KR0184339B1 - 1일-1회 메토프롤롤 경구용 제형 - Google Patents

1일-1회 메토프롤롤 경구용 제형 Download PDF

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알. 바이첼 아난드
더블류. 맥콜 트로이
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존 브이.텔리 쥬니어
에드워드 멘델 컴퍼니 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 겔화제, 불활성 제약학상 희석제, 양이온성 가교제를 포함하는 지속-방출성 부형제를 포함하는 메토프롤롤 약제 제형의 지속방출성 경구용 고형 제형을 제공하는 것이다. 본 발명의 제형은 적어도 24시간 동안 메토프롤롤의 방출을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 제형의 제조방법 및 그를 이용한 치료방법에도 관계한다.

Description

[발명의 명칭]
1일-1회 메토프롤롤 경구용 제형
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
서방성 제품의 이점들은 제약학 분야에서 잘 알려져 있는데, 이는 약물의 목적 혈중농도를 달성하기 위해서 필요한 약물의 투여 횟수를 줄임으로써 환자의 컴플라이언스를 증가시킴과 동시에 비교적 긴 기간에 걸쳐서 약물의 목적 혈중농도를 유지할 수 있는 능력을 포함한다. 이러한 이점들은 매우 다양한 방법에 의해 달성되어 왔다.
예를들어, 여러 가지 수화겔들이 서방성 약물용으로 기술되어 왔으며, 이들 중 일부는 합성된 것이지만, 대부분은 반합성된 것이거나 천연물이다. 소수는 합성 및 비합성 물질을 모두 포함한다. 그러나, 상기 시스템들중의 일부는 특별한 공정 및 생산설비를 필요로 하고, 더우기 이들 시스템중 일부는 가변성 약물 방출을 나타낼 여지가 있다.
경구용 서방성 배송 시스템은 이상적으로 방출속도 및 거동이 생리적 및 대시간치료법 요구에 부합되도록 제조될 수 있는 것이어야 한다.
다수의 서방성 및 지속방출성 제형들이 이미 알려져 있지만, 종종 특정한 지속-방출성 제형이 특정한 약물에 대한 목적 지속방출을 제공할지 여부를 쉽게 예측할 수 없고, 섭취될 때 목적 속도로 방출되는 그러한 약물의 지속방출성 제형을 수득하기 위해서 상당한 실험이 수행될 필요가 있다는 사실이 일반적으로 알려져 왔다.
선행기술에 있어서 서방성 메토프롤롤 제형에 관계되는 다수의 특허가 존재한다. 예를 들어, 미국특허 제 5,169,638호는 염기성 활성성분이 pH-독립적 서방성을 시현하는 분말 충진된 캡슐 형태의 부양성 서방성 제형을 기술하고 있다. 분말은 활성성분, 이것은 메토프롤롤일 수 있고, 폴리유로산(polyuronic acid)의 수용성염, pH-독립성 히드로콜로이드 겔화제(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필셀룰로오스) 및 결합제(HPMC)를 포함한다. 제형은 칼슘 이온 및 이산화탄소-생성물질을 포함하지 않고 위에서의 긴 체류시간을 갖도록 위액에 부유하는 것으로 언급되어 있다.
미국특허 제 4,792,452호는 메토프롤롤과 같은 염기성 약물에 대한 pH-독립성 방출을 제공한다고 하는 서방성 약제 조성물을 기술하고 있다. 이 제형은 알진산의 염인 pH-의존성 폴리머, pH-독립성 히드로콜로이드 겔화제 및 결합제를 포함한다. 알진산의 염은 바람직하게 알진산나트륨 또는 알진산칼륨이다. 히드로콜로이드 겔화제에 대한 알진산염의 중량비는 0.1:1 내지 10:1의 범위내이고, 제형은 칼슘 이온 및 이산화탄소-생성 물질을 포함하지 않는다.
미국특허 제 4,957,745호도 서방성 메토프롤롤을 기술하고 있다. 이 조제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하거나 포함하지 않으면서 에틸셀룰로오스를 포함하는 폴리머 막으로 코팅된 메토프롤롤을 함유하는 다수의 비드를 포함한다.
