ES2832773T3 - Composiciones de biguanida y métodos de tratamiento de trastornos metabólicos - Google Patents

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Mark Fineman
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Abstract

Una composicion que comprende un compuesto de biguanida para usar en el tratamiento de un trastorno del metabolismo de la glucosa, en donde el compuesto de biguanida se selecciona a partir de un compuesto de la Formula estructural I, **(Ver fórmula)** en donde: R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente a partir de: H, OH, O-Rx, en donde Rx es alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, acilo, ester, o tioester; alquilo opcionalmente sustituido; cicloalquilo; alquilcicloalquilo; heterocicloalquilo; alquilheterocicloalquilo; alquenilo opcionalmente sustituido; alquinilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; alquilarilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; y alquilheteroarilo opcionalmente sustituido; o R1 y R2 juntos forman un anillo heterociclico de 3 a 8 miembros, que incluye el atomo de nitrogeno al que estan unidos; o R4 y R5 juntos forman un anillo seleccionado a partir de: aziridina, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, indolilo, indolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo y piperidilo, que incluye el atomo de nitrogeno al que estan unidos; en donde la composicion se adapta para reducir la biodisponibilidad sistemica promedio del compuesto de biguanida a 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 % o 20 % menos de la biodisponibilidad relativa en comparacion con una composicion de liberacion inmediata que tiene la misma cantidad del compuesto, y para liberar una cantidad con eficacia terapeutica del compuesto a una o mas regiones del intestino de un sujeto.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones de biguanida y métodos de tratamiento de trastornos metabólicos
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a composiciones para la administración dirigida de compuestos de biguanida a un sujeto, por ejemplo, en los métodos para tratar trastornos metabólicos.
Antecedentes de la invención
A pesar del esfuerzo masivo y de larga data para desarrollar tratamientos efectivos para la diabetes, el síndrome metabólico, la obesidad, el sobrepeso y las afecciones metabólicas relacionadas, el número de personas en todo el mundo que los padecen está creciendo rápidamente. Estas afecciones resultan en numerosas complicaciones médicas, una menor calidad de vida, una vida útil más corta, una pérdida de productividad laboral, una tensión en los sistemas médicos, y una carga para los proveedores de seguros médicos que se traduce en un aumento de los costos para todos. Adicionalmente, es conveniente el mantenimiento de la salud, que incluye un peso corporal saludable y niveles saludables de glucosa en sangre.
Los tratamientos para la diabetes tipo II en uso o en desarrollo están diseñados para reducir los niveles de glucosa en sangre. Ellos incluyen miméticos de GLP-1 (péptido 1 similar al glucagón), una hormona que desempeña un papel clave en la regulación de la insulina, la glucosa y el hambre. Los ejemplos de miméticos son el agonista del receptor de GLP-1, Exenatida (Byetta®) y el análogo de GLP-1 Liraglutida. Otros fármacos inhiben la DPP-IV, una enzima que degrada rápidamente el GLP-1 endógeno. La exenatida es un agonista del receptor de GLP-1 que la DPP-IV degrada más lentamente. La liraglutida, un análogo de GLP-1, se une a una molécula de ácido graso que se une a la albúmina y ralentiza la velocidad de liberación de GLP-1 y su degradación. (Ver, por ejemplo, Nicolucci, y otros, 2008, "Incretinbased therapies: a new potential treatment approach to overcome clinical inertia in type 2 diabetes," Acta Biomedica 79(3):184-91 y la patente de los EE.UU. núm. 5,424,286 "Polipéptidos exendina-3 y exendina-4, y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos").
La metformina, una biguanida, es un agente antihiperglucémico que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo II mediante la reducción de la glucosa plasmática tanto basal como posprandial. Sus mecanismos de acción farmacológicos son diferentes de otras clases de agentes antihiperglucémicos orales. La metformina disminuye la producción de glucosa hepática, disminuye la absorción intestinal de glucosa, y mejora la sensibilidad a la insulina mediante el aumento de la captación y utilización de la glucosa periférica. Sin embargo, se informa que la metformina se excreta sustancialmente por el riñón, y el riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica aumenta con el grado de deterioro de la función renal. Por ejemplo, en pacientes con insuficiencia renal conocida o sospechada, tal como los de edad avanzada, la administración de metformina requiere una estrecha monitorización y titulación de la dosis para prevenir la acidosis láctica, una complicación metabólica potencialmente mortal. Los pacientes con enfermedad cardiovascular o hepática, sepsis, e hipoxia concomitantes han aumentado, además, el riesgo de acidosis láctica. Por lo tanto, la metformina permanece como un tratamiento no disponible y/o riesgoso para determinados grupos de pacientes debido a sus efectos secundarios.
Hasta hace muy poco, los tratamientos para la obesidad incluyen dos fármacos aprobados por la FDA. Orlistat (Xenical®) reduce la absorción de grasa intestinal mediante la inhibición de la lipasa pancreática. La sibutramina (Meridia®), retirada del mercado en Europa y en los EE.UU., disminuye el apetito mediante la inhibición de la desactivación de los neurotransmisores norepinefrina, serotonina, y dopamina. Se han informado efectos secundarios indeseables con estos medicamentos, que incluyen efectos sobre la presión arterial. (Ver, por ejemplo, "Prescription Medications for the Treatment of Obesity," publicación del NIH núm. 07-4191, diciembre de 2007). Los tratamientos quirúrgicos, que incluye la cirugía de derivación gástrica y el cerclaje gástrico, están disponibles, pero solo en casos extremos. Estos procedimientos pueden ser peligrosos y, además, pueden no ser opciones apropiadas para pacientes con metas de pérdida de peso más modestas.
Breve descripción de la invención
En la presente descripción se proporcionan composiciones que tienen al menos un compuesto de biguanida, que incluye metformina para usar en el tratamiento de un trastorno del metabolismo de la glucosa.
Las composiciones proporcionadas en la presente descripción se adaptan para minimizar la biodisponibilidad sistémica del compuesto, por ejemplo, reducir la biodisponibilidad sistémica media de la biguanida en comparación con una composición que tiene una cantidad equivalente del compuesto formulado para liberación inmediata. En algunas modalidades, las composiciones descritas en la presente descripción pueden adaptarse para su liberación al intestino delgado o superior, al intestino grueso o inferior, o ambos. La administración de las composiciones en el intestino se realiza mediante cualquier método conocido, que incluye el oral. En algunas modalidades, las composiciones descritas en la presente descripción comprenden un compuesto de biguanida adaptado para liberar una cantidad con eficacia terapéutica del compuesto de biguanida más allá del estómago.
En un aspecto, se proporciona una composición que comprende un compuesto de biguanida para usar en el tratamiento de un trastorno del metabolismo de la glucosa, en donde el compuesto de biguanida se selecciona a partir de un compuesto de la Fórmula estructural I,
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en donde:
R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente a partir de:
H, OH, O-Rx, en donde Rx es alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, acilo, éster, tioéster; alquilo opcionalmente sustituido; cicloalquilo; alquilcicloalquilo; heterocicloalquilo; alquilheterocicloalquilo; alquenilo opcionalmente sustituido; alquinilo opcionalmente sustituido;
arilo opcionalmente sustituido; alquilarilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; alquilheteroarilo opcionalmente sustituido;
o R1 y R2 juntos forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que incluye los átomos de nitrógeno a los que están unidos;
o R4 y R5 juntos forman un anillo seleccionado a partir del grupo aziridina, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, indolilo, indolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo y piperidilo, que incluye los átomos de nitrógeno a los que están unidos; en donde la composición se adapta para reducir la biodisponibilidad sistémica promedio del compuesto de biguanida a 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 % o 20 % menos de la biodisponibilidad relativa en comparación con una composición de liberación inmediata que tiene la misma cantidad del compuesto, y para liberar una cantidad con eficacia terapéutica del compuesto a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En algunas modalidades,
O-Rx se selecciona a partir de: O-alquilo de C1 a C8 de cadena lineal o de cadena ramificada; O-cicloalquilo de C3 a C7; O-alquilcicloalquilo de C4 a C8; O-acilo; O-ésteres; y O-tioésteres.
En otras modalidades,
R2, R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente a partir de H, metilo, etilo, propilo o isopropilo; y R1 se selecciona a partir de: H,
alquilo de C1 a C12 de cadena lineal o ramificada opcionalmente hetero sustituido con oxígeno, silicio, azufre u opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo, SH, S-alquilo, NH2, NH-alquilo,
alquenilo de C1 a C12 de cadena lineal o ramificada opcionalmente hetero sustituido con oxígeno, silicio, azufre u opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo, SH, S-alquilo, NH2, NH-alquilo,
alquinilo de C1 a C12 de cadena lineal o ramificada opcionalmente hetero sustituido con oxígeno, silicio, azufre u opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo, SH, S-alquilo, NH2, NH-alquilo,
cicloalquilo de C3 a C7, heterocicloalquilo de C2 a C6, donde el heterociclo comprende uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de O, S, o N,
alquilcicloalquilo de C4 a C12,
alquilheterocicloalquilo de C3 a C11, donde el heterociclo comprende uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de O, S, o N y en donde N está presente en el anillo heterocíclico, el átomo de nitrógeno puede estar en forma de amida, carbamato o urea, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido,
alquilfenilo, fenilo sustituido con alquilo, alquilnaftilo, naftilo sustituido con alquilo,
piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos.
En algunas modalidades, el compuesto de biguanida en la composición para usar en el tratamiento de un trastorno del metabolismo de la glucosa es metformina o una sal de esta. En otra modalidad, el compuesto de biguanida para usar es clorhidrato de metformina.
En las composiciones descritas en la presente descripción, el compuesto de biguanida puede comprender un centro o centros asimétricos y forma una composición de una mezcla racémica, una mezcla diastereoisomérica, un enantiómero único, un diastereómero enantiomérico, un compuesto meso, un epímero puro, o una mezcla de epímeros de estos, etcétera. En otras modalidades, el compuesto de biguanida comprende uno o más dobles enlaces, en donde el compuesto es una mezcla cis/trans, E/Z o un isómero geométrico E o Z de estos. El compuesto de biguanida puede ser una sal seleccionada a partir de hidrocloruro, hidrobromuro, acetato, propionato, butirato, sulfato, hidrogenosulfato, sulfito, carbonato, hidrogenocarbonato, fosfato, fosfinato, oxalato, hemioxalato, malonato, hemimalonato, fumarato, hemifumarato, maleato, hemi-maleato, citrato, hemicitrato, tartrato, hemitartrato, aspartato y glutamato.
En la composición para usar, el compuesto de biguanida puede formularse como una composición que comprende los componentes A, B, y C, en donde:
A es la forma protonada de un aminoácido natural o no natural;
B es el dianión de un ácido; y
C es la forma protonada de cualquiera de los compuestos de biguanida.
En algunas modalidades,
A es la forma protonada de un aminoácido natural seleccionado a partir de alanina, ácido aspártico, asparagina, arginina, glicina, glutamina, ácido glutámico, lisina, fenilalanina, tirosina, serina, treonina, triptófano, leucina, isoleucina, histidina, metionina, prolina, cisteína, y cistina; y
B es el dianión de un ácido seleccionado a partir de los ácidos oxálico, malónico, cítrico, maleico, fumárico, tartárico, aspártico, y glutámico.
C es la forma protonada del compuesto de biguanida.
En otras modalidades, la cantidad con eficacia terapéutica del compuesto de biguanida, por ejemplo, metformina o una sal de esta, es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2000 mg. Aún en otras modalidades, la cantidad con eficacia terapéutica de metformina o una sal de esta es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1500 mg. En modalidades adicionales, la cantidad con eficacia terapéutica del compuesto de biguanida, por ejemplo, metformina o una sal de esta, es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg. Aún en otras modalidades, la cantidad con eficacia terapéutica del compuesto de biguanida, por ejemplo, metformina o una sal de esta, es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg.
En modalidades preferidas, las composiciones descritas en la presente descripción se adaptan para reducir o minimizar la biodisponibilidad sistémica del compuesto, por ejemplo, minimizar la concentración plasmática circulante del compuesto de biguanida en el paciente y/o reducir la biodisponibilidad sistémica media del compuesto, por ejemplo, cuando se compara con una composición de liberación inmediata que tiene una cantidad equivalente del compuesto. En algunas modalidades, las concentraciones plasmáticas circulantes minimizadas están por debajo de aproximadamente 5 pg/mL, 4 pg/mL, 3 pg/mL, 2 pg/mL, 1 pg/mL, 0,5 pg/mL o 0,24 pg/mL en sujetos con función renal normal o alterada. En otras modalidades, una composición de compuesto adaptada tiene una biodisponibilidad relativa del 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 20 % o 10 % en comparación con una composición de liberación inmediata que tiene la misma cantidad del compuesto.
En algunas modalidades, las composiciones de la presente descripción se adaptan para liberar una cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de biguanida a una o más regiones del intestino.
En algunas modalidades, las composiciones se adaptan para liberarse en el duodeno, yeyuno, íleon, ciego, colon y/o recto. En otras modalidades, las composiciones se adaptan para liberarse en el yeyuno, íleon, ciego, colon y/o recto. En algunas modalidades, la composición se formula para su liberación en el intestino grueso. En modalidades adicionales, la composición se formula para su liberación en el intestino delgado. Aún en otras modalidades, la composición se formula para su liberación en el intestino delgado y en el intestino grueso.
En una modalidad, una composición libera un compuesto de biguanida en un inicio de aproximadamente 75 minutos, aproximadamente 105 a aproximadamente 135 minutos, aproximadamente 165 a aproximadamente 195 minutos o aproximadamente 225 a aproximadamente 255 minutos, o una combinación de estos tiempos después de la administración oral a un sujeto.
En otras modalidades, una composición libera un compuesto de biguanida a un inicio de aproximadamente pH 5,5, aproximadamente pH 6,0, aproximadamente pH 6,5, aproximadamente pH 7,0, o una combinación de estos después de la administración oral a un sujeto.
Además, en la presente descripción se proporcionan composiciones que comprenden compuestos de biguanida que comprenden, además, uno o más ligandos de receptores quimiosensoriales seleccionados a partir de un ligando de receptor dulce, un ligando de receptor umami, un ligando de receptor de grasa, un ligando de receptor de ácido biliar, un ligando de receptor amargo, o cualquier combinación de estos. En algunas modalidades, la composición comprende, además, un ligando del receptor dulce. En otras modalidades, la composición comprende, además, un ligando del receptor umami. En otras modalidades, la composición comprende, además, un ligando del receptor dulce y un ligando del receptor umami.
Los ligandos del receptor dulce incluyen glucosa, sucralosa, aspartamo, Esteviósido, Rebaudiósido, Neotamo, acesulfamo-K, y sacarina. Los ligandos del receptor umami incluyen sales de glutamato, glutaminas, acetilglicinas, o aspartamo. Los ligandos del receptor de grasa incluyen ácidos linoleicos, ácidos oleicos, palmitatos, oleoiletanolamidas, emulsión de ácidos grasos mixtos, ácidos grasos omega-3 y N-acilfosfatidiletanolamina (NAPE). Los ligandos del receptor ácido incluyen ácido cítrico y ácido hidroxicítrico. Los ácidos biliares incluyen ácidos desoxicólicos, ácidos taurocólicos y ácidos quenodesoxicólicos. En determinadas modalidades, el ligando del receptor quimiosensorial no está metabolizado. En determinadas modalidades, el ligando del receptor quimiosensorial es un agonista. En determinadas modalidades, el ligando del receptor quimiosensorial es un potenciador.
Por consiguiente, en la presente descripción se proporcionan, además, composiciones que comprenden compuestos de biguanida que, además, comprenden un potenciador del receptor quimiosensorial seleccionado a partir del grupo que consiste en un potenciador del receptor dulce, un potenciador del receptor amargo, un potenciador del receptor umami, un potenciador del receptor de grasas, un potenciador del receptor ácido, y un potenciador del receptor de ácido biliar. En determinadas modalidades, el potenciador del receptor quimiosensorial es un potenciador del receptor umami que potencia el efecto de los alimentos sobre los receptores umami en el intestino.
Las composiciones descritas en la presente descripción pueden formularse con un recubrimiento entérico. En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente descripción pueden formularse con un sistema de liberación modificado. Aún en otro aspecto, las composiciones descritas en la presente descripción pueden formularse con un sistema de liberación temporizada. En un aspecto adicional, las composiciones descritas en la presente descripción pueden formularse con una liberación modificada y un recubrimiento entérico. Aún en otro aspecto, las composiciones descritas en la presente descripción pueden formularse con una liberación temporizada y un recubrimiento entérico.
En la presente descripción se proporciona una composición que comprende un compuesto de biguanida descrito en la presente descripción para usar de acuerdo con la invención.
