MXPA06003100A - Formas de dosis de liberacion retardada. - Google Patents

Abstract

Una formulacion farmaceutica de liberacion retardada que comprende un nucleo que contiene un agentes activo (es decir, un farmaco) y un revestimiento de liberacion retardada aplicado por compresion. Que comprende una goma natural o sintetica aplicada a la superficie del nucleo.

Description

FORMAS DE DOSIS DE LIBERACIÓN RETARDADA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a . una forma de dosis para administración oral que preferiblemente suministra fármacos al colon. La presente invención está además relacionada con métodos para preparar tales formulaciones, y con métodos de tratamiento que utilizan tales formulaciones. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La administración especifica de fármacos y composiciones farmacéuticas al colon es importante en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades y condiciones . Las enfermedades del colon incluyen tales condiciones como mal dé Crohn, colitis (particularmente colitis ulcerativa), síndrome de colon irritable y similares. Estas enfermedades incluyen un espectro de trastornos inflamatorias del colon con hallazgos clínicos, epidemiológicos y patológicos en común, pero que carecen de una etiología definitiva. Tanto el mal de Crohn como la colitis ulcerativa se caracterizan por inflamación crónica en diversos sitios del tracto GI, generalmente el colon (es decir, la parte del intestino que va del cecal al recto) . El mal de Crohn parece afectar principalmente al cecal, en tanto que la colitis ulcerativa parece ir más allá del segundo giro colónico y afectar el ángulo esplénico. Dirigir fármacos al colon proporciona la capacidad de tratar localmente enfermedades del intestino grueso, evitando o diminuyendo efectos sistémicos de los fármacos, o la inconveniente y dolorosa administración transcolónica de fármacos. Además, existe una necesidad cada vez mayor de administrar fármacos al colon que pueden absorberse en este órgano, como esteroides, que podrían aumentar la eficiencia del tratamiento y permitir reducir la dosis efectiva necesaria. Godbillon, J., y colab., Br. J. Clin. Pharmacol. 19:113S (1985); Antonin, K.. H. y colab., Br. J. Clin. Pharmacal. 19.137S (1985); Fara, J. W., 3a. Conferencia Internacional sobre Absorción de Fármacos, Edinburgo, Escocia (1988). Para una reseña', ver Rubinstein, A., Biopharm. Fármaco Dispos. 11:465-475 (1990). Ya se han hecho varios intentos para proporcionar sistemas de administración oral de liberación controlada capaces de pasar por todo el tracto del intestino delgado, incluyendo el duodeno, yeyuno e íleon, de manera que los ingredientes activos puedan liberarse directamente en el colon, si se desea llegar a este sitio específico de administración. Sin embargo, dirigir fármacos a los lugares deseados en el canal alimentario puede ser complicado. Debido a su ubicación en la porción distal del canal alimentario, es particularmente difícil llegar al colon. El diseño de sistemas de administración colónica por vía oral debe tomar en cuenta factores como el pH del .canal alimentario y la presencia de enzimas en el estómago e intestino delgado. La alta acidez del tracto gástrico y la presencia de proteoliticos y otras enzimas genera un entorno altamente digestivo que desintegra fácilmente toda aquella forraulación farmacéutica que carezca de algún tipo de protección gastro-resistente. Típicamente, esta desintegración produciría un efecto en detrimento de la liberación retardada del agente activo. Las publicaciones PCT WO 02/072033 y WO 02/072034, cuyas revelaciones se incorporan a la presente por referencia, revelan formulaciones farmacéuticas cronoterapéuticas que comprenden un núcleo que contiene un agenté activo (es decir, un fármaco) y un revestimiento por compresión de liberación retardada, que comprendé una goma natural o sintética aplicada a la superficie del núcleo. Los conocedores de la técnica consideran deseable proporcionar un sistema de administración oral de liberación controlada que sea adaptable, para retardar la liberación de fármacos, como aquellos que se administran para el colon humano . OBJETOS Y SUMARIO DE LA INVENCIÓN Es un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosis farmacéutica oral que libere un fármaco en el colon de un humano luego de la ingestión oral de la forma de dosis.

Es otro objeto de ciertas modalidades de la presente invención proporcionar una forma de dosis farmacéutica oral que proporcione una liberación retardada de un fármaco al tracto gastrointestinal de un humano, de forma que el fármaco sea liberado en el colon. Es otro objeto de ciertas modalidades la presente invención proporcionar una forma de dosis farmacéutica oral que posea un núcleo que contenga un fármaco, donde el núcleo esté revestido por compresión con un revestimiento que proporcione una liberación retardada del fármaco desde la forma de dosis luego de administrar oralmente la forma de dosis a un paciente. Es otro objeto de ciertas modalidades la presente, invención proporcionar una forma de dosis farmacéutica oral que posea un núcleo que contenga un fármaco' revestido por compresión, con un revestimiento que proporcione una liberación retardada del fármaco al administrar oralmente la forma de dosis a un paciente. Es otro objeto de ciertas modalidades la presente invención proporcionar una forma de dosis que permita una dosificación de tiempo especifico para una amplia variedad de enfermedades . Es otro objeto de ciertas modalidades la presente invención proporcionar una forma de dosis que permita una dosificación especifica al colon para enfermedades como colitis ulcerativa, mal de Crohn y otras enfermedades que tipicamente son más sintomáticas del tracto gastrointestinal inferior. Es otro objeto de ciertas modalidades la presente invención proporcionar una forma de dosis que proporcione una liberación retardada de fármaco desde la forma de dosis, de tal forma que el fármaco se libere en el colon, seguido por una liberación sostenida del fármaco. Es otro objeto de ciertas modalidades la presente invención proporcionar una forma de dosis con revestimiento por compresión que posea una capa de liberación inmediata de fármacos que circunde un núcleo revestido por compresión, que proporcione una retardada de uno o varios fármaco desde l forma de dosis; opcionalmente, el núcleo proporciona posteriormente una liberación sostenida del fármaco. Es otro objeto de ciertas modalidades la presente-invención proporcionar una forma de dosis que proporcione un suministro de fármaco especifico a un lugar (por ejemplo el colon) . Es otro objeto de ciertas modalidades la presente invención desarrollar una. forma de dosis oral que proporcione una liberación programada del fármaco. Es otro objeto de ciertas modalidades la presente invención desarrollar una forma de dosis oral que proporcione una liberación pulsátil de un fármaco.