미국특허 제4,871,549호는 메토프롤롤, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 소디움 스타치 글리콜레이트 또는 카르복시메틸셀룰로오스 소디움과 같은 팽윤제를 포함하고, 약물 방출이 제한된 시간 이후의 막의 폭발에 의해 일어나도록 수불용성 코팅재료로 코팅된 시간제어 폭발 시스템(time controlled explosion system)을 기술하고 있다.
미국특허 제 5,081,154호는 5.5 초과의 pH에서 용해성인 음이온성 폴리머 및 수불용성 4급 암모니움 치환된 아크릴 폴리머로 코팅된 경구용 조성물내의 메토프롤롤 숙시네이트에 관계한다.
이전에, 불균일분산(heterodisperse) 다당류 부형제 시스템 및 서방성 경구용 고형 조제 형태가 미국특허 제 4,994,276호, 동 5,128,143호 및 동 5,135,757호에 기술되어 있다(모두 본원에 참고자료로 첨부). 이들 시스템들은 본 발명의 양수인인 에드워드 멘델 컴퍼니 인코퍼레이티드(Edward Mendell Co., Inc., Patterson, N.Y.)에 의해 상표명 TIMERxTM하에 시판되고 있다. 이들 특허들은 참고로 본원에 첨부된다.
[발명의 목적 및 개요]
본 발명의 목적은 제형이 사용환경(예컨대, 위장관)에 노출될 때 적어도 약 24시간의 기간에 걸쳐서 메토프롤롤을 방출하는 경구용 고형 지속방출성 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 환자에게 1일-1회 베이스로 투여될 수 있거나 또는 목적으로 하는 긴 시간간격으로 투여될 수 있는 지속방출성 메토프롤롤 제형의 제조방법을 제공하는 것이다.
상술한 목적과 기타의 목적들은 본 발명에 의해 달성되는데, 본 발명은 부분적으로 치료유량의 메토프롤롤, 및 헤테로다당류 검; 예컨대, 단당류, 이당류, 다가알콜, 또는 이들의 혼합물로부터 구성되는 군으로부터 선택된 불활성 희석제; 유요량의 제약학상 허용가능한 수용성 양이온성 가교제를 함유하여, 제형이 환경 유체에 노출될 때 적어도 약 24시간 동안 약물의 지속방출을 제공하는 지속방출성 매트릭스를 포함하는 서방성 제형에 관계한다.
본 발명의 특정한 바람직한 실시양태에 있어서, 검은 최종 제품의 약 8중량%부터 약 35중량%까지의 양으로 포함된다. 약물 대 검의 비율은 예컨대, 약 1:1부터 약 1:5일 수 있고, 더욱 바람직하게는 약 1:1.5부터 약 1:4까지이다. 본 발명은 또한 사람 환자에게 치료효과를 부여하는데 필요한 양의 메토프롤롤 또는 그의 제약학상 허용되는 염; 약 25%부터 약 35%까지의 헤테로다당류 검; 및 단당류, 이당류, 다가알콜, 및 이들의 혼합물로부터 구성되는 군으로부터 선택된 불활성 제약학상 희석제를 포함하는 메토프롤롤 또는 그의 염의 지속방출성 경구용 고형 제형에도 관계한다. 메토프롤롤 대 헤테로다당류 검의 비율은 약 1:1부터 약 1:5까지이다. 제형은 환경 유체에 노출될 때 적어도 약 24시간 동안 메토프롤롤의 지속방출을 제공한다.
본 발명의 제형은 정제와 같은 제약학상 허용되는 경구용 고형 제형으로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 약 8%부터 약 35%까지의 헤테로다당류 검 및 검이 환경 유체에 노출될 때 겔강도를 증가시키기 위해 헤테로다당류 검을 가교시킬 수 있는 약 1%부터 약 20%까지의 양이온성 가교제 및 불활성 제약학상 희석제를 포함하는 지속방출성 매트릭스를 제조하는 단계를 포함하는 메토프롤롤의 지속방출성 제형의 제조방법에도 관계한다. 지속방출성 매트릭스는 메토프롤롤 또는 그의 제약학상 허용되는 염과 약물 대 검의 비율이 약 1:1부터 약 1:5까지가 되도록 결합되어; 최종 제품으로 제조된다. 예를 들어, 그 결과 혼합물은 각 정제가 적어도 약 24시간 동안의 치료효과를 제공하기에 충분한 도스의 메토프롤롤을 포함하도록 정제화될 수 있다.
