的累积使用
可对治疗组间从随机分配到第52周的累积IV铁摄取进行比较。可应用ANCOVA方法对作为主要功效变量的该变量进行类似分析。将提供所有上述比较的治疗差异的两侧95％置信区间。
4.在52周内EPO(ESA)的累积使用
可对治疗组间从随机分配到第52周所给予的累积EPO(ESA)进行比较。可应用ANCOVA方法对作为主要功效变量的该变量进行类似分析。将提供所有上述比较的治疗差异的两侧95％置信区间。
就血清磷、磷钙乘积和血清钙自随访4基线的变化而言，可分析在第12周(随访11)枸橼酸铁和所有活性对照结合剂之间的治疗差异以及枸橼酸铁和司维拉姆碳酸盐作为单一作用剂之间的差异。这些变量可采用LOCF方法分析。可应用ANCOVA。模型可包括治疗(固定效应)和随访4基线(协变量)。可进行采用MMRM方法的分析作为灵敏度分析。可推导出治疗效果的最小二乘平均估值以及治疗效果的两侧95％置信区间(CI)。如果治疗差异两侧95％置信区间的下限在20％的对照的最小二乘均值内，则可断定为非劣效性。
5.达到磷目标的患者的百分比
1.在第12、24、36、48、52和56周达到磷目标的患者的百分比(≤5.5mg/dL)—可通过χ2检验分析这些变量。估算单位为百分比的治疗间差异，并可使用常态近似值而无连续校正，来计算差异的两侧95％置信区间。
2.对于在4周功效评价期继续研究药物的患者在第56周达到磷目标(≤5.5mg/dL)的患者的百分比—可通过χ2检验分析这些变量。估算单位为百分比的治疗间差异，并可使用常态近似值而无连续校正，来计算差异的两侧95％置信区间。
3.在4周功效评价期的任何时间获得血清磷≥9.0mg/dL的患者的百分比—可通过χ2检验分析这些变量。估算单位为百分比的治疗间差异并可使用常态近似值而无连续校正，来计算差异的两侧95％置信区间。
6.血清磷浓度的变化
1.与基线(随访4)相比在第12、24、36、48和52周血清磷浓度的变化。该变量可采用LOCF方法分析。可应用ANCOVA。模型可包括治疗(固定效应)和基线(协变量)。
7.其它实验室度量的变化
1.与基线(随访4)相比在第12、24、36、48和52周血清钙浓度的变化。该变量可采用LOCF方法分析。可应用ANCOVA。模型可包括治疗(固定效应)和基线(协变量)。
2.与基线(随访4)相比在第12、24、36和48周铁蛋白和TSAT的变化。该变量可采用LOCF方法分析。可应用ANCOVA。模型可包括治疗(固定效应)和基线(协变量)。
3.与基线(随访4)相比在第12、24、36、48和52周血清铁和TIBC的变化。该变量可采用LOCF方法分析。可应用ANCOVA。模型可包括治疗(固定效应)和基线(协变量)。
4.与基线(随访4)相比在第12、24、36、48和52周Ca x P乘积的变化。该变量可采用LOCF方法分析。可应用ANCOVA。模型可包括治疗(固定效应)和基线(协变量)。
5.与基线(随访4)相比在第12、36、52和56周iPTH的变化。该变量可采用LOCF方法分析。可应用ANCOVA。模型可包括治疗(固定效应)和基线(协变量)。
6.与基线(随访4)相比在第12、36和52周血清2,5-二羟基-维生素D3、维生素A、维生素B-12、维生素E、维生素K和叶酸的变化。该变量可采用LOCF方法分析。可应用ANCOVA。模型可包括治疗(固定效应)和基线(协变量)。
7.与基线(随访4)相比在第12、36和52周血清碳酸氢盐浓度的变化。该变量可采用LOCF方法分析。可应用ANCOVA。模型可包括治疗(固定效应)和基线(协变量)。
8.与基线(随访4)相比在第12、24、36、48和52周IV铁摄取的变化。该变量可采用LOCF方法分析。可应用ANCOVA。模型可包括治疗(固定效应)和基线(协变量)。
9.与基线(随访4)相比在第12、24、36、48和52周给予的EPO(ESA)的使用的变化。该变量可采用LOCF方法分析。可应用ANCOVA。模型可包括治疗(固定效应)和基线(协变量)。