De conformidad con los objetos de la invención antes mencionados, la presente invención está dirigida en parte a una forma de dosis oral sólida, que comprende una forma de dosis oral sólida de liberación retardada, que comprende: un núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco, que puede absorberse en el colon, y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable (es decir, un diluyente) ; y un material de liberación retardada revestido por compresión en la superficie del núcleo, donde el material de liberación comprende una o más gomas naturales o sintéticas; donde la forma de dosis esencialmente no proporciona liberación sino hasta cuando menos 6 horas, o cuando menos 8 horas después de iniciarse una prueba de disolución in vitro utilizando uñ aparato USP tipo III con una solución de 250 mL (pH 1.5) a 15 dpm (inmersiones por minuto) . En ciertas modalidades, la -presente invención está también dirigida a una forma de dosis sólida oral de liberación retardada, que comprende un núcleo que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco, y un material de revestimiento revestido por compresión sobre el núcleo, donde el material de revestimiento por_ compresión comprende una o más gomas naturales o sintéticas, donde el revestimiento por compresión retarda la liberación del fármaco desde la forma de dosis, de forma que luego de la •administración oral en humanos, la liberación inicial del fármaco desde la forma de dosis no ocurre sino cuando menos después de entrar a la parte media del intestino delgado. En ciertas modalidades, la presente invención está también dirigida a una forma de dosis sólida oral de liberación retardada, que comprende un núcleo que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco, y un material de liberación retardada revestido por compresión sobre el núcleo, donde el material de liberación retardada comprende una o más gomas naturales o sintéticas, donde el revestimiento por compresión retarda la liberación del fármaco desde la forma de dosis, de tal manera que después de la administración oral a humanos, la liberación inicial de la forma dé dosis no ocurre sino hasta después de entrar a la parte media del intestino delgado, y la liberación completa no ocurre sino hasta que la forma de dosis llega al colon. En ciertas modalidades, la presente invención está también dirigida . a una forma de dosis sólida oral de liberación retardada, que comprende un núcleo que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco, y un material de liberación retardada revestido por compresión sobre el núcleo, donde el material de liberación retardada comprende una o más gomas naturales o sintéticas, donde el revestimiento por compresión tiene una velocidad de disolución in vitro de la forma de dosis, al medirse mediante el aparato USP tipo III con una solución de 250 mi con pH 1.5 a 15 dpm, de 0% de fármaco liberado a las 3 horas, de entre 5% y 40% (por peso) de fármaco liberado tras 4 horas, de 30% a aproximadamente 90% (por peso) de fármaco liberado tras 5 horas, y más de 60% (por peso) de fármaco liberado tras 6 horas, de forma que tras la administración oral a humanos, la liberación inicial del fármaco desde la forma de dosis no ocurre sino hasta después de entrar a la parte media del intestino delgado tras la administración a humanos. En ciertas modalidades, la presente . invención está también dirigida a una forma de dosis sólida oral de liberación retardada, que comprende un núcleo que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco, y un material dé liberación retardada revestido pór compresión sobre el núcleo, donde el material de liberación retardada comprende una o más gomas naturales o sintéticas, donde- el revestimiento por compresión retarda la liberación del fármaco desde la forma de dosis, de forma que tras la administración oral a humanos, la forma de dosis libera cuando menos 50 por ciento del fármaco en el colon. En ciertas modalidades, la presente invención está también dirigida a una forma de dosis sólida, oral de liberación retardada,' que contiene un núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco, de entre 5 a 20% de desintegrante, y un material de liberación retardada revestido por compresión sobre el núcleo, donde el material de liberación retardada comprende una o más gomas naturales o sintéticas, donde el revestimiento por compresión retarda la liberación del fármaco desde la forma de dosis hasta después de que el fármaco alcanza cuando menos la parte media del intestino delgado tras la administración oral a humanos . En ciertas modalidades preferidas, el desintegrante es un superdesintegrante incorporado ai núcleo en una cantidad efectiva para causar la liberación de cuando menos un 50 por ciento de los fármacos en el colon dentro del transcurso de una hora luego de completarse el lapso para la liberación retardada. En ciertas modalidades preferidas, el revestimiento por compresión comprende una mezcla (es decir, una matriz) de goma de xantano, goma de algarrobilla y un sacárido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un monosacárido, un disacárido, un alcohol polihidrico o una combinación de estos. En ciertas modalidades preferidas, el núcleo es un núcleo de liberación inmediata que comprende el fármaco y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La presente invención está también dirigida en parte a una forma de dosis sólida oral de liberación retardada que comprenda un núcleo que comprenda' una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco, y un material aglomerado de liberación retardada revestido en el núcleo, donde el material aglomerado de liberación retardada comprende una goma seleccionada de, por ejemplo, un homopolisacárido, un heteropolisacárido y una mezcla de un homopolisacárido y un heteropolisacárido, junto con un • excipiente farmacéuticamente aceptable, donde el revestimiento por compresión es tal que tras la administración oral en humanos, el fármaco se libera en el colon . La presente invención está también dirigida en parte a una forma de dosis sólida oral de liberación retardada que comprende un núcleo que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco, y un desintegrante, y un material de liberación retardada revestido en el núcleo, donde el material de liberación retardada comprende una o más gomas naturales o sintéticas, donde el revestimiento por compresión retarda la liberación del fármaco desdé la forma de dosis durante un periodo predeterminado (es decir, hasta que la forma de dosis llega al colon humano tras la administración oral), donde se incluye el desintegrante en el núcleo en una cantidad efectiva para causar la liberación de cuando menos un 50 por ciento del fármaco en el colon dentro de un lapso de una hora luego de que el fármaco entra al colon. La presente invención está también dirigida en parte a una tableta sólida oral de liberación retardada que comprende un núcleo que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco, y un material de liberación retardada .revestido por compresión en el núcleo, donde el material de liberación retardada comprende una o más gomas naturales o sintéticas, donde las gomas comprenden entre un 6.5 y un 83 por ciento de la tableta por peso, donde el revestimiento por compresión retarda la liberación del fármaco de la forma de dosis de forma que tras la administración oral a un humano, cuando menos el 50% del fármaco se libera en el colon. La presente invención está además dirigida a una forma de dosis sólida oral de liberación retardada para fármacos a bajas dosis, que comprende un núcleo' que comprende entre 0.01 mg y 40 mg de un fármaco, un surfactante farmacéuticamente aceptable, y un material de liberación retardada revestido en el núcleo, donde el material de liberación retardada comprende una o más gomas naturales o sintéticas, donde el revestimiento por compresión comprende entre 75 y 94 por ciento del peso de la forma de dosis sólida oral, y la proporción de núcleo contra goma en el revestimiento por compresión es de entre 1:0.37 y 1:5, por peso, donde el revestimiento por compresión retarda la liberación del fármaco de la forma de dosis de forma que tras la administración oral a un humano, cuando menos el 50% del fármaco se libera en el colon. La presente invención está además dirigida en parte a una forma de dosis sólida oral de liberación retardada para fármacos a dosis relativamente altas, que comprende un núcleo que contiene entre 41 mg y 300 mg de un fármaco, y un material de liberación retardada revestido en el núcleo, donde el material de liberación retardada comprende una o más gomas naturales o sintéticas, donde la proporción de núcleo contra goma en el revestimiento por compresión es de entre 1:0.3 y 1:3, por peso, donde el peso total de la forma de dosis sólida oral es de entre 500 mg y 1,500 mg. La presente invención está además dirigida en parte a un método para preparar una forma dé dosis sólida oral de un fármaco,* que comprende preparar un núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco, y entre 5 a 20% de desintegrante, con base en el peso del núcleo, preparar un granulado de un material de liberación retardada que comprende una o más gomas sintéticas, revestir por compresión el granulado en el núcleo, donde el revestimiento por compresión retarda la liberación del fármaco de la forma de dosis hasta que el fármaco llega a cuando menos la parte media del intestino delgado tras la administración oral a humanos. En ciertas modalidades preferidas, el método además comprende preparar el granulado de material de liberación retardada granulando en húmedo una o más gomas naturales o sintéticas juntas con cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y secar el granulado resultante para obtener partículas aglomeradas del · material de liberación retardada. En ciertas modalidades, el método además comprende granular el glucocorticosteroide, el desintegrante y un diluyente inerte farmacéuticamente aceptable antes del paso de revestimiento por compresión. En ciertas modalidades preferidas, el desintegrante es un superdesintegrante incorporado al núcleo en una cantidad efectiva para causar la liberación de cuando menos un 50 por ciento del fármaco en el colon dentro de un lapso de una hora a partir de haberse completado el periodo para la liberación retardada. La presente invención está también dirigida a métodos de tratamiento que utilizan las formulaciones que se revelan en la presente. En ciertas modalidades preferidas, la presente invención está dirigida a un método para tratar el mal de Crohn y la colitis ulcerativa utilizando las formulaciones que se revelan en la presente. En ciertas modalidades, la forma de dosis oral proporciona un tiempo de retardo (liberación retardada del fármaco) tal que el fármaco se libera en cuando menos la parte media del intestino delgado de un humano, tras la administración oral a un humano. En ciertas modalidades, la liberación inicial del fármaco desde la forma de dosis no ocurre sino hasta después de que la forma de dosis entra al intestino delgado distal. En ciertas modalidades alternativas, la liberación inicial del fármaco desde la forma de dosis no ocurre sino hasta después de que la forma de dosis entra a la válvula ileocecal. En ciertas modalidades, la liberación inicial del fármaco desde la forma de dosis no ocurre sino hasta después de que la forma de dosis entra al colon ascendente. En ciertas modalidades, la ¦ liberación inicial del fármaco desde la forma de dosis no ocurre sino hasta después de que la forma de dosis entra al ángulo hepático. En ciertas modalidades, la liberación inicial del fármaco desde la forma de dosis no ocurre sino hasta después de que la forma de dosis entra al colon transverso. En ciertas modalidades, la forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la presente invención proporciona una velocidad de disolución in vitro de la forma de dosis", al medirse mediante el aparato ÜSP tipo III con una solución de 250 mi con pH 1.5 a 15 dpm, de 0% de fármaco liberado a las 3 horas, de entre 10% y 40% (por peso) de fármaco liberado tras 4 horas, de 60% a aproximadamente 90% (por peso) de fármaco liberado tras 5 horas, y más de 85% (por peso) de fármaco liberado tras 6 horas. En ciertas modalidades, la forma de- dosis sólida oral de liberación retardada de la presente proporciona una velocidad de disolución in vitro, al medirse mediante el aparato ÜSP tipo III con una solución de 250 mi con pH 1.5 a 15 dpm, en la que no se libera una cantidad significativa de fármaco a las 6 horas. En ciertas modalidades, la forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la presente proporciona una velocidad de disolución in vitro, al medirse mediante el aparato ÜSP tipo III con una solución de 250 mi con pH 1.5 a 15 dpm, en la que no se libera una cantidad significativa de fármaco a las 4 horas. En ciertas modalidades, la forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la presente invención proporciona un Tmax medio de entre 2 y aproximadamente 10 horas tras la administración oral. Preferiblemente, la forma de dosis sólida oral de liberación retardada proporciona un Tmax medio de entre 2 y aproximadamente 8 horas tras la administración oral. En ciertas modalidades, cuando menos el 75 por ciento del fármaco se libera de la forma de dosis en el colon. En ciertas modalidades, cuando menos el 90 por ciento del fármaco se libera desde la forma de dosis en el colon. En ciertas modalidades, la forma de dosis sólida oral de liberación retardada proporciona una liberación inicial de fármaco aproximadamente 4.91 ± 1.44 horas después de la administración oral a humanos, y una liberación completa aproximadamente 6.05 ± 3.31 después de la administración a humanos. En ciertas modalidades, la forma de dosis sólida oral de liberación retardada proporciona una liberación inicial de fármaco aproximadamente 3.34 ± 0.89 horas después de la administración oral a humanos, y una liberación completa aproximadamente 3.71 ± 0.94 tras la administración a humanos . En ciertas modalidades, la forma de dosis sólida oral de liberación retardada proporciona una liberación inicial de fármaco aproximadamente 3.10 ± 0.69 horas después de la administración oral a humanos, y una liberación completa aproximadamente 3.28 ± 0.71 tras la administración a humanos . En ciertas modalidades, la forma de dosis sólida oral de liberación retardada proporciona un efecto terapéutico local . En ciertas modalidades, La forma de dosis sólida oral de liberación retardada proporciona un efecto terapéutico sistémico. En ciertas modalidades, La forma de dosis sólida oral de liberación retardada proporciona . un. . efecto terapéutico sistémico y local. En ciertas modalidades preferidas, la forma de dosis oral libera cuando menos un 50 por ciento de los fármacos contenidos en el núcleo en el lapso de una hora, y preferiblemente cuando menos un 80 por ciento de los fármacos contenidos en el núcleo dentro del lapso de una o dos horas, luego del final del tiempo de retardo proporcionado por el revestimiento por compresión. En ciertas modalidades, la forma de dosis oral de la presente invención proporciona un tiempo de retardo tal que luego de la administración oral de la forma de dosis oral a un mamífero, el fármaco se libera en cuando menos la parte media del intestino delgado tras la administración oral a humanos . En ciertas modalidades preferidas, la forma de dosis oral proporciona un tiempo de retardo de entre 2 y 6 horas tras la administración oral de la forma de dosis. En ciertas modalidades preferidas, la forma de dosis oral proporciona un tiempo de retardo de entre 6 y 7 horas, con una liberación completa hacia las 8 o 9 horas, tras la administración oral de la forma de dosis. En otras ciertas modalidades preferidas, la forma de dosis oral proporciona un tiempo de retardo de entre 6 a 7 horas, con una liberación completa hacia las 7 u 8 horas, tras la administración oral de la forma de dosis.. En otras modalidades más, la formulación proporciona un tiempo de retardo de entre 9 a 12 horas, con una liberación completa a entre 11 y 13 horas después de la administración oral, preferiblemente un tiempo de retardo de entre 10 a 11 horas, seguida de una liberación completa a entre 11 y 12 horas después de la administración oral de la forma de dosis. En otras modalidades más, la formulación proporciona un tiempo de retardo de, por ejemplo, 3 a 12 horas, con una liberación completa del fármaco desde la forma de dosis en un lapso de 24 horas, o (alternativamente) tras 24 horas. El término "liberación retardada" se refiere, para propósitos de la presente invención, que la liberación del fármaco de retarda y el fármaco contenido en la forma de dosis esencialmente no se libera de la formulación hasta después de un cierto lapso, es decir, de manera que el fármaco no se libera al torrente sanguíneo del paciente inmediatamente después de que el paciente ingiera la tableta, sino sólo después de un período específico, por ejemplo un retardo de entre 4 a 9 horas. Para propósitos de la presente invención, liberación retardada es sinónimo de "retardo medido" o una liberación de fármaco tras un tiempo de retardo, o una liberación programada. El término "el fármaco se libera cuando, meno.s en la parte media del intestino delgado" significa, para propósitos de la presente invención, que el fármaco no se libera antes de entrar a la parte media del intestino delgado (es decir, el fármaco no se libera en el estómago o el intestino delgado proximal), sino que se libera en la parte media del intestino delgado o después de la parte media del intestino delgado (es decir, el fármaco puede liberarse en el colon ascendente, el colon transverso, etc.). El término "liberación sostenida"' se refiere, para propósitos de la presente invención, que una vez liberado el fármaco desde la formulación, se libera a un ritmo controlado de manera que se mantienen niveles terapéuticamente benéficos (pero por debajo de los niveles tóxicos) del medicamento en sangre durante un periodo extendido desde el inicio de la liberación del fármaco, es decir, proporcionando una liberación durante un lapso, es decir de entre 4 a 24 horas desde el punto de la liberación del fármaco a partir del tiempo de retardo. El término "Cmax" significa, para propósitos de la presente invención, la concentración máxima en plasma de un medicamento, lograda tras la administración de una sola dosis de una forma de dosis de conformidad con la presente invención. El término "Tmax" significa, para propósitos de la presente invención, el tiempo transcurrido entre la administración de una forma de dosis hasta el tiempo en que se logra la Cmax del medicamento. El término "medio"', para propósitos de la presente invención, y al utilizarse para definir un valor farmacocinático (por ejemplo Tmax) , representa el valor de la media aritmética medida en una población de pacientes. El término "fluido ambiental", para propósitos de la presente invención, abarca, por ejemplo, una solución acuosa (por ejemplo un baño de disolución in vitro) o fluido gastrointestinal . El término "fluido ambiental", para propósitos de la presente invención, abarca, por ejemplo, una solución acuosa, (es decir, un baño de disolución in vitro) o fluido gastrointestinal . El término "esencialmente sin liberación", significa que se - libera menos de un 5%, preferiblemente se libera menos del 2%, preferiblemente se libera menos del 1%, preferiblemente se libera menos del 0.5%, o más preferiblemente se libera el 0%. El término "liberación inicial" significa que se libera cuando menos el 5%, preferiblemente se libera cuando menos el 2%, preferiblemente se libera cuando menos el 1%, preferiblemente se libera cuando menos el 0.5%, o más preferiblemente se libera cuando menos el >0% . El término "liberación completa", significa que se libera cuando menos el 95%, preferiblemente se libera cuando menos el 98%, preferiblemente se libera cuando menos el 99%, preferiblemente se libera cuando menos el 99.5%, o más preferiblemente se libera el 100%. El término aparato USP tipo III utilizado en la presente, se describe en la United States Phaxmacopeia XXV (2002) . BRVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica que muestra el perfil de liberación promedio de las formulaciones de los Ejemplos 15, 16 y 17, que tienen revestimiento por compresión del material de liberación retardada de los Ejemplos 1, 2 y 3, respectivamente, según las mediciones del método de disolución del Aparato USP tipo III, cambiando el pH de 1.5 a 5.5 y a 7.5 La Figura 2 es una gráfica que muestra el perfil de liberación promedio de las formulaciones de los Ejemplos 15, 16 y 17, que tienen revestimiento por compresión del material de liberación retardada de los Ejemplos 1, 2 y 3, respectivamente, según las mediciones del método de disolución del Aparato USP tipo III, a un pH de 1.5. DESCRIPCIÓN DETALLADA. DE LA INVENCIÓN La presente invención puede ser utilizada para lograr la liberación retardada de un agente farmacéuticamente activo, y en ciertas modalidades proporcionar una. formulación farmacéutica de liberación controlada para agentes farmacéuticamente activos que se administran deliberadamente durante un lapso predeterminado. Las formulaciones de la presente invención proporcionan la liberación retardada de un agente farmacéuticamente activo, y pueden ser útiles para el tratamiento de condiciones que se tratan deliberadamente mediante mecanismos de suministro de un agente farmacéutico retardado. Por ejemplo, las formulaciones de la presente invención son útiles para el tratamiento de patologías matutinas, es decir condiciones, enfermedades u otros trastornos, como artritis, hipertensión y asma, cuyos síntomas son generalmente menos agudos en la mañana, cuando el paciente se despierta del sueño. Estas condiciones pueden ser tratadas mediante la administración de la formulación de liberación retardada de conformidad con la presente invención al paciente antes de dormir, de manera que la administración del agente farmacéuticamente activo se logra aproximadamente cuando el paciente despierta, o preferiblemente cuando el agente farmacéuticamente activo ha sido administrado de la forma de dosis (y absorbido del tracto gastrointestinal) a una medida en que produce un efecto terapéutico, . aliviando con esto los síntomas de la patología matutina. Las formulaciones de la presente invención comprenden un núcleo que comprende un agente activo y un revestimiento por compresión sobre el núcleo, que comprende una o más gomas naturales o sintéticas farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades especialmente preferidas, el revestimiento por compresión comprende una combinación de goma heteropolisacárida (por ejemplo goma de xantano) y una goma heteropolisacárida (por ejemplo goma de algarrobilla) , junto con un sacárido farmacéuticamente aceptable (por ejemplo lactosa, dextrosa, manitol, etc.)- En ciertas modalidades preferidas, las gomas se granulan en húmedo junto con el sacárido opcional para formar partículas aglomeradas que comprenden una mezcla de, por ejemplo, goma de xantano, goma de algarrobilla y dextrosa. El objetivo del revestimiento por compresión de la presente invención es retardar la liberación del agente activo, durante un lapso predeterminado, conocido en la técnica como "tiempo de retardo". En ciertas modalidades, la liberación del agente activo se retarda durante, o tiene un tiempo de retardo, de entre 2 y 18 horas tras la administración de la forma de dosis. Preferiblemente, el tiempo de retardo es tal que el fármaco se libera de la forma de dosis en el colon del mamífero (por ejemplo humano) tras la administración oral. El núcleo que comprende el agente activo puede formularse para liberación inmediata o para liberación sostenida del agente activo. Las formulaciones para liberación inmediata y liberación sostenida de los agentes activos son bien sabidos entre los conocedores de la técnica. De conformidad con ciertas modalidades de la presente invención, se ha descubierto que la inclusión de un surfaerante en el núcleo proporciona una mejor liberación inmediata del agente activo. En la presente invención, cuando el núcleo que comprende el agente activo está formulado para liberación inmediata, el núcleo puede ser preparado mediante cualquier técnica adecuada de formación de tabletas sabida entre los conocedores de la técnica. Por ejemplo, el agente farmacéuticamente activo puede ser mezclado con excipientes y formarse en un núcleo de tableta utilizando una prensa convencional de tabletas o técnicas convencionales de granulación en húmedo. De conformidad con ciertas modalidades preferidas de la presente invención, los ingredientes para el núcleo se mezclan en seco en una mezcladora V y se comprimen en núcleos para tabletas mediante una prensa de tabletas giratoria. Alternativamente, en ciertas modalidades, los ingredientes para el núcleo pueden granularse en húmedo, secarse y posteriormente comprimirse en núcleos de tabletas. Preferiblemente, el núcleo deberá comprimirse a un grado de dureza tal que no se astille ni se desintegre durante el procesado ulterior, como durante el proceso de revestimiento. En ciertas modalidades, los núcleos pueden comprimirse a 50 mg de peso y a una dureza de 2 a 8, preferiblemente 4 a 8 y más preferiblemente 4 a 5 kP. Además, el tamaño del núcleo de la tableta debe variar de 0.32 a 1.6 cm, preferiblemente de 0.32 a 1.27 cm, y más preferiblemente de 0.476 a 0.635 cm.

En ciertas modalidades, en las que el núcleo se fabrica sin el paso de granulación en húmedo, y la mezcla final de comprime en un núcleo de tableta, la totalidad o parte del excipiente en el núcleo puede comprender un diluyente pre-manufacturado de. compresión directa. Los ejemplos de estos excipientes prefabricados de compresión directa incluyen Emcocel® (celulosa microcrostalina, N.F), Emdex® (dextratos, N.F) y Tab-Fine® (un número de azúcares de compresión directa que incluyen sacarosa, fructosa y dextrosa) , todos ellos comercialmente disponibles de Penwest Pharmaceuticals Co, Patterson, Nueva York, EE.UU.). Otros diluyentes de compresión directa incluyen lactosa anhidra (lactosa N.F, para formación directa de tabletas) de Sheffield Chemical, Union, Nueva Jersey 07083, EE.UU.; Elcems® G-250 (celulosa en polvo, N.F.)de Degussa, D-600 Frankfurt (Main), Alemania; Fast-Flo Lactose® (lactosa N.F secada con rociador) de Foremost Whey Products, Banaboo, Wisconsin 53913, EE.UU.; Maltrin® (Maltodextrina aglomerada) de Grain Processing Corp, Muscatine, Indiana 52761, EE.UU.; Neosorb 60® (Sorbitol, N.F, de compresión directa de Roquet Corp, 645 Fifth Ave, Nueva York, N.Y. 10022, EE.UU.; NuTab® (azúcar comprimible N.F.) de Ingredient Technology Inc, Pennsauken, Nueva Jersey 08110, EE.UU.; Polyplasdone XL® (Crospovidona N.F, polivinilopirrolidona reticulada) de GAF Corp, Nueva York, Nueva York 10020, EE.UU.; Primogel® (glicolato de almidón sódico, N.F, almidón carboximetílico) de Generichem Corp, Little Falls, N.J 07424, EE.UU.; Solka Floc® (floc de celulosa) de Penwest Pharmaceuticals Co, Patterson, Nueva York 10512, EE.UU.; Spray-dried lactose® (lactosa N.F, secada con rociador) de Foremost Whey Products, Baraboo, Wisconsi.n 53913, EE.UU., y DMV Corp, Vehgel, Holanda; y Sta-Rx 1500® (almidón 1500) (almidón pregelatinizado N.F, comprimible) de Colorcon Inc, Westpoint, Filadelfia 19486, EE.UU. En ciertas modalidades de la presente invención, el diluyente inerte directamente comprimible que se utiliza en el núcleo de la presente invención es una celulosa microcristalina aumentada como la revelada en la patente de los EE..UU..' 5,585,115, emitida el 17 de diciembre de 1996 y titulada "EXCIPIENTE FARMACÉUTICO QUE POSEE COMPRIMIBILIDAD PERFECCIONADA", incorporada en su totalidad a la presente por referencia. La celulosa microcristalina aumentada descrita en la presente está comercialmente disponible bajo la marca registrada Prosolv® de JRS Pharma. Alternativamente, en ciertas modalidades, el núcleo que comprende el agente activo puede ser formulado como un núcleo de liberación sostenida para la liberación sostenida de agente activo. Cuando el núcleo que comprende el agente activo está formulado para liberación sostenida, el núcleo puede ser preparado en varias formas conocidas en la técnica.