본 발명은 지속방출성 메토프롤롤 정제를 환자에게 경구투여하여, 적어도 약 24시간 동안 약물의 치료유효 혈중농도를 제공하는 단계를 포함하는 환자의 치료방법에도 관계한다.
본 발명의 목적상 지속방출성이라 함은 약물의 치료상 유리한 혈중농도(단, 독성 농도 미만)가 장기간에 걸쳐서 유지되도록, 예컨대, 24시간 제형을 제공하도록 치료활성 약물이 제형으로부터 느린 속도로 방출됨을 의미한다.
본 발명의 목적상 환경 유체(environmental fluid)라 함은 예컨대, 생체내 용해시험에 이용된 것과 같은 수용액 또는 위장관액을 포괄하는 의미이다.
[발명의 상세한 설명]
메토프롤롤은 베타1-선택성(심장선택성) 아드레날린 수용체 차단제이다. 메토프롤롤은 심장의 산소요구를 감소시키고 심장박동속도를 느리게 하고 휴식 및 운동시에 심박출량을 감소시키며; 다른 여러 가지 중에서 심장수축 혈압을 낮춘다. 이 약물은 미국에서는 50mg 및 100mg 정제 형태의 주석산염(Lopresso, Geigy Pharmaceuticals)으로 시판되고 있다. 효과적인 1일 용량은 100mg 내지450mg이고, Lopressor는 통상 1일 2회 100mg씩 투약된다. 미국에서 메토프롤롤은
또한 숙신산염 형태의 50mg, 100mg 및 200mg 장기방출성 정제(Toprol XLTM, Astra Pharmaecutical Products, Inc.)로 구매할 수 있는데, 이는 1일 1회 투약될 수 있다.
본 출원인의 이전의 미국특허 제 4,994,276호, 동 5,128,143호 및 동 5,135,757호에 보고된 바와 같이, 서로 상승작용을 나타내는 헤테로- 및 호모-다당류를 모두, 예컨대 두 가지 이상의 다당류 검의 조합을 포함하는 본 발명의 불균일분산성 부형제(heterodisperse excipient)는, 상기 검들을 각각 단독으로 사용할 경우에 기대되는 것보다 높은 점도 및 빠른 수화를 일으켜, 그 결과로서 생기는 겔은 보다 빨리 형성되고 더욱 견고하게 된다.
본 발명에서 헤테로다당류, 예컨대, 크산탄 검만 포함하는 지속방출성 부형제는 제형이 예컨대, 수용액 또는 위장관액과 같은 사용환경의 유체에 노출될 때 제형으로부터 약물방출의 초기 폭발(burst)을 방지하지 않고, 불용성 약물의 적정한 지속방출을 제공하기에 충분하여 24시간 제형을 제공한다는 사실이 밝혀졌다.
본 발명에서 사용될 때 헤테로다당류라는 용어는 두 종류 이상의 당 단위를 포함하는 수용성 다당류로서 정의되며, 이러한 헤테로다당류는 분지된 구조 또는 나선형의 구조를 갖고, 탁월한 수-위킹 특성(water-wicking properties) 및 큰 증점특성을 갖는다.
특히 바람직한 헤테로다당류는 고분자량(106) 헤테로다당류인 크산탄 검이다. 다른 바람직한 헤테로다당류는 탈아실화-크산탄 검, 카르복시메틸에테르, 및 프로필렌 글리콜 에스테르와 같은 크산탄 검의 유도체들을 포함한다.
본 발명의 지속방출성 제형은 실질상 약물의 용해도에 영향을 받지 않고 마찬가지로 위장관액의 길이에 따른 수소이온농도의 변화에도 영향을 받지 않는다. 즉, 본 발명의 제형은 pH-독립성이다.
약물의 지속방출성이 단지 헤테로다당류에 의해서만 제공되는 특정한 바람직한 실시양태에 있어서, 지속방출성 메토프롤롤 제형은 약 25%부터 약 35%까지의 헤테로다당류를 포함한다.