10.与基线(随访4)相比在第12、24、36、48和52周维生素D补充剂(及其类似物)和Sensipar(西那卡塞特)使用的变化。该变量可采用LOCF方法分析。可应用ANCOVA。模型可包括治疗(固定效应)和基线(协变量)。
11.与基线(随访4)相比在第12、36和52周LDL、HDL和甘油三酯的变化。该变量可采用LOCF方法分析。可应用ANCOVA。模型可包括治疗(固定效应)和基线(协变量)。
统计考虑事项：安全性
通过记录和监测不利事件、同期药物使用、身体检查和通过治疗分配的顺序血液，评价安全性。根据治疗分配，总体和通过器官系统分类、优选项、严重性和疑似与研究药物的关系汇总不利事件的比例。根据治疗分配，分别汇总洗出期、安全评价期和功效评价期的AE。根据治疗分配，汇总实验室参数随时间推移自基线的变化。
统计考虑事项：能力
将约434名患者以2:1比率随机分到枸橼酸铁(约288名患者)或活性对照(约146名患者)以在安全评价期间进行治疗。该样品大小提供至少90％能力，以5％显著水平检查枸橼酸铁和安慰剂间的治疗差异，假定治疗差异为1.2，普通(common)标准差为2。
结果
血清磷的治疗差异、磷钙乘积和在第12周枸橼酸铁和司维拉姆碳酸盐作为单一药剂之间血清钙自研究基线的变化的汇总(ANCOVA方法)，全面分析人群—表12所示：
表12:
注释：[1].通过以治疗作为固定效应和第-0天基线作为协变量的ANCOVA模型产生的血清磷、Ca x P和Ca的变化的最小平方治疗差异和p值。治疗间差异计算为最小平方均值(KRX-0502)-最小平方均值(对照)。只包括具有目标参数的基线和基线后观察结果的对象。
在第12、24、36、48和52周的平均血清磷值和通过治疗自研究基线的变化(ANCOVA方法)、全面分析人群的汇总—表13所示：
表13：
注释：[1].通过以治疗作为固定效应和第-0天基线作为协变量的ANCOVA模型产生的铁蛋白变化的最小平方均值治疗差异和p值。治疗间差异计算为最小平方均值(KRX-0502)-最小平方均值(对照)。
只包括具有目标参数的基线和基线后观察结果的对象。
平均血清磷值和通过治疗自第-52周基线的变化和在功效评价期的随访(ANCOVA方法)、全面分析人群的汇总—表14所示：
表14：
注释：[1].通过以治疗作为固定效应和第-52周基线作为协变量的ANCOVA模型产生的血清磷变化的最小平方均值治疗差异和p值。治疗间差异计算为最小平方均值(KRX-0502)-最小平方均值(安慰剂)。只包括具有目标参数的基线和基线后观察结果的对象。
在第12、24、36、48和52周平均铁蛋白和通过治疗自研究基线的变化(ANCOVA方法)、全面分析人群的汇总—表15所示：
表15:
注释：[1].通过以治疗作为固定效应和第-0天基线作为协变量的ANCOVA模型产生的铁蛋白变化的最小平方均值治疗差异和p值。治疗间差异计算为最小平方均值(KRX-0502)-最小平方均值(对照)。
只包括具有目标参数的基线和基线后观察结果的对象。
在第12、24、36、48和52周的平均TSAT和通过治疗自研究基线的变化(ANCOVA方法)、全面分析人群的汇总—表16所示：
表16:
注释：[1].通过以治疗作为固定效应和第-0天基线作为协变量的ANCOVA模型产生的铁蛋白变化的最小平方均值治疗差异和p值。治疗间差异计算为最小平方均值(KRX-0502)-最小平方均值(对照)。
只包括具有目标参数的基线和基线后观察结果的对象。
在第12、24、36、48和52周的平均血红蛋白和通过治疗自研究基线的变化(ANCOVA方法)、全面分析人群的汇总—表17所示：
表17:
注释：[1].通过以治疗作为固定效应和第-0天基线作为协变量的ANCOVA模型产生的铁蛋白变化的最小平方均值治疗差异和p值。治疗间差异计算为最小平方均值(KRX-0502)-最小平方均值(对照)。