Por ejemplo, el agente activo puede ser incorporado en una matriz de liberación sostenida y posteriormente comprimirse en un núcleo, o se puede revestir un material de liberación sostenida en el núcleo de liberación inmediata para proporcionar la liberación sostenida del. agente activo, o se puede utilizar una combinación de matriz de liberación sostenida comprimida y revestimiento de liberación sostenida sobre el núcleo. Adicionalmente, se pueden comprimir esferoides que comprenden el agente activo, o multipartículas con revestimientos de liberación sostenida y que comprenden el agente activo, con aglutinantes opcionales y otros excipientes en un núcleo de liberación sostenida. Cuando el núcleo de la presente invención comprende una matriz de liberación sostenida, las formulaciones de la matriz generalmente se preparan utilizando técnicas convencionales conocidas en la técnica. Típicamente, se preparan mezclando en seco un material de liberación sostenida, diluyente, agente- activo y otros excipiente opcionales, seguido de granular la mezcla hasta obtener la granulación apropiada. La granulación se realiza mediante métodos conocidos en la técnica. Típicamente con la granulación en húmedo, los gránulos húmedos se secan en un secador de lecho fluido, se tamizan y muelen hasta el tamaño apropiado. Se mezclan agentes lubricantes con la granulación en seco para obtener la formulación final del núcleo.

En nuestras patentes de los EE.UU. Nos. 4, 994,276; 5,128,143; 5,135,757; -5,455,046; 5,512,297; 5,554,387; 5,667,801; 5,846,563; 5,773,025; 6,048,548; 5,662,933; 5,958,456; 5,472,711; 5,670,168; y 6,039,980, todas éstas incorporadas a la presente por referencia, reportamos que un excipiente de liberación controlada, comprendido por un agente gelificante como polisacáridos eterodispersos sinergéticos (por ejemplo un heteropolisacárido como goma de xantano) , preferiblemente en combinación con una goma polisacárida capaz de reticularse con el heteropolisacárido (por ejemplo goma de algarrobilla) es capaz de ser procesada en formas de dosis orales sólidas utilizando compresión directa, luego de añadir fármaco y lubricante en polvo, granulación convencional en húmedo, o una combinación de ambos. Estos sistemas (excipientes de liberación controlada) están comercialmente disponibles bajo la marca registrada TIMERx® de Penwest Pharmaceuticals Co., Patterson, Nueva York, EE.UU., que es el asignatario de la presente invención. En ciertas modalidades de la presente invención, donde el núcleo proporciona la liberación sostenida del agente activo, el núcleo comprende una matriz de liberación sostenida como las reveladas en nuestras patentes antes mencionadas. Por ejemplo, en ciertas modalidades de la presente invención, además del agente activo, el núcleo comprende un excipiente de liberación sostenida que comprende donde el agente gelificante comprende una goma heteropolisacárida y una goma homopolisacárida capaz de reticular la goma heteropolisacárida al exponerse a un fluido del entorno, y un diluyente farmacéuticamente inerte. Preferiblemente, la proporción de goma heteropolisacárida con goma homopolisacárida es de entre 1:3 a 3:1, y la proporción de agente activo contra agente gelificante es preferiblemente de 1:3 a 1:8. El núcleo resultante preferiblemente proporciona un nivel en sangre terapéuticamente efectivo del agente activo durante cuando menos unas 4 horas, y en ciertas modalidades preferidas, durante unas 24 horas. En ciertas modalidades preferidas, el excipiente de liberación sostenida además comprende una cantidad efectiva de agente de aumento de resistencia de gel ionizable y farmacéuticamente aceptable, como los que se describirán posteriormente, para proporcionar una liberación sostenida del activo cuando el núcleo quede expuesto a un fluido del entorno. El excipiente de liberación sostenida (con o sin el agente de aumento de resistencia de gel ionizable opcional) puede" además modificarse mediante . la incorporación de un material hidrofóbico que frena la hidratación de las gomas sin perturbar la matriz hidrofilica. Además, .en., ciertas modalidades, el excipiente de liberación sostenida puede modificarse para proporcionar perfiles de liberación bi- o muiti-fásica del agente activo mediante la inclusión de un surfactante farmacéuticamente aceptable o agente humectante en el núcleo. Alternativamente, el excipiente de liberación sostenida- comprende sólo una de las gomas antes mencionadas. En otras modalidades más, el excipiente de liberación sostenida comprende una goma farmacéuticamente aceptable diferente. Además de lo anterior, se pueden utilizar otros materiales de liberación sostenida para los núcleos de matrices de liberación sostenida de las formulaciones de la presente- invención. Una lista no limitante de materiales de liberación sostenida apropiados que pueden .incluirse en una matriz, de liberación sostenida de conformidad con la presente invención incluyen materiales hidrofílicos o hidrofóbicos, Gomo gomas polímeras de liberación sostenida, resinas acrílicas, materiales derivados de proteínas, ceras, lacas y aceites como aceite de ricino hidrogenado o aceite vegetal hidrogenado. Los polímeros de liberación sostenida preferidos incluyen alguilocelulosas como etilcelulosa, polímeros y copo.límeros de ácido acrilico y metacrílico; y éteres, de celulosa, especialmente hidroxialguilocelulosas (especialmente hidroxipropilmetilcelulosa) y carboxialquilocelulosas . Las ceras preferidas incluyen ceras naturales y sintéticas, ácidos grasos, alcoholes grasos y mezclas de estos (por ejemplo cera de abeja, cera de carnauba, ácido esteárico y estearilo-alcohol) . Ciertas modalidades utilizan mezclas de cualquiera de los materiales de liberación sostenida anteriormente descritos en la matriz del núcleo. Sin embargo, y de conformidad con la- presente invención, se puede utilizar cualquier material hidrofóbico o hidrofilico farmacéuticamente aceptable capaz de impartir una liberación sostenida del agente activo. Alternativamente, en ciertas modalidades de la presente invención, el núcleo puede ser formulado para proporcionar la liberación sostenida del agente activo mediante el uso de un núcleo de liberación inmediata (como se describió previamente) , con una cantidad suficiente de revestimiento, hidrofóbico para proporcionar la liberación sostenida del agente activo desde el núcleo de liberación inmediata. El revestimiento hidrofóbico puede aplicarse al núcleo utilizando métodos y técnicas conocidos para los conocedores de la técnica. Los ejemplos de dispositivos de revestimiento adecuados incluyen revestidores de lecho fluido, revestidores de olla, etc. Los ejemplos de materiales hidrofóbico- que pueden utilizarse en tales revestimientos hidrofóbicos incluyen, por ejemplo, alquilocelulosas como etilcelulosa, copolímeros de ésteres de ácido acr lico y metacrilico, ceras, lacas, maicena, aceite. vegetal hidrogenado, mezclas de estos y similares. Adicionalntente, los núcleos pueden ser formulados para la liberación sostenida del agente activo utilizando una combinación d la matriz de liberación sostenida y el revestimiento de liberación sostenida. Los núcleos de liberación sostenida (por ejemplo matrices de liberación sostenida, revestimientos de liberación sostenida y combinaciones de estos] y los núcleos de liberación inmediata, también pueden contener cantidades adecuadas de excipientes adicionales, por ejemplo lubricantes, aglutinantes, auxiliares de granulación, diluyentes, colorantes, saborizantes y glidantes que son convencionales en la técnica farmacéutica. Se describen ejemplos específicos de diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables, que pueden utilizarse para formular los núcleos., en el Handbook of Phar aceutleal ExcipientSr Asociación Farmacéutica de EE.UU. (1986), incorporada a la presente por referencia. En ciertas modalidades, los núcleos de la presente invención, particularmente los núcleos de liberación inmediata, incluyen un surfactante, que contribuyen a la liberación del agente activo desde la forma de dosis. En ciertas modalidades, el surfactante está ¦ en una cantidad efectiva para facilitar la liberación del fármaco desde la. forma de dosis al exponer la forma de dosis a una... solución acuosa. En ciertas modalidades preferidas, se incluye el surfactante en una cantidad que facilita la liberación inmediata del fármaco desde el núcleo de la forma de dosis al exponer la forma de dosis a una solución acuosa. Por ejemplo, en ciertas modalidades, luego de exponer la forma de dosis a una solución acuosa, el revestimiento de la forma de dosis retarda la liberación del fármaco desde la forma de dosis retardando la exposición del núcleo, a la solución acuosa, y luego de que las solución acuosa queda expuesta al núcleo, la inclusión del surfactante en el núcleo promueve la liberación del fármaco desde el núcleo (es decir, promoviendo la disolución del fármaco en la solución acuosa) . En ciertas modalidades preferidas, la inclusión del surfactante en el núcleo de la forma de dosis facilita la liberación completa del fármaco desde la forma de dosis en menos de 4 horas tras la liberación inicial, preferiblemente en menos de 3 horas tras la liberación inicial, más preferiblemente en menos de 2 horas tras la liberación inicial, y más preferiblemente aún en menos de 2 horas tras la liberación inicial. Los surfactantes para utilizarse en la presente invención incluye surfactantes aniónicos farmacéuticamente aceptables, surfactantes catiónicos, surfactantes anfotéricos (anfipáticos/anfifilicos) , y surfactantes- no iónicos. Los surfactantes aniónicos farmacéuticamente aceptables...incluyen, por ejemplo, carboxilatos de alquilo monovalentes, lactilatos de acilo, carboxilatos éter de alquilo, sarcosinatos de N-acilo, carbonatos de alquilo polivalentes, glutamatos de N- acilo, condensados de ácidos grasos-polipéptidos, ésteres de ácido sulfúrico, sulfatos de alquilo (incluyendo sulfato de laurilo y sodio (SLS)), sulfatos de alquilo etexilado, sulfonatos ligados con ésteres (incluyendo docusato sódico y succinato de dioctilo y sodio (DSS). }, sulfonatos del alfa olefinas y alcoholes etoxilados fosfatados. Los surfactantes catiónicos armacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, sales amónicas cuaternarias de monoaiquilo, compuestos amónicos cuaternarios de dialquilo, compuestos cuaternarios de amonio, amidoaminas y aminimidas . Los surfactantes anfotéricos (antipáticos./ anfifilicos) farmacéuticamente aceptables incluyen, .por .ejemplo, amidas de alquilo N-sustituidas, betainas de N-alquilo, sulfobetainas y 6-aminoproprionatos de N-alquilo. Otros surfactantes adecuados para utilizarse junto con la presente invención incluyen polietilenglicoles como ¦ésteres o éteres. Los ejemplos incluyen aceite de ricino polietoxilado, aceite de ricino, polietoxilado hidrogenado, ácidos grasos polietoxilados de aceite de ricino o ácidos grasos polietoxilados de aceite de ricino hidrogenado. Los surfactantes comercialmente disponibles que pueden..utilizarse se conocen con los nombres comerciales Cremop or, Myr , Polyoxyl 40 stearate, Emerest 2675, Lipal 395 y PE'G 3350. En ciertas modalidades preferidas, se pueden utilizar ciertas combinaciones de' los surfactantes antes mencionados en los núcleos de las formas de dosis de la presente invención. En una cierta modalidad preferida, el surfactante incluye la combinación de dos o más surfactantes (por ejemplo PEG y sulfato de laurilo y sodio) . En ciertas modalidades en que el agente terapéutico está formulado para liberación inmediata, cuando no está presente ningún surfactante, se puede producir un perfil controlado. En ciertas modalidades, el o los surfactantes incluidos en el núcleo están en una cantidad de entre 5 y 50 por ciento, preferiblemente entre 10 y 30 por ciento, del peso del núcleo. En términos de la tableta entera (es decir, el núcleo y el revestimiento por compresión) , el uno o más surfactantes en el núcleo están incluidos en una cantidad de entre 1 a 20 por ciento, preferiblemente de 2 a 10 por ciento, del peso de la tableta (formulación entera) . En ciertas modalidades preferidas, la forma de dosis oral incluye uno o más desintegrantes preferiblemente incorporados al núcleo. Cuando se incluye tal agente en el núcleo, el ritmo de liberación del fármaco (tras el retardo inicial causado por el revestimiento por compresión) es un efecto de pulso inmediato. En ciertas modalidades,, cuando no está presente un desintegrante, se puede producir un perfil controlado. Los desintegrantes adecuados son conocidos entre los conocedores de la técnica, e incluyen por ejemplo glicolato de almidón sódico (comercialmente disponible como Explotab® de JRS Pharma LP) . El mecanismo de desintegración se basa en expandir, estirar y deformar los desintegrantes. Cuando se coloca una tableta comprimida en una solución acuosa, el agua se absorbe rápidamente, y la expansión del desintegrante rompe rápidamente las tabletas. En una modalidad en 'la que se formula fármaco terapéuticamente activo para liberación inmediata, cuando está presente un desintegrante en el núcleo de la tableta, el ritmo de liberación de agente activo es un efecto de pulso inmediato. En ciertas modalidades en las que se formula un fármaco terapéuticament activo para liberación inmediata, sin haber presente un desintegrante, se puede producir un perfil- controlado. Los ejemplos de desintegrantes para utilizarse en la presente invención incluyen, por ejemplo, almidón, goma sintética, crospovidona, celulosa, caolín, celulosa microcristalina (por . ejemplo Avicel PH101 y PH102), pirrolidona polivinilo reticular (por ejemplo Kollidon CL) y mezclas de estos. En ciertas modalidades preferidas, el desintegrante es un superdesintegrante como, por ejemplo, croscarmelosa sódica, crospovidona, carboxi-meti-lrceiulosa reticulada, glicolato de almidón sódico, y mezclas de estos. Los superdesintegrantes pueden añadirse a niveles menores de los desintegrantes, para incrementar el contenido de agua.

Algunos superdesintegrantes con marcas registradas, para utilizarse en la presente invención, incluyen Ac-Di-Sol®, Primojel®, Explotab® y Crospovidone®.. En ciertas modalidades, el núcleo de la presente invención incluye un agente de empaquetadura además de, o como alternativa para, un desintegrante. Los agentes de empaquetadura como los materiales anteriormente mencionados como desintegrantes (por ejemplo celulosa microcristalina) pueden ser incluidos, si es necesario, para aumentar la velocidad de la captación de agua. Otros materiales adecuados para actuar como agentes de empaquetadura incluyen, sin limitarse a estos, dióxido de silicón coloidal, caolín, dióxido de titanio./ dióxido de silicón ahumado, alumina, niacinamida, sulfato de laurilo sódico, pirrolidona polivinílica de bajo peso molecular, m-pirol, bentonita, silicato de magnesio-aluminio, poliéster, polietileno, mezclas de estos y similares. •En ciertas modalidades, se incluye uno o más desintegrantes en el núcleo, en una. cantidad de entre 5 a. 20 por ciento^ preferiblemente entre 6 y 10 por ciento/ y más preferiblemente un 8 por ciento del peso del núcleo. En términos del peso de la tableta entera (es decir el núcleo y el revestimiento por compresión) , el o los desintegrantes en el núcleo están incluidos en una cantidad de entre 0.1 a 5 por ciento, preferiblemente de 0.3 a 2 por ciento, del peso de la tableta (formulación entera) . De conformidad con la presente invención, el núcleo que contiene el fármaco activo está completamente rodeado o esencialmente rodeado por un revestimiento por compresión. El revestimiento por compresión preferiblemente retarda la liberación del agente farmacéuticamente activo durante un lapso predeterminado, dependiente de la formulación del revestimiento y el espesor de la capa de revestimiento. El lapso apropiado para la liberación del ingrediente activo puede determinarse antes de la preparación de la formulación, y la formulación puede diseñarse aplicando el espesor y composición apropiados de revestimiento para obtener el retardo deseado antes de liberar el ingrediente activo y el ritmo de liberación deseado del ingrediente activo luego del retardo. Preferiblemente, el revestimiento por compresión comprende una goma sintética o natural que puede funcionar como agente gelificante, haciendo que el núcleo quede rodeado por el gel cuando la tableta revestida por compresión queda expuesta a un fluido .ambiental (es decir/ agua o fluido gastrointestinal), y causando con esto la liberación del fármaco tras la difusión del fluido ambiental a -través del revestimiento por compresión, la disolución del fármaco en el fluido del entorno, y el egreso del fármaco disuelto hacia el fluido que rodea la tableta revestida por compresión.