다른 바람직한 실시양태에 있어서, 지속방출성매트릭스는 양이온성 가교제, 예컨대, 1가 또는 다가 금속 양이온을 추가로 포함한다. 바람직한 염은 여러 가지 알칼리 금속 및/또는 알칼리 토금속 황산염, 염화물, 붕산염, 브롬화물, 시트르산염, 아세트산염, 젖산염등을 포함하는 무기염이다. 적합한 양이온성 가교제의 구체적인 예로는 황산칼슘, 염화나트륨, 황산칼륨, 탄산나트륨, 염화리튬, 인산삼칼륨, 붕산나트륨, 브롬화칼륨, 플루오르화칼륨, 중탄산나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 젖산칼슘, 황산마그네슘, 및 플루오르화나트륨을 포함한다. 다가 금속 양이온들이 이용될 수도 있지만, 바람직한 양이온성 가교제들은 2가 금속 양이온이다. 특히 바람직한 염은 황산칼슘 및 염화나트륨이다. 이러한 실시양태에 있어서, 헤테로다당류 검은 바람직하게 제형의 약 8%부터 약 35%까지의 양으로 포함되고, 양이온성 가교제는 본 발명의 지속방출성 부형제내에 지속방출성 부형제의 약 1중량%부터 약 20중량%까지의 양 및 최종 제형의 약 1중량%부터 약 20중량%까지의 양으로 포함된다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 있어서, 헤테로다당류 검은 지속방출성 매트릭스의 약 15%부터 약 30%를 구성하고, 양이온성 가교제는 지속방출성 매트릭스의 약 10중량%를 구성한다.
본 발명의 지속방출성 매트릭스의 불활성 충전물은 바람직하게 단당류, 이당류, 또는 다가 알콜, 미리제조된 직접압축 희석제 및/또는 이들의 혼합물을 포함하는 제약학상 허용가능한 당을 포한한다. 적합한 불활성 제약학상 충전물의 예는 수크로오스, 덱스트로오스, 락토오스, 미정성 셀룰로오스, 프럭토오스, 크실리톨, 소르비톨, 전분, 이들의 혼합물등을 포함한다. 만약 혼합물이 습식과립화를 거치지 않고 제조되고 최종 혼합물이 정제화된다면, 전부 또는 일부의 활성 희석제는 미리 제조된 직접 압축 희석제를 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 직접 압축 희석제는 제약학 분야에서 널리 사용되고 있고 다양한 판매원으로부터 구입할 수 있다. 이러한 미리 제조된 직접 압축 부형제들은 Emcocel,(미정성 셀 룰로오스,N.F.), Emdax(덱스트레이트, N.F.) 및 Tab-Fine(수크로오스, 프럭토오스, 및 덱스트로오스를 포함하는 다수의 직접-압축 당들)을 포함한다. 이들은 모두 에드워드 멘델사(Edward Mendell Co., Inc., Patterson, New York)로부터 구매할 수 있다. 다른 직접-압축 희석제들은 Sheffield Chemical(Union, N.J. 07083)으로부터의 무수 락토오스(락토오스 N.F., 무수 직접 정제화); Degussa(D-600 Frankfurt (Main) Germany)로부터의 Elcems, G-250(분말화된 셀룰로오스, N.F.); Foremost Whey Products(Banaboo, Wl53913)로부터의 Fast-Flo Lactose,(Lactose, N.F., 분무 건조); Grain Processing Corp.(Muscatine, IA 52761)로부터의 Maltrin,(응집된 말트로덱스트린); Roquette Corp.(645 5th Ave., New York, NY 10022)로부터의 Neosorb 60,(소르비톨, N.F., 직접-압축); Ingredient Technology, Inc.(Pennsauken, NJ 08110)으로부터의 Nu-Tab,(압축가능한 당, N.F.); GAF Corp.,(New York, NY 10020)로부터의 Poly-plasdone XL,(크로스포비돈, N.F., 가교-폴리비닐-피롤리돈); Generichem Corp.(Little Falls, NJ 07424)로부터의 Primojel,(소디움 스타치 글리콜레이트, N.F., 카르복시메틸 스타치); Edward Mendell Co.(Carmel, NY 10512)으로부터의 Solka Floc,(셀룰로오스 플록); Foremost Whey Products(Baraboo, Wl 53913) 및 DMV Corp.(Vehgel, Holland)로부터의 Fast-Flo lactose,(락토오스 N.F., 분무건조) ; 및 Colorcon, Inc.(West Point, PA 19486)로부터의 Sta-Rx 1500,(전분 1500) (예비겔화된 전분, N.F., 압축가능)을 포함한다. 그러나, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스 또는 이들의 혼합물이 이용되는 것이 바람직하다.