En un aspecto, la composición que comprende un compuesto de biguanida para usar se adapta para minimizar la biodisponibilidad sistémica del compuesto y/o liberar una cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de biguanida a una o más regiones de los intestinos.
Dicha administración resulta en una biodisponibilidad sistémica reducida o minimizada del compuesto, por ejemplo, una concentración plasmática circulante minimizada del compuesto de biguanida en el paciente y/o una biodisponibilidad sistémica media reducida del compuesto, por ejemplo, cuando se compara con una composición de liberación inmediata que tiene una cantidad equivalente del compuesto. En algunas modalidades, la concentración plasmática circulante minimizada está por debajo de aproximadamente 5 pg/mL, 4 pg/mL, 3 pg/mL, 2 pg/mL, 1 pg/mL, 0,5 pg/mL o 0,25 pg/mL en sujetos con función renal normal o alterada. En otras modalidades, el compuesto tiene un 60 %, 50 %, 40 %, 30 % o 20 % menos de biodisponibilidad relativa en comparación con una composición de liberación inmediata que tiene la misma cantidad del compuesto.
En una modalidad, la composición que tiene un compuesto de biguanida es para administrarse al intestino grueso de un sujeto. En otra modalidad, la composición que comprende un compuesto de biguanida es para administrarse en el intestino delgado de un sujeto. Aún en otra modalidad, la composición que comprende un compuesto de biguanida es para administrarse al intestino delgado y al intestino grueso de un sujeto. En determinados casos, el compuesto de biguanida en el intestino delgado y el intestino grueso es el mismo compuesto de biguanida. En determinados casos, un compuesto de biguanida en el intestino delgado y en el intestino grueso son diferentes.
En la presente descripción se proporciona una composición que tiene un compuesto de biguanida para usar que es para administrarse al duodeno, yeyuno, íleon, ciego, colon y/o recto. En otras modalidades, la composición que comprende un compuesto de biguanida es para administrarse al duodeno de un sujeto. En otra modalidad, la composición que comprende un compuesto de biguanida es para administrarse al yeyuno de un sujeto. En otra modalidad, la composición que comprende un compuesto de biguanida es para administrarse al íleon de un sujeto. En otra modalidad, la composición que comprende un compuesto de biguanida es para administrarse al ciego de un sujeto. En otra modalidad, la composición que comprende un compuesto de biguanida es para administrarse al colon de un sujeto. En otra modalidad, la composición que comprende un compuesto de biguanida es para administrarse al recto de un sujeto. En otra modalidad, la composición que comprende un compuesto de biguanida es para administrarse al duodeno, yeyuno, íleon, ciego, colon y/o recto de un sujeto.
En la presente descripción se proporciona una composición del compuesto de biguanida para usar que libera en un inicio de aproximadamente 75 minutos, 105 a aproximadamente 135 minutos, aproximadamente 165 a aproximadamente 195 minutos, aproximadamente 225 a aproximadamente 255 minutos o una combinación de estos tiempos después de la administración oral a un sujeto.
En la presente descripción se proporciona una composición del compuesto de biguanida para usar que tiene un inicio de aproximadamente 120 minutos, aproximadamente 180 minutos, aproximadamente 240 minutos o una combinación de estos tiempos después de la administración oral a un sujeto. En una modalidad, la composición se libera al inicio de aproximadamente 120 minutos después de la administración a un sujeto. En una modalidad, la composición se libera al inicio de aproximadamente 180 minutos después de la administración a un sujeto. En una modalidad, la composición se libera al inicio de aproximadamente 240 minutos después de la administración a un sujeto. En una modalidad, la composición se libera al inicio de aproximadamente 120 minutos, aproximadamente 180 minutos y aproximadamente 240 minutos después de la administración oral a un sujeto.
En determinadas modalidades, las composiciones del compuesto de biguanida tienen un inicio de liberación a aproximadamente pH 5,5, aproximadamente pH 6,0, aproximadamente pH 6,5 y/o aproximadamente pH 7,0.
En determinadas modalidades, las composiciones del compuesto de biguanida se liberan al inicio de dos intervalos de pH diferentes, en donde dichos dos intervalos de pH se seleccionan a partir de aproximadamente pH 5,0 a aproximadamente pH 6,0, aproximadamente pH 6,0 a aproximadamente pH 7,0 y aproximadamente pH 7,0 a aproximadamente pH 8,0.
En la presente descripción se describen métodos para modular las concentraciones circulantes de una o más hormonas, que incluyen, pero no se limitan a GLP-1, GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY, CCK, glicentina, insulina, glucagón, grelina, amilina, insulina, péptido C y uroguanilina, mediante la administración de una composición que comprende al menos una biguanida o un compuesto heterocíclico relacionado, descrito en la presente descripción, a un sujeto. En la presente descripción se describen métodos para modular el perfil hormonal del intestino grueso mediante la administración de una composición que tiene al menos una biguanida o un compuesto heterocíclico relacionado en el intestino grueso de un sujeto. En una modalidad, el perfil hormonal es el de GLP-1, oxintomodulina, y PYY.
En una modalidad, la composición que tiene un compuesto de biguanida para usar es para administrarse en el intestino delgado de un sujeto, en donde se modula el perfil hormonal del intestino delgado. En una modalidad, el perfil hormonal es el de GLP-1, GLP-2, oxintomodulina, PYY, GIP, péptido C, glucagón, insulina, CCK o cualquier combinación de estos.
En la presente descripción se describen, además, métodos para sensibilizar los receptores quimiosensoriales del intestino grueso mediante la estimulación de los receptores amargos en el intestino delgado con una biguanida o un compuesto heterocíclico relacionado.
En la presente descripción se describen métodos para tratar determinadas afecciones con las composiciones de compuestos de biguanidas descritas en la presente descripción. Estas afecciones incluyen síndrome metabólico, diabetes tipo I, diabetes tipo II, obesidad, atracones, adicciones a los alimentos no deseadas, adicción a los alimentos, deseo de reducir la ingesta de alimentos o de perder peso o mantener la pérdida de peso, deseo de mantener un peso saludable, deseo de mantener metabolismo normal de la glucosa en sangre, anorexia, prediabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus gestacional (GDM), glucemia en ayunas alterada (IFG), hiperglucemia posprandial, vaciamiento gástrico acelerado, síndrome de vaciamiento rápido, vaciamiento gástrico retardado, dislipidemia, dislipidemia posprandial, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, post hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, trastornos de pérdida ósea, osteopenia, osteoporosis, enfermedad de desgaste muscular, trastornos degenerativos musculares, síndrome de ovario poliquístico (PCOS), enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFL), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), trastornos inmunitarios del intestino (por ejemplo, enfermedad celíaca), irregularidad intestinal, síndrome del colon irritable (IBS), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), que incluyen, por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino corto y neuropatía periférica, por ejemplo, neuropatía diabética. En algunas modalidades, la afección es obesidad. En determinadas modalidades, la afección es diabetes. En modalidades adicionales, el sujeto se ha sometido a cirugía bariátrica. Aún en otras modalidades, los métodos proporcionados en la presente descripción incluyen, además, la administración de un fármaco para la diabetes u obesidad.
Además, en la presente descripción se describen métodos para tratar una enfermedad, trastorno o defecto en la homeostasis energética en un sujeto que comprenden administrar una composición descrita en la presente descripción. Como se describe en la presente descripción, la composición se adapta para liberar una cantidad con eficacia terapéutica de una biguanida o compuesto heterocíclico relacionado a una o más regiones del intestino.
Además, en la presente descripción se describen métodos para tratar el sobrepeso en un sujeto que comprenden administrar una composición descrita en la presente descripción. Como se describe en la presente descripción, la composición se adapta para liberar una cantidad con eficacia terapéutica de una biguanida o compuesto heterocíclico relacionado a una o más regiones del intestino.
Además, en la presente descripción se describen métodos para tratar la obesidad en un sujeto, que comprenden administrar una composición descrita en la presente descripción. Como se describe en la presente descripción, la composición se adapta para liberar una cantidad con eficacia terapéutica de una biguanida o compuesto heterocíclico relacionado a una o más regiones del intestino.
Además, en la presente descripción se describen métodos para reducir la ingesta de alimentos en un sujeto que comprenden administrar una composición descrita en la presente descripción. Como se describe en la presente descripción, la composición se adapta para liberar una cantidad con eficacia terapéutica de una biguanida o compuesto heterocíclico relacionado a una o más regiones del intestino.
Además, en la presente descripción se describen métodos para tratar la diabetes tipo II en un sujeto que comprenden administrar una composición descrita en la presente descripción. Como se describe en la presente descripción, la composición se adapta para liberar una cantidad con eficacia terapéutica de una biguanida o compuesto heterocíclico relacionado a una o más regiones del intestino.
Además, en la presente descripción se describen métodos para mantener un peso corporal saludable en un sujeto, que comprenden administrar una composición descrita en la presente descripción. Como se describe en la presente descripción, la composición se adapta para liberar una cantidad con eficacia terapéutica de una biguanida o compuesto heterocíclico relacionado a una o más regiones del intestino.
Además, en la presente descripción se describen métodos para tratar la prediabetes en un sujeto, que comprenden administrar una composición descrita en la presente descripción. Como se describe en la presente descripción, la composición se adapta para liberar una cantidad con eficacia terapéutica de una biguanida o compuesto heterocíclico relacionado a una o más regiones del intestino.
Además, en la presente descripción se describen métodos para aumentar la concentración de GLP-1 en un sujeto, que comprenden administrar una composición descrita en la presente descripción. Como se describe en la presente descripción, la composición se adapta para liberar una cantidad con eficacia terapéutica de una biguanida o compuesto heterocíclico relacionado a una o más regiones del intestino.
Además, en la presente descripción se describen métodos para aumentar la concentración de PYY en un sujeto, que comprenden administrar una composición descrita en la presente descripción. Como se describe en la presente descripción, la composición se adapta para liberar una cantidad con eficacia terapéutica de una biguanida o compuesto heterocíclico relacionado a una o más regiones del intestino.
En los métodos descritos en la presente descripción, antes de la administración de la composición, el sujeto se selecciona previamente para determinar los niveles y tipos de receptores quimiosensoriales endógenos para usar en el ajuste de la cantidad de la composición para la administración.
El uso de acuerdo con la invención puede comprender, además, la administración de un inhibidor de DPP-IV, un ligando del receptor quimiosensorial (por ejemplo, un ligando del receptor dulce, ligando del receptor amargo, ligando del receptor umami, ligando del receptor ácido, ligando del receptor de grasa o ligando del receptor de ácido biliar, o una combinación de estos, un antagonista del receptor quimiosensorial (por ejemplo, lactisol), un potenciador del receptor quimiosensorial), un agente contra la obesidad o contra la diabetes.
Además, en la presente descripción se proporcionan formas de dosificación farmacéuticas que comprenden (a) un componente de liberación inmediata con recubrimiento entérico de pH 6,5 que comprende clorhidrato de metformina y un excipiente aceptable farmacéuticamente; y (b) un componente de liberación prolongada con recubrimiento entérico de pH 6,5 que comprende hidrocloruro de metformina y un excipiente aceptable farmacéuticamente; y en donde la cantidad combinada de metformina de ambos componentes es menos de 400 mg y en donde la metformina tiene un AUC plasmática subterapéutica y Cmáx plasmática subterapéutica.
En algunas modalidades, la proporción de clorhidrato de metformina en el componente de liberación inmediata con respecto al clorhidrato de metformina en el componente de liberación retardada es aproximadamente 20/80, 30/70, 35/65, 40/60, 45/55 o 50/50. En otras modalidades, la forma de dosificación exhibe un perfil de liberación por disolución de una cantidad del 80-100 % de clorhidrato de metformina después de 75 minutos a partir de la administración oral.
En algunas modalidades, el AUC plasmática y la Cmáx plasmática que resultan de la administración de la forma de dosificación son 50 % o menos que el AUC y Cmáx plasmáticas que resultan de la administración de una dosis única de GLUMETZA 500 mg.
En algunas modalidades, la forma de dosificación comprende, además, un inhibidor de DPP-IV en (a), (b) o ambos. En otras modalidades, la forma de dosificación comprende, además, un agente antidiabético o antiobesidad.
En algunas modalidades, la forma de dosificación comprende, además, (c) un componente de liberación inmediata que comprende clorhidrato de metformina. En algunos casos, el componente de liberación inmediata (c) tiene un recubrimiento entérico de pH 5,0. En algunos casos, la cantidad combinada de metformina de los componentes (a)-(c) es menos de 600 mg.
En algunas modalidades, el excipiente en el componente de liberación prolongada se selecciona a partir del grupo que consiste en etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, goma xantana, alginato de sodio, polisorbato-80 y mezclas de estos.
En algunas modalidades, la cantidad combinada de clorhidrato de metformina es de aproximadamente 250 mg.
En algunas modalidades, la forma de dosificación es un comprimido de dos capas. En otras modalidades, la forma de dosificación es una cápsula con los dos componentes como minicomprimidos encapsulados.
Además, en la presente descripción se proporcionan formas de dosificación farmacéuticas que comprenden (a) un componente de liberación inmediata con recubrimiento entérico de pH 6,5 que comprende clorhidrato de metformina y un excipiente aceptable farmacéuticamente; y (b) un componente de liberación prolongada con recubrimiento entérico de pH 6,5 que comprende hidrocloruro de metformina y un excipiente aceptable farmacéuticamente; y en donde el clorhidrato de metformina tiene una biodisponibilidad sistémica media reducida.
En algunas modalidades, la biodisponibilidad sistémica media es menor que la biodisponibilidad sistémica media de una formulación de metformina de liberación inmediata que tiene una cantidad equivalente de metformina. En otras modalidades, la biodisponibilidad sistémica media es menor que el 15 %.
En algunas modalidades, la cantidad combinada de clorhidrato de metformina es menor de 400 mg.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra el diseño del estudio descrito en el Ejemplo 5.
La Figura 2 muestra los eventos durante el período de tratamiento del estudio descrito en el Ejemplo 5.
La Figura 3 muestra la concentración plasmática de Metformina ( • ) y Re-Metformina (■) (eje x; ng/mL) en función del tiempo (eje y; minutos) después de la ingestión en t = -240 y después de una comida en t = 0 minutos.
La Figura 4A muestra la concentración plasmática de PYY (eje x; pg/mL) en función del tiempo (eje y; minutos) en sujetos al inicio del estudio (£ ,0 ) o después de la ingestión de Metformina ( • ) o Re-Metformina (■) y después de una comida en t = 0 minutos. La FIGURA 4B muestra la concentración plasmática de GLP-1 activo (eje x; GLP-1A pmol/L) en función del tiempo (eje y; minutos) en sujetos al inicio del estudio (£ ,0 ) o después de la ingestión de Metformina ( • ) o Re-Metformina (■) y después de una comida en t = 0 minutos. LA FIGURA 4C muestra la concentración plasmática de GLP-1 total (eje x; GLP-1T pmol/L) en función del tiempo (eje y; minutos) en sujetos al inicio del estudio (£ ,0 ) o después de la ingestión de Metformina ( • ) o Re-Metformina (■) y después de una comida en t = 0 minutos. Para las FIGURAS 4A-4C, el aumento porcentual de Abs AUC se compara con los valores de referencias iniciales.
La Figura 5A muestra la concentración plasmática de glucosa (eje x; mg/dL) en función del tiempo (eje y; minutos) en sujetos al inicio del estudio (£ ,0 ) o después de la ingestión de Metformina ( • ) o Re-Metformina (■) y después de una comida en t = 0 minutos. La FIGURA 5B muestra la concentración plasmática de insulina (eje x; pmol/L) en función del tiempo (eje y; minutos) en sujetos al inicio del estudio (0 ,0 ) o después de la ingestión de Metformina ( • ) o Re-Metformina (■) y después de una comida en t = 0 minutos. Para las FIGURAS 5A-5B, el porcentaje de disminución en Abs AUC se compara con los valores de referencia iniciales.
La Figura 6 es un gráfico que muestra el área bajo la curva de PYY (eje x; transformado logarítmicamente) como función del área bajo la curva de Metformina (ng/mL*minuto) después de la ingestión de Metformina ( • ) y Re-Metformina (■).
La Figura 7A muestra la concentración plasmática de Metformina ( • ) y Re-Metformina (■) (eje x; ng/mL) en función del tiempo (eje y; minutos) después de la ingestión en t = -240 y después de una comida en t = 0 minutos. La Figura 7B muestra la concentración plasmática de PYY (eje x; pg/mL) en función del tiempo (eje y; minutos) en sujetos al inicio del estudio (0 ,0 ) o después de la ingestión de Metformina ( • ) o Re-Metformina (■) y después de una comida en t = 0 minutos.