只包括具有目标参数的基线和基线后观察结果的对象。
在第12、24、36、48和52周的平均血清碳酸氢盐浓度和通过治疗自研究基线的变化(ANCOVA方法)、全面分析人群的汇总—表18所示：
表18:
注释：[1].通过以治疗作为固定效应和第-0天基线作为协变量的ANCOVA模型产生的铁蛋白变化的最小平方均值治疗差异和p值。治疗间差异计算为最小平方均值(KRX-0502)-最小平方均值(对照)。
只包括具有目标参数的基线和基线后观察结果的对象。
通过治疗到第52周的累积IV铁摄取、全面分析人群、处理重叠剂量的方法1的汇总—表19所示：
表19：
注释：[1].通过以治疗作为固定效应的ANCOVA模型产生的累积IV铁摄取的最小平方均值治疗差异和p值。治疗间差异计算为最小平方均值(KRX-0502)-最小平方均值(对照)。
注释：[2].基于到第52周的累积IV铁摄取的平均每日IV铁摄取计算为总累积IV铁摄取除以研究药物的总天数。
注释：[3].处理重叠剂量的方法1如下：对于重叠剂量将根据天数按比例分配以在安全评价期间只包括用于研究药物的时间的剂量。
注释：[4].在其中基本假设不符合ANCOVA的情况下，应用Wilcoxon秩和检验以计算p值，并删除CI和最小平方均值。
通过治疗到第52周给予的累积EPO(ESA)、全面分析人群、处理重叠剂量的方法1的汇总—表20所示：
表20：
注释：[1].通过以治疗作为固定效应的ANCOVA模型产生有累积EPO(ESA)摄取的最小平方均值治疗差异和p值。治疗间差异计算为最小平方均值(KRX-0502)-最小平方均值(对照)。
注释：[2].基于到第52周的累积EPO(ESA)摄取的平均每日IV铁摄取计算为总累积EPO(ESA)摄取除以研究药物的总天数。
注释：[3].处理重叠剂量的方法1如下：对于重叠剂量将根据天数按比例分配以在安全评价期间只包括用于研究药物的时间的剂量。
注释：[4].在其中基本假设不符合ANCOVA的情况下，应用Wilcoxon秩和检验以计算p值，并删除CI和最小平方均值。
研究数据还表明与活性对照相比，KRX-0502能够减少与心脏严重不利事件有关的住院。
实施例2
KRX-0502(枸橼酸铁)在管理未进行透析的患有第III-V期慢性肾病的贫血对象的血清磷和铁缺乏症中的研究
进行了2期概念验证多中心随机安慰剂对照开放标签临床试验。
研究持续约5-7个月，其约8-12周分配用于对象筛选，2周用于对象洗出其现有的磷酸盐结合剂(如果服用的话)，12周分配用于用研究药物治疗，研究药物为本文公开的枸橼酸铁或安慰剂。对于本实施例的目的，本文公开的枸橼酸铁称为KRX-0502(枸橼酸铁)。
研究的目的是测定KRX-0502(枸橼酸铁)在管理在患有非透析依赖性第III-V期慢性肾病(CKD)的贫血对象的血清磷和铁缺乏症中的功效和安全性。
对多达200名对象进行筛选以随机分配约140名对象。将合格的对象以1:1比率随机分到KRX-0502(枸橼酸铁)或安慰剂。每治疗组有随机分配的约70名对象。在2周洗出和12周治疗期内退出率为约20％，因此约110名对象完成12周用研究药物(KRX-0502(枸橼酸铁)或安慰剂)的治疗。有约55名对象完成了12周用研究药物(KRX-0502(枸橼酸铁)或安慰剂)的治疗。
试验由3期组成：筛选、2周洗出和12周治疗期。耗时约8-12周以在约10-15个站点筛选约200名对象。2周洗出期仅用于当前服用磷酸盐结合剂的对象。
试验招募两种不同类型的贫血性第III-V期CKD对象。他们如下：1)血清磷≥4.5mg/dL且<6.0mg/dL、未履行低磷酸盐饮食且未开始任何磷酸盐结合剂(新生对象)且患有已证实的贫血史的对象；或2)当前服用磷酸盐结合剂以管理其血清磷且患有已证实的贫血史的对象。新生对象不进入洗出期，当前服用磷酸盐结合剂的对象进入2周洗出期。在2周洗出后，这些对象的血清磷≥4.5mg/dL且<6.0mg/dL以进入12周治疗期。