본 발명의 지속방출성 매트릭스는 넓은 범위의 서로 상이한 입도분포에 대해 균일한 패킹특성을 갖고 약물 및 윤활제 분말 첨가후의 직접압축법 또는 습식과립화중 한 가지 방법에 의해 정제로 가공될 수 있다.
습식과립화 기술에 있어서, 양이온성 가교제를 포함하거나 포함하지 않는 헤테로다당류 및 불활성 충전물의 목적량은 서로 혼합되고 이어서 물, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 알콜등과 같은 습윤제가 첨가되어 함습 매스(moistened mass)로 제조될 수 있다. 그 다음으로, 함습 매스는 건조된다. 건조된 매스는 이어서 종래의 장치에 의해 목적 입도를 수득하기 위해 제분된다.
일단 본 발명의 지속방출성 부형제가 제조되면, 그 이후에 그것을 메토프롤롤과 예컨대, V-혼합기를 이용하거나 또는 습식과립화를 통해서 혼합할 수 있다. 칼슘 및 마그네슘 소프를 포함하는 유효량의 일반적으로 허용되는 제약학상 윤활제가 약물이 첨가될 때 또는 어떠한 경우라도 상기 제형으로 압축하기 이전에 상술한 부형제 성분이 첨가될 수 있다. 하나의 바람직한 윤활제의 예는 고형 제형의 약 0.5중량%부터 약 3중량%의 양의 스테아르산 마그네슘이다. 특히 바람직한 윤활제는 소디움 스테아릴 푸마레이트이다(NF, 에드워드 멘델사로부터 상표명 Pruv하에 상업적으로 수득가능).
본 발명의 특정한 바람직한 실시양태에 있어서, 지속방출성 매트릭스는 제형이 사용환경내의 유체에 노출될 때, 헤테로다당류에 의해 형성된 친수성 매트릭스를 붕괴시키지 않으면서 검의 수화를 서행시키는데 유효한 양의 소수성 물질을 추가로 포함할 수 있다. 이것은 약물의 혼입 이전에 지속방출성 매트릭스를 소수성 물질의 용액 또는 분산액과 함께 과립화함으로써 달성될 수 있다. 소수성 물질은 에틸셀룰로오스, 아크릴 및/또는 메타크릴산 중합체 또는 공중합체, 수소첨가 식물성유, 제인, 및 기타의 당업자들에게 공지된 제약학상 허용되는 소수성 물질들로부터 선택될 수 있다. 다른 알킬 셀룰로오스와 같은 다른 소수성 셀룰로오스 물질이 이용될 수도 있다. 지속방출성 매트릭스내에 혼입되는 소수성물질의 양은 환경 유체에 노출될 때 형성된 친수성 매트릭스를 붕괴시키지 않으면서 검의 수화를 서행시키기에 유효한 양이다. 본 발명의 특정한 바람직한 실시양태에 있어서, 소수성 물질은 지속방출성 매트릭스내에 약 1중량%부터 약 20중량%까지의 양으로 포함될 수 있다. 더욱 바람직하게 소수성 물질은 지속방출성 매트릭스내에 최종 제형의 약 3중량%부터 약 12중량%까지의 양으로, 가장 바람직하게는 약 5중량%부터 약 10중량%까지의 양으로 포함될 수 있다. 소수성 물질은 제형내에 혼입되기 위해 유기용매내에 용해되거나 또는 수용액에 분산될 수 있다.
본 발명의 제형은 바람직하게 정제이다. 그러나, 성분들은 또한 캡슐로 제형화되거나, 추출되어, 펠렛등을 형성하기 위해 활성 약물과 함께 구상화될 수 있다.
본 발명의 특정한 실시양태에 있어서, 정제의 단일 배치를 형성하기에 충분한 양의 복합 혼합물은, 이어서 종래의 생산 스케일 타정기에 의해 보통 압력으로 즉, 약 2000-1600 lbs/sq in.로 정제화된다. 그러나, 혼합물은 위액에 노출될 때 그의 수화가 곤란한 정도로 압축되어서는 안된다. 평균 정제중량은 약 300mg부터 약 950mg까지이다. 약 100mg의 약물을 함유하는 메토프롤롤 정제의 경우, 정제중량은 약 450mg부터 950mg까지이다.