La Figura 8 es un diagrama de flujo de un estudio multicéntrico de grupos paralelos, aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo, de 12 semanas para determinar la seguridad y eficacia de la administración dos veces al día de Re-Metformina en sujetos con diabetes mellitus tipo 2.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a composiciones para usar en el tratamiento de un trastorno del metabolismo de la glucosa, por ejemplo, afecciones metabólicas que incluyen obesidad y diabetes, mediante el uso de un compuesto de biguanida o una combinación de compuestos de biguanida. Los compuestos de biguanida modulan la síntesis, secreción y/o almacenamiento de hormonas, por ejemplo, GLP-1, GLP-2, oxintomodulina, PYY, GIP, insulina, péptido C, glicentina, glucagón, amilina, grelina, uroguanilina y/o CCK que son reguladores clave de la energía y los procesos metabólicos tales como el metabolismo de la glucosa.
Las presentes modalidades descritas en la presente descripción contemplan adicionalmente la administración dirigida de compuestos de biguanida a sitios específicos en todo el intestino. Las células enteroendocrinas, por ejemplo, las células L, las células K, y las células I, que segregan cada una un conjunto diferente de hormonas metabólicas en respuesta a la estimulación quimiosensorial, se encuentran en todo el intestino. Las concentraciones y proporciones de estos tipos de células enteroendocrinas son diferentes en los diversos segmentos intestinales y, como se señaló anteriormente, cada tipo de célula tiene un perfil de expresión de hormonas metabólicas diferente. La administración dirigida de las composiciones de la invención a segmentos intestinales específicos, por ejemplo, mediante el uso de formulaciones diseñadas para su liberación dentro de uno o más segmentos convenientes del intestino, proporciona un nivel adicional de control sobre el efecto de tales composiciones, por ejemplo, en la modulación de hormonas implicadas en el metabolismo.
Las presentes modalidades descritas en la presente descripción incluyen, por lo tanto, un enfoque novedoso para tratar determinadas afecciones mediante, por ejemplo, la modulación de la secreción de hormonas metabólicas a través de la activación del receptor quimiosensorial enteroendocrino mediante el uso de compuestos de biguanida. Las modalidades incluyen, además, la capacidad de seleccionar terapias de combinación adaptadas a las necesidades específicas de los individuos que tienen diferentes perfiles hormonales.
Un compuesto de biguanida puede usarse en combinación con uno o más ligandos de receptor quimiosensorial para modular los perfiles hormonales en un individuo. Los ligandos de receptores quimiosensoriales ilustrativos y su uso en la modulación de perfiles de hormonas se describen, por ejemplo, en las publicaciones de solicitud de los EE.UU. núms: 20100267643, 20110065660, y 20120094942; y en las publicaciones de solicitud de PCT núms. WO2010123930, WO2011133180, WO2012054523, WO2012054526, WO2012054527, WO2012054528, y WO2012054530.
Las modalidades descritas en la presente descripción incluyen composiciones para modular las concentraciones de hormonas de células enteroendocrinas circulantes, que incluyen, pero no se limitan a, GLP-1, GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY, CCK, glicentina, insulina, glucagón, péptido C, grelina, amilina, uroguanilina, etcétera, tales composiciones que comprenden un compuesto de biguanida para administrarse a un sujeto para tratar un trastorno del metabolismo de la glucosa. La modulación hormonal puede lograrse mediante la administración de una composición que comprende un compuesto de biguanida que actúa sobre un receptor amargo.
En modalidades particulares, una combinación de un compuesto de biguanida con uno o más agonistas de los receptores dulce, umami, amargo, de ácidos grasos libres y de ácidos biliares simulará la liberación sincrónica de hormonas importantes y señales neurales a partir de las células enteroendocrinas y por lo tanto facilitará la asimilación y disposición de los nutrientes de las comidas. En modalidades adicionales, una combinación de un compuesto de biguanida con uno o más agonistas de los receptores dulce, umami, amargo, de ácidos grasos libres, y de ácidos biliares suprime la síntesis, actividad o acción de la grelina, o su modificación postraduccional (actividad de la Grelina Octonoil Acil Transferasa o GOAT) y/o la secreción o liberación de grelina.
Biguanidas y Compuestos Heterocíclicos Relacionados
Las composiciones descritas en la presente descripción se refieren a compuestos de biguanidas. A modo de antecedente, la metformina es una de las variantes estructurales más simples de una clase de compuestos conocidos como biguanidas. Desde una perspectiva estructural, la metformina se asemeja a un farmacóforo o fragmento de una estructura química biológicamente activa más grande. La estructura de la biguanida parental, así como la estructura de la metformina, fenformina, buformina, proguanil, imeglimina y su enantiómero se muestran más abajo.
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(continuación)
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Sin pretender estar limitado por la teoría, mientras que la geometría de la metformina y las biguanidas de cadena abierta relacionadas en el contexto de sus interacciones con dianas biológicas no se comprenden bien, se espera que las geometrías se limiten a las formas cisoide y transoide que se muestran más abajo.
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Nuevamente, sin pretender estar limitado por la teoría, estas dos formas representan las formas de baja energía de la estructura con una barrera de energía inherente a la rotación del enlace clave que permite que la forma cisoide se interconvierta con la forma transoide. Un estudio de cristales de rayos X del dinitrato de metformina muestra que la estructura "cisoide" es el confórmero favorecido en la fase sólida. Fridrichová M, Císarová I, Némec I. 1,1-Dimethylbiguanidium(2+) dinitrate. Acta Crystallogr Sect E Struct Rep Online. 1 de enero de 2012;68(Pt 1):o18-9. Epub 3 de diciembre de 2011. Un conjunto de estructuras relacionadas, las dihidrotriazinas, ejemplificadas por el compuesto conocido como Imeglimina (actualmente en etapa de evaluación clínica avanzada por Poxel Pharmaceuticals) tienen la conformación "cisoide" fijada dentro de sus estructuras como se muestra más abajo:
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Los compuestos de biguanidas incluyen aquellos que comprenden elementos que confieren rigidez o fijan la conformación de biguanidas "cisoide", como se ilustra más abajo con la variante de metformina de cada uno de los tipos estructurales ilustrativos. Más particularmente, se ilustra la relación entre la serie de metformina [representativa de la Fórmula (I) en la presente descripción y de acuerdo con la invención], la serie de triazol [representativa de la Fórmula (IA) en la presente descripción], la serie de triazina [representativa de la Fórmula (II) en la presente descripción], la serie de dihidrotriazina [representativa de la Fórmula (III) en la presente descripción], y la serie de 7 anillos [representativa de la Fórmula (IV) en la presente descripción].
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En donde:
Ri, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 se seleccionan independientemente a partir de: H, OH,
O-Rx, en donde Rx es alquilo, cicloalquilo, alquMcicloalquilo, acilo, éster, tioéster;
alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un alquilo de Ci a C12 de cadena lineal o de cadena ramificada opcionalmente sustituido con oxígeno, silicio, azufre u opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo, SH, S-alquilo, NH2, NH-alquilo); cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo de C3 a C7); alquilcicloalquilo (por ejemplo, alquilcicloalquilo de C4 a C12); heterocicloalquilo (por ejemplo, donde el heterociclo comprende uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de O, S, o N, que incluye un heterocicloalquilo de C2 a C6); alquilheterocicloalquilo (por ejemplo, cuando el heterociclo comprende uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de O, S, o N, que incluye un alquilheterocicloalquilo de C3 a C11, y que incluye cuando N está presente en el anillo heterocíclico, el átomo de nitrógeno puede estar en forma de una amida, carbamato o urea); alquenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquenilo de Ci a C12 de cadena lineal o de cadena ramificada opcionalmente sustituido con oxígeno, silicio, azufre u opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo, SH, S-alquilo, NH2, NH-alquilo);
alquinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquinilo de Ci a C 12 de cadena lineal o de cadena ramificada opcionalmente sustituido con oxígeno, silicio, azufre u opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo, SH, S-alquilo, NH2, NH-alquilo); arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido); alquilarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquilfenilo, fenilo sustituido con alquilo, alquilnaftilo, naftilo sustituido con alquilo); heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos); alquilheteroarilo opcionalmente sustituido;
o Ri y R2 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que incluye los átomos de nitrógeno a los que están unidos;
o R4 y R5 pueden formar juntos un anillo seleccionado a partir del grupo aziridina, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, indolilo, indolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo y piperidilo, que incluye los átomos de nitrógeno a los que están unidos
En determinadas modalidades, O-Rx puede seleccionarse a partir de: O-alquilo de C1 a C8 de cadena lineal o ramificada; O-cicloalquilo de C3 a C7; O-alquilcicloalquilo de C4 a C8; O-acilo; O-ésteres; y O-tioésteres.
En otras modalidades, las sustituciones opcionales pueden incluir, por ejemplo, OH, O-alquilo, SH, S-alquilo, NH2, NH-alquilo. Además, un alquilo, alquenilo, alquinilo, etcétera puede sustituirse con un oxígeno, silicio, azufre, etcétera para formar un heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, etcétera.
En determinadas modalidades, cada uno de: R3, R6, y R7, o R3, R4, R5, y R7, o R3, R4, R5, y R7, o R3, R4, R5, R6 y R7, o R2, R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente a partir de:
H, metilo, etilo, propilo o isopropilo; y cada uno de los grupos sustituyentes restantes: Ri, R2, R4, y R5, o Ri, R2, y R6, o Ri, R2, y R6, o Ri y R2, o Ri, respectivamente, se seleccionan independientemente a partir de:
H; alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquilo de Ci a C i2 de cadena lineal o de cadena ramificada opcionalmente hetero sustituido con oxígeno, silicio, azufre u opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo, SH, S-alquilo, NH2, NH-alquilo); alquenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquenilo de Ci a C i2 de cadena lineal o de cadena ramificada opcionalmente hetero sustituido con oxígeno, silicio, azufre u opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo, SH, S-alquilo, NH2, NH-alquilo); alquinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquinilo de Ci a C i2 de cadena lineal o de cadena ramificada opcionalmente hetero sustituido con oxígeno, silicio, azufre u opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo, SH, S-alquilo, NH2, NH-alquilo); cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo de C3 a C7); alquilcicloalquilo (por ejemplo, alquilcicloalquilo de C4 a C i2); heterocicloalquilo (por ejemplo, cuando el heterociclo comprende uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de O, S, o N, que incluye heterocicloalquilo de C2 a C6); alquilheterocicloalquilo (por ejemplo, cuando el heterociclo comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, o N, que incluye alquilheterocicloalquilo de C3 a C ii, y que incluye, en donde, cuando N está presente en el anillo heterocíclico, el átomo de nitrógeno puede estar en la forma de una amida, carbamato o urea); arilo (por ejemplo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido); alquilarilo (por ejemplo, alquilfenilo, fenilo sustituido con alquilo, alquilnaftilo, naftilo sustituido con alquilo); heteroarilo (por ejemplo, piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos); alquilheteroarilo;
o Ri y R2 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que incluye los átomos de nitrógeno a los que están unidos;
o R4 y R5 pueden formar juntos un anillo seleccionado a partir del grupo aziridina, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, indolilo, indolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo y piperidilo, que incluye los átomos de nitrógeno a los que están unidos.
Más abajo se muestran compuestos y sustituyentes ilustrativos de R1, R2, R3, R4, R5, R6 , y R7 de la Fórmula I. Sin embargo, se prevén combinaciones adicionales de selecciones de sustituyentes de R1, R2, R3, R4, R5, R6 , y R7.
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En determinadas modalidades, los compuestos de la Fórmula I pueden incluir un centro o centros asimétricos, y pueden estar en forma de una composición de una mezcla racémica, una mezcla diastereoisomérica, un enantiómero único, un diastereómero enantiomérico, un compuesto meso, un epímero puro, o una mezcla de epímeros de estos, etcétera. Además, los compuestos de la Fórmula I pueden tener uno o más dobles enlaces, y pueden estar en una forma de una mezcla cis/trans, E/Z o un isómero geométrico E o Z de estos.
Los compuestos de la Fórmula I pueden prepararse, además, como una forma de sal, por ejemplo, sales aceptables farmacéuticamente, que incluyen formas ácidas adecuadas, por ejemplo, formas de sal seleccionadas a partir de hidrocloruro, hidrobromuro, acetato, propionato, butirato, sulfato, hidrógeno sulfato, sulfito, carbonato, hidrogenocarbonato, fosfato, fosfinato, oxalato, hemioxalato, malonato, hemimalonato, fumarato, hemifumarato, maleato, hemimaleato, citrato, hemicitrato, tartrato, hemi-tartrato, aspartato, glutamato, etcétera.
En una modalidad, los compuestos de la descripción pueden prepararse como una forma de sal de tres componentes que incluye los componentes A, B, y C en donde:
A es la forma protonada de un aminoácido natural o no natural;
B es el dianión de un ácido; y
C es la forma protonada de un Compuesto de la Fórmula I.
En determinados aspectos, pueden incluirse cantidades estequiométricas de A, B, y C en donde:
A es la forma protonada de un aminoácido natural seleccionado a partir de alanina, ácido aspártico, asparagina, arginina, glicina, glutamina, ácido glutámico, lisina, fenilalanina, tirosina, serina, treonina, triptófano, leucina, isoleucina, histidina, metionina, prolina, cisteína, o cistina;
B es el dianión de un ácido seleccionado a partir de los ácidos oxálico, malónico, cítrico, maleico, fumárico, tartárico, aspártico, glutámico y similares; y
C es la forma protonada de un compuesto de la Fórmula I.
Síntesis de los compuestos
Los compuestos descritos en la presente descripción pueden sintetizarse mediante el uso de técnicas sintéticas estándar conocidas por los expertos en la técnica o mediante el uso de métodos conocidos en la técnica en combinación con los métodos descritos en la presente descripción. Además, los disolventes, las temperaturas y otras condiciones de reacción presentadas en la presente descripción pueden variar de acuerdo con la práctica y el conocimiento de los expertos en la técnica.
El material de partida usado para la síntesis de los compuestos descritos en la presente descripción puede obtenerse a partir de fuentes comerciales, tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.), o los materiales de partida pueden sintetizarse. Los compuestos descritos en la presente descripción, y otros compuestos relacionados que tienen diferentes sustituyentes pueden sintetizarse mediante el uso de técnicas y materiales conocidos por los expertos en la técnica, tales como se describe, por ejemplo, en March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4ta Ed., (Wiley 1992); Carey y Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4ta Ed., Vols. A y B (Plenum 2000, 2001), y Green y Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3ra Ed., (Wiley 1999). Los métodos generales para la preparación de los compuestos como se describe en la presente descripción pueden derivarse de reacciones conocidas en el campo, y las reacciones pueden modificarse mediante el uso de reactivos y condiciones apropiados, como reconocerá el experto en la técnica, para la introducción de las varias porciones encontradas en las fórmulas que se proporcionan la presente descripción.
Biguanidas y compuestos heterocíclicos adicionales relacionados y métodos y esquemas de síntesis para los compuestos descritos en la presente descripción pueden encontrarse en la Solicitud de los EE.UU. núm. de serie 12/593,479 (publicada como el documento US 2010/0130498); Solicitud de los EE.UU. núm. de serie 12/593,398 (publicada como el documento US 2010/0184796); Patente de los EE.UU. núm. de serie 7,829,299; Solicitud de los Ee .UU. núm. de serie 11/578,013 (publicada como el documento US 2010/0056621); Patente de los EE.UU. núm.
7,416,867; Solicitud de los EE.UU. núm. de serie 11/455,693 (publicada como el documento U.S. 2007/0037212); Solicitud de los EE.UU. núm. de serie 13/059,730 (publicada como el documento U.S. 2011/0143376), Solicitud de los EE.UU. núm. de serie 12/996,670 (publicada como el documento U.S. 2011/0311991), Patente de los EE.UU. núm.
7,811,788; Solicitud de los EE.UU. núm. de serie 11/182,942 (publicada como el documento U.S. 2006/0019346); Solicitud de los EE.UU. núm. de serie 12/993,542 (publicada como el documento U.S. 2011/0086138), Solicitud de los EE.UU. núm. de serie 12/373,235 (publicada como el documento U.S. 2010/0055209); Solicitud Internacional núm. de serie PCT/IL2007/000454 (publicada como el documento WO 2007/116404); Solicitud de los EE.UU. núm. de serie 10/472,056 (publicada como el documento U.S. 2004/0138189); Patente de los EE.UU. núm. 5,891,919; Patente de los EE.UU. núm. 6,376,657; Solicitud de los EE.UU. núm. de serie 11/554,982 (publicada como el documento U.S.