未针对新生对象与当前服用磷酸盐结合剂的对象对招募分层。
研究设计/方法
该试验是由筛选期、2周洗出期和12周治疗期组成的3期临床试验。在确定对象有资格招募后，将对象随机分到KRX-0502(枸橼酸铁)或安慰剂。将对象以1:1比率随机分到KRX-0502(枸橼酸铁)或安慰剂。
当前服用磷酸盐结合剂的对象进入2周洗出期，在完成2周洗出期后，随机分到KRX-0502(枸橼酸铁)或安慰剂。未服用磷酸盐结合剂的合格对象立即开始研究药物(KRX-0502(枸橼酸铁)或安慰剂)。在这个对象人群中没有洗出期。所有对象的血清磷≥4.5mg/dL以进入12周治疗期。
在开始用研究药物(KRX-0502(枸橼酸铁)或安慰剂)治疗以后，对象被滴定到治疗目标(介于3.0与4.0mg/dL的血清磷)。如果对象在12周治疗期内连续至少两次随访的血清磷≥6.0mg/dL，则对象被视为治疗失败，终止研究药物，并退出研究。
在2周洗出和12周治疗期内不允许使用IV铁和红细胞生成素刺激剂(ESA)。如果在2周洗出期间对象的血红蛋白水平(Hgb)<9.0g/dL，对象为筛选失败。如果在12周治疗期期间连续至少两次随访对象的Hgb<9.0g/dL，则对象被视为治疗失败，终止研究药物，并退出研究。
在筛选时、在洗出期期间、在随访4(第0周)给予研究药物(KRX-0502(枸橼酸铁)或安慰剂)之前和在12周治疗期期间每周测定血清磷、血清钙、血清肌酸酐(用于估算肾小球滤过率)、全段成纤维细胞生长因子23(FGF23)、全段甲状旁腺素(iPTH)和若干血液学参数(铁蛋白、TSAT、不饱和铁结合力(UIBC)、TIBC、血清铁、血细胞比容(HCT)和Hgb)。
在随访4(第0周)给予研究药物(KRX-0502(枸橼酸铁)或安慰剂)之前、在12周治疗期期间在随访7(第4周)和随访9(第8周)时和在12周治疗期结束(随访11，第12周)时，测定尿磷。
该试验的纳入标准如下：
1.男性和非怀孕、非哺乳期女性；
2.年龄>18岁；
3.未透析、未履行低磷酸盐饮食以控制血清磷及以下的III-V期CKD对象：(i)当前服用磷酸盐结合剂以管理其血清磷且在筛选时血清磷>2.5mg/dL且<6.0mg/dL，或(ii)未服用磷酸盐结合剂且在筛选时血清磷水平≥4.5mg/dL且<6.0mg/dL；
4.已记录的贫血史；
5.血清铁蛋白<200ng/mL且TSAT 20％；
6.血红蛋白>9.5g/dL且<11.5g/dL；
7.肾小球滤过率(GFR)<60mL/分钟；
8.如果当前使用磷酸盐结合剂，愿意终止当前磷酸盐结合剂，进入洗出期并随机分到KRX-0502(枸橼酸铁)或安慰剂；和
9.愿意并能够提供知情同意书。
该试验的排除标准如下：
1.在筛选随访(随访0)之前6个月的甲状旁腺切除术；
2.在筛选随访(随访0)之前3个月的症状性胃肠出血和炎性肠病；
3.在透析中；
4.在随机分配之前60天(随访4，第0周)给予的IV铁；
5.在随机分配之前60天(随访4，第0周)输血；
6.在随机分配(随访4，第0周)的三(3)个月内预期的肾移植或开始透析；
7.铁缺乏症以外的贫血原因；
8.血清甲状旁腺素>1000pg/ml；
9.多种药物变态反应史；
10.最近5年的恶性肿瘤史(当批准时，可允许经治疗的宫颈癌或皮肤癌)；
11.之前对口服枸橼酸铁的不耐受；
12.口服铁疗法的绝对需求；
13.维生素C的绝对需求；然而，允许多种维生素(即Centrum、Nephrocaps、Renaphro等)；
14.餐时含钙、含镁或含铝药物的绝对需求；
15.干扰对象遵从研究方案的能力的精神障碍；
16.研究期间的计划手术或住院(允许排定的门诊手术)；
17.使对象不能够或不可能完成研究或可能干扰研究的最佳参与或对对象造成重大危险的任何其它医学病况；
18.在随机分配(随访4，第0周)的30天内接受任何研究药物；和
19.无力与研究人员合作或不顺应史。
研究药物给予