본 발명의 과립화된 부형제의 평균 입도는 약 50μ부터 약 400μ까지이고, 바람직하게 약 185μ부터 약 265μ까지의 범위내이다. 과립의 입도는 별로 중요하지 않고, 중요한 파라미터는 과립의 평균 입도로서 제약학상 허용가능한 정제를 만드는 직접 압축가능한 부형제의 생성을 허용해야만 한다. 본 발명의 과립의 목적 탭밀도(tab density) 및 용적밀도는 통상적으로 약 0.3부터 약 0.8g/ml까지이고, 평균밀도는 약 0.5부터 약 0.7g/ml까지이다. 최선의 결과를 위해서, 본 발명의 과립으로부터 형성되는 정제는 약 6부터 약 8kg까지의 경도이다. 본 발명에 따라 제조된 과립의 평균 유량은 약 25부터 약 40g/sec이다. 회전 타정기에 의해 압축된 정제는 불활성 당 성분에 대해 독립적인 강도 거동을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 대부분의 정제 표면의 주사 전자 광현미경 사진을 통해서 정제 표면 및 파쇄 단면 모두에서 압축시 광범위한 가소성 변형이 일어난다는 증거를 얻을 수 있고, 또한 그를 통해서 초기의 용매 유입 및 용액 유출이 일어날 수 있는 표면 구멍들이 존재한다는 것도 확인할 수 있다.
본 발명의 단위 용량의 제형(예컨대, 정제)내에 혼입된 메토프롤롤 또는 그의 염의 양은 주석산염을 기초로 할 때, 50mg, 100mg 또는 200mg일 수 있다. 물론 다른 메토프롤롤 염이 이용되는 경우에는, 포함되어야 하는 특정 메토프롤롤 염의 중량은 주석산염과 동가 중량을 기준으로 계산될 수 있다.
[바람직한 실시예의 상세한 설명]
이하에서 본 발명의 여러 가지 양상을 실시예를 들어 설명한다. 이들은 어떠한 방식으로든 본 발명의 특허청구범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
[실시예 1-3]
필수량의 크산탄 검, 덱스트로오스 및 황산칼슘을 고속 혼합기/과립기를 이용하여 2분간 건식혼합하여 지속방출성 부형제를 제조하였다. 초퍼/임펠러를 작동시키면서, 수분을 첨가하고 혼합물을 2분간 과립화한다. 이어서 과립을 유동상 건조기로 LOD(loss on drying weight: 건조감량)가 약 4% 및 7% 사이가 되도록 건조한다. 그 다음으로 과립을 20메쉬 스크린을 이용하여 분쇄한다. 실시예 1-3의 지속방출성 부형제들의 성분은 하기 표 1에 나타내었다:
다음으로, 상술한 바와 같이 하여 제조된 지속-방출성 부형제를 목적량의 약물(이하의 실시예에서 주석산염으로 제공된 메토프롤롤)과 V-혼합기를 이용하여 10분간 건식혼합한다. 적당량의 정제화 윤활제 Pruv ,(소디움 스테아릴 푸마레이트, NF, 에드워드 멘델사로부터 상업적으로 구매가능)를 첨가하여 혼합물을 5분간 더 혼합한다. 이러한 최종 혼합물을 각각 100mg의 메토프롤롤을 함유하는 정제로 압축한다. 실시예 1의 정제는 618.5mg이었다. 실시예 2의 정제는 618.5mg이었다. 실시예 3의 정제는 618.5mg이었다. 실시예 1의 정제의 약물:검 비율은 1:1.5이었다. 실시예 2의 정제의 약물:검 비율은 1:0.75이었다. 실시예 3의 정제의 약물:검 비율은 1:1.5이었다. 실시예 1-3의 정제들의 성분은 하기 표 2에 나타내었다:
이어서 실시예 1-3의 정제에 대하여 용해시험을 행하였다. 용해시험은 자동 USP 용해시험장치(Paddle Tpye II, pH 6.8 버퍼, 100rpm)를 이용하여 실시하였다. 결과는 하기 표 3에 나타내었다:
상기 표 3의 결과로부터, 더 많은 양의 검으로 제조된 제형이 더 느린 약물방출속도를 제공한다는 사실을 확인할 수 있다. 또한 단일 검 시스템내 황산칼슘의 첨가가 황산칼슘을 포함하지 않는 제형에 비해 더 빠른 약물 방출속도를 초래한다는 것도 확인할 수 있다. 따라서 상기 결과를 통해서 실시예 1의 정제가 경구용 고형 제형으로서 24시간에 걸쳐 약물 배송에 적합하다는 것을 알 수 있다.