2007/0104805); Solicitud de los EE.UU. núm. de serie 11/926,745 (publicada como el documento U.S. 2008/0108604); Solicitud Internacional núm. de serie PCT/CA2009/001688 (publicada como el documento WO 2010/060198); Solicitud de los EE.UU. núm. de serie 12/735,557 (publicada como el documento U.S. 2010/0330205); Solicitud Internacional núm. de serie PCT/CA2007/001066 (publicada como el documento WO 2008/000063); Solicitud de los EE.UU. núm. de serie 11/438,204 (publicada como el documento U.S. 2006/0269617); Solicitud de los EE.UU. núm. de serie 10/563,713 (publicada como el documento U.S. 2006/0172020); Solicitud de los EE.UU. núm. de serie 10/902,352 (publicada como el documento U.S. 2006/0024335); Solicitud de los EE.UU. núm. de serie 10/538,038 (publicada como el documento U.S. 2006/0275765), Solicitud de los EE.UU. núm. de serie 11/555,617 (publicada como el documento U.S. 2008/0187936); Solicitud de los EE.UU. núm. de serie 12/739,264 (publicada como el documento U.S. 2010/0316736); Solicitud de los EE.UU. núm. de serie 12/215,609 (publicada como el documento U.S.
2009/0042813); Solicitud de los EE.UU. núm. de serie 11/893,088 (publicada como el documento U.S. 2008/0050499); Patente de los EE.UU. núm. 7,807,204; Solicitud de los EE.u U. núm. de serie 11/811,166 (publicada como el documento U.S. 2008/0003268); Patente de los EE.UU. núm. 6,376,657; Solicitud Internacional núm. de serie PCT/US2011/041183 (publicada como el documento WO 2011/163183); Solicitud Internacional núm. de serie PCT/EP2011/059814 (publicada como el documento WO 2011/157692); Solicitud de los EE.UU. núm. de serie 12/790,292 (publicada como el documento U.S. 2011/0293753); Solicitud Internacional núm. de serie PCT/JP2009/071700 (publicada como el documento WO 2010/076879); Solicitud de los EE.UU. núm. de serie 13/032,530 (publicada como el documento U.S. 2011/0217394); Solicitud Internacional núm. de serie PCT/EP2011/000110 (publicada como el documento WO 2011/085979); Solicitud Internacional núm. de serie PCT/US2010/058467 (publicada como el documento WO 2011/068814); Solicitud de los EE.UU. núm. de serie 13/060,996 (publicada como el documento U.S. 2011/0152361); Solicitud de los EE.UU. núm. de serie 12/09,253 (publicada como el documento U.S. 2011/0124609); Solicitud de los EE.UU. núm. de serie 12/687,962 (publicada como el documento U.S. 2011/0119499); y la Solicitud Internacional núm. de serie PCT/EP2010/004623 (publicada como el documento WO 2011/012298).
Otras biguanidas conocidas y compuestos relacionados incluyen:
Clorhexidina, un compuesto con propiedades antisépticas:
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Cicloguanil, un compuesto con propiedades antipalúdicas:
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Polihexametileno biguanida, un compuesto con propiedades antisépticas:
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Un compuesto designado JPC-2067-B, conocido como Inhibidor de Toxoplasma Gondi:
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En una modalidad, un compuesto de biguanida es metformina o una sal de esta.
Metformina
La metformina tiene baja biodisponibilidad en términos de concentraciones sanguíneas circulantes en comparación con muchos otros fármacos administrados por vía oral. Por ejemplo, se informa que la metformina tiene una biodisponibilidad sistémica media del 30 % al 60 %, mientras que muchas moléculas comparativamente pequeñas tienen una biodisponibilidad mayor que el 60 %. Ver, por ejemplo, Tucker y otros, "Metformin kinetics in healthy subjects and in patients with diabetes mellitus" Br. J. Clin. Pharmacol. 1981, 12(2) 235-246. Se ha informado que la administración de metformina aumenta la liberación de GLP-1 a partir de las células L ubicadas en el intestino. Sin embargo, la liberación de GLP-1 a partir de las células L (y la activación de las células enteroendocrinas) se desencadena por las señales luminales en la cara epitelial del intestino. No existen ejemplos conocidos de señales circulantes o transmitidas por la sangre que puedan activar las células enteroendocrinas para liberar su contenido hormonal. Por lo tanto, se contempla que la metformina no actúe a través de su presencia en la circulación plasmática per se. La metformina puede provocar la activación de células enteroendocrinas (por ejemplo, mediante la unión a un receptor amargo en la célula L u otra célula enteroendocrina), que incluye la liberación de GLP-1 a partir de las células L a través de una interacción con la cara luminal o epitelial de las células L.
Minimizar la exposición sistémica
En la presente descripción, en determinadas modalidades, se proporcionan composiciones de un compuesto de biguanida, por ejemplo, metformina o una sal de esta, adaptadas para minimizar la biodisponibilidad sistémica del compuesto, por ejemplo, mediante el suministra al intestino. En algunas modalidades, las composiciones de un compuesto de biguanida, por ejemplo, metformina o una sal de esta, adaptadas para el suministro a células enteroendocrinas, descritas en la presente descripción, minimizan la absorción plasmática de metformina en un sujeto. En otras modalidades, las composiciones de un compuesto de biguanida, por ejemplo, metformina o una sal de esta, minimizan los niveles plasmáticos, Cmáx y/o AUC. En otras modalidades, las composiciones de un compuesto de biguanida, por ejemplo, metformina o una sal de esta, tienen niveles de absorción plasmática de metformina, Cmáx y/o AUC insignificantes. En otras modalidades, los niveles de Cmáx y o AUC del compuesto de biguanida, por ejemplo, metformina o una sal de esta, son lo que se consideraba anteriormente subterapéutico para las composiciones descritas en comparación con los niveles de Cmáx y/o AUC informados de formulaciones conocidas de los compuestos.
En modalidades preferidas, las composiciones descritas en la presente descripción se adaptan para reducir o minimizar la biodisponibilidad sistémica del compuesto, por ejemplo, minimizar la concentración plasmática circulante del compuesto de biguanida en el paciente y/o reducir la biodisponibilidad sistémica media del compuesto, por ejemplo, cuando se compara con una composición de liberación inmediata que tiene una cantidad equivalente del compuesto. En algunas modalidades, la concentración plasmática circulante minimizada está por debajo de aproximadamente 5 |jg/mL, 4 pg/mL, 3 pg/mL, 2 pg/mL, 1 pg/mL, 0,5 pg/mL o 0,25 pg/mL en sujetos con función renal normal o alterada. En otras modalidades, una composición del compuesto adaptada proporciona 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, o 20 % menos de biodisponibilidad relativa del compuesto en comparación con una composición de liberación inmediata que tiene la misma cantidad del compuesto.
Los niveles plasmáticos de Cmáx y/o AUC de metformina insignificantes o subterapéuticos incluyen 50 %, 40 %, 30 %, 20 % y 10 % de los niveles de Cmáx y/o AUC notificados de formulaciones de metformina conocidas (por ejemplo, GLUMETZA, GLUCOPHAGE, GLUCOPHAGE XR, RIOMET, FORTAMET, OBIMET, GLUFORMIN, DIANBEN, DIABEX, DIAFORMIN, Metformin IR, Metformin SR, y similares). Por ejemplo, una formulación conocida de metformina de liberación prolongada, GLUMETZA, tiene valores medios de Cmáx que son 473 ± 145, 868 ± 223, 1171 ± 297, y 1630 ± 399 ng/mL para dosis únicas de 500, 1000, 500, y 2500 mg, respectivamente. Para el AUC, los valores medios de GLUMETZA son 3501 ± 796, 6705 ± 1918, 9299 ± 2833, and 14161 ± 4432 ng^hr/mL para dosis únicas de 500, 1000, 1500, y 2500 mg, respectivamente (etiqueta del producto GLUMETZA).
En modalidades adicionales, las composiciones de metformina o una sal de esta tienen una biodisponibilidad sistémica media reducida. La biodisponibilidad sistémica media reducida, en algunas modalidades, es una biodisponibilidad sistémica media más baja en comparación con una formulación de metformina de liberación inmediata (biodisponibilidad relativa) que tiene una cantidad equivalente de metformina. En otras modalidades, la biodisponibilidad sistémica media reducida es cuando la biodisponibilidad sistémica media, por ejemplo, la biodisponibilidad relativa es menos del 40 %, 30 %, menos del 25 %, menos del 15 %, menos del 10 % y menos del 5 %. En determinados casos, la biodisponibilidad sistémica media es menos del 15 %.
Para lograr estos efectos, la administración de metformina se diseña para una liberación modificada que, por ejemplo, se retiene en el tracto gastrointestinal y/o libera dosis de metformina en cantidades que minimizan la absorción plasmática. El suministro de metformina a una o más regiones del intestino se realiza a través de cualquier método conocido que incluye, por ejemplo, vía oral, rectal, sonda nasogástrica, inyección parenteral, tal como inyección intestinal intraluminal. En algunos casos, el suministro es oral. El suministro oral de las composiciones de metformina se describe en la sección de formulaciones de liberación modificada e incluye sistemas de liberación temporizada, recubrimientos entéricos y sistemas dependientes del pH, sistemas gastrorretentivos, sistemas flotantes, sistemas bioadhesivos, sistemas de hinchamiento y similares. En algunas modalidades, las composiciones de metformina descritas en la presente descripción utilizan un sistema de múltiples componentes donde la metformina se suministra a numerosos lugares del tracto gastrointestinal, tales como el duodeno, yeyuno, íleon, intestino grueso o combinaciones de estos después de la administración. Por ejemplo, una composición de metformina puede suministrarse al intestino delgado mediante el uso de componentes de liberación inmediata y temporizados o de liberación retardada (entérica). Los sistemas de múltiples componentes de composiciones de metformina pueden estar en formas de dosificación unitarias tales como comprimidos de dos o tres capas o de múltiples capas o formas de múltiples partículas tales como microcomprimidos encapsulados o como formas de dosificación separadas, por ejemplo, comprimidos separados tomados juntos o en intervalos periódicos.
En algunas modalidades, una composición de metformina o una sal de esta adaptada para el suministro a una o más regiones del intestino comprende dos componentes para el suministro de metformina donde el primer componente es de liberación inmediata y el segundo componente es de liberación inmediata o de liberación temporizada cubierto con un recubrimiento entérico. El segundo componente se libera después de un inicio de pH conveniente, debido al recubrimiento entérico. Los pH contemplados incluyen aproximadamente pH 5,5, aproximadamente pH 6,0, aproximadamente pH 6,5 y aproximadamente pH 7,0. Después del inicio de un pH conveniente, el segundo componente comienza a liberarse. Los segundos componentes que comprenden metformina de liberación inmediata en aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 25 minutos o aproximadamente 30 minutos después del inicio del pH conveniente, mientras que los segundos componentes comprenden liberación temporizada, prolongada o lenta en el transcurso de un período de tiempo más largo, tal como aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas o aproximadamente 8 horas. El sistema de suministro de metformina ilustrativo de dos componentes puede ser, en algunas modalidades, un comprimido de doble capa. Se contemplan tres, cuatro y componentes adicionales dentro de las modalidades. Por ejemplo, un tercer o cuarto componente puede incluir un componente gastrorretentivo o uno que suministra y libera metformina específicamente al intestino grueso.
Para las composiciones que comprenden metformina o una sal de esta, las dosificaciones de metformina pueden variar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 o aproximadamente 100 mg o aproximadamente 500 mg por día. En algunos casos, la dosificación de metformina o una sal de esta es aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 1500mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 10 mg o aproximadamente 1 mg por día. En algunas modalidades, la dosificación de metformina o una sal de esta es menor de 400 mg. En algunas modalidades, la dosificación de metformina o una sal de esta es 250 mg.
Las sales de metformina incluyen, pero no se limitan a, hidrocloruro, fosfato, sulfato, hidrobromuro, salicilato, maleato, benzoato, succinato, etanosulfonato, fumarato, glicolato, pamoato, oratato, acetato, isobutirato, acetilsalicilato, ácido nicotínico, adamantoato, zinc-clorofilina, ácido carboxílico, ácido benzoico, ácido dicloroacético, teofilina-7-acetato, clofibrato, tartrato, oxalato, tanato y sales de ácido hidroxílico. En determinados casos, la sal de metformina es clorhidrato de metformina.
Las composiciones de metformina o una sal de esta adaptadas para el suministro a una o más regiones del intestino, en algunas modalidades, se administran o se combinan con agentes adicionales, tales como agentes contra la obesidad y/o antidiabéticos descritos en la presente descripción. Los agentes notables para combinaciones con las composiciones de metformina descritas en la presente descripción incluyen inhibidores de DPP-IV (por ejemplo, sitagliptina, saxagliptina, berberina, vildagliptina, linagliptina, alogliptina y similares), tiazolidinedionas (por ejemplo, pioglitazona, rivoglitazona, rosiglitazona, troglitazona y similares), sulfonilureas (por ejemplo, glipzida, glibenclamida (gliburida), gliquidona, gliclopiramida, glimepirida, gliclazida, acetohexamida, carbutamida, clorpropamida, tolbutamida, tolazamida, y similares) y agonistas de Dual PPAR (aleglitazar, muraglitazar, tesaglitazar, y similares).
En modalidades adicionales, se administra un modificador de receptor quimiosensorial con un compuesto de biguanida para alterar o cambiar la actividad de un receptor hacia el compuesto. Aún en otras modalidades, se administra un potenciador del receptor quimiosensorial con un compuesto de biguanida para mejorar, potenciar o multiplicar el efecto del compuesto. En determinados casos, los modificadores y/o potenciadores se administran antes de la administración de un compuesto que mejora, potencia o multiplica el efecto del compuesto. En otros casos, los modificadores y/o potenciadores se administran con un compuesto, juntos para mejorar, potenciar o multiplicar el efecto del compuesto.
Los moduladores y potenciadores pueden ser específicos de un tipo de quimiorreceptor y/o de múltiples tipos de quimiorreceptores. Los moduladores y potenciadores de quimiorreceptores específicos pueden incluir, pero no se limitan a, moduladores y potenciadores del receptor umami, moduladores y potenciadores del receptor dulce, moduladores y potenciadores del receptor amargo, moduladores y potenciadores del receptor de grasas, moduladores y potenciadores del receptor de ácidos biliares, moduladores y potenciadores del receptor ácido, y similares.
En algunas modalidades, un potenciador del receptor amargo se selecciona a partir de compuestos potenciadores descritos en la presente descripción o conocidos en la técnica. Los potenciadores del receptor amargo incluyen, pero no se limitan a, ligandos del receptor dulce en cantidades sub-amargas, es decir, cantidades que no provocan una respuesta de sabor amargo. En algunas modalidades, un potenciador del receptor amargo es una sal de plata. Las sales de plata incluyen acetato de plata y lactato de plata.
Combinaciones
Los compuestos de biguanida pueden administrarse solos o en combinación entre sí. Las dosificaciones para cada compuesto de biguanida pueden determinarse mediante métodos conocidos en la técnica. Las dosis de respuesta máxima y las dosis máximas toleradas pueden determinarse mediante protocolos experimentales en animales y humanos como se describe en la presente descripción. Las dosificaciones relativas adicionales, representadas como un porcentaje de la respuesta máxima o de la dosis máxima tolerada, se obtienen fácilmente mediante los protocolos.
En un experimento ilustrativo de dosis-respuesta, los compuestos de biguanida se administraron individualmente en un modelo animal (por ejemplo, modelo de rata diabética u obesa) para determinar las dosis óptimas para cada compuesto de biguanida. Los compuestos de biguanida se administran individualmente en cantidades crecientes (mg/kg/min), donde a cada sujeto se le administra una dosis establecida de mg/kg/min y la dosis se mantiene en este nivel establecido durante un período definido. Las muestras de sangre se recolectan a intervalos frecuentes (por ejemplo, cada 1,2, o 5 minutos) durante todo el período y se analizan las concentraciones de hormonas. Las hormonas evaluadas incluyen CCK, GIP, GLP-1, oxintomodulina, PYY, insulina, péptido C, y GLP-2. Para cada compuesto de biguanida de determina el 50 % de la dosis de respuesta máxima y el 50 % de la dosis máxima tolerada.
En algunas modalidades, se administra al menos un compuesto de biguanida a una concentración que es el 50 % de la dosis de respuesta máxima. En otras modalidades, se administra al menos un compuesto de biguanida a una concentración que es el 50 % de la dosis máxima tolerada. Los compuestos de biguanida pueden administrarse como 5 %, 10 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, o 100 % de la respuesta máxima o de la dosis máxima tolerada, que incluye todos los números enteros de la misma.
Las combinaciones de compuestos de biguanida pueden administrarse en una sola composición o en múltiples composiciones. Las composiciones múltiples pueden administrarse simultáneamente o en diferentes momentos. Las composiciones pueden administrarse en diferentes formas de suministro (es decir, comprimidos, polvos, cápsulas, geles, líquidos, suplementos nutricionales, preparaciones alimenticias comestibles (por ejemplo, alimentos, barras, geles, espolvoreados, chicles, grageas, líquidos, etcétera, de uso médico) y en cualquier combinación de tales formas.