以含有约210mg三价铁的枸橼酸铁的1克囊片剂向随机分到枸橼酸铁的对象供应KRX-0502(枸橼酸铁)。
向随机分到安慰剂的对象供应匹配安慰剂。
所有对象以3片囊片剂/天(作为约630mg三价铁的约3克枸橼酸铁)的KRX-0502(枸橼酸铁)的固定剂量或安慰剂(约3片匹配囊片剂/天)开始研究药物。血清磷的目标水平为3.0-4.0mg/dL。如下滴定对象：
1.如果血清磷处于目标(3.0-4.0mg/dL)处，则不需要调整剂量。
2.如果血清磷<3.0mg/dL，则每天减少1片囊片剂的KRX-0502(枸橼酸铁)或安慰剂的剂量，并且在7天内再次检查对象的血清磷。
3.如果血清磷>4.0mg/dL，则每天增加1片囊片剂的KRX-0502(枸橼酸铁)或安慰剂的剂量，并且在7天内再次检查对象的血清磷。
每天KRX-0502(枸橼酸铁)或安慰剂囊片剂的最大数目为12片或12g/天枸橼酸铁。如果对象在12周治疗期内连续至少两次随访的血清磷≥6.0mg/dL，则对象被视为治疗失败，终止研究药物，并退出研究。
如果在2周洗出期间对象的Hgb<9.0g/dL，对象为筛选失败。如果在12周治疗期期间连续至少两次随访对象的Hgb<9.0g/dL，则对象被视为治疗失败，终止研究药物，并退出研究。
对象在进餐或小吃时或在其进餐或小吃后1小时内口服服用KRX-0502(枸橼酸铁)或安慰剂。如果自其用餐或吃小吃之后已过1小时以上，则是指导对象不服用KRX-0502(枸橼酸铁)或安慰剂。
统计考虑事项：功效
血清磷、铁蛋白和TSAT水平自基线到在12周后治疗结束时的变化是主要终点。
该研究表明，在贫血III-V期CKD对象中，KRX-0502(枸橼酸铁)在管理血清磷和铁缺乏症时在统计上优于安慰剂，未进行透析，从基线(随访4，第0周)到终点(随访11，第12周)需要磷酸盐结合剂。
还评价了作为次要终点的钙磷乘积、血清钙、肾小球滤过率估值(eGFR)、尿磷、碳酸氢盐水平、血清铁、UIBC、TIBC、iPTH和全段成纤维细胞生长因子23(FGF23)自基线(随访4，第0周)至治疗结束(随访11，第12周)的变化。
统计考虑事项：样品大小
筛选多达200名对象以随机分配约140名对象。将合格对象以1:1比率随机分到KRX-0502(枸橼酸铁)或安慰剂。每治疗组有随机分入的约70名对象。在2周洗出和12周治疗期期间退出率为约20％。因此约110名对象完成了12周用研究药物(KRX-0502(枸橼酸铁)或安慰剂)的治疗。有约55名对象完成了12周用研究药物(KRX-0502(枸橼酸铁)或安慰剂)的治疗。
在随访11(第12周)时最终血清磷在KRX-0502(枸橼酸铁)组中为约4.3mg/dL，在安慰剂治疗组中为4.6mg/dL。普通标准差为约0.5mg/dL。根据这些参数，试验具有至少80％能力检出两组间的差异(α＝0.05，两侧)。
在随访11(第12周)时最终铁蛋白水平在KRX-0502(枸橼酸铁)组中为约300ng/mL，在安慰剂治疗组中为150ng/mL。普通标准差为约75ng/mL。根据这些参数，试验具有至少80％能力检出两组间的差异(α＝0.05，两侧)。
在随访11(第12周)时最终TSAT水平在KRX-0502(枸橼酸铁)组中为约25％，在安慰剂治疗组中为17％。普通标准差为约5％。根据这些参数，试验具有至少80％能力检出两组间的差异(α＝0.05，两侧)。
协同主要终点和关键次要终点
KRX-0502以高统计显著性结果，获得协同主要终点和所有关键次要终点两者。意向治疗(ITT)组包括141名对象，代表了服用至少一剂KRX-0502或安慰剂和提供至少一个基线后功效评价的全部对象。
该试验的协同主要功效终点是血清磷和TSAT从基线到12周治疗期结束时相对于ITT组的安慰剂的平均变化。
1对于缺失数据使用末次观测值结转。
2P值通过以治疗作用为固定效应并以基线作为协变量的ANCOVA模型产生。
1对于缺失数据使用末次观测值结转。
2P值通过以治疗作用为固定效应并以基线作为协变量的ANCOVA模型产生。