상술된 실시예들은 배타적인 의미를 지니는 것은 아니다. 본 발명의 많은 다른 변형들이 당업자들에게 자명할 것이고, 첨부된 특허청구범위의 범주내에 존재하는 것으로 예상된다.

Claims (28)

  1. 사람 환자에게 치료효과를 부여하는데 필요한 양의 메토프롤롤 또는 제약학상 허용되는 염; 및 약 8%부터 약 35%까지의 양의 헤테로다당류 검; 제형이 환경 유체에 노출될 때 겔강도를 증가시키기 위해 헤테로다당류 검을 가교시킬 수 있는 약 0.5%부터 약 20%까지의 양이온성 가교제; 및 불활성 제약학상 희석제를 포함하는 지속방출성 매트릭스를 포함하고; 메토프롤롤 대 상기 헤테로다당류 검의 비율은 약 1:1부터 약 1:5까지이고, 제형이 환경 유체에 노출될 때 적어도 약 24시간 동안 메토프롤롤의 지속방출을 제공하는 메토프롤롤 또는 그의 염의 지속방출성 경구용 고형 제형.
  2. 제1항에 있어서, 약물 대 검의 비율이 약 1:1.5부터 약 1:4인 경구용 고형 제형.
  3. 제1항에 있어서, 상기 양이온성 가교제가 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 황산염, 염화물, 붕산염, 브롬화물, 시트르산염, 아세트산염, 또는 젖산염을 포함하는 경구용 고형 제형.
  4. 제3항에 있어서, 상기 양이온성 가교제가 황산칼슘을 포함하는 경구용 고형 제형.
  5. 제1항에 있어서, 상기 불활성 제약학상 희석제가 단당류, 이당류, 다가알콜, 미정성 셀룰로오스, 전분 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 경구용 고형 제형.
  6. 제1항에 있어서, 상기 불활성 희석제가 상기 제형내에 혼입되기 이전에 직접압축가능한 것인 경구용 고형 제형.
  7. 제5항에 있어서, 상기 불활성 희석제가 수크로오스, 덱스트로오스, 락토오스, 미정성 셀룰로오스, 프럭토오스, 크실리톨, 소르비톨, 전분 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 경구용 고형 제형.
  8. 제6항에 있어서, 상기 불활성 희석제가 압축가능한 미정성 셀룰로오스, 덱스트레이트, 직접 압축가능한 슈가, 직접정제화된 무수 락토오스, 분말화된 셀룰로오스, 분무 건조된 락토오스, 응집된 말토덱스트린, 직접압축 소르비톨, 크로스포비돈, 소디움 스타치 글리콜레이트, 카르복시메틸 스타치, 셀룰로오스 플록, 미리 겔화된 스타치, 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 경구용 고형 제형.
  9. 제1항 내지 제8항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 양이온성 가교제가 상기 제형의 약 10중량%를 구성하는 경구용 고형 제형.
  10. 제1항 내지 제8항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 제형이 알킬셀룰로오스, 아크릴 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 및 전술한 것들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 소수성 물질을 추가로 포함하고, 상기 약물의 혼입 이전에, 상기 소수성 물질이 환경 유체내에 노출될 때 상기 검의 수화를 서행시키기에 유효한 양으로 포함된 경구용 고형 제형.
  11. 제10항에 있어서, 상기 소수성 폴리머가 에틸셀룰로오스를 포함하는 경구용 고형 제형.
  12. 제10항에 있어서, 상기 소수성물질이 상기 제형의 약 1중량%부터 약 20중량%까지를 구성하는 경구용 고형 제형.
  13. 제12항에 있어서, 상기 소수성물질이 상기 제형의 약 5중량%부터 약 10중량%까지를 구성하는 경구용 고형 제형.
  14. 제1 내지 8항 및 제11 내지 13항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 제형이 정제인 경구용 고형 제형.
  15. 제1 내지 8항 및 제11 내지 13항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 제형이 50mg, 100mg 또는 200mg의 메토프롤롤을 포함하는 경구용 고형 제형.