En ciertas modalidades, los gomas para usos en el revestimiento por compresión incluyen, por ejemplo y sin limitación, heteropolisacá idos como goma de xantano, homopolisacáridos como goma de algarrobilla, galactanos, mananos, gomas vegetales como ¦ alginatos, goma karaya, pectina, agar, tragacanto, acacia, carragina, tragacanto, chitosano, agar, ácido alginico, otras gomas polisacáridas (por ejemplo hidrocoloides) , y mezclas de cualquiera de los anteriores. Otros ejemplos de gomas especificas que pueden ser útiles en los revestimientos por compresión de la presente invención incluyen, sin limitarse a estos, acacia catedhu, salai guggal,- bodellum, de la India, goma copaiba,-asafetida, . goma cambi, Enterolobium cyclocarpum, goma mástic, goma benzoina, sandáraca, goma gambier, butea frondosa, mirra, konjak marman, goma guar, goma welan, goma gellan, goma tara, goma de algarrobilla, goma de carragina, glucomanano, goma galactano, alginato de sodio, tragacanto, chitosano, goma de xantano, goma de xantano desacetilada, pectina, polipectato de sodio, gluten, . goma karaya, goma de tamarindo, goma de ghatti, goma acaroide/Yaca/roja, goma da mar, goma de junípero, goma de éster, goma de semillas de ipil-ipil, goma taina (acacia seyal), y gomas de .células de plantas cultivadas incluyendo plantas de los géneros: acacia, actinidia, aptenia, carbobrotus, chickorium, cucumis, glycine, hibiscus, hordeum, letuca, lycopersicon, malus, medicago, meseiribryanthemum, oryza, panicum, phalaris, phleum, poliathus, polycarbop il, sida, solanum, trifolium, trigonella, goma de semillas de Aftelia afticana, goma de Treculia africana, goma de detarium, goma de cassia, goma de carob, goma de Prosopis africana, goma de Colocassia esulenta, goma de Hakea gibbosa, goma de khaya, scleroglucan, zea, mezclas de cualquiera de los anteriores, y similares. En ciertas modalidades especialmente preferidas, el revestimiento de compresión comprende un heteropolisacárido como goma de xantano, un homopolisacárido como goma de algarrobilla, o una mezcla de uno o más heteropolisacáridos y homopolisacáridos . Se pueden utilizar excipientes, eterodispersos., previamente revelados como matriz de tableta de liberación sostenida en nuestras patentes de los EE.UU. Nos. 4,994,276, 5,128,143 y 5,135,757, en los revestimientos por compresión de la presente invención. Por ejemplo, en ciertas modalidades de la presente invención, se pueden utilizar en los revestimientos por compresión de la presente invención un agente gelificante de hetero- y homo-polisacáridos que presentan sinergia,- es decir, la combinación de dos o más gomas polisacáridas producen una mayor viscosidad y mayor hidratación de lo . ,que . podría esperarse de cualquiera de las gomas por si sola, donde el gel resultante se forma con más rapidez y es más rígido. El término "heteropolisacárido" como se utiliza en la presente invención, se define como un polisacárido soluble en agua que contiene dos o más clases de unidades de azúcar, donde el heteropolisaeárido posee una configuración ramificada o helicoidal, y que posee excelentes propiedades de disolución en agua e inmensas propiedades engrosantes. Un heteropolisaeárido especialmente preferido es goma de xantano, que es un heteropolisaeárido de alto peso molecular (>106) . Otros heteropolisacáridos preferidos, incluyen derivados de goma de xantano, como goma de xabtano deacilada, el étercarboximetílico y el éster de propilen glicol . Los materiales homopolisacárido.s utilizados en la presente invención que son capaces de entrelazarse con el heteropolisaeárido incluyen los galactomananos, es decir, polisacáridos compuestos únicamente de mañosa y galactosa. Un posible mecanismo para la interacción entre el galactomanano y el heteropolisaeárido implica la interacción entre las regiones helicoidales del heteropolisaeárido y las regiones de mañosa no sustituidas del galactomanano. Se descubrió que los galactomananos que poseen mayores proporciones . de regiones de mañosa no substituidas logran más interacción con el heteropolisácarido. La goma de algarrobilla, que posee una proporción más elevada de mañosa contra galactosa, es especialmente preferida en comparación a otros galactomananos como guar e hidroxipropilguar.

En' ciertas modalidades preferidas, el eteropolisacárido comprende entre el 1 y el 50 por ciento y el material homopolisacárido comprende entre el 50 y el 1 por ciento del peso del revestimiento por compresión. En ciertas modalidades preferidas, la proporción de material heteropolisacárido contra homopolisacárido es de entre 1:3 a' 3:1, preferiblemente entre 2:3 a 3:2, o 1:1. En ciertas modalidades preferidas, el revestimiento por compresión comprende entre el 5 y el 70 por ciento o más del peso de un material hidrofílico (es decir gomas) . En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, mientras mayor es el porcentaje de gomas en el revestimiento por compresión, mayor es el retardo en la liberación del agente activo. En ciertas modalidades, el porcentaje de gomas en el revestimiento por compresión corresponde a una liberación retardada del agente activo que es independiente del pH. Por ejemplo, en ciertas modalidades preferidas, cuando el revestimiento por compresión es menor a un 25% de gomas, preferiblemente comprendiendo entre 5 a 15% de gomas,, la liberación retardada es más independiente del pH que un revestimiento por compresión que comprende más de 25% de gomas (es decir, 30, 40 o 50% de gomas) . En ciertas modalidades preferidas, el revestimiento por compresión también incluye excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo un sacárido como un monosacárido, un disacárido o un alcohol polihidrico, o mezclas de cualquiera de los anteriores, o un almidón o celulosa microcristalina. Ejemplos de excipientes adecuados como estos incluyen sacarosa, dextrosa, lactosa, fructosa, xilitol, sorbitol, almidones, mezclas de estos y similares. En ciertas modalidades, se prefiere incluir · un excipiente farmacéutico soluble como lactosa, dextrosa, sacarosa, . manitol o mezclas de estos en los materiales a utilizarse en el revestimiento por compresión. En ciertas modalidades preferidas, las gomas se granulan en húmedo con el excipiente farmacéuticamente aceptable antes de utilizarse como revestimiento por compresión sobre la superficie de los núcleos internos de la presente invención. El revestimiento por compresión puede comprender, por ejemplo, hasta un 95% de excipientes farmacéuticamente aceptables, por peso. En ciertas modalidades, la cantidad de gomas contenidas en el revestimiento por compresión es de entre 1 a · 90 por ciento del peso, preferiblemente entre el 6.5 y el 83 por ciento de la tableta total, por peso. En ciertas modalidades, es posible mezclar en seco los ingredientes del revestimiento por compresió (liberación retardada) sin utilizar un paso de granulación en húmedo. Si la mezcla es fabricada sin un paso de granulación en húmedo, y la mezcla final es revestida por compresión en un núcleo de tableta pre-formada, se prefiere que parte o 'la totalidad del excipiente farmacéuticamente aceptable imparta suficiente compresibilidad . para proporcionar un producto farmacéuticamente aceptable. las propiedades y características de un sistema de excipientes específicos preparados de conformidad con la presente invención puede ser dependiente en parte de las características individuales, por ejemplo, de los constituyentes homo- y hetero-polisacáridos, en términos de solubilidad de polímeros, temperaturas de transición de vidrio, etc., así como de la sinergia entre los diferentes homo- y hetero-polisacáridos y entre los homo- y hetero-polisacáridos y los. constituyentes de sacá idos inertes para modificar la disolución de las interacciones fluidos-excipientes . En ciertas modalidades de la presente invención, donde el revestimiento por compresión comprende un heteropolisacárido, un homopolisacárido, o ambos, también se puede utilizar un agente modificador de la liberación como se describen en nuestras previas patentes, dirigidas al uso de estos materiales en. matrices de liberación sostenida. Estos agentes modificadores de liberación y excipientes prefabricados revelados en nuestras patentes de los ¦ EE.UU. Nos. 5,455,046; 5,512,297; 5,554,387; 5,667,801; 5,846,563; 5,773,025; 6,048,548; 5,662,933; 5,958,456; 5,472,711; 5,670,168 y 6,039,980 pueden utilizarse en los revestimientos por compresión de la presenté invención. Asi, por ejemplo, el agente modificador de liberación puede comprender un agente de aumento de resistencia -de gel ionizable. El agente de aumento, de resistencia de gel ionizable que opcionalmente se utiliza en conjunto con la presente invención puede ser un catión metálico monovalente o multivalente . Las sales preferidas son sales inorgánicas, incluyendo varios sulfatos, cloruros, boratos, bromuros, citratos, acetatos, lactatos, etc. de metales alcalinos o alcalino-térreos . Ejemplos específicos de agentes de aumento de resistencia de gel ionizables incluyen sulfato de calcio, cloruro de sodio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, .cloruro de litio, fosfato de tripotasio, borato de sodio, bromuro de potasio, fluoruro de potasio, bicarbonato de sodio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de calcio, sulfato de magnesio y fluoruro de sodio. También se pueden utilizar cationes dé metales multivalentes. Sin embargo, los agentes de aumento de resistencia de gel ionizable preferidos son bivalentes. Las sales particularmente preferidas son sulfato de calcio y cloruro de sodio. Los agentes de aumento de resistencia de gel ionizable de la presente invención se añaden en cantidades efectivas para obtener un aumento de resistencia de gel debido a la reticulación del agente gelificante (es decir las gomas heteropolisacáridas- y homopolisacáridas) . En modalidades alternativas, los agentes de aumento de resistencia de gel ionizable se incluyen en el excipiente de liberación retardada, de la presente invención en una -cantidad de entre 1 20% del peso del excipiente de liberación retardada,, y en una cantidad de entre 0..5.%. a 16% del peso de la forma de dosis final. En ciertas modalidades, la inclusión de un agente de aumento de resistencia de gel ionizable no sólo retarda la liberación del activo, sino también proporciona una liberación sostenida del agente activo. En ciertas.-modalidades de la presente invención, -el revestimiento por compresión de liberación retardada del núcleo comprende entre 1 y 90 por ciento del ..peso de un agente . gelificante que comprendé una goma heteropolisacárida y una goma homopolisacárida, entre 0 y 20 por ciento de un agentes de aumento de resistencia de gel ionizable, y entre 10 y 95 por ciento del peso de un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otras modalidades, el material de revestimiento po compresión comprende entre el 5 y el 75 -por ciento de agente gelificante (goma) , entre 0 y. 15 por ciento de agentes de aumento de resistencia de gel ionizable, y entre el 30 y el 95 por ciento de -excipiente farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, un diluyente inerte) . En otra modalidad más, el material de revestimiento por compresión comprende entre el 7.5 y el 50 por ciento de agente gelificante, entre O y 10 por ciento de agentes de aumento de resistencia de gel ionizable, y entre el 30 y el 95 por ciento de excipiente farmacéuticamente aceptable. Los surfactantes que pueden utilizarse en la 5 presente invención generalmente incluyen surfactantes aniónicos farmacéuticamente aceptables, surfactantes catiónicos, surfactantes anfotéricos (antipáticos/ anfifilicos) , y surfactantes no iónicos. Los surfactantes aniónicos farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, carboxilatos de alquilo monovalentes, lactilatos de acilo, carboxila-t-os éter -de alquilo, sarcoeinatos de N-acilo, carbonatos de alquilo polivalentes, gl tamatos de N-acilo, condensador de ácidos grasos-polipéptidos., esteres de ácido sulfúrico, sulfatos de alquilo (incluyendo sulfato de laurilo y sodio (SLS) ) , sulfatos de alquilo etoxilado, sulfonatos ligados con ásteres (incluyendo docusato sódico y succinato de dioctilo y sodio (DSS) ) , sulfonatos del alfa olefinas y aleonóles etoxilados fosfatados. Los surfactantes catiónicos farmacéuticamente- 20 .aceptables incluyen., .por ejemplo., -sales .amónicas -cuaternarias de monoalquilo,, compuestos amónicos cuaternarios de dialguilo, compuestos cuaternarios de amonio, amidoaminas y aminimidas . Los surfactantes anfotéricos (antipáticos/ '2"5 anfifilicos) farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, amidas de alquilo N-sustituidas, betainas de N- alquilo, sulfobetaínas y 6-aminoproprionatos de N-alquilo. Otros surfactantes adecuados para utilizarse junto con la presente invención incluyen polietilenglicoles como ésteres o éteres. Los ejemplos incluyen aceite de ricino polietoxilado, aceite de ricino polietoxilado hidrogenado, ácidos grasos polietoxilados de aceite de ricino o ácidos grasos polietoxilados de aceite de ricino hidrogenado. Los surfactantes comercialmente disponibles que pueden utilizarse se conocen con los nombres comerciales Cremophor, Myrj, Polyoxyl 40 stearate, Emerest 2675, Lipal 395 y PEG 3350. Otros agentes modificadores de la liberación farmacéuticamente aceptables que pueden añadirse en cantidades apropiadas por su capacidad particular para modificar los ritmos de disolución incluyen, por ejemplo, ácido esteárico, estearatos metálicos, alcohol estearilico, aceite de semilla de algodón hidrogenado, cloruro de sodio y ciertos desintegrantes que se describen a continuación. La cantidad de agente modificador de liberación utilizado depende de las características de liberación necesarias y la naturaleza del agente. Para una formulación de liberación retardada de conformidad con la .presente invención, el nivel de agente modificador de la liberación puede ser de entre 0.1 a 25%, preferiblemente del 0.5 al 10 por ciento de la composición total.