En un ejemplo no limitante, un comprimido que contiene al menos un compuesto de biguanida se administra simultáneamente con otro comprimido que contiene al menos un compuesto de biguanida para proporcionar la dosificación conveniente. En un ejemplo adicional, los dos comprimidos se administran en momentos diferentes. En otro ejemplo no limitante, se administra un comprimido que contiene la combinación conveniente de los compuestos de biguanida para proporcionar la dosificación completa. En la presente descripción se contempla cualquier combinación de formas de suministro, composiciones, y tiempos de suministro.
Los constituyentes de las composiciones proporcionadas por la invención pueden variarse tanto con respecto a los constituyentes individuales como a las proporciones relativas de los constituyentes. En las modalidades, la proporción relativa de los constituyentes se optimiza para producir la actividad sinérgica conveniente a partir de la combinación de fármacos. Por ejemplo, en una composición que comprende dos constituyentes, por ejemplo, dos compuestos de biguanida, o como otro ejemplo no limitante, una biguanida y un ligando del receptor quimiosensorial, los constituyentes pueden estar presentes en relaciones de o aproximadamente, por ejemplo, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:25, 1:30, 1:35, 1:40, 1:45, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90, 1:100, 1:200, 1:300, 1:400, 1:500, 1:1000, etcétera. En una composición que comprende tres constituyentes, por ejemplo, dos compuestos de biguanida, y un ligando del receptor quimiosensorial metabolizado, los constituyentes pueden estar presentes en relaciones de, o aproximadamente, por ejemplo, 1:1:1,2:1:1, 2:2:1,3:1:1, 3:3:1, 3:2:2, 3:3:2, 3:2:1,4:1:1,4:4:1,4:2:2, 4:4:2, 4:2:3, 4:3:3, 4:4:3, 4:2:1, 5:1:1, 5:5:1, 5:2:1,5:3:1, 5:3:2, 5:3:4, 5:5:2, 5:5:3, 5:5:4, 10:1:1, 10:10:1, etcétera.
Cuando se usa más de un compuesto de biguanida en combinación con al menos otro ligando o compuesto del receptor quimiosensorial, se entiende que el régimen de tratamiento de combinación abarca regímenes de tratamiento en los que la administración de un compuesto se inicia antes de, durante o después del tratamiento con un segundo o agente adicional en la combinación, y continúa hasta cualquier momento durante el tratamiento con cualquier otro agente en la combinación o después de terminar el tratamiento con cualquier otro agente. Los regímenes de tratamiento incluyen, además, aquellos en los que los agentes que se usan en combinación se administran simultáneamente o en diferentes momentos y o en intervalos decrecientes o crecientes durante el período de tratamiento. El tratamiento combinado incluye tratamientos periódicos que comienzan y terminan en varios momentos para ayudar con el manejo clínico del paciente.
Indicaciones
Entre las afecciones que se contemplan para el tratamiento mediante el uso de las composiciones y métodos descritos en la presente descripción están el síndrome metabólico, diabetes tipo I, diabetes tipo II, obesidad, atracones, adicciones a los alimentos no deseadas, adicción a los alimentos, un deseo de reducir la ingesta de alimentos o de perder peso o mantener la pérdida de peso, deseo de mantener un peso saludable, deseo de mantener metabolismo normal de la glucosa en sangre, anorexia, prediabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus gestacional (GDM), glucemia en ayunas alterada (IFG), hiperglucemia posprandial, vaciamiento gástrico acelerado, (síndrome de vaciamiento rápido), vaciamiento gástrico retardado, dislipidemia, dislipidemia posprandial, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, post hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, trastornos de pérdida ósea, osteopenia, osteoporosis, enfermedad de desgaste muscular, trastornos degenerativos musculares, síndrome de ovario poliquístico (PCOS), enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFL), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), trastornos inmunitarios del intestino (por ejemplo, enfermedad celíaca), irregularidad intestinal, síndrome del colon irritable (IBS), o enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), que incluyen, por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, y síndrome del intestino corto y neuropatía periférica, (por ejemplo, neuropatía diabética). Los métodos descritos en la presente descripción comprenden tratar a un sujeto que tiene tristeza, estrés, dolor, ansiedad, trastorno de ansiedad (por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático o trastorno de ansiedad social o un trastorno del estado de ánimo (por ejemplo, depresión, trastorno bipolar, trastorno distímico y trastorno ciclotímico) mediante la administración de una composición que comprende biguanidas o composiciones heterocíclicas relacionadas proporcionadas en la presente descripción. Los métodos descritos en la presente descripción comprenden métodos para inducir sentimientos de felicidad, bienestar o satisfacción en sujetos mediante la administración de una composición que comprende biguanida o una composición heterocíclica relacionada.
Además, las composiciones descritas en la presente descripción pueden usarse para el tratamiento dietético de las afecciones enumeradas anteriormente. En algunas modalidades, las composiciones para usar, proporcionadas en la presente descripción se indican para el tratamiento, la prevención y/o el mantenimiento de un trastorno, enfermedad o defecto metabólico. Los trastornos, enfermedades o defectos metabólicos pueden incluir trastornos, enfermedades o defectos en la homeostasis y trastornos de la energía.
En determinadas modalidades, las composiciones para usar, proporcionadas en la presente descripción se indican para el tratamiento, la prevención o el mantenimiento de trastornos, enfermedades y defectos asociados con la homeostasis energética. La homeostasis energética generalmente se relaciona con las vías de señalización, moléculas y hormonas asociadas con la ingesta de alimentos y el gasto energético. Los trastornos, enfermedades y defectos asociados con la homeostasis energética incluyen, pero no se limitan a, diabetes tipo I, diabetes tipo II, prediabetes, glucemia en ayunas alterada (IFG), glucosa posprandial alterada, y diabetes gestacional. En algunos casos, las composiciones para usar, proporcionadas en la presente descripción se indican para el tratamiento, la prevención y el mantenimiento de la diabetes tipo I o tipo II.
Las composiciones y métodos descritos en la presente descripción se indican para el tratamiento, la prevención y el mantenimiento de trastornos, enfermedades y defectos asociados con la homeostasis de los hidrocarburos. Los trastornos, enfermedades y defectos asociados con la homeostasis de los hidrocarburos incluyen, pero no se limitan a, enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFL), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hiperlipidemia, post hipertrigliceridemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina y síndrome de ovario poliquístico (PCOS).
Las modalidades proporcionan, además, composiciones útiles para tratar afecciones en las que sería beneficioso un aumento en la secreción de insulina o el control de las concentraciones de glucosa resultante de la modulación de las hormonas de células enteroendocrinas (por ejemplo, GLP-1 o GIP). Estas afecciones incluyen, pero no se limitan a, síndrome metabólico, diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional, intolerancia a la glucosa, y afecciones relacionadas, que incluyen aquellas en las que los pacientes padecen intolerancia a la glucosa.
Las modalidades proporcionan, además, composiciones para modular el crecimiento (proliferación) y/o generación (neogénesis), y/o prevención de la muerte celular (apoptosis) de células productoras y secretoras de insulina (células Beta) mediante la liberación de señales neurales y hormonales que emanan del intestino en respuesta a la estimulación quimiosensorial luminal. Las hormonas intestinales tales como GLP-1, PYY, GLP-2 y gastrina se han implicado en el proceso de conservación de células beta o expansión de la masa de células beta. En un aspecto, la estimulación quimiosensorial proporciona una señal hormonal acoplada a una señal neural. La señal hormonal puede ocurrir antes, después o en periodos de tiempo similares a los de la señal neuronal.
Además, en la presente descripción se describen composiciones y métodos para tratar afecciones en las que sería beneficiosa la supresión del apetito resultante de la modulación de, por ejemplo, PYY, oxintomodulina, y/o CCK. Estas afecciones incluyen, pero no se limitan a, obesidad, atracones, adicciones por alimentos no deseadas, un deseo de reducir la ingesta de alimentos o de perder peso o mantener la pérdida de peso, y afecciones relacionadas.
Se describen, además, composiciones y métodos para tratar afecciones en las que la proliferación de células intestinales resultante de la modulación de, por ejemplo, GLP-2, sería beneficiosa, tales como, síndrome del intestino corto, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, y otras afecciones que resultan en daño intestinal, que incluye la osteoporosis.
Métodos de Tratamiento
Trastornos del Metabolismo de la Glucosa
Las modalidades descritas en la presente descripción proporcionan composiciones para usar en el tratamiento y la prevención de trastornos del metabolismo de la glucosa y sus afecciones asociadas.
Por ejemplo, en la presente descripción se proporcionan composiciones para usar en el tratamiento de sujetos mamíferos con diabetes, que incluye la diabetes esencial primaria tal como la diabetes tipo I o la diabetes tipo II (NIDDM) y la diabetes no esencial secundaria, que comprenden administrar al sujeto al menos un compuesto de biguanida como se describe en la presente descripción. De acuerdo con la composición para usar de esta invención, un síntoma de diabetes o la posibilidad de desarrollar un síntoma de diabetes, tal como aterosclerosis, obesidad, hipertensión, hiperlipidemia, enfermedad del hígado graso, nefropatía, neuropatía, retinopatía, ulceración del pie y cataratas, cada uno de tales síntomas se asocian con la diabetes, puede reducirse.
Las composiciones proporcionadas por la invención son útiles para prevenir o mejorar enfermedades y síntomas asociados con hiperglucemia y resistencia a la insulina o concentraciones bajas de insulina. Si bien un grupo de signos y síntomas asociados puede coexistir en un paciente individual, en muchos casos solo un síntoma puede dominar, debido a las diferencias individuales en la vulnerabilidad de los muchos sistemas fisiológicos afectados por la resistencia a la insulina. No obstante, dado que la hiperglucemia y la resistencia a la insulina son los principales contribuyentes a muchas afecciones de la enfermedad, los agentes que abordan estos defectos celulares y moleculares son útiles para prevenir o mejorar prácticamente cualquier síntoma en cualquier sistema de órganos que pueda deberse a, o agravarse por la hiperglucemia y la resistencia a la insulina.
El síndrome metabólico es un grupo de anomalías metabólicas que incluyen obesidad abdominal, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, diabetes, hipertensión y dislipidemia. Se conoce que estas anomalías se asocian con un mayor riesgo de eventos vasculares.
Además de los trastornos metabólicos relacionados con la resistencia a la insulina, indicados anteriormente, los síntomas de la enfermedad secundarios a la hiperglucemia también ocurren en pacientes con NIDDM. Estos incluyen nefropatía, neuropatía periférica, retinopatía, enfermedad microvascular, ulceración de las extremidades, y consecuencias de la glucosilación no enzimática de proteínas, por ejemplo, daño al colágeno y otros tejidos conectivos. La atenuación de la hiperglucemia reduce la tasa de aparición y la gravedad de estas consecuencias de la diabetes. Dado que las composiciones y los métodos de la invención ayudan a reducir la hiperglucemia en la diabetes, son útiles para la prevención y mejoría de las complicaciones de la hiperglucemia crónica.
Las concentraciones elevadas de triglicéridos y ácidos grasos libres en sangre afectan a una fracción sustancial de la población y son un factor de riesgo importante para la aterosclerosis y el infarto del miocardio. En la presente descripción se proporcionan composiciones útiles para reducir los triglicéridos circulantes y los ácidos grasos libres en pacientes hiperlipidémicos. Los pacientes hiperlipidémicos a menudo también tienen concentraciones elevadas de colesterol en sangre, lo que además aumenta el riesgo de la enfermedad cardiovascular. Además de las composiciones de compuestos de biguanida de la invención, a los pacientes hiperlipidémicos pueden administrarse fármacos reductores del colesterol tales como los inhibidores de la HMG-CoA reductasa ("estatinas"), opcionalmente incorporados en la misma composición farmacéutica.
Una fracción sustancial de la población se ve afectada por la enfermedad del hígado graso, conocida, además, como esteatohepatitis no alcohólica (NASH); la NASH se asocia a menudo con la obesidad y la diabetes. La esteatosis hepática, la presencia de gotículas de triglicéridos en los hepatocitos, predispone al hígado a una inflamación crónica (detectada en muestras de biopsia como infiltración de leucocitos inflamatorios), que puede conducir a fibrosis y cirrosis. La enfermedad del hígado graso generalmente se detecta mediante la observación de concentraciones séricas elevadas de enzimas específicas del hígado, tales como las transaminasas ALT y AST, que sirven como índices de lesión de los hepatocitos, así como también por la presentación de síntomas que incluyen fatiga y dolor en la región del hígado, aunque el diagnóstico definitivo a menudo requiere una biopsia. El beneficio anticipado es una reducción en la inflamación del hígado y en el contenido de grasa, lo que resulta en la atenuación, detención o reversión de la progresión de NASH hacia fibrosis y cirrosis.
La hipoinsulinemia es una afección en la que circulan por el cuerpo cantidades de insulina inferiores a las normales y en donde generalmente no está implicada la obesidad. Esta afección incluye la diabetes tipo I.
La Diabetes Tipo 2 o el metabolismo anormal de la glucosa pueden deberse a una diversidad de factores y pueden manifestar síntomas heterogéneos. Anteriormente, la Diabetes Tipo 2 se consideraba una entidad patológica relativamente distinta, pero el conocimiento actual ha revelado que la Diabetes Tipo 2 (y su hiperglucemia o disglucemia asociada) es a menudo una manifestación de un trastorno subyacente mucho más amplio, que incluye el síndrome metabólico como se señaló anteriormente. Este síndrome a veces se denomina Síndrome X, y es un grupo de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular que, además de la intolerancia a la glucosa, incluye hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensión, obesidad visceral, hipercoagulabilidad, y microalbuminuria.
El agente puede administrarse por vía oral y, alternativamente, otras vías de administración que pueden usarse de acuerdo con esta invención incluyen por vía rectal y parenteral, mediante inyección (por ejemplo, por inyección intraluminal intestinal).
Pueden tratarse sujetos mamíferos tanto humanos como no humanos de acuerdo con las composiciones para el uso de esta invención. En modalidades, la presente invención proporciona composiciones para usar en la prevención o el tratamiento de la diabetes en una amplia gama de sujetos mamíferos, en particular, un paciente humano que tiene ha tenido, se sospecha que tiene, o que está predispuesto a desarrollar diabetes. La diabetes mellitus se selecciona a partir del grupo que consiste en diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM o diabetes tipo I) y diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM o diabetes tipo II). Se han descrito ejemplos de trastornos relacionados con la diabetes mellitus e incluyen, pero no se limitan a, intolerancia a la glucosa (IGT); diabetes juvenil de inicio en la madurez (MODY); leprechaunismo (mutación del receptor de insulina), diabetes tropical, diabetes secundaria a una enfermedad o cirugía pancreática; diabetes asociada con un síndrome genético (por ejemplo, síndrome de Prader-Willi); pancreatitis; diabetes secundaria a endocrinopatías; adipositas; y síndrome metabólico (síndrome X).
Los sujetos diabéticos apropiados para el tratamiento mediante el uso de las composiciones proporcionadas por la invención pueden ser reconocidos fácilmente por el médico y se caracterizan, por ejemplo, por hiperglucemia en ayunas, tolerancia a la glucosa alterada, hemoglobina glucosilada y, en algunos casos, cetoacidosis asociada con trauma o enfermedad. La hiperglucemia o el nivel alto de azúcar en sangre es una afección en la que circula una cantidad excesiva de glucosa en el plasma sanguíneo. Este es generalmente un nivel de glucosa en sangre de más de 10+ mmol/L, pero es posible que los síntomas y efectos no comiencen a notarse hasta números posteriores, como 15-20+ mmol/L. Los pacientes con NIDDM tienen una concentración de glucosa en sangre anormalmente alta cuando están en ayunas y una absorción celular retardada de la glucosa después de las comidas o después de una prueba de diagnóstico conocida como prueba de tolerancia a la glucosa. La NIDDM se diagnostica en base a criterios reconocidos (Asociación Estadounidense de Diabetes, Guía del médico sobre la Diabetes Insulinodependiente (Tipo I) , 1988; Asociación Estadounidense de la Diabetes, Guía del médico sobre la Diabetes no Insulinodependiente (Tipo II) , 1988). La dosis óptima de una composición del compuesto de biguanida particular para un sujeto particular puede determinarse en el entorno clínico por un médico experto. Enfermedad Renal Crónica, Nefropatía Diabética, Degeneración Macular y Afecciones Asociadas a la Diabetes
Las composiciones para usar, proporcionadas en la presente descripción pueden usarse para prevenir o tratar enfermedades renales. La diabetes es la causa más común de enfermedad renal crónica e insuficiencia renal, y representa casi el 44 por ciento de los casos nuevos. Incluso cuando la diabetes está controlada, la enfermedad puede provocar enfermedad renal crónica e insuficiencia renal. La mayoría de las personas con diabetes no desarrollan una enfermedad renal crónica que sea lo suficientemente grave como para progresar a insuficiencia renal. Casi 24 millones de personas en los Estados Unidos tienen diabetes y casi 180 000 personas viven con insuficiencia renal como resultado de la diabetes. La presión arterial alta o hipertensión es un factor importante en el desarrollo de problemas renales en personas con diabetes.