  16. 제1 내지 8항 및 제11 내지 13항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 지속방출성 매트릭스가 응집된 입자들을 포함하는 경구용 고형 제형.
  17. 약 8%부터 약 35%까지의 양의 헤테로다당류 검 및 상기 검이 환경 유체에 노출될 때 겔강도를 증가시키기 위해 헤테로다당류 검을 가교시킬 수 있는 약 1%부터 약 20%까지의 양이온성 가교제 및 불활성 제약학상 희석제를 포함하는 지속방출성 매트릭스를 제조하는 단계; 상기 지속방출성 매트릭스를 메토프롤롤 또는 제약학상 허용되는 염과 약물 대 검 비율이 약 1:1부터 약 1:5까지가 되도록 혼합하는 단계; 및 그 결과로서 생긴 혼합물을 각 정제가 적어도 약 24시간 동안 치료효과를 제공하기에 충분한 도스의 메토프롤롤을 포함하도록 정제화하는 단계를 포함하는 메토프롤롤의 24시간 제형의 제조방법.
  18. 약 8%부터 약 35%까지의 양의 헤테로다당류 검 및 제형이 환경 유체에 노출될 때 겔강도를 증가시키기 위해 헤테로다당류 검을 가교시킬 수 있는 약 1%부터 약 20%까지의 양이온성 가교제 및 불활성 제약학상 희석제를 포함하는 과립화된 지속방출성 매트릭스를 습식과립화에 의해 제조하는 단계; 상기 지속방출성 매트릭스를 메토프롤롤 또는 제약학상 허용되는 염과 약물 대 검 비율이 약 1:1부터 약 1:5까지가 되도록 혼합하는 단계; 및 그 결과로서 생긴 혼합물을 각 정제가 적어도 약 24시간 동안 치료효과를 제공하기에 충분한 도스의 메토프롤롤을 포함하도록 정제화하는 단계를 포함하는 메토프롤롤의 24시간 제형의 제조방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 방법이 정제화 이전에 상기 지속방출성 매트릭스 및 상기 메토프롤롤의 혼합물에 환경 유체에 노출될 때 상기 검의 수화를 서행시키기에 유효한 양의 소수성물질을 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  20. 제17항에 있어서, 상기 방법이 상기 정제 제형에서 약물 대 검의 비율이 약 1:1.5부터 약 1:4까지 되도록 하는 단계를 포함하는 방법.
  21. 제17항에 있어서, 상기 양이온성 가교제가 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 황산염, 염화물, 붕산염, 브롬화물, 시트르산염, 아세트산염, 또는 젖산염을 포함하고, 상기 소수성 물질이 알킬셀룰로오스, 아크릴 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 및 전술한 것들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  22. 제19항에 있어서, 상기 소수성 물질이 에틸셀룰로오스를 포함하고 상기 양이온성 가교제가 황산칼슘을 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 소수성 물질이 상기 제형의 약 1부터 10중량%까지를 구성하는 방법.
  24. 제17항에 있어서, 상기 방법이 상기 과립화된 지속방출성 매트릭스를 상기 메토프롤롤과 습식과립화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  25. 제17항에 있어서, 상기 헤테로다당류 검과 상기 양이온성 가교제가 응집체를 형성하도록 습식과립화하고, 상기 불활성 제약학상 희석제를 첨가하는 방법.
  26. 제17항에 있어서, 상기 헤테로다당류 검, 상기 양이온성 가교제 및 상기 불활성 제약학상 희석제가 상기 과립화된 지속방출성 매트릭스를 형성하도록 습식과립화하는 방법.
  27. 사람 환자에게 치료효과를 부여하는데 필요한 양의 메토프롤롤 또는 그의 제약학상 허용되는 염; 약 25%부터 약 35%까지의 양의 헤테로다당류 검; 및 불활성 제약학상 희석제를 포함하고; 메토프롤롤 대 상기 헤테로다당류 검의 비율이 약 1:1부터 약 1:5까지이며, 제형이 환경 유체에 노출될 때 적어도 24시간 동안의 메토프롤롤의 지속방출을 제공하는 메토프롤롤 또는 그의 염의 지속방출성 경구용 고형 제형.
  28. 제27항에 있어서, 상기 불활성 제약학상 희석제가 단당류, 이당류, 다가알콜, 전분, 미정성 셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 지속방출성 경구용 고형 제형.
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