En otras modalidades de la presente invención, el revestimiento por compresión, incluyen un agente modificador de pH. El agente modificador de pH puede estar presente en el revestimiento por compresión en 1 a aproximadamente 10% del peso de la forma de dosis final. En modalidades preferidas, el agente modificador del pH es un ácido orgánico como ácido cítrico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido amálico, ácido maleico, ácido glutárico o ácido láctico. En ciertas modalidades preferidas, la liberación de fármaco ocurre cuando el fluido acuoso del entorno (por ejemplo agua o fluido gastrointestinal, etc., que rodea la forma de dosis) se difunde por el revestimiento por compresión de la forma de dosis^ produciendo la hidratación del núcleo y disolviendo el fármaco, que luego puede pasar el fluido que circunda al núcleo. En ciertas modalidades preferidas, la liberación retardada del fármaco se varía incrementando el espesor del revestimiento por compresión (mayor tiempo de retardo) , o disminuyendo el espesor del revestimiento por compresión (menor tiempo de retardo) . La liberación retardada también puede variarse, por ejemplo, cambiando las gomas incluidas en el revestimiento por compresión de liberación retardada, seleccionando una combinación particular de gomas, incluyendo o no un excipiente farmacéuticamente aceptable, como un sacárido (incluyendo polisacáridos) o una combinación de sacáridos (o polisacáridos ) en el revestimiento por compresión, cambiando o añadiendo agentes adicionales al revestimiento por compresión que causan que el revestimiento por compresión retarde aún más la difusión de agua (o fluido gastrointestinal) a través del revestimiento por compresión (es decir la matriz) hacia el núcleo interior (y permitiendo asi la hidratación del núcleo interno) . Además, la fuerza de compresión utilizada para aplicar el revestimiento por compresión puede ser utilizada para alterar el ritmo de liberación del ingrediente activo. Además, se puede modificar la liberación mediante el uso de un excipiente extragranular añadido al revestimiento por compresión. Estos ingredientes pueden comprender, por ejemplo, celulosa microoristalina, polivinilopirrolidona, polietileno-glicol y similares. La liberación retardada del fármaco puede ser también variada utilizando un revestimiento adicional (i) entre el núcleo y el revestimiento por compresión; (ii) sobre el revestimiento por compresión; o (iii) entre el núcleo y el revestimiento por compresión y sobre el revestimiento por compresión. Estos revestimientos pueden comprender, por ejemplo, un polímero hidrofílico (como hidroxipropilmetilcelulosa) o un polímero hidrofóbico (como un polímero acrílico, un copolímero de ásteres de ácidos acrílico o metacrílico, una alquilocelulosa como etilcelulosa, etc.). En tales circunstancias, la liberación del fármaco de la forma de dosis puede no sólo ocurrir al difundirse fluido a través del revestimiento por compresión; la erosión de los revestimientos adicionales descritos en este párrafo también pueden retardar la liberación del fármaco. Los ritmos de disolución de la presente invención (con o sin los agentes opcionales de modificación de liberación anteriormente mencionados) pueden modificarse aún más mediante la incorporación de un material hidrofóbico en el revestimiento por compresión, que retarda la hidratación de las gomas sin perturbar la matriz hidrofílica. Esto se logra en modalidades alternativas de la presente invención granulando el excipiente de liberación retardada con una solución o dispersión de un material hidrofóbico antes del revestimiento de compresión del núcleo. El polímero hidrofóbico puede seleccionarse de una alquilocelulosa como etilocelulosa, otros materiales celulósicos hidrofóbicos, poliméros o copolimeros derivados de ásteres de ácido acrílico o metacrílico, copolimeros de ésteres de ácido acrilico o metracrílico, maizena, ceras, lacar, aceites vegetales hidrogenados o cualquier otro material hidrofóbico farmacéuticamente aceptable conocido para los conocedores de la técnica. El solvente para el material hidrofóbico puede ser un solvente acuoso u orgánico, o mezclas de estos. La cantidad de material hidrofóbico incorporado al excipiente de liberación retardada es aquél que es efectivo para retardar la hidratación de las gomas sin perturbar la matriz hidrofílica formada por la exposición a un fluido del entorno. En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, el material idrofóbico está incluido en el revestimiento por compresión en una cantidad de entre 1 a 20 por ciento del peso. El revestimiento por compresión también puede contener cantidades adecuadas de, por ejemplo, lubricantes, aglutinantes, auxiliares de granulación, diluyentes, colorantes, saborizantes y glidantes descritos posteriormente, y que son convencionales en la técnica farmacéutica . En modalidades preferidas donde los materiales a incluirse en el revestimiento por compresión están prefabricados, la combinación del agente de goma gelificante (es decir, una mezcla de goma de xantano y goma de algarrobilla) con los excipientes farmacéuticos, con o sin un agente modificados de liberación, proporciona un producto de revestimiento por compresión listo para usarse, donde un formulador sólo necesita aplicar el material al núcleo por revestimiento por compresión, para proporcionar las formas de dosis deseadas . El revestimiento por compresión puede comprender una mezcla fisica de las gomas, junto con un excipiente soluble como una sacarosa, lactosa, dextrosa, etc. comprimible, aunque se prefiere granular o aglomerar las gomas con un excipiente farmacéuticamente aceptable normal, es decir sacarosa, lactosa, dextrosa, manitol, etc., cristalino, para formar un excipiente de liberación retardada para utilizarse en el revestimiento por compresión. La forma granulada tiene ciertas ventajas, incluyendo el hecho de que puede optimizarse su flujo y compresibilidad. Las gomas y excipientes farmacéuticos opcionales utilizados en el revestimiento por compresión son preferiblemente ¦ preparados según cualquier técnica de aglomeración para producir un producto de excipiente aceptable. En técnicas de granulación en húmedo, las cantidades deseadas de material hidrofilico (es decir goma heteropolisacárida o goma homopolisacárida) y el diluyente inerte se mezclan y posteriormente se añade un agente humectante como agua, propileno-glicol, glicerol, alcohol o similares para preparar una masa humedecida. A continuación, se seca la masa humedecida. Luego se muele la masa seca con equipo convencional, para formar gránulos. Luego, el producto excipiente está listo para usarse. El excipiente de liberación retardada (preferiblemente) pre-manufacturado es preferiblemente de libre flujo y directamente comprimible. Por consiguiente, el excipiente puede comprimirse directamente en un núcleo interno pre-formado de un medicamento terapéuticamente activo para formar tabletas revestidas. La mezcla de revestimiento de liberación retardada, en cantidad suficiente para formar un revestimiento uniforme sobre el núcleo de tableta pre- formado, se somete a formación de tabletas con una máquina de tabletas de escala de producción convencional a una presión normal de compresión, es decir entre 13.8 y 11,03 MPa. Sin embargo, la mezcla no debe comprimirse a tal grado que hayan dificultades subsecuentes en su hidratación al exponerse a fluido gástrico. El tamaño de partícula promedio del excipiente granulado de la presente invención preferiblemente varia de unas 50 mieras a 400 mieras, y preferiblemente entre 185 mieras a aproximadamente 265 mieras. El tamaño de partícula de la granulación no es estrictamente crítica, y el parámetro importante es el tamaño de partícula promedio de los gránulos, que debe permitir la formación de un excipiente directamente comprimible que forma tabletas farmacéuticamente aceptable. La densidad 'aparente y de lote deseadas de la granulación de la presente invención están normalmente entre 0.3 a aproximadamente 0.8 g/ml, con una densidad promedio de entre 0.5 a aproximadamente 0.7 g/ml. Los revestimientos por compresión de _ la..:presente invención preferiblemente tienen características de empacado uniformes sobre un rango de diferentes distribuciones de tamaños de partículas, y son capaces de procesarse en el núcleo de tableta pre-formado utilizando compresión directa, luego de añadir un lubricante. Además de utilizarse (opcionalmente) en el núcleo de la tableta, en ciertas modalidades se prefiere añadir uno o más lubricantes farmacéuticamente aceptables a los materiales de revestimiento por compresión (preferiblemente pre-aglomerados) antes de que la mezcla se revista por compresión sobre la superficie del núcleo.' Los ejemplos de lubricantes adecuados para utilizarse en el núcleo y revestimiento por compresión de la presente invención incluyen, por ejemplo y sin limitación, talco, ácido -esteárico, aceite vegetal, estearato de calcio, estearato de zinc, estearato de- magnesio, etc. Preferiblemente, se añade una cantidad efectiva de cualquier lubricante farmacéutico generalmente aceptado, incluyendo jabones de calcio o magnesio, a la mezcla de ingredientes antes de comprimir la mezcla en el núcleo de la tableta sólida pre-formada. Un lubricante especialmente preferido es fumarato de estearil sódico, NF, comercialmente disponible bajo el nombre comercial Pruv® de JRS Pharma LP. En ciertas modalidades, la presente invención, está también dirigida a un método de fabricación de las- formas de dosis oral sólida de liberación retardada (es decir tabletas) de la presente invención. En ciertas modalidades preferidas, los pasos de preparación de una forma de dosis oral sólida de liberación retardada de la presente invención puede incluir lo siguiente: Preparación de la formulación del núcleo interno: 1. (A) Granular en húmedo el ingrediente activo (es decir, fármaco) junto con excipientes opcionales, seguido de secado y molido según sea necesario para obtener un granulado; o (B) mezclar en seco del activo junto con excipientes opcionales utilizando dilución geométrica, según sea necesario para obtener un granulado. 2. Opcionalmente, añadir extragranularmente excipientes al material preparado en el Paso 1 con mezclado apropiado . 3. Preferiblemente, lubricar la mezcla del polvo preparado en el Paso 1 o 2. 4. Comprimir el núcleo utilizando la mezcla en polvo preparada en el Paso 3 con la prensa apropiada. 5. Opcionalmente, aplicar una película de revestimiento funcional a los núcleos de tableta preparados en el Paso 4. La preparación del ¦ revestimiento de liberación retardada (compresión) puede lograrse, por ejemplo, de la manera siguiente: . 6. (A) Granular en húmedo una goma o gomas (por ejemplo, una goma heteropolisacárida y una goma homopolisacárida) junto con excipientes opcionales para formar un material de liberación retardada (partículas aglomeradas), y luego secar el material de liberación retardada;, o (B) mezclar en seco una goma junto con excipientes opcionales para formar un material de liberación retardada (granulado) . 7. Preferiblemente, moler el material de liberación retardada preparado en el Paso 6. 8. Preferiblemente, lubricar el material de liberación retardada preparado en el Paso 6 o 7. Revestimiento del núcleo interior: 9. Revestir por compresión el material de liberación retardada preparado en los Pasos 6 a 8 los núcleos de tableta preparados en los Pasos 1 a 5. 10. Dpcionalmente, revestir con una película la forma de dosis final (si así se desea). En ciertas modalidades, los pasos 4 y 10 se combinan en una sola unidad de operación al utilizar, por ejemplo, una prensa. Dry-Cota como la que se describirá posteriormente. Un revestimiento funcional de los núcleos de tableta puede ser posible utilizando la prensa Dry-Cota si se hace una modificación en la prensa para añadir un sistema alimentador de núcleo de tableta. Una prensa Manesty Dry-cota consiste en dos prensas de tabletas interconectadas lado a lado, donde el núcleo se elabora en una prensa, para luego transferirse mecánicamente a la siguiente prensa para revestimiento por compresión. Cada "prensa" posee un mecanismo alimentador independiente, de manera que la mezcla de núcleo se carga en una máquina y mezcla de revestimiento en la otra. Los brazos de transferencia mecánica giran entre las máquinas para extraer núcleos de una prensa y transferirlos a la prensa de revestimiento. Otros tipos de prensas, más modernas, que pueden utilizarse (por ejemplo Elizabet Hata HT-AP 4-MSU-C, Killian RUD, Fette PT 4090) poseen un sistema alimentador dual para mezcla de revestimiento y núcleos pre-hechos. Esta configuración es más flexible, en el sentido de que los núcleos pueden ser revestidos en recipiente con un revestimiento funcional o cosmético antes del revestimiento por compresión. Además, esto permite lograr múltiples capas de revestimiento al reciclar tabletas que ya han sido revestidas por compresión. Ambos tipos de prensas poseen mecanismos para centrar la tableta dentro del revestimiento, tanto verticalmente como radialmente. El conocedor de la técnica comprenderá que se pueden utilizar otras prensas para tabletas para producir las formas de dosis finales de la presente invención. Aunque típicamente el revestimiento por..compresión rodea la totalidad del núcleo, en ciertas modalidades de la presente invención el revestimiento por compresión esencialmente rodea, aunque no totalmente, el núcleo de la tableta. En tales instancias, la liberación del fármaco desde el núcleo de la tableta ocurriré primero desde la porción del núcleo interior al que no se aplica la compresión. En otras modalidades de la presente invención, el revestimiento por compresión no se aplica al mismo espesor alrededor de todo el núcleo interior, creando con esto áreas de la forma de dosis comprimida que libera el fármaco antes (y después) que otras áreas. Esto puede lograrse, por ejemplo, haciendo que el núcleo al que se aplica el revestimiento por compresión no quede centrado en la prensa. Para mejores resultados, las tabletas formadas mediante el revestimiento por compresión del núcleo son de una dureza de 4 a unos 25 kP, preferiblemente 5 a 15 kP, y más preferiblemente de 8 a 9 kP. En ciertas modalidades preferidas, para tabletas redondas revestidas por compresión, el diámetro puede ser de hasta 1.6 cm, y para tabletas en forma de grageas revestidas por compresión el diámetro puede ser de hasta 1.9 cm o más. El flujo promedio de los revestimientos (no por compresión) preparados de conformidad con la presente invención es de entre 25 a unos 40 g/seg. En ciertas modalidades de la presente invención, la tableta revestida por compresión puede además revestirse con un material de revestimiento entérico o un material hidrofóbico. Los ejemplos de polímeros entéricos adecuados incluyen ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilocelulosa, ftalato de poliviniloacetato, copolimero de ácido metacrilico, goma laca, succinato de hidroxipropilmetilocelulosa, trimelitato de acetato de celulosa y mezclas de cualquiera de los anteriores. Un ejemplo de material entérico comercialmente disponible adecuado está disponible bajo el nombre comercial Eudragit® L30D55. En otras modalidades más, la forma de dosis puede estar revestida con un revestimiento hidrofilico además de, o en vez de, los revestimientos antes mencionados. Un ejemplo de un material adecuado que puede utilizarse para tal revestimiento hidrofilico es hidroxipropilmetilcelulosa (es decir, Opadry®, comercialmente disponible de Colorcon, West Point, Pennsylvania, EE.UU.). En otras modalidades más, los revestimientos opcionales entéricos y/o hidrofóbicos y/o hidrofilicos pueden aplicarse alternativa o adicionalmente como capas intermedias entre el núcleo y el revestimiento por compresión. Los revestimientos entéricos, hidrofóbicos o hidrofilicos opcionales pueden aplicarse de cualquier manera farmacéuticamente aceptable conocida para los conocedores de la técnica. Por ejemplo, en una modalidad, el revestimiento es aplicado mediante un lecho fluidizado o en una olla de revestimiento. Por ejemplo, las tabletas revestidas pueden secarse, por ejemplo, a aproximadamente a 60 a 70°C durante 3 a 4 horas en una olla de revestimiento. El solvente para el revestimiento entérico o polímero hidrofóbico puede ser orgánico, acuoso o una mezcla de solventes orgánico y acuoso. Los solventes orgánicos pueden ser, por ejemplo, alcohol isopropilico, etanol y similares, con o sin agua. En modalidades adicionales de la presente invención, se aplica una plataforma de soporte a las tabletas fabricadas de conformidad con la presente invención. Las plataformas de soporte adecuadas son conocidas para los conocedores de la técnica. Un ejemplo de plataforma de soporte adecuada se especifica, por ejemplo, en la patente de los EE.UU. 4,839,177, incorporada a la presente por referencia. En esta patente^ la plataforma de soporte reviste parcialmente a la tableta, y consiste de una material polimérico insoluble en líquidos acuosos. La plataforma de soporte puede, por ejemplo, diseñarse para mantener sus características de impermeabilidad durante la transferencia del medicamento terapéuticamente activo. La plataforma de soporte puede aplicarse a las tabletas mediante el revestimiento de compresión en parte de la superficie de la tableta, al revestir con rociado los materiales poliméricos que comprenden la plataforma de soporte en la totalidad o en parte de la superficie de la tableta, o al sumergir las tabletas en una solución de los materiales poliméricos. La plataforma de soporte puede tener un grosor de, por ejemplo, aproximadamente 2 mi y se aplica por compresión, y aproximadamente 10 mieras si se aplica mediante revestimiento por rociado o revestimiento por inmersión. Generalmente, en modalidades de la presente invención se aplica un polímero hidrofóbico o revestimiento entérico a las tabletas, las tabletas quedan revestidas para obtener una ganancia de peso de entre 1 a aproximadamente 20%, y en ciertas modalidades preferiblemente de 5 a aproximadamente 10%. Los materiales útiles en los revestimientos hidrofóbicos y plataformas de soporte de la presente invención incluyen derivados de ácido acrilico (como ésteres de ácido acrilico, ácido metaerilico y copolímeros de estos) celulosas y derivadas de éstas (como etilcelulosa) r alcoholes polivinílieos y similares. Como se mencionó anteriormente, los núcleos o revestimientos por compresión también pueden contener cantidades adecuadas de, por ejemplo, lubricantes, aglutinantes, auxiliares de granulación, diluyentes, colorantes, saborizantes y glidantes convencionales en la técnica farmacéutica. Ejemplos de aglutinantes adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen, por ejemplo y sin limitación, povidona, polivinilpirrolidona, goma de xantano, gomas de celulosa como carboximetilcelulosa, metil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxicelulosa, gelatina, almidón y almidón pregelatinizado. Los ejemplos de glidantes para utilizarse en la presente invención incluyen talco, bióxido de sílice y almidón de maíz. En ciertas modalidades de la presente invención, el núcleo de la tableta incluye una dosis adicional del medicamento incluido en el revestimiento hidrofóbico o entérico, o en un revestimiento adicional colocado sobre la superficie externa del núcleo de la tableta (sin el revestimiento hidrofóbico o entérico) o como segunda capa de revestimiento colocada sobre la superficie del revestimiento base gue comprende el material de revestimiento hidrofóbico o entérico. Esto puede ser deseable cuando, por ejemplo, es necesaria una dosis de carga de un agente terapéuticamente activo para proporcionar niveles en sangre terapéuticamente efectivos del agente activo cuando la formulación es expuesta por primera vez al fluido gástrico. La dosis de carga de medicamento incluido en la capa del revestimiento puede ser, por ejemplo, de entre 10 a 40% de la cantidad total del medicamento incluido e la formulación. Ejemplos de fármacos adecuados para incorporación en la presente invención, incluyen: antihistaminas (por ejemplo, maleato de azatadina, maleato de bromfeniramina, maleato de carbinoxamina, rnaleato de clorfeniramina, maleato de dexclorfeniramina, clorhidrato de difenhidramina, succinato de doxilamina, clorhidrato de metdilazina, prometazina, tartrato de trimeprazina, citrato de tripelennamina, clorhidrato de tripelennamina y clorhidrato de triprolidina) . - antibióticos (por ejemplo, penicilina V potásica, cloxacilina sódica, dicloxacilina sódica, nafcilina sódica, oxacilina sódica, carbenicilina indanil sódica, clorhidrato de oxitetraciclina, clorhidrato de tetraciclina, fosfato de clindamicina, clorhidrato de clindamicina, palmitato HCL de clindamicina, lincomicina HCL, novobiocina sódica, nitrofurantoina sódica, clorhidrato de metronidazole) ; agentes antituberculosos {por ejemplo, isoniazid) . - agentes colinérgicos (por ejemplo, cloruro de ambenonium, cloruro de betanecol, bromuro de neostigmina, bromuro de piridostigmina) . - antimuscarínicos (por ejemplo, metilbromuro de anisotropina, bromuro de clidinium, clorhidrato de diciclornina, glicopirrolato, metilsulfato de hexociclium, metilbromuro de homatropina, sulfato de hioscia ina, bromuro de metantelina, bromhidrato de hioscina, bromuro de oxifenonium, bromuro de propantelina, cloruro de tridihexetil) . simpatomimé icos (por ejemplo, mesilato de bitolterol, efedrina, clorhidrato de efedrina, sulfato de efedrina,' sulfato de orciprenalina, clorhidrato de fenilpropanolamxna, clorhidrato de pse doefedrina, clorhidrato de ritodrina, sulfato de salbutamol, sulfato de terbutaliña) . - agentes simpatoliticos (por ejemplo, clorhidrato de fenoxibenzamina) ; fármacos autonómicos misceláneos {por ejemplo, nicotina) . - preparaciones de hierro (por ejemplo, gluconato ferroso, sulfato ferroso) . - hemostáticos (por ejemplo, ácido aminocaproico) . - fármacos cardiacos (por ejemplo, clorhidrato de acebutolol, fosfate de disopiramuro, acetato de flecainuro, clorhidrato de procainamuro, clorhidrato de propranolol, gluconato de quinidina, maleato de timolol, clorhidrato de tocainida, clorhidrato de verapamil) . agentes antihipertensivos (por ejemplo, captopril, clorhidrato de clonidina, clorhidrato de bidralázina, clorhidrato de mecamilamina, tartrato de metoprolol); vasodilatadores (por ejemplo, clorhidrato de papaverina) . - agentes anti-inflamatorios no esferoides (por ejemplo, salicilato de colina, ibuprofeno, ketoprofeno, salicilato de magnesio, meclofenamato sódico, naproxeno sódico, tolmetina sódica) . - agonistas opioides (por ejemplo, clorhidrato de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, tartrato de dextromoramida, bitartrato de hidrocodona, clorhidrato de hidromorfona, clorhidrato de petidina, clorhidrato de metadona, sulfato de morfina, acetato de morfina, laetato de morfina, meconato de morfina, nitrato de morfina, fosfato monobásico de morfina, tartrato de morfina, valerato de morfina, bromhidrato de morfina, clorhidrato de morfina, clorhidrato de propoxifeno) . anticonvulsivantes (por ejemplo, fenobarbital sódico, fenitoina sódica, troxidona, etosuximida, valproato sódico) tranquilizantes (por ejemplo, maleato de acetofenazina, clorhidrato de clorpromazina, clorhidrato de flufenazina, edisilato de proclorperazina, clorhidrato de prometazina, clorhidrato de tioridazina, clorhidrato de trifluoroperazina, citrato de litio, clorhidrato de molindona, clorhidrato de tiotixina) . agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, doxorubicina, cisplatina, ' floxuridina, metotrexato, combinaciones de estos, etc.). agentes reductores de lipidos (por ejemplo, gemfibrozilo, clofibrato, inhibidores de HMG-CoA. reductasa como por ejemplo atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, etc.). antagonistas H2 (por ejemplo, cimetidina, famotidina, nizatidina, ranitidina HC1, etc.). - agentes antxcoagulantes y antiplaquetas (por ejemplo, warfarina, cipiridamole, ticlopidina, etc.) . broncodilatadores (por ejemplo, albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutalina, etc.). estimulantes (por ejemplo, clorhidrato de benzamfetamina, sulfato de dextroamfetamina, fosfato de dextroamfetamina, clorhidrato de dietilpropion, clorhidrato de fenfluramina, clorhidrato de metamfetamina, clorhidrato de metilfenidato, tartrato de fendimetrazina, clorhidrato de fenmetrazina, citrato de cafeina) . - barbitúricos (por ejemplo, amilobarbital sódico, butabarbital sódico, secobarbital sódico) . sedantes (por ejemplo, clorhidrato de, hidroxizina, metprilon) ; expectorantes (por ejemplo, yoduro de potasio) . antieméticos (por ejemplo, clorhidrato de benzaquinamuro, clorhidrato de metoclopropamuro, clorhidrato de trimetobenzamuro) . - fármacos gastrointestinales (por ejemplo^ clorhidrato de ranitidina); antagonistas de metales pesados (por ejemplo, penicilamina, clorhidrato de penicilamina) . - agentes antitiróideos (por ejemplo, metimazole) . - relajantes de los músculos lisos genitourinarios (por ejemplo, clorhidrato de flavoxato, clorhidrato de oxibutinina) . - vitaminas (por ejemplo, clorhidrato de tiamina, ácido ascórbico) . - agentes no clasificados (por ejemplo, clorhidrato de amantadina, colquicina, etidronato disódico, leucovorina calcio, azul de metileno, cloruro de potasio, cloruro de pralidoxima. - esteroides, particularmente glucocorticoesteroi-des (por ejemplo, prednisolona, fosfato de prednisolona, metasulfobenzoato sódico de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, dipropionato de beclometasona, valerato de beclometasona, prednisona, cortisona,. hidrocortisona, metilprednisolona, betametasona, dexametasona, trianacinolona) . - compuestos activos para el alivio de diarrea. compuestos activos para el alivio del estreñimiento. -* compuestos activos para el alivio de espasmos y para mejorar la motilidad, es decir aceite de menta y otros aceites esenciales carminativos, - compuestos para eliminar el exceso de ácidos biliares, es decir colestiramina. Ciertos fármacos particularmente preferidos son aquellos que se utilizan para el tratamiento de enfermedades intestinales crónicas, particularmente mal de Crohn y colitis ulcerativa. Estos fármacos pueden incluir ciertos agentes antidiarréicos como difenoxilato, loperamida, codeina y similares; antibióticos como metronidazol, ampicilina, sulfonarnida, cefalosporinas, tetraciclina, ciprofloxacino y simulares, inmunomoduladores como azatiorprxna y 6-mercapto-purina; a inosalicilatos como ácido 5-amino salicilico (5-ASA) , sulfasalazina, olsalazina, mesalamina, y balsalazida; agentes inmunodepresivos como metotrexato y ciclosporina; y sustancias de factor anti-necrosis tumoral como por ejemplo infliximab. Los glucocorticoides (también conocidos como corticosteroides) son particularmente preferibles, particularmente para tratar enfermedades de colon irritable (ECi), colitis ulcerativa o mal de Crohn. Estos incluyen hidrocortisona, beclametasona, betametasona, cortisona, dexametasona, flunisolida, metilprednisona, parametasona, prednisolona, prednisona, triamcinolona, alclometasona, amcinoñida, clobetasol, clocortilona, desonida, desoximetasona, diflorasona, fluocinolona, fluorometolona, flurandrenolida, halcinonida, medrisona, mometasona, budesonida, fluticasona, sales de estos y similares. Otros fármacos particularmente útiles en la forma de dosis de la presente invención incluyen laxantes estimulantes (por ejemplo docusato sódico, concentrados de sen, bisacodil, bitartrato de potasio y similares) . La cantidad de fármaco activo que se incluye en la composición varia, dependiendo de la actividad del fármaco respecto a la condición que se está tratando. También se puede utilizar cualquier combinación de los fármacos antes mencionados. Los fármacos pueden estar en su forma base, o se puede utilizar cualquier sal o complejo farmacéuticamente aceptable. La lista de clases terapéuticas posibles y fármacos particulares anteriormente mencionados son únicamente representativos, y no se pretende que limiten el alcance de la presente invención en modo alguno. En ciertas modalidades, los fármacos para utilizarse en la presente invención también pueden incluir polipéptidos, proteínas y derivados de estos. Los ejemplos de tales fármacos incluyen insulina, calcitonina, angiotensina, vasopresina, desmopresina, LH-RH (hormona de liberación de hormona luteinizante) , somatostatina, glucagon, oxitocina, gastrina, ciólosporrna, somatomedina, secretina, ñ-ANP (péptido natriurético atrial humano) , ACTH (hormona adrenocorticotrópica) , MSH (hormona estimulante de melanocitos) , beta-endorfina, dipéptido de muramilo, encefalina, neurotensina, bombesina, VIP (polipéptido intestinal vasoactivo) , CCK-8 (colecistoquinina-8 ) , PTH (hormona paratiroides) , CGRP (péptido relacionado con genes de calcitonina) , TRH (hormona de liberación de tirotropina) , endocerina, hGH (hormona de crecimiento humano)-, citocinas (es decir interleucina, intexferón, factor de estimulación de colonias y factor de necrosis tumoral), asi como sus derivados . En ciertas modalidades, el fármaco para utilizarse en la presente invención es un agente diagnóstico, como agentes de contraste radiográfico (es decir, sulfato de bario, diatrizoato sódico, otros agentes de contraste con contenido de yodo) agentes de contraste para ultrasonografia (es decir, microesferas con contenido de aire), agentes de contraste o para mejorar imágenes por resonancia magnética, tornografías o agentes de emisión de positrones y similares. En ciertas modalidades, la administración directa del fármaco al colon aumenta la cantidad de fármaco que se absorbe en el colon, y la cantidad de fármaco a la que quedan expuestas las células colónicas. En ciertas modalidades, la administración directa de los fármacos al colon también disminuye la distribución sistémica de los fármacos, de este modo reduciendo los efectos secundarios indeseables y potencialmente nocivos. Asimismo, la administración directa de fármacos al colon también puede disminuir la dosis terapéuticamente efectiva que se requiera. Por ejemplo, en ciertas modalidades, algunos fármacos como los esferoides pueden absorberse con más eficiencia en el intestino grueso que en el resto del tracto gastrointestinal.