研究的关键次要终点是铁蛋白、血红蛋白和FGF-23自基线到12周治疗期结束时相对于ITT组中的安慰剂的平均变化。
1对于缺失数据使用末次观测值结转。
2P值通过以治疗作用为固定效应并以基线作为协变量的ANCOVA模型产生。
1对于缺失数据使用末次观测值结转。
2 P值通过以治疗作用为固定效应并以基线作为协变量的ANCOVA模型产生。
1对于缺失数据使用末次观测值结转。
2P值通过以治疗作用为固定效应并以基线作为协变量的ANCOVA模型产生。
1对于缺失数据使用末次观测值结转。
2P值通过以治疗作用为固定效应并以基线作为协变量的ANCOVA模型产生。
对于所有上述协同主要终点和关键次要终点，KRX-0502在其第12周相对于基线的平均变化上也是高统计显著性的。
治疗失败
如果患者的两次连续随访时血红蛋白测量<9.0g/dL或在随机分配后的两次连续随访的血清磷测量≥6.0mg/dL，则他们终止研究。研究中的治疗失败如下：
安全性和耐受性概况
研究中的安全性人群包括服用至少一剂研究药物的全部随机分配患者。KRX-0502在此2期研究中显得是安全和耐受良好的，在KRX-0502组和安慰剂组中，终止率分别为19％和32％，包括治疗失败。没有因该研究中的低磷酸盐血症所致的研究终止。
严重不利事件发生在6名KRX-0502对象(8％)与10名安慰剂对象(14％)中。在研究中记录了2名死亡，两个均来自慰剂组。如通过丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)测量的，在血清钙水平和肝酶中没有临床上有意义的显著差异。
实施例1和2表明KRX-0502可以治疗缺铁性贫血而无IV铁对LVH的有害作用。FGF23的降低和血红蛋白的纠正可协同有助于LVH和心力衰竭的治疗而无红细胞生成素刺激剂(发病率和死亡率风险提高)和IV铁(LVH增加)的负面作用。
最后，应注意，实施本文公开的实施方案有备选方式。因此，本发明实施方案被视为说明性的而非限制性的。此外，权利要求书不限于本文给出的详细资料，而有赋予其整个范围及其等同内容的权利。
本文引用的所有参考文献均通过引用以其整体结合到本文中并用于所有目的，其程度与各单独的出版物或专利或专利申请具体而单独指明通过引用以其整体予以结合用于所有目的一样。

Claims (12)

1.降低与患有慢性肾病的对象的不利心脏事件有关的死亡率和发病率的方法，所述方法包括以1g-18g范围的量将枸橼酸铁口服给予慢性肾病患者。
2.权利要求1的方法，其中所述慢性肾病患者是终末期肾病患者。
3.权利要求1的方法，其中所述慢性肾病患者是非透析慢性肾病患者。
4.权利要求1的方法，其中所述枸橼酸铁以片剂剂型给予。
5.权利要求4的方法，其中所述片剂剂型包含1克枸橼酸铁。
6.权利要求1的方法，其中所述不利心脏事件选自：心力衰竭、室性心律失常、心肌梗死、左心室(LV)射血分数降低、心源性猝死、主动脉根部扩张和脑血管事件。
7.权利要求1的方法，其中所述枸橼酸铁升高对象的血红蛋白水平至超出10g/dL的水平。
8.权利要求1的方法，其中与基线相比达，所述枸橼酸铁降低对象的FGF-23水平达至少30％。
9.降低患有慢性肾病的对象的不利心脏事件的发生率或风险的方法，所述方法包括以1g-18g范围的量将枸橼酸铁口服给予慢性肾病患者。
10.降低与患有慢性肾病的对象的不利心脏事件有关的住院的发生率或风险的方法，所述方法包括以1g-18g范围的量将枸橼酸铁口服给予慢性肾病患者。
11.降低患有慢性肾病的对象的心源性猝死的发生率或风险的方法，所述方法包括以1g-18g范围的量将枸橼酸铁口服给予慢性肾病患者。
12.治疗患有慢性肾病的对象的左心室肥大(LVH)的方法，所述方法包括以1g-18g范围的量将枸橼酸铁口服给予慢性肾病患者。
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