La acumulación de la matriz extracelular mesangial glomerular (ECM) que conduce a la glomeruloesclerosis es un hallazgo común en la nefropatía diabética y otras enfermedades renales crónicas. Numerosas líneas de evidencia indican que la acumulación de ECM en tales enfermedades renales crónicas resulta tanto del aumento de la síntesis como de la disminución de la degradación de los componentes de la ECM y se acepta ampliamente que la degradación de la ECM en glomérulos y células glomerulares está mediada por una cascada del activador del plasminógenoplasmina-metaloproteinasa 2 de la matriz (MMP). Además, diversos estudios han informado una disminución de la actividad del activador del plasminógeno (PA), una disminución de la actividad de la plasmina o un aumento de las concentraciones del inhibidor de PA 1 (PAI-1; el principal inhibidor del PA) en glomérulos que se obtienen de animales con lesiones glomerulares inducidas experimentalmente para dar como resultado la acumulación de matriz mesangial (Baricos, y otros, "Extracellular Matrix Degradation by Cultured Mesangial Cells: Mediators and Modulators" (2003) Exp. Biol. Med. 228:1018-1022).
La degeneración macular (AMD) es la pérdida de fotorreceptores en la porción de la retina central, denominada mácula, responsable de la alta agudeza visual. La degeneración de la mácula se asocia con el depósito anormal de componentes de la matriz extracelular y otros desechos en la membrana entre el epitelio pigmentario de la retina y la coroides vascular. Este material similar a los desechos se denomina drusas. Las drusas se observan con un examen de oftalmoscopía. Los ojos normales pueden tener máculas libres de drusas, pero las drusas pueden ser abundantes en la periferia de la retina. La presencia de drusas blandas en la mácula, en ausencia de pérdida de visión macular, se considera una etapa temprana de AMD.
La neovascularización coroidea (CNV) ocurre comúnmente en la degeneración macular además de en otros trastornos oculares y se asocia con la proliferación de células endoteliales coroideas, sobreproducción de matriz extracelular, y formación de una membrana subretiniana fibrovascular. La proliferación de células del epitelio pigmentario de la retina y la producción de factores angiogénicos parecen afectar la neovascularización coroidea.
La retinopatía diabética (DR) es un trastorno ocular que se desarrolla en la diabetes debido al engrosamiento de las membranas basales de los capilares y la falta de contacto entre los pericitos y las células endoteliales de los capilares. La pérdida de pericitos aumenta la fuga de los capilares y conduce a la ruptura de la barrera sangre-retina.
La vitreorretinopatía proliferativa se asocia con la proliferación celular de membranas celulares y fibróticas dentro de las membranas vítreas y en las superficies de la retina. La proliferación y migración de células del epitelio pigmentario de la retina es común en este trastorno ocular. Las membranas asociadas con la vitreorretinopatía proliferativa contienen componentes de la matriz extracelular, tales como el colágeno de los tipos I, II, y IV y la fibronectina, y se vuelven progresivamente fibróticas.
Las composiciones de las modalidades descritas en la presente descripción pueden administrarse, según sea necesario, en combinación con uno o más tratamientos terapéuticos estándar conocidos en la técnica. Por ejemplo, para el tratamiento de la nefropatía diabética, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con, por ejemplo, inhibidores de la ACE, bloqueadores del receptor de angiotensina II (ARBS) o cualquier otra terapia convencional tal como, por ejemplo, el tratamiento de la glucosa.
Obesidad y Trastornos Alimentarios
En la presente descripción se describen, además, composiciones y métodos que pueden usarse para perder peso o para prevenir o tratar la obesidad. La obesidad central, caracterizada por su alta relación cintura/cadera, es un riesgo importante de síndrome metabólico. El síndrome metabólico, como se describió anteriormente, es una combinación de trastornos médicos que a menudo incluyen diabetes mellitus tipo 2, presión arterial alta, altas concentraciones en sangre de colesterol y triglicéridos (Grundy SM (2004), J. Clin. Endocrinol. Metab. 89(6): 2595-600). La obesidad y otros trastornos alimentarios se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente de los EE.UU. Pub. Núm.
2009/0062193, "Composiciones y Métodos para el Control, Prevención y Tratamiento de la Obesidad y los Trastornos Alimentarios".
"Sobrepeso" y "Obesidad" son términos para intervalos de peso que son mayores de lo que generalmente se considera saludable para una altura determinada. Los términos, además, identifican intervalos de peso que se ha demostrado que aumentan la probabilidad de determinadas enfermedades y otros problemas de salud. Un adulto que tiene un BMI de entre 25 y 25,9 generalmente se considera con sobrepeso. Un adulto que tiene un BMI de 30 o más generalmente se considera obeso. Sin embargo, cualquier persona que necesite o desee reducir el peso corporal o prevenir el aumento de peso corporal puede considerarse con sobrepeso u obesidad. La obesidad mórbida, típicamente, se refiere a un estado en el que el BMI es de 40 o más. En modalidades de los métodos descritos en la presente descripción, los sujetos tienen un BMI menor que aproximadamente 40. En modalidades de los métodos descritos en la presente descripción, los sujetos tienen un BMI de menos de aproximadamente 35. En modalidades de los métodos descritos en la presente descripción, los sujetos tienen un BMI menor que aproximadamente 35 pero mayor de aproximadamente 30. En otras modalidades, los sujetos tienen un BMI menor que aproximadamente 30 pero mayor que aproximadamente 27. En otras modalidades, los sujetos tienen un BMI menor que aproximadamente 27 pero mayor que aproximadamente 25. En las modalidades, el sujeto puede padecer o ser susceptible a una afección asociada con la alimentación, tal como atracones o adicción por los alimentos.
Un "sujeto" puede incluir cualquier mamífero, que incluye los seres humanos. Un "sujeto" puede incluir, además, otros mamíferos mantenidos como mascotas o ganado (por ejemplo, perros, gatos, caballos, vacas, ovejas, cerdos, cabras). Los sujetos que pueden beneficiarse de las composiciones para usar, proporcionadas en la presente descripción, pueden tener sobrepeso u obesidad; sin embargo, ellos pueden ser, además, delgados. Ellos pueden tener un trastorno o afección metabólica además de estas afecciones. Los trastornos metabólicos ilustrativos incluyen diabetes, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, y dislipidemia. Los sujetos pueden ser de cualquier edad. Por consiguiente, estos trastornos pueden encontrarse en adultos jóvenes y adultos (por ejemplo, los de 65 años o menos), así como también en bebés, niños, adolescentes, y ancianos (por ejemplo, los mayores de 65 años).
Por "tasa metabólica" se entiende la cantidad de energía liberada/gastada por unidad de tiempo. El metabolismo por unidad de tiempo puede estimarse mediante el consumo de alimentos, la energía liberada en forma de calor, o el oxígeno usado en los procesos metabólicos. Por lo general, es conveniente tener una tasa metabólica más alta cuando se desea perder peso. Por ejemplo, una persona con una tasa metabólica alta puede ser capaz de gastar más energía (y quemar más calorías) para realizar una actividad que una persona con una tasa metabólica baja para esa actividad.
Como se usa en la presente descripción, "masa magra" o "masa corporal magra" se refiere a músculo y hueso. La masa corporal magra no necesariamente indica masa libre de grasa. La masa corporal magra contiene un pequeño porcentaje de grasa (aproximadamente el 3 %) dentro del sistema nervioso central (cerebro y médula espinal), médula ósea, y órganos internos. La masa corporal magra se mide en términos de densidad. Los métodos para medir la masa grasa y la masa magra incluyen, pero no se limitan a, pesaje bajo el agua, pletismógrafo de desplazamiento de aire, rayos X, escáneres de absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA), MRI y CT. En una modalidad, la masa grasa y la masa magra se miden mediante el uso del pesaje bajo el agua.
Por "distribución de grasa" se entiende la ubicación de los depósitos de grasa en el cuerpo. Tales ubicaciones de deposición de grasa incluyen depósitos de grasa subcutáneos, viscerales y ectópicos.
Por "grasa subcutánea" se entiende el depósito de lípidos justo debajo de la superficie de la piel. La cantidad de grasa subcutánea en un sujeto puede medirse mediante el uso de cualquier método disponible para medir la grasa subcutánea. Se conocen en la técnica métodos para medir la grasa subcutánea, por ejemplo, los descritos en la patente de los EE.UU. núm. 6,530,886.
Por "grasa visceral" se entiende el depósito de grasa como tejido adiposo intraabdominal. La grasa visceral rodea los órganos vitales y puede metabolizarse por el hígado para producir colesterol en sangre. La grasa visceral se ha asociado con un mayor riesgo de enfermedades tales como el síndrome de ovario poliquístico, el síndrome metabólico y las enfermedades cardiovasculares.
Por "almacenamiento ectópico de grasa" se entiende depósitos de lípidos dentro y alrededor de los tejidos y órganos que constituyen la masa corporal magra (por ejemplo, músculo esquelético, corazón, hígado, páncreas, riñones, vasos sanguíneos). Generalmente, el almacenamiento de grasa ectópica es una acumulación de lípidos fuera de los depósitos de tejido adiposo clásicos en el cuerpo.
La masa grasa puede expresarse como porcentaje de la masa corporal total. Como se describe en la presente descripción, la masa grasa se reduce en al menos un 1 %, al menos un 5 %, al menos un 10 %, al menos un 15 %, al menos un 20 %, o al menos un 25 % durante el transcurso de un tratamiento. Como se describe, además, en la presente descripción, la masa magra del sujeto no disminuye durante el transcurso de un tratamiento.
Como se describe, además, en la presente descripción, la masa magra del sujeto se mantiene o aumenta durante el transcurso de un tratamiento. Como se describe, además, en la presente descripción, el sujeto sigue una dieta reducida en calorías o una dieta restringida. Por "dieta reducida en calorías" se entiende que el sujeto ingiere menos calorías por día que en comparación con la dieta normal del mismo sujeto. En un caso, el sujeto consume al menos 50 calorías menos por día. En otros casos, el sujeto consume al menos 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 calorías menos por día. En algunos casos, el método implica el metabolismo de la grasa visceral o la grasa ectópica o ambas a una tasa de al menos aproximadamente 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 % o 50 %, mayor que para la grasa subcutánea. Como se describe, además, en la presente descripción, los métodos resultan en una distribución de grasa favorable. En un caso, la distribución de grasa favorable es una relación aumentada de grasa subcutánea con respecto a la grasa visceral, grasa ectópica o ambas. En un caso, el método implica un aumento de la masa corporal magra, por ejemplo, como resultado de un aumento de la masa de células musculares. En un caso, la cantidad de grasa subcutánea se reduce en un sujeto en al menos aproximadamente un 5 %. En determinados casos, la cantidad de grasa subcutánea se reduce en al menos aproximadamente un 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, o 50 % en comparación con el sujeto antes de la administración de una composición de biguanida o del compuesto heterocíclico relacionado.
Los métodos descritos en la presente descripción pueden usarse para reducir la cantidad de grasa visceral en un sujeto. En un caso, la grasa visceral se reduce en un sujeto en al menos aproximadamente un 5 %. En otros casos, la grasa visceral se reduce en un sujeto en al menos aproximadamente 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 % 40 %, o 50 % en comparación con el sujeto antes de la administración de una composición de biguanida o del compuesto heterocíclico relacionado. La grasa visceral puede medirse mediante cualquier medio disponible para determinar la cantidad de grasa visceral en un sujeto. Tales métodos incluyen, por ejemplo, tomografía abdominal por medio de escáner CT y MRI. Otros métodos para determinar la grasa visceral se describen, por ejemplo, en las patentes de los EE.UU. núms.
6,864,415, 6,850,797, y 6,487,445.
Además, en la presente descripción se describe un método para prevenir la acumulación de grasa ectópica o reducir la cantidad de grasa ectópica en un sujeto, en donde el método comprende administrar, a un sujeto que lo necesite, una composición de biguanida o del compuesto heterocíclico relacionado eficaz para prevenir la acumulación de grasa ectópica, o para reducir la cantidad de grasa ectópica en el sujeto. Se entiende que un tratamiento puede ser una serie de dosis individuales, o un régimen de tratamiento, proporcionado al sujeto durante un período de tiempo. En un caso, la cantidad de grasa ectópica se reduce en un sujeto en al menos aproximadamente un 5 % en comparación con el sujeto no tratado. En otros casos, la cantidad de grasa ectópica se reduce en al menos aproximadamente un 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, o 50 %. Alternativamente, la cantidad de grasa ectópica se reduce proporcionalmente 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, o 100% en comparación con la grasa subcutánea en un sujeto. La grasa ectópica puede medirse en un sujeto mediante el uso de cualquier método disponible para medir la grasa ectópica.
Además, en la presente descripción se describen métodos para alterar parámetros antropométricos, por ejemplo, se proporcionan la circunferencia de la cintura, la circunferencia de la cadera, y la relación cintura/cadera. La circunferencia de la cintura es una medida de la obesidad abdominal. En la presente descripción se describen métodos para reducir la circunferencia de la cintura de un sujeto, en donde el método comprende administrar, a un sujeto que lo necesite, una biguanida o una composición del compuesto heterocíclico relacionado en una cantidad eficaz para reducir la circunferencia de la cintura del sujeto. En un caso, la circunferencia de la cintura del sujeto se reduce en al menos aproximadamente un 1 %. En determinados casos, la circunferencia de la cintura del sujeto se reduce en al menos aproximadamente 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %. 9 % o 10 % en comparación con el sujeto antes de la administración de una composición de biguanida o del compuesto heterocíclico relacionado proporcionado en la presente descripción. En un caso, la circunferencia de la cintura del sujeto se reduce al menos aproximadamente 1 cm. En otros casos, la circunferencia de la cintura del sujeto se reduce en al menos aproximadamente 2 cm, 3 cm, 4 cm, 5 cm, o 6 cm en comparación con el sujeto antes de la administración de una composición de biguanida o del compuesto heterocíclico relacionado.
Además, se proporcionan los métodos descritos en la presente descripción para reducir la circunferencia de la cadera de un sujeto, en donde el método comprende administrar, a un sujeto que lo necesite, una composición de biguanida o del compuesto heterocíclico relacionado proporcionado en la presente descripción en una cantidad eficaz para reducir la circunferencia de la cadera del sujeto. En un caso, la circunferencia de la cadera del sujeto se reduce en al menos aproximadamente un 1 %. En determinados casos, la circunferencia de la cintura del sujeto se reduce en al menos aproximadamente 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, o 6 % en comparación con el sujeto antes de la administración de una composición de biguanida o del compuesto heterocíclico relacionado. En un caso, la circunferencia de la cintura del sujeto se reduce al menos aproximadamente 1 cm. En determinados casos, la circunferencia de la cintura del sujeto se reduce en al menos aproximadamente 2 cm, 3 cm, 4 cm, 5 cm, o 6 cm en comparación con el sujeto antes de la administración de una composición de biguanida o del compuesto heterocíclico relacionado.
Además, en la presente descripción se describen métodos para reducir el peso en un sujeto con obesidad mórbida mediante la reducción primero del peso del sujeto a un nivel por debajo del peso de la obesidad mórbida y después mediante la administración de una cantidad eficaz de una composición de biguanida o del compuesto heterocíclico relacionado para reducir aún más el peso del sujeto. Los métodos para reducir el peso de un sujeto por debajo del de la obesidad mórbida incluyen reducir la ingesta calórica, aumentar la actividad física, la farmacoterapia, la cirugía bariátrica, tal como la cirugía de derivación gástrica, o cualquier combinación de los métodos anteriores. En un caso, la administración del tratamiento resulta en una ingesta calórica reducida, lo que reduce aún más el peso del sujeto. En otro caso, se proporcionan métodos para reducir el índice de masa corporal (BMI) en un sujeto que tiene un BMI de 40 o menos mediante la administración de una composición de biguanida o del compuesto heterocíclico relacionado en una cantidad y régimen eficaces para reducir aún más el peso del sujeto. En otro caso, se describen métodos para reducir el índice de masa corporal (BMI) en un sujeto que tiene un BMI de 35 o menos mediante la administración de una composición de biguanida o del compuesto heterocíclico relacionado en una cantidad y régimen eficaces para reducir aún más el peso del sujeto.