Los conocedores de la técnica pueden utilizar las formulaciones de la presente invención para tratar cualquier condición conocida o por conocer en cualquiera que pudiera beneficiarse de tal terapia. Administrar los fármacos al colon proporciona la capacidad de tratar localmente enfermedades del intestino grueso, evitando de este modo los efectos sistémicos de los fármacos, o la inconveniente y dolorosa administración transcolónica de fármacos. En ciertas modalidades, el sistema de administración colónica del fármaco permite un tratamiento local y directo de enfermedades colónicas, por ejemplo colitis ulcerativa, mal de Crohn o cáncer de colon, con lo que preferiblemente se reduce la dosis de los fármacos, y se reducen al mínimo los efectos secundarios- indeseables o nocivos . En situaciones en que el agente activo es un agente activo a dosis bajas (es decir, un fármaco administrado en una cantidad de dosis unitaria de entre 0.01 a 40' mg) , en ciertas modalidades preferidas, el peso total de la tableta es de entre 220 mg a unos 900 mg; y el peso del núcleo es preferiblemente de 50 a unos 170 mg. Preferiblemente, el núcleo representa entre el 5 y el 23' por ciento, más preferiblemente entre el 18 y el 20 por ciento del- peso- total de la tableta. En modalidades donde el agente activo es un agente activo de dosis bajas, el revestimiento es preferiblemente entre 150 mg y 850 mg. Preferiblemente, el revestimiento es de entre 75 a 94 por ciento del peso, y más preferiblemente entre el 78 y el 80 por ciento del peso total de la tableta. Preferiblemente, cuando la dosis activa es un agente activo a dosis bajas, la proporción del núcleo contra goma (en el revestimiento por compresión) es de entre 1:0.37 a 1:5, preferiblemente entre 1:0.37 a aproximadamente 1:1.12, más preferiblemente de 1:0.75. Cuando la dosis activa es un agente activo a dosis bajas, la proporción del núcleo contra el material de revestimiento por compresión (todos los ingredientes) es preferiblemente de entre 1:2 a 1:9, y en ciertas modalidades es más preferiblemente de 1:4. ¦ En situaciones donde el agente activo es un agente activo a dosis relativamente altas (es decir, un fármaco administrado en una cantidad de dosis unitaria de entre 41 mg a 300 mg) , la proporción de núcleo contra goma (en el revestimiento por compresión) es de entre 1.03 a 1:3, preferiblemente entre 1:0.6 a 1:1.5. En ciertas modalidades, preferiblementé cuando el agente activo es un agente activo a dosis altas, la proporción del núcleo contra el material de revestimiento por compresión (todos los ingredientes) es de entre 1:1 a 1:5, preferiblemente entre 1:2 a 1:3. En situaciones donde el agente activo es un agente_. activo a dosis relativamente altas, el peso total de la tableta es preferiblemente de entre 500 a 1,500 mg, más preferiblemente entre 750 a 1,000 mg.