Además, en la presente descripción se describen métodos para reducir el riesgo de desarrollar trastornos metabólicos, donde el método comprende administrar al sujeto una composición de biguanida o del compuesto heterocíclico relacionado en una cantidad eficaz para reducir el peso o controlar la glucosa en sangre de un sujeto. Además, en la presente descripción se describen métodos para mantener un peso normal o saludable y/o concentraciones de glucosa, donde el método comprende administrar al sujeto una composición de biguanida o del compuesto heterocíclico relacionado en una cantidad eficaz para mantener un peso normal o saludable y/o concentraciones de glucosa.
Además, se describen métodos para controlar o modificar comportamientos alimentarios, en donde los métodos comprenden administrar, a un sujeto que lo necesite, una composición de biguanida o compuesto heterocíclico relacionado eficaz para controlar o modificar un comportamiento alimentario del sujeto. Se describen métodos para controlar los atracones, donde los métodos comprenden administrar, a un sujeto que lo necesite, una composición de biguanida o del compuesto heterocíclico relacionado en una cantidad de efecto para controlar o contener los atracones por parte del sujeto. En un caso, se administra una composición de biguanida o del compuesto heterocíclico relacionado en momentos del día en los que es más probable que el sujeto coma en exceso. En un caso, los atracones se caracterizan por 1) comer, en un período de tiempo discreto (por ejemplo, dentro de cualquier período de 2 horas), una cantidad de comida que es definitivamente mayor de lo que la mayoría de las personas comerían durante un período de tiempo similar y en circunstancias similares y 2) una sensación de falta de control sobre la alimentación durante el episodio (por ejemplo, una sensación de que uno no puede dejar de comer o controlar qué o cuánto está comiendo). La reducción de los atracones incluye una reducción en la frecuencia de los episodios de atracones, la duración de los episodios de atracones, la cantidad total consumida durante un episodio de atracones, la dificultad para resistir el inicio de un episodio de atracones y cualquier combinación de estos, como en comparación con tal frecuencia, duración, cantidad y resistencia en ausencia de la composición de biguanida o del compuesto heterocíclico relacionado. Por ejemplo, en un caso, un método puede comprender una reducción en la frecuencia de los episodios de atracones. En otro caso, un método puede comprender una reducción de la duración de los episodios de atracones. Aún en otro caso, un método puede comprender una reducción en la cantidad total consumida durante un episodio de atracones. Aún en otro caso, un método puede comprender una reducción de la dificultad para resistir el inicio de un episodio de atracones.
Algunos de los signos de atracones incluyen comer grandes cantidades de alimentos cuando físicamente no tienen hambre, comer rápido, esconder los alimentos porque la persona se siente avergonzada de cuánto él o ella está comiendo, comer hasta sentirse incómodamente lleno, o cualquier combinación de estos. Muchos comedores compulsivos son comedores emocionales, es decir, sus atracones son provocados por su estado emocional (por ejemplo, algunos comedores compulsivos comen cuando están tristes, algunos comen cuando están felices, y algunos comen cuando están bajo estrés). Un gran número de comedores compulsivos sufren trastornos de ansiedad, tales como el trastorno obsesivo-compulsivo; problemas de control de impulsos; o trastornos de la personalidad, tales como el trastorno límite de la personalidad o la depresión. Los atracones pueden ser en respuesta a condiciones de estrés. Otros comedores compulsivos son adictos a sustancias, tales como los adictos a las drogas o al alcohol. No todas las personas que padecen un trastorno por atracones tienen sobrepeso, tales como los comedores compulsivos diagnosticados con bulimia.
Los sujetos que comen en exceso a menudo lo hacen en momentos particulares del día y, por lo tanto, el tratamiento debe ajustarse de acuerdo con el momento en el que el sujeto tenga más probabilidades de hacerlo. Por ejemplo, si el sujeto come en exceso después de las 7 pm de la noche, al sujeto debe administrársele una composición de biguanida o del compuesto heterocíclico relacionado a las 7 pm o poco antes. En un caso, al sujeto se le administra una composición de biguanida o del compuesto heterocíclico relacionado en el momento en que son susceptibles a los atracones. En determinados casos, al sujeto se le administra una composición de biguanida o del compuesto heterocíclico relacionado al menos aproximadamente 5 minutos, al menos aproximadamente 15 minutos, al menos aproximadamente 30 minutos, al menos aproximadamente 45 minutos, al menos aproximadamente 1 hora, al menos aproximadamente 1 hora y 30 minutos, o al menos aproximadamente 2 horas antes de que sean susceptibles a los atracones. Una cantidad eficaz de una composición de biguanida o del compuesto heterocíclico relacionado en esta modalidad es una cantidad eficaz para contener o controlar el deseo del sujeto de comer en forma de atracones. Por lo tanto, la cantidad eficaz de una composición de biguanida o del compuesto heterocíclico relacionado cambiará en dependencia del sujeto y del nivel de su deseo de comer en forma de atracones. Además, si el deseo de un sujeto de comer en forma de atracones es menor en un momento del día que en otro, la dosificación puede ajustarse en consecuencia para proporcionar una dosis más baja en los momentos del día en que el sujeto tiene un menor deseo de comer en forma de atracones y proporcionar una dosis más alta en los momentos del día en que el sujeto tiene un mayor deseo de comer en forma de atracones. En un caso, al sujeto se le administra una dosificación máxima de una composición de biguanida o del compuesto heterocíclico relacionado en el momento en que tiene un gran deseo de comer en forma de atracones. En determinados casos, al sujeto se le administra una dosificación máxima de una composición de biguanida o del compuesto heterocíclico relacionado al menos aproximadamente 5 minutos, al menos aproximadamente 15 minutos, al menos aproximadamente 30 minutos, al menos aproximadamente 45 minutos, al menos aproximadamente 1 hora, al menos aproximadamente 1 hora y 30 minutos, o al menos aproximadamente 2 horas antes de que tengan un gran deseo de comer en forma de atracones.
Además, en la presente descripción se describen métodos para modificar las preferencias alimentarias de un sujeto, en donde los métodos comprenden administrar, a un sujeto que lo necesite, una composición de biguanida o del compuesto heterocíclico relacionado en una cantidad eficaz para modificar las preferencias alimentarias del sujeto. El receptor quimiosensorial al que se dirige una composición puede influir en el deseo del sujeto de ingerir el alimento correspondiente.
Las modificaciones en las preferencias por los alimentos pueden incluir una disminución en la preferencia por tales alimentos, una disminución en la cantidad de la ingesta de tales alimentos, una mejora de una preferencia de un tipo de alimento sobre otro tipo de alimento, cambios en la frecuencia de la adicción por tales alimentos, duración de la adicción por tales alimentos, intensidad de la adicción por tales alimentos, dificultad para resistir la adicción por tales alimentos, frecuencia de comer en respuesta a la adicción por tales alimentos, y cualquier combinación de estos, en comparación con tal frecuencia, duración, intensidad o resistencia en ausencia de tratamiento. Un método puede comprender reducir la preferencia de un sujeto por alimentos dulces, alimentos sabrosos, alimentos ricos en grasas, alimentos salados, alimentos ácidos, y cualquier combinación de estos.
Un método puede comprender reducir la frecuencia de un sujeto de la adicción por alimentos dulces, alimentos sabrosos, alimentos ricos en grasas, alimentos salados, alimentos ácidos, y cualquier combinación de estos. Un método puede comprender reducir la duración de la adicción de un sujeto por alimentos dulces, alimentos sabrosos, alimentos ricos en grasas, alimentos salados, alimentos ácidos, y cualquier combinación de estos, etcétera. Un método puede comprender, además, reducir la intensidad de la adicción de un sujeto por alimentos dulces, alimentos sabrosos, alimentos ricos en grasas, alimentos salados, alimentos ácidos, y cualquier combinación de estos. Un método puede comprender, además, reducir la dificultad de un sujeto para resistir la adicción por los alimentos dulces, alimentos sabrosos, alimentos ricos en grasas, alimentos salados, alimentos ácidos, y cualquier combinación de estos. Un método puede comprender, además, reducir la frecuencia de alimentación de un sujeto en respuesta a la adicción a los alimentos dulces, alimentos sabrosos, alimentos ricos en grasas, alimentos salados, alimentos ácidos, y cualquier combinación de estos. Un método puede comprender, además, reducir la ingesta de alimentos dulces, alimentos sabrosos, alimentos ricos en grasas, alimentos salados, alimentos ácidos, y cualquier combinación de estos.
Tratamiento del Daño Intestinal
Las composiciones y métodos descritos en la presente descripción pueden usarse para el tratamiento del síndrome del intestino corto y la función intestinal comprometida (por ejemplo, resección del intestino delgado, colitis, enteritis, síndrome inflamatorio del intestino, intestino isquémico, y lesión quimioterapéutica del intestino). El síndrome del intestino corto se refiere al conjunto de síntomas causados por la resección intestinal. Sus síntomas incluyen diarrea intratable, deshidratación, malabsorción de macronutrientes, pérdida de peso, malabsorción de vitaminas y oligoelementos, y desnutrición. Se conoce que el GLP-2 ralentiza el vaciado gástrico, aumenta el tiempo de tránsito intestinal e inhibe la secreción de ácido gástrico inducida por la alimentación simulada. Los pacientes con yeyunostomía a menudo tienen respuestas de GLP-2 estimuladas por las comidas y, por lo tanto, una absorción deficiente. Se ha demostrado que la administración de GLP-2 en pacientes con yeyunostomía mejora la absorción intestinal de energía y la absorción intestinal del peso húmedo, así como también prolonga el vaciado gástrico de sólidos y líquidos. Ver Jeppesen, P.B., 2003, "Clinical significance of GLP-2 in short-bowel syndrome," Journal of Nutrition 133 (11): 3721-4. Además, se informa que el GLP-2 estimula el crecimiento intestinal además de inhibir la secreción gástrica y la motilidad gástrica. Burrin y otros, 2001, "Glucagon-like peptide 2: a nutrient-responsive gut growth factor," Journal of Nutrition 131 (3): 709. La modulación de la secreción de GLP-2 mediante la administración de las composiciones descritas en la presente descripción puede proporcionar el tratamiento del síndrome del intestino corto y la función intestinal comprometida, que incluyen, pero no se limitan a, resección del intestino delgado, colitis, enteritis, síndrome inflamatorio del intestino, intestino isquémico, y lesión quimioterapéutica al intestino.
Suministro a Ubicaciones Intestinales Específicas
La densidad de las células L aumenta a lo largo del intestino con la densidad más baja a nivel del duodeno y la mayor en el recto. Hay un aumento de aproximadamente 80 veces en la densidad de células L desde el duodeno hasta el recto evaluado por el contenido de péptido YY. Ver Adrian y otros, Gastroenterology 1985; 89:1070-77. Dado que no se esperaría que los nutrientes o las sales biliares lleguen al colon y mucho menos al recto, el mecanismo de estas células L en la regulación del metabolismo no está completamente claro. Si bien es especulativo, es posible que los productos producidos por la flora colónica puedan informar al intestino de la masa y composición microbiana a través de sensores de células L y, a su vez, esta información podría transmitirse al SNC a través de señales hormonales y neuronales que emanan del colon y el área rectal que está inervada de manera bastante diferente con respecto al intestino delgado. Independientemente del papel de las células neuroendocrinas en el colon y el recto, la base de esta invención es estimular estas células dondequiera que se encuentren (por ejemplo, se podría esperar que diferentes individuos y pacientes con diabetes tengan diferentes distribuciones y números de estas células) mediante la presentación de uno o más estímulos del gusto y/o receptores de nutrientes y otros estimulantes con el fin de tratar trastornos metabólicos.
El intestino delgado tiene diferentes EEC con respecto al intestino grueso. Por ejemplo, CCK y GIP se liberan desde el intestino delgado y no típicamente desde intestino grueso, que corresponde a las células I y K que se encuentran predominantemente en el intestino delgado. Por el contrario, las células L se localizan predominantemente en el intestino grueso. Los patrones de liberación hormonal no solo son específicos de la combinación y del ligando del receptor quimiosensorial, sino también específicos del sitio en el intestino.
En las modalidades, se contempla que la detección y/o el metabolismo de los nutrientes en el intestino delgado amplifican determinadas respuestas del intestino grueso. Además, las células L ubicadas en el intestino delgado pueden comportarse de manera diferente con respecto a las de la región del intestino grueso, lo que proporciona otro control de nivel para dirigir compuestos de biguanida. Por ejemplo, en las modalidades, determinadas combinaciones de compuestos de biguanida o combinaciones de ligandos de receptores quimiosensoriales y de biguanida suministradas al intestino delgado pueden ser más favorables para un patrón de liberación hormonal para el tratamiento de un trastorno, por ejemplo, diabetes, mientras que la misma combinación suministrada al intestino grueso puede ser más apropiada para un trastorno diferente, por ejemplo, obesidad. Además, se contempla que la misma combinación puede producir un perfil hormonal más favorable cuando se presenta tanto en el intestino delgado como en el intestino grueso.
Por lo tanto, las modalidades descritas en la presente descripción proporcionan un uso en el tratamiento que comprende una combinación de compuestos de biguanida que se diseña para suministrar algunos de los compuestos de biguanida a una o más ubicaciones del intestino, por ejemplo, para optimizar los patrones hormonales logrados.
En algunas de las modalidades proporcionadas en la presente descripción, los compuestos de biguanida se suministran a una o más regiones del intestino. En algunas de las modalidades proporcionadas en la presente descripción, los compuestos de biguanida se suministran a una o más regiones aguas abajo o distales del estómago. En determinadas modalidades, los compuestos de biguanida se suministran a una o más regiones del intestino delgado. En determinadas modalidades, los compuestos de biguanida se suministran al duodeno, yeyuno, íleon, o una combinación de estos. En determinadas modalidades, los compuestos de biguanida se suministran a una o más regiones del intestino grueso. En determinadas modalidades, los compuestos de biguanida se suministran al ciego, colon, recto, o una combinación de estos. Aún en otras modalidades, los compuestos de biguanida se suministran aguas abajo o distal del duodeno. En modalidades adicionales, los compuestos de biguanida se suministran aguas abajo o distal del yeyuno.
Aún en otras modalidades, los compuestos de biguanida se suministran a una o más regiones del intestino delgado y a una o más regiones del intestino grueso. Por ejemplo, los compuestos de biguanida pueden suministrarse al duodeno y al colon. En otro ejemplo no limitante, los compuestos de biguanida pueden suministrarse al duodeno, yeyuno, íleon y colon. Se describen más modalidades en Formulaciones.
La administración de compuestos de biguanida a determinadas regiones o ubicaciones del intestino se logra mediante cualquier método conocido. En determinadas modalidades, la administración entérica de compuestos de biguanida se realiza, por ejemplo, en roedores o en el hombre. La intubación/canulación se realiza en pacientes ligeramente anestesiados con tubos de silástico. El tubo se coloca en la región pospilórica y en el recto y se avanza lo más profundamente posible. Estas ubicaciones se exploran por separado y juntas, ya que los alimentos detectados en el intestino delgado pueden proporcionar señales al intestino grueso y viceversa. En determinadas modalidades, los compuestos de biguanida se formulan en una composición de liberación modificada para el suministro oral que administra los compuestos de biguanida a regiones o localizaciones diana del intestino. Aún en otras modalidades, los compuestos de biguanida se formulan para el suministro rectal como supositorio, irrigación vaginal, lavado, o similar para el suministro a regiones o ubicaciones diana del tracto intestinal, por ejemplo, recto o colon.
Cuando el suministro de compuestos de biguanida es a dos o más regiones del tracto gastrointestinal, los compuestos suministrados pueden ser en cualquier proporción y forma. En algunas modalidades, determinados compuestos de biguanida se dirigen y se suministran a regiones específicas, tales como por ejemplo, un compuesto al íleon y otro compuesto al colon o, en otro ejemplo, los compuestos al estómago, los compuestos diferentes al duodeno y otros compuestos al colon. En determinadas modalidades, los compuestos de biguanida se suministran en determinadas proporciones en cada región del intestino.
Administración
Terapias combinadas
Las composiciones de las modalidades descritas en la presente descripción pueden administrarse conjuntamente con terapias conocidas para el tratamiento de cualquiera de las afecciones descritas en la presente descripción. La administración conjunta puede proporcionarse para efectos aditivos o sinérgicos, lo que resulta en la necesidad de dosis más bajas de una terapia conocida, de las composiciones descritas en la presente descripción, o ambas. Los beneficios adicionales de la administración conjunta incluyen la reducción de las toxicidades asociadas con cualquiera de las terapias conocidas.
La administración conjunta incluye la administración simultánea en composiciones separadas, la administración en diferentes momentos en composiciones separadas, o la administración en una composición en la que están presentes ambos agentes. Por lo tanto, en algunas modalidades, las composiciones descritas en la presente descripción y una terapia conocida se administran en un solo tratamiento. En algunas modalidades, las composiciones descritas en la presente descripción y una terapia conocida se mezclan en una composición resultante. En algunas modalidades, las composiciones descritas en la presente descripción y la terapia conocida se administran en composiciones o administraciones separadas.
La administración de las composiciones descritas en la presente descripción y de las terapias conocidas descritas en la presente descripción puede realizarse por cualquier medio adecuado. La administración de una composición descrita en la presente descripción y un segundo compuesto (por ejemplo, un fármaco para la diabetes o un fármaco para la obesidad) puede ser mediante cualquier medio adecuado. Si las composiciones descritas en la presente descripción y un segundo compuesto se administran como composiciones separadas, pueden administrarse por la misma vía o por vías diferentes. Si las composiciones descritas en la presente descripción y un segundo compuesto se administran en una única composición, pueden administrarse por cualquier vía adecuada tal como, por ejemplo, administración oral. En determinadas modalidades, las composiciones del compuesto de biguanida y los segundos compuestos pueden administrarse a la misma región o regiones diferentes del tracto gastrointestinal. Por ejemplo, los compuestos de biguanida pueden administrarse en combinación con un fármaco antidiabético para suministrarlos al duodeno, yeyuno, íleon, o colon.
Las terapias, fármacos y compuestos útiles para el tratamiento de la diabetes, síndrome metabólico (que incluye intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, y dislipidemia) y/o enfermedades o afecciones asociadas con ellos pueden administrarse con los compuestos de biguanidas. Los fármacos y compuestos de las terapias diabéticas incluyen, pero no se limitan a, aquellos que disminuyen las concentraciones de triglicéridos, disminuyen las concentraciones de glucosa, y/o modulan la insulina (por ejemplo, estimulan la producción de insulina, imitan la insulina, mejoran la secreción de insulina dependiente de glucosa, suprimen la secreción o la acción del glucagón, mejoran la acción de la insulina o sensibilizadores a la insulina, o son formas exógenas de insulina).
Los fármacos que disminuyen el nivel de triglicéridos incluyen, pero no se limitan a, ácido ascórbico, asparaginasa, clofibrato, colestipol, fenofibrato, mevastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina, o ácidos grasos omega-3. Los fármacos que disminuyen el nivel de colesterol LDL incluyen, pero no se limitan a, clofibrato, gemfibrozil, y fenofibrato, ácido nicotínico, mevinolina, mevastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina, lovastatina, colestirina, colestipol o probucol.
En otro aspecto, las composiciones de las modalidades descritas en la presente descripción pueden administrarse en combinación con compuestos que disminuyen la glucosa.
Las clases de medicamentos de tiazolidinedionas (también llamadas glitazonas), sulfonilureas, meglitinidas, biguanidas, inhibidores de la alfa-glucosidasa, inhibidores de la DPP-IV, y miméticos de incretinas se han usado como terapias complementarias para la hiperglucemia y la diabetes mellitus (tipo 2) y enfermedades relacionadas.
Los fármacos que disminuyen el nivel de glucosa incluyen, pero no se limitan a, glipizidas, gliburidas, exenatida (Byetta®), incretinas, sitagliptina (Januvia®), pioglitizona, glimepirida, rosiglitazona, metformina, vildagliptina, saxagliptina (OnglyzaTM), sulfonilureas, meglitinida (por ejemplo, Prandin®) inhibidor de la glucosidasa, biguanidas (por ejemplo, Glucophage®), repaglinida, acarbosa, troglitazona, nateglinida, insulina natural, sintética o recombinante y derivados de estas, y amilina y derivados de amilina.
Cuando se administra secuencialmente, la combinación puede administrarse en dos o más administraciones. En una modalidad alternativa, es posible administrar uno o más compuestos de biguanida y uno o más ingredientes activos adicionales mediante diferentes vías. El experto en la técnica reconocerá, además, que puede administrarse una diversidad de ingredientes activos en combinación con uno o más compuestos de biguanida que pueden actuar para aumentar o mejorar sinérgicamente el control de la prevención, mejoría, atenuación, o el tratamiento de la obesidad o trastornos o afecciones alimentarias.
De acuerdo con las composiciones para usar, proporcionadas en la presente descripción, cuando se administra conjuntamente con al menos otro fármaco reductor de la obesidad (o contra la obesidad) o reductor de peso, un compuesto o compuestos de biguanida pueden: (1) formularse conjuntamente y administrarse o suministrarse simultáneamente en una formulación combinada; (2) suministrarse mediante alternancia o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) mediante cualquier otro régimen de terapia de combinación conocido en la técnica. Cuando se suministra en terapia de alternancia, los métodos proporcionados pueden comprender administrar o suministrar los ingredientes activos secuencialmente, por ejemplo, en solución, emulsión, suspensión, comprimidos, píldoras o cápsulas separadas, o mediante diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, durante la terapia de alternancia, se administra una dosificación eficaz de cada ingrediente activo de forma secuencial, es decir, en serie, mientras que, en la terapia simultánea, se administran juntas dosificaciones eficaces de dos o más ingredientes activos. Además, pueden usarse varias secuencias de terapia de combinación intermitente.
En determinadas modalidades, las composiciones proporcionadas en la presente descripción pueden usarse con otras ayudas dietéticas disponibles comercialmente u otros agentes contra la obesidad, tales como, a modo de ejemplo, PYY y agonistas de PYY, GLP-1 y agonistas de GLP-1, un inhibidor de DPP-IV, CCK y agonistas de CCK, exendina y agonistas de exendina, GIP y agonistas de GIP, amilina y agonistas de amilina, moduladores de grelina (por ejemplo, inhibidores tales como, pero no limitados a, Cortistatina-8, AEZ-123 (JMV2959) en desarrollo por AEterna Zentaris Inc., [D-Arg(1),D-Phe(5),D-Trp(7,9),Leu(11)]-sustancia P, D-Lys3-GHRP-6, YIL-781 y YIL870 en desarrollo por Bayer (ver, por ejemplo, Esler y otros, (2007) Endocrinology 148:5175-85), y EX-1350 en desarrollo por Elixer Pharmaceuticals) y leptina y agonistas de leptina. En determinados casos, las composiciones de compuestos de biguanida proporcionadas en la presente descripción se usan en combinación con amilina, agonistas o miméticos de amilina. Los agonistas o miméticos de amilina ilustrativos incluyen pramlintida y compuestos relacionados. En determinados casos, las composiciones de compuestos de biguanida proporcionadas en la presente descripción se usan en combinación con leptina, agonistas o miméticos de leptina. Pueden identificarse agonistas o miméticos de leptina adicionales mediante el uso de los métodos descritos en la patente de los EE.UU. núm. 7,247,427. En otros casos, las composiciones de compuestos de biguanida proporcionadas en la presente descripción aumentan la sensibilidad a la leptina y aumentan la eficacia de la leptina, y de los agonistas o miméticos de la leptina.
Los agentes contra la obesidad adicionales para usar en los usos proporcionados que están en desarrollo actual son de interés, además, en los métodos de la presente invención. Otros agentes contra la obesidad incluyen solos o cualquier combinación de fentermina, fenfluramina, sibutramina, rimonabant, topiramato, bupropión de zonisamida, naltrexona, lorcaserina, y orlistat. Las terapias, fármacos y compuestos útiles para el tratamiento de la pérdida de peso, de los atracones, de las adicciones y la dependencia a los alimentos pueden administrarse con las composiciones descritas en la presente descripción. Por ejemplo, al sujeto puede administrársele, además, al menos otro fármaco que se conoce que suprime el hambre o controla el apetito. Tales fármacos y compuestos de terapias incluyen, pero no se limitan a fenteraminas tales como Meridia® y Xenical®. En la técnica se conocen terapias, fármacos y compuestos adicionales y se contemplan en la presente descripción.
Como tal, en un aspecto, los compuestos de biguanida pueden usarse como parte de una terapia de combinación para el control, prevención o tratamiento de la obesidad o trastornos o afecciones alimentarias. Los compuestos usados como parte de una terapia de combinación para tratar la obesidad o reducir el peso incluyen, pero no se limitan a, agentes del sistema nervioso central que afectan a los neurotransmisores o a los canales de iones neurales, que incluyen los antidepresivos (bupropión), los inhibidores de la recaptación de noradrenalina (GW320659), los agonistas selectivos del receptor 2c de serotonina, los agonistas selectivos del receptor 5HT 2c, agentes anticonvulsivos (topiramato, zonisamida), algunos antagonistas de la dopamina, y antagonistas del receptor cannabinoide-1 (antagonistas del receptor CB-1) (rimonabant); agentes de la vía leptina/insulina/ del sistema nervioso central, que incluyen análogos de leptina, promotores del transporte de leptina y/o del receptor de leptina, factor neurotrófico ciliar (Axokine), neuropéptido Y y antagonistas del péptido relacionado con agouti, pro-opiomelanocortina y cocaína y promotores de la transcripción regulados por anfetamina, análogos alfa de la hormona estimulante de los melanocitos, agonistas del receptor de melanocoritin-4, y agentes que afectan el metabolismo/actividad de la insulina, que incluyen los inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-IB, receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas, antagonistas de los receptores, bromocriptina de corta duración (ergoset), agonistas de somatostatina (octreotido), y adiponectina/Acrp30 (Famoxin o Inductor de la Oxidación Metabólica de los Ácidos Grasos); agentes de las vías neurales gastrointestinales, que incluyen los que aumentan la actividad de la colecistoquinina (CCK), actividad de PYY, actividad de NPY, y actividad de PP, aumento de la actividad del péptido 1 similar al glucagón (exendina 4, liraglutida, inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV), y los que disminuyen la actividad de la grelina, así como también los análogos de amilina (pramlintida); agentes que pueden aumentar la tasa del metabolismo en reposo (estimuladores/agonistas selectivos p-3, homólogos de la proteína desacopladora, y agonistas de receptor tiroideo); otros agentes más diversos, que incluyen los antagonistas de la hormona concentradora de melanina, análogos de fitostanol, aceites funcionales, P57, inhibidores de amilasa, fragmentos de hormona de crecimiento, análogos sintéticos de sulfato de dehidroepiandrosterona, antagonistas de la actividad de adipocito 11B-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, agonistas de hormona liberadora de corticotropina, inhibidores de la síntesis de ácidos grasos (cerulenin y C75), inhibidores de carboxipeptidasa, indanona/indanoles, aminosteroles (trodusquemina/trodulamina), y otros inhibidores de lipasa gastrointestinal (ATL962); anfetaminas, tales como dextroamfetamina; otros agentes simpaticomiméticos adrenérgicos, que incluyen fentermina, benzfetamina, fendimetrazina, mazindol, y dietilpropion.
Otros compuestos incluyen ecopipam; oxintomodulina (OM); inhibidores del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP); péptido liberador de gastrina; neuromedina B; enterostatina; anfebutamona, SR-58611; CP-045598; AOD-0604; QC-BT16; rGLP-1; 1426 (HMR-1426); N-5984; ISIS-113715; solabegron; SR-147778; Org-34517; melanotan-II; cetilistat; c-2735; c-5093; c-2624; APD-356; radafaxina; fluasterona; GP-389255; 856464; S-2367; AVE-1625; T-71; oleoil-estrona; péptido YY [3-36] intranasal; agonistas del receptor de andrógeno; PYY 3-36; DOV-102677; tagatosa; SLV-319; 1954 (Aventis Pharma AG); oxintomodulina, Thiakis; bromocriptina, PLIVA; terapia de diabetes/hiperlipidemia, Yissum; CKD-502; agonistas del receptor beta tiroideo; agonista del adrenoceptor beta-3; agonistas de CDK-A; antagonista de galanin; agonistas de dopamina D1/D2; moduladores de melanocortin; verongamina; antagonistas del neuropéptido Y; antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina; agonistas dobles de PPAR alfa/gamma; CGEN-P-4; inhibidores de quinasa; antagonistas del receptor humano MCH; antagonistas de GHS-R; agonistas del receptor de la grelina; inhibidores de DG70; cotinina; inhibidores de CRF-BP; agonistas de urocortina; UCL-2000; impentamina; receptor adrenérgico .beta.-3; agonistas de pentapéptido MC4; trodusquemina; GT-2016; C-75; CPOP; antagonistas del receptor MCH-1; RED-103004; aminosteroles; antagonistas de orexin-1; antagonistas del receptor de neuropéptido Y5; DRF-4158; PT-15; inhibidores de PTPasa; A37215; SA-0204; metabolitos glicolípidos; agonista de MC-4; produlestan; inhibidores de PTP-1B; GT-2394; antagonistas del neuropéptido Y5; moduladores del receptor de melanocortina; MLN-4760; agonistas dobles de PPAR gamma/delta; NPY5RA-972; agonista del receptor 5-HT2C; antagonistas del receptor del neuropéptido Y5 (análogos de fenil urea); antagonistas de AGRP/MC4; antagonistas del neuropéptido Y5 (benzimidazol); antagonistas de glucocorticoides; antagonistas de MCHR1; inhibidores de Acetil-CoA carboxilasa; R-1496; moduladores de HOB1; NOX-B11; péptido YY 3-36 (eligen); moduladores de 5-HT 1; inhibidores de lipasa pancreática; GRC-1087; antagonistas de CB-1; antagonistas de MCH-1; LY-448100; agonistas de bombesina BRS3; antagonistas de grelina; antagonistas de MC4; moduladores de estearoil-CoA desaturasa; antagonistas de histamina H3; agonistas de PPARpan; EP-01492; inhibidores de la lipasa hormona sensible; inhibidores de la proteína 4 de unión a ácidos grasos; derivados de tiolactona; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1B; antagonista de MCH-1; P-64; ligandos de PPAR gamma; antagonistas de la hormona concentradora de melanina; tiazol gastroproquinéticos; PA-452; T-226296; A-331440; vacunas de inmunofármacos; terapias para diabetes/obesidad (Bioagency, Biofrontera Discovery GmbH); P-7 (Genfit); DT-011 M; inhibidor de PTP1B; conjugados de péptidos antidiabéticos; agonistas de KATP; tratamiento para la obesidad (Lexicon); agonistas de 5-HT2; antagonistas del receptor MCH-1; GMAD-1/GMAD-2; STG-a-MD; antagonista del neuropéptido Y; inhibidores de la angiogénesis; agonistas del receptor acoplado a proteína G; productos terapéuticos nicotínicos (ChemGenex); agentes contra la obesidad (Abbott); moduladores de neuropéptido Y; hormona concentradora de melanina; GW-594884A; agonista de MC-4R; antagonistas de histamina H3; moduladores huérfanos de GPCR; MITO-3108; NLC-002; HE-2300; IGF/IBP-2-13; agonistas de 5-HT2C; ML-22952; antagonistas del receptor del neuropéptido Y; AZ-40140; terapia contra la obesidad (Nisshin Flour); GNTI; moduladores del receptor de melanocortina; inhibidores de alfa-amilasa; antagonistas del neuropéptido Y1; agonistas del adrenoceptor beta-3; productos del gen ob (Eli Lilly & Co.); SWR-0342-SA; agonistas del adrenoceptor beta-3; SWR-0335; SP-18904; miméticos orales de insulina; agonistas del adrenoceptor beta-3; antagonistas de NPY-1; agonistas de beta-3; productos terapéuticos para la obesidad (7TM Pharma); inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD)1; QRX-431; E-6776; RI-450; antagonistas de melanocortina-4-; agonistas del receptor de melanocortina 4; productos terapéuticos para la obesidad (CuraGen); miméticos de leptina; A-74498; leptina de segunda generación; NBI-103; CL-314698; CP-114271; agonistas del adrenoceptor beta-3; NMI-8739; UCL-1283; BMS-192548; CP-94253; PD-160170; agonistas nicotínicos; LG-100754; SB-226552; LY-355124; CKD-711; L-751250; inhibidores de PPAR; productos terapéuticos de proteína G; terapia de la obesidad (Amylin Pharmaceuticals Inc.); BW-1229; anticuerpo monoclonal (ObeSys/CAT); L-742791; (S)-sibutramina; MBU-23; YM-268; BTS-78050; genes de la proteína similar a tubby; genómicas (trastornos alimentarios; Allelix/Lilly); análogos de MS-706; GI-264879A; GW-409890; FR-79620; terapia de la obesidad (Hybrigenics SA); ICI-198157; Es P-A; agonistas de 5-HT2C; PD-170292; AIT-202; LG-100641; GI-181771; productos terapéuticos contra la obesidad (Genzyme); modulador de leptina; miméticos de GHRH; terapia de la obesidad (Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd.); SB-251023; CP-331684; BIBO-3304; colesten-3-onas; Ly -362884; BRL-48962; antagonistas de NPY-1; A-71378;.RTM.-didesmetilsibutramina; derivados de amidas; terapia de la obesidad (Bristol-Myers Squibb Co.); tratamiento de la obesidad (Ligand Pharmaceuticals Inc.); LY-226936; antagonistas de NPY; agonistas de CCK-A; FPL-14294; PD-