En los ejemplos anexos, los núcleos que comprenden el agente activo son típicamente revestidos por compresión con la formulación de revestimiento a mano en una prensa giratoria de tabletas. En tal proceso, primero se añade casi la mitad del material externo del núcleo al troquel. Típicamente se centra un núcleo interno en el lecho de polvo, y se cubre con la otra mitad del polvo de revestimiento exterior. Sin embargo, el conocedor de la técnica apreciará que el revestimiento por compresión puede lograrse mediante prensas automáticas de tabletas para su comercialización. Antes del revestimiento por compresión con cualquier prensa para tabletas, preferiblemente se añade 0.75% Pruv® (fumarato. de estearilo de sodio, F) u otro lubricante adecuado a los materiales de revestimiento por compresión. En ciertos ejemplos donde los revestimientos son indicados por las gomas, por ejemplo 50% de goma de xantano (GX) , el revestimiento comprende un 50% de goma de xantano diluida con dextrosa; y por ejemplo 50% de goma de algarrobilla (GA) , el revestimiento comprende 50% de goma de algarrobilla diluida con dextrosa, etc. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE IA IKVSNCIÓ Los siguientes ejemplos ilustran varios aspectos de la presente invención. No deben interpretarse como limitantes de las reivindicaciones en modo alguno. EJEMPLO 1 Se preparó un material de liberación retardada utilizarse en los revestimientos por compresión de 1 presente invención, con la siguiente formulación descrita e la Tabla 1: Tabla 1 *Eliminada durante el proceso El proceso para la preparación del material de liberación retardada es el siguiente: Proceso : 1. Se mezclan en seco las cantidades descritas de goma de xantano, goma de algarrobilla, manitol e Hidroxipropilmetilcelulosa en una mezcladora/granuladora de alta velocidad durante 3 minutos. 2. Se añade agua a la mezcla mezclada en seco, y se granula durante otros 3 minutos . 3. Luego se seca la granulación en un secador de lecho fluido hasta obtener una PPS (pérdida por .secado) de menos de 10% del peso (es decir, 4-7% PPS) . EJEMPLO 2 Se préparó un material de liberación retardada a utilizarse en los revestimientos por compresión de la presente invención, con la siguiente formulación descrita en la Tabla 2: Tabla 2 ^Eliminada durante el proceso Proceso : Se usa el mismo proceso del Ejemplo 1 para preparar el revestimiento de liberación retardada del Ejemplo 2, para utilizarse en los revestimientos por compresión de la presente invención. EJEMPLO 3 Se preparó un material de liberación retardada a utilizarse en los revestimientos por compresión de la presente invención, con la siguiente formulación descrita en la Tabla 3: Tabla 3 Componente Porcenta e · Goma de xantano 20 Goma de algarrobilla 30 Manitol 50 Agua* c.s. (20-40) *Eliminada durante el proceso Proceso : Se usa el mismo proceso del Ejemplo 1 para preparar el revestimiento de liberación retardada del Ejemplo 3, para utilizarse en los revestimientos por compresión de la presente invención. EJEMPLO 4 Se preparó una composición con núcleo de prednisona con los ingredientes descritos en la Tabla 4: Tabla 4 Cant. Componente Porceñ-ta-je (ifly/tab) 1. Prednisona, USP 11.7 7.5 2. Prosolv*90M 67.0 42.9 3. Sylold** 0.5 0.3 4. Talco 3.8 2.4 5. Óxido de samario*** 9.4 6.0 6. Polietilenglicol 3350 ÍÑf/A N/A 7. Sulfato laurilo sódico N/A N/A 8. Croscarmelosa de sodio**** 1.9 1.2 .9. Explotab***** 5.6 3-6:.. . 10. Fumarato estearilo sódico 0.2 0.1 Peso total 64.0 *Prosolv es una celulosa microcristalina aumentada comercialmente disponible (de JRS Pharma) . **Syloid es un bióxido de sílice coloidal comercialmente disponible. ***Se incluye óxido de samarlo en los núcleos para realizar análisis de datos cintigráficos . Se comprende que las formulaciones de los ejemplos abarcan núcleos que no incluyen óxido de samario. **** Croscarmelosa de sodio es un desintegrante. *****Glicolato sódico de almidón está comercialmente disponible (de JRS Pharma LP) como Explotab Se preparó la composición de núcleo del Ejemplo 4 utilizando el siguiente proceso. Proceso: 1. Poner (1), (2), (3) y f5) en la mezcladora V y mezclar durante 10 minutos. 2. Poner (8) y (9) en la mezcladora V y mezclar durante 5 minutos. 3. Poner (4) en la mezcladora V y mezclar durante 5 minutos .. 4. Poner (6) y/o (7) en la mezcladora V (si es aplicable) y mezclar durante 5 minutos 5. Poner (10) en la mezcladora V y mezclar-.. durante minutos. 6. Comprimir en tabletas utilizando troqueles de borde cónico redondo 3/16" S.C.

EJEMPLO 5 Se preparó una composición de núcleo de prednisona incluyendo PEG (polietilenglicol) con los ingredientes descritos en la Tabla 5: Tabla 5 Cant . Componente Porcentaje (mg/tab) 1. Prednisona, USP 11.7 7.5 2. Prosolv*90M 38.9 24.9 3. Syloid** 0.5 0.3 4. Talco 3.8 2.4 5. Óxido de .samario*** 9.4 6.0 6. Polietilenglicol 3350 28.1 18.0 7. Sulfato laurilo sódico N/A N/A 8. Cxoscarmelosa de sodio**** 1.9 1.2 9. Explotab***** 5.6 3.6 10. Fumarato estearilo sódico 0.2 0.1 Peso total 64.0 Proceso: . Se utilizó el mismo proceso para preparar la composición del núcleo del Ejemplo 4 en la preparación de la composición de núcleo del Ejemplo 5. EJEMPLO 6 Se preparó una composición de núcleo de prednisona incluyendo SLS (sulfato de laurilo sódico) y PEG (polietilenglicol) con los ingredientes descritos en la Tabla 6: Tabla 5 Cant . Componente Porcentaje (jag/tab) 1. Prednisona, USP 11.7 7.5 2. Prosolv*90M 45.5 29.1 3. Syloid** 0.5 0.3 4. Talco 3.8 2.4 5. Óxido de samario*** 9.4 6.0 6. Polietilenglicol 3350 18.8 12.0. 7. Sulfato la rilo sódico 2.8. 1.8 8. Croscarmelosa de sodio**** 1.9 1.2 9. Explotab***** 5.6 3.6 10. Fumarato estearilo sódico 0.2 0.1 eso total 64.0 Proceso : Se utilizó el mismo proceso para preparar la composición del núcleo del Ejemplo 4 en la preparación de la composición de núcleo del Ejemplo 6. EJEMPLOS 7-9 En los Ejemplos 7-9, se prepararon tabletas de prednisona con la formulación de núcleo del Ejemplo 5, y revestimientos descritos en la siguiente Tabla 7: . _. . Tabla 7 Componente Ex. 7 Ex. 8 Ex. 9 % mg/tab % mg/tab % mg/tab 1. Núcleo del E . 5 20.4 64.0 20.4 64.0 20.4 64.0 2. Material de 79.0 248.0 N/A N/A N/A N/A liberación retardada del Ej. 1 3. Material de libeN/A N/A N/A 79.0 248.0 N/A ración retardada del Ej. 2 . Material de libeN/A N/A N/A N/A 79.0 248.0 ración retardada del Ej. 3 5. Fumarato de 0.6 2.0 0.6 2.0 0.6 2.0 estearilo sódico Peso de tableta (mg) 314.0 31 .0 314.0 Dureza (Kp) 12.0 12.0 12.0 Proceso: 1. Poner material de liberación retardada apropiado del Ejemplo 1 2 o 3, (números 2, 3 o 4 en la Tabla 7) y fumarato de estearilo sódico en la mezcladora V y mezclar durante 5 minutos. 2. Preparar la prensa de tabletas con troqueles de borde cónico redondo 5/16" S.C. 3. Poner aproximadamente 125 mg de la mezcla de liberación retárdada en el troquel (capa inferior) 5/16" y nivelar la mezcla con una espátula. '4. Poner el núcleo interior (1) en el centro del troquel encima de la capa inferior. 5. Poner aproximadamente 125 mg de la mezcla de liberación retardada en el troquel (capa superior) 5/16" y nivelar la mezcla con una espátula. 6. Comprimir la capa inferior, el núcleo interior y la capa superior en una tableta. Se probaron las tabletas de los Ejemplos 7-9 utilizando un aparato ÜSP tipo III con una solución de 250 mL (pH 1.5) a 15 inmersiones por minuto (dpm) , obteniéndose los siguientes resultados en la Tabla 8: Tabla 8 La formulación del Ejemplo 7 (%Gomas de 7.5%) liberaron significativamente más rápido que las formulaciones del Ejemplo 8 (%Gomas de 15.0%) y el Ejemplo 9 (%Gomas de 50.0%). Al aumentar el contenido de goma en el revestimiento de compresión, hay un correspondiente incremento en el tiempo de retardo. EJEMPLOS 10-12 En los Ejemplos 10-12, se prepararon tabletas de prednisona con una formulación de núcleo y revestimientos como se describe en la siguiente Tabla 9: Tabla 9 Proceso : 1. Poner material de liberación retardada del Ej . 2 (4) y fumarato de estearilo sódico (5) en la mezcladora V, y mezclar durante 5 minutos. 2. Preparar la prensa de tabletas con troqueles de borde cónico redondo 5/16" S.C. 3. Poner aproximadamente 125 mg de. la mezcla de liberación retardada en el troquel (capa inferior) 5/16" y nivelar la mezcla con una espátula. 4. Poner el núcleo interior (1), (2) o (3) en el centro del troquel encima de la capa inferior. 5. Poner aproximadamente 125 mg de la mezcla de liberación retardada en el troquel (capa superior) 5/16" y nivelar la mezcla con una espátula. 6. Comprimir la capa inferior, el núcleo interior y la capa superior en una tableta. Se probaron las tabletas de los Ejemplos 10- 12utilizando un aparato USP tipo III con una solución de 250 mL (pH 1.5) a 15 inmersiones por- minuto (dpm), obteniéndose los siguientes resultados en la Tabla 10: Tabla 10 formulaciones del Ejemplo 11, y del Ejemplo con los surfactantes incluidos en el núcleo son ligeramente más rápidos que la formulación de referencia del Ejemplo 10 sin el surfactante en el núcleo. La adición de surfactante incrementa ligeramente el perfil de disolución. EJEMPLO 13 Efecto de los surfactantes (agentes dispersantes) Bio-análisis de polietilenglicol 3350 (PEG 3350) /sulfato de laurilo sódico (SIS) En el Ejemplo 13, se realizó un bioestudio utilizando las formulaciones preparadas de conformidad con la presente invención. El diseño fue de diseño cruzado, cfue consistió en cinco períodos de estudio de aproximadamente 36 horas de duración. Se separaron los periodos de estudio 1-4 por un período mínimo de 72 horas entre ¦ dosificaciones, y el período del estudio 5 fue administrado cuando menos 14 días después del período de estudio anterior. Se incluyeron en el estudio hombres sanos de 18-65 años de edad, sin historial de reacción adversa a esferoides, enfermedades gastrointestinales o cirugía gastrointestinal excepto apendectomía. Se tomaron imágenes cintigráficas y muestras de sangre a intervalos de hasta 24 horas tras la dosificación, para comparar los tiempos de tránsito y desintegració de la formulación con los datos farmacocinéticos . Diez sujetos completaron el estudio. El diseño del estudio fue el siguiente: 1. Número de sujetos: 10 2. El régimen de dosificación fue el siguiente: Régimen A = Formulación del Ejemplo 10 (7.5 mg Prednisona) administrada aproximadamente a las 9:00 AM, 2 horas después de un desayuno normal. Régimen B = Formulación del Ejemplo 11 (7.5 mg Prednisona) administrada aproximadamente a las 9:00 AM, 2 horas después de un desayuno normal. Régimen C = Formulación del Ejemplo 12 (7.5 mg Prednisona) administrada aproximadamente a las 9:00 AM, 2 horas después de un desayuno normal. Régimen D = Tabletas de 7.5 mg Prednisona de liberación inmediata, administrada aproximadamente a las 9:00 AM, 2 horas después de un desayuno normal. Régimen E = Formulación del Ejemplo 11 (7.5 mg Prednisona) administrada aproximadamente a las 10:30 AM, 2 horas después de un desayuno normal. 3. Los parámetros observados fueron los siguientes: a. Análisis de datos cintigráficos: Registrar el movimiento de la tableta del estómago al intestino. Se analizaron los datos cintigráficos para obtener: tiempo de vaciado gástrico; tiempo de tránsito en el intestino delgado; tiempo de llegada a la unión ileocecal (ICJ); tiempo de residencia en la ICJ; ubicación anatómica y tiempo de desintegración inicial y completa del núcleo de la tableta. b. Análisis de datos farmacocinéticos : Se analizaron los datos farmacocinéticos para obtener 0??, Tmax, Tlagr AÜCo-24/ AÜCo-8, ??, y ??/2. Los resultados cintigráficos fueron los siguientes: El tiempo de desintegración completa para la formulación del Ejemplo 10 fue posterior que el de la Formulación del Ejemplo 11 y el Ejemplo 12. La mayoría de las tabletas de la Formulación del Ejemplo 10 se desintegraron en el colon, y para las tabletas de la formulación de los Ejemplos 11 y 12, la mayoría de las tabletas se desintegraron en el intestino delgado. La siguiente Tabla 11 describe la desintegración de tabletas (horas post-dosis) para los Regímenes A, B y C, y la Tabla 12 describe la ubicación de la desintegración de las tabletas de los Regímenes A, B y C. Tabla lí Desintegración de tabletas (horas post-dosis) Tabla 12 La ubicación de la desintegración de las tabletas Región del tracto gastrointestinal con número de sujetos que tuvieron liberación en la respectiva región S PSB MSB DSB ICJ AC HF TC SF Régimen A (Ej. 10, AM) Desintegración inicial - - 1 2 - 1 4 2 - Desintegración completa - - - 3 - 1 2 3 1 Régimen A (1j . 10, AM) Desintegración inicial - - 2 5 1 2 - - - Desintegración completa - - - 6 - 4 - - - Régimen A (Ej . 10, AM) Desintegración inicial - - - 6 2 1 - - 1 Desintegración completa - - - 5 2 2 - - 1 S - estómago, PSB - intestino delgado proximal, MSB - intestino Delgado medio, DSB - intestino delgado distal, ICJ - unión ileocecal, AC — colon ascendente, HF - ángulo hepático, TC - colon transverso, SF - ángulo esplénico. Los resultados farmacocinéticos (valores medios) de los Regímenes A, B, C, D y E del estudio se describen en la siguiente Tabla 13: Tabla 13 Parámetro Régimen A Régimen B Régimen C Régimen D Régimen E (Ej. 10, (Ej. 11, AM) (Ej. 12, AM) (Tableta IR, (Ej. 11, AM) AM) AM) Cn,ax (ng/ml) 48.82+50.09 123.16+64.38 109.14±50.00 197.32+30.95 174.53+16.55 Tmax (horas) 6.00 4.50 4.75 1.00 3.50 Tj.ag (horas) 3.75 3.00 3.50 0.50 3.00 AUCo-24 (ng.h/ml) 293±3C9 619+367 563+305 858±148 883+154 ?s(¾_8 (ng.h/ml) 575+327 959+294 708+392 1005+39 923+155 tj/2 (horas) 3.37+0.60 3.17+0.14 3.40+0.72 3.39+0.01 3.58+0.89 El retardo en la desintegración completa de la tableta.para el Régimen A, comparado con los Regímenes B y C se ve reflejado en los valores TmaK ligeramente mayores y ligeramente menores para el Régimen A que para los Regímenes B y C. Los valores AUC0-24 de prednisolona fueron inferiores para el Régimen A en comparación a los Regímenes B y C. Comparado con las tabletas IR, los valores Cmax y AUCo-24 de prednisolona fueron aproximadamente 33% inferiores para el Régimen B, y 39% menores para el Régimen C. Los valores Cmax y AUCo-2 para la formulación del Ejemplo 11 administrado en la noche fueron aproximadamente 1.4 veces mayores que los valores de la formulación del Ejemplo 11 administrado en la mañana . La adición de un agente dispersante (es decir, un surfactante) resultó en significativos incrementos en Cmax y AUC. La dosificación por la noche resultó en valores Cmax y AUC más elevados, con menor variabilidad. Estos valores se comparan mejor con el producto IR que los Regímenes A, B y C. Conclusión: Para los · sistemas de liberación retardada administrados por la mañana, el tiempo de desintegración completa fue posterior para la formulación del Ejemplo 10 que para las formulaciones de los Ejemplos 11 y 12. La desintegración de las formulaciones de los Ejemplos 11 y 12 ocurrió más arriba en el tracto gastrointestinal que en la formulación del Ejemplo 10. En la mayoría de los sujetos, la desintegración de la formulación del Ejemplo 10 ocurrió en el colon, y la desintegración de las formulaciones de los Ejemplos 11 y 12 ocurrieron en el intestino delgado. Los parámetros farmacocinéticos para los tres sistemas reflejan estas diferencias en desintegración, con velocidad y grado de absorción de prednisolona para las formulaciones del Ejemplo 11 y 12 mayores que para el Ejemplo 10, y TmaK y Tiag. ocurrieron posteriormente para el Ejemplo 10 que para los Ejemplos 11 y 12. Comparado con la formulación de tableta de liberación inmediata, la velocidad y grado de absorción fueron menores para los sistemas de liberación retardada. La administración del Ejemplo 11 en la noche resultó en mayor velocidad y grado de absorción de prednisolona que la administración del Ejemplo 11 por la mañana. EJEMPLO 14 Se preparó una composición de núcleo de budesonida con los ingredientes descritos en la Tabla 14. Budesonida es un fármaco esferoide anti-inflamatorio que se ha utilizado en el manejo de enfermedades colónicas como micro-colitis ulcerativa, mal de Crohn, etc. Tabla 14 *furnarato de estearilo sódico, comercialmente disponible como Pruv, de JRS Pharma LP. Proceso: 1. Tamizar los materiales por una malla de 30 mesíi. 2. Añadir los componentes 1 y 2 en una Mezcladora V, y mezclar 10 minutos. 3. Añadir los componentes 3 y 4 en la Mezcladora V y, mezclar 5 minutos 4. Añadir el componente 5 en la Mezcladora V, y mezclar 5 minutos. 5. Comprimir en tabletas de- 9 mg utilizando el troquel cóncavo cónico redondo 3/16" (Dia. 0.1875") . EJEMPLOS 15-17 En los Ejemplos 15-17 se prepararon tabletas de budesonida con la composición de núcleo del Ejemplo 14 y los revestimientos que se describen en la siguiente Tabla 15.

Tabla 15 Proceso: 1. Poner material de liberación retardada apropiado del Ejemplo 1, 2 o 3, (números 2, 3 o 4 en la Tabla 15) . 2. Preparar la prensa de tabletas con troqueles de borde cónico redondo 5/16" (0.3125"). 3. Poner aproximadamente 125 mg de la mezcla de liberación retardada en el troquel (capa inferior) 5/16" y nivelar la mezcla con una espátula. 4. Poner el núcleo interior (Ej. 14) en el centro del troquel encima de la capa inferior.

. Mover la prensa para bajar la capa inferior a la perforación del troquel, co el núcleo interior en el centro. 5. Poner aproximadamente 125 mg de la mezcla de liberación retardada apropiada en el troquel (capa superior] , y nivelar la mezcla con una espátula. 6. Comprimir la capa inferior, el núcleo interior y la capa superior en una tableta. Se probaron las tabletas de los Ejemplos 15 (revestimiento de goma del 7.5%) y 16 (revestimiento de goma del 15%) utilizando un aparato USP tipo III, cambiando el pH de 1.5 a 5.5 a 7.5 cada dos horas, para simular el recorrido de la tableta por el tracto Gl. También se probó el .Ejemplo 17 (revestimiento dé goma del 50%) con un aparato USP tipo III, aunque manteniendo el pH 5.5 a 4 horas en vez de dos, debido a su tiempo de liberación más prolongado, por su mayor proporción de goma. Se realizaron pruebas con una solución de 250 mL a 15 inmersiones por minuto (dpm) , obteniéndose los siguientes resultados en la Tabla 16. En la siguiente Tabla 16 se muestran los porcentajes de budesonida liberada de · las distintas formulaciones, en función del tiempo: . Tabla 16 Tiempo Ej. 15 Ej. 16 Ej. 17 (horas) (reves imiento de (revestimiento de (revestimiento de goma 7.5% goma 15% goma 50% 0.0 0.0 0.0 0.0 1.0 91.2 2.0 92.9 0.0 0.0 4.0 93.6 0.0 6.0 93.9 0.0 0.0 8.0 94.1 45.3 10.0 82.2 12.0 95.8 14.0 13.0 18.0 55.6 22.0 89.4 26.0 92.4 También se probaron las tabletas de los Ejemplos 15 (%Gomas de 7.5%), 16 (%Gomas de 15.0%) y 17 (%Gomas de 50.0%) con un aparato USP Tipo III, manteniendo el pH a 1.5, con tiempos de muestreo iguales a los de las formas de dosis previamente probadas, para asegurar la compatibilidad con las pruebas anteriores. Se realizaron las pruebas en una solución de 250 mL a 15 inmersiones por minuto (dpm) , y se obtuvieron los siguientes resultados que se describen en la Tabla 17. En la siguiente Tabla 17 se muestran los porcentajes de budesonida liberada de las diferentes formulaciones a un pH de 1.5, en función del tiempo: Tabla 17 ambos medios de liberación, la formulación del Ejemplo 15 (revestimiento de goma 7.5%) liberó significativamente más rápido que las formulaciones del Ejemplo 16 {revestimiento de goma 15%) y el Ejemplo 17 (revestimiento de goma 50%) . Al incrementarse la cantidad de goma en el revestimiento por compresión, se produce un correspondiente incremento en el tiempo de retardo. Se puede utilizar este efecto para adaptar el tiempo de retardo, y asi permitir que la liberación del fármaco ocurra principalmente en el colon.

Los ejemplos anteriormente proporcionados no pretenden ser exclusivos. Para los conocedores de la técnica pueden ser obvias muchas variaciones de la presente invención, y están contempladas como dentro del alcance de las reivindicaciones anexas .

Claims (45)

1. REIVINDICACIONES 1. Una forma de dosis sólida oral de liberación retardada que comprende: un núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco que puede absorberse en el colon, y un diluyente farmacéuticamente aceptable; y un material de liberación retardada revestido por compresión sobre la superficie del núcleo, donde el material de liberación retardada comprende una o más gomas naturales o sintéticas; donde la forma de dosis esencialmente no proporciona liberación de fármaco sino hasta 6 horas después del inicio de una prueba de disolución in vitro utilizando un aparato USP tipo III con una solución de 250 mL (pH 1.5) a 15 dpm (inmersiones por minuto) .
2. 2. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 1, que esencialmente no proporciona liberación de fármaco sino hasta 8 ñoras después del inicio de una prueba de disolución in vitro utilizando un aparato USP tipo III con una solución de 250 mi (pH 1.5) a 15 dpm (inmersiones por minuto) .
3. 3. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 1, donde el núcleo es un núcleo comprimido.
4. 4. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 1, donde el núcleo además comprende un desintegrante.
5. 5. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 4, donde el núcleo comprende entre el 5 y el 20 por ciento de desintegrante, con base en el peso.
6. 6. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 4, donde el desintegrante está seleccionado del grupo que consiste en almidón, goma veegum, crospovidona, celulosa, caolín, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona reticulada, croscarmelosa sódica, crospovidona, carboxi-metil-celulosa reticulada, glicolato de almidón sódico, y mezclas de estos.
7. 7. La forma de dosis, sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 1, donde una o más gomas naturales o sintéticas están aglomeradas con un material sacérido antes de ser revestido por compresión sobre el núcleo.
8. 8. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 7, donde el sacárido está seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, dextrosa, lactosa, fructosa, manitol y mezclas de estos.
9. 9. La forma de dosis oral de liberación retardada de la reivindicación 7, donde el material de liberación retardada comprende entre el 7.5 y el 50 por ciento de goma, y entre el 30 y el 95 por ciento de sacárido.
10. 10. La forma de dosis sólida oral de liberación * retardada de la reivindicación 1, donde las gomas comprenden una mezcla de goma xantano y goma de algarrobilla.
11. 11. La forma de dosis oral de liberación retardada de la reivindicación 10, donde la goma de xantano y la goma 5 de algarrobilla están en una proporción de entre 1:3. y aproximadamente 3:1.
12. 12. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 1, donde el material de liberación retardada además comprende un agente reforzador de 10 resistencia de gel ionizable seleccionado del grupo que consiste en sulfate de calcio, cloruro de sodio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, cloruro de litio, fosfato de tripotasio, borato de sodio, bromuro de potasio, fluoruro de potasio, bicarbonato de sodio, cloruro de calcio, cloruro de 15 magnesio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de calcio, sulfato de magnesio, fluoruro de sodio y mezclas de estos.
13. 13. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 1, donde el material de 20 liberación retardada además comprende un surfactante seleccionado del grupo que consiste en surfactantes aniónicos, surfactantes catiónicos, surfactantes anfotéricos (anfifáticos/anfifilicos), y surfactantes no iónicos.
14. 14. La forma de dosis sólida oral de liberación 25 retardada de la reivindicación 1, donde el material de liberación retardada además comprende un material hidrofóbico.
15. 15. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 1, donde el diluyente está seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, dextrosa, lactosa, celulosa microcristalina, fructosa, xilitol, sorbitol, manitol, almidones y mezclas de estos.
16. 16. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 1, donde el núcleo es un núcleo de liberación inmediata.
17. 17. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 1, donde el núcleo además comprende un vehículo de liberación sostenida.
18. 18. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 1, donde el fármaco está seleccionado del grupo que consiste en antidiarréicos, antibióticos, inmunomoduladores, aminosalicilatos, agentes ¦ inmunodepresivos, sustancias de factor anti-necrosis tumoral, glucocorticoides, polipéptidos, proteínas, derivados de estos y combinaciones de estos.
19. 19. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 1, donde se administra el fármaco para proporcionar un efecto terapéutico local .
20. 20. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 1, donde se administra el fármaco para proporcionar un efecto terapéutico sistémico. "
21. 21. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 1, donde se administra el fármaco para proporcionar un efecto terapéutico local y 5 sistémico.
22. 22. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 1, donde el fármaco es un agente diagnóstico.
23. 23. La forma de dosis sólida oral de liberación 10 retardada de la reivindicación 22, donde el agente diagnóstico es un agente de contraste radiográfico, un agente de contraste ultrasonográfico, un agente de contraste o intensificador para imagenología de resonancia magnética, un agente tomográfico, un agente para emisión de positrones, o 15 una combinación de estos.
24. 24. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 1, donde el revestimiento por compresión proporciona una velocidad de disolución in vitro de la forma de dosis, al medirse con un aparato USP Tipo III, 20 con una solución de pH 5.5 durante 4 horas a 15 dpm que es menor a aproximadamente 46% (del peso) de fármaco liberado 8 horas después de la administración.
25. 25. Una forma de dosis sólida oral de liberación retardada que comprende: un núcleo que contiene una cantidad 25 terapéuticamente efectiva de un fármaco que puede absorberse f en el colon, y un diluyente farmacéuticamente aceptable; y un * material de liberación retardada revestido por compresión sobre la superficie del núcleo, donde el material de liberación retardada comprende una o más gomas naturales o 5 sintéticas; donde tras la administración oral a humanos, la liberación inicial del fármaco desde la forma de dosis ocurre cuando menos después de su entrada al intestino delgado.
26. 26. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 25, que esencialmente no 10 proporciona liberación de fármaco sino hasta 6 horas después del inicio de una prueba de disolución in vitro utilizando un aparato USP tipo III con una solución de 250 L (pH 1.5) a 15 dpm (inmersiones por minuto) .
27. 27. La forma de dosis sólida oral de liberación 15 retardada de la reivindicación 25, que esencialmente no proporciona liberación de fármaco sino hasta 8 horas después del inicio de una prueba de disolución in vitro utilizando un aparato USP tipo III con una solución de 250 mL (pH 1.5) a 15 dpm (inmersiones por minuto) . 20
28. 28. La forma de dosis oral de liberación retardada de la reivindicación 25, donde la liberación completa no ocurre sino hasta que la forma de dosis llega al colon.
29. 29. La forma de dosis oral de liberación retardada de la reivindicación 25, que proporciona 0% de fármaco 25 liberado a las 3 horas, entre 5% y 40% (por peso) de fármaco liberado tras 4 ñoras, 30% a aproximadamente 90% (por peso) de fármaco liberado tras 5 horas, y más de 60% (por peso) de fármaco liberado tras 6 horas.
30. 30. la forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 25, donde la liberación inicial del fármaco desde la forma de dosis ocurre sólo después de su entrada a una ubicación seleccionada del grupo que consiste en el intestino delgado distal, la válvula ileocecal, el colon ascendente, el ángulo hepático y el colon transverso.
31. 31. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 25, donde la forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la presente invención proporciona una velocidad de disolución in vitro de la forma de dosis, al medirse mediante el aparato USP tipo III con una solución de 250 mi con pH 1.5 a 15 dpm, de 0% de fármaco liberado a las 3 horas, de entre 10% y 40% (por peso) de fármaco libérado tras 4 horas, de 60% a aproximadamente 90% (por peso) de fármaco liberado tras 5 horas, y más de 85% (por peso) de fármaco liberado tras 6 horas.
32. 32. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 25, donde la forma de dosis proporciona un Tmax medio de entre 2 y 10 horas tras la administración oral.
33. 33. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 25, donde la forma de dosis proporciona un Tmax medio de entre 2 y 8 horas tras la administración oral.
34. 34. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 25, donde se libera cuando menos el 75 por ciento del fármaco en el colon.
35. 35. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 25, donde, se libera cuando menos el 90 por ciento del fármaco en el colon.
36. 36. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 25, donde la liberación inicial ocurre aproximadamente 4.91 + 1.44 horas después de la administración oral a humanos, y la liberación completa ocurre aproximadamente 6.05 ± 3.31 horas después de la administración a humanos.
37. 37. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 25, donde la liberación inicial ocurre aproximadamente 3.34 ± 0.89 horas después de la administración oral a humanos, y la liberación completa ocurre aproximadamente 3.71 ± 0.94 horas después de la administración a humanos .
38. 38. La forma de dosis sólida oral de. liberación retardada de la reivindicación 25, donde la liberación inicial ocurre aproximadamente 3.10 ± 0.69 horas después de la administración oral a humanos, y la liberación completa ocurre aproximadamente 3.28 + 0.71 horas después de la administración a humanos.
39. 39. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 25, donde el revestimiento por compresión proporciona una velocidad de disolución in vitro de la forma de dosis, al medirse con un aparato ÜSP tipo III, con una solución de pH 5.5 durante 4 horas a 15 dpm, en la que no se libera una cantidad significativa de fármaco 6 horas después de la administración.
40. 40. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 25, donde el revestimiento por compresión proporciona una velocidad de disolución in vitro de la forma de dosis, al medirse con un aparato USP tipo III, con una solución de pH 5.5 durante 4 horas a 15 dpm, en la que no se libera una cantidad significativa de fármaco 4 horas después de la administración.
41. 41. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 25, donde el revestimiento por compresión proporciona una velocidad de disolución in vitro de la forma de dosis, al medirse con un aparato ÜSP tipo III, con una solución de pH 5.5 durante 4 horas a 15 dpm, en la que no se libera una cantidad significativa de -fármaco 8 horas después de la administración.
42. 42. Un método para preparar una forma de dosis sólida oral de liberación retardada de fármaco que comprende: (a) preparar un núcleo que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de fármaco; (b) entre 5 y aproximadamente 20% de desintegrante, respecto al peso del núcleo; (c) preparar un granulado de un material de liberación retardada que comprende una o más gomas naturales o sintéticas; (d) revestir por compresión el granulado sobre el núcleo.
43. 43. El método de la reivindicación 43, que además comprende granular el fármaco, el desintegrante y un diluyente farmacéuticamente aceptable antes del paso (d) .
44. 44. Un método para tratar el mal de Crohn o colitis ulcerativa, que comprende administrar por via oral a un paciente humano una forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 1.
45. 45. Un método para tratar el mal de Crohn o colitis ulcerativa, que comprende administrar por vía oral a un paciente humano una forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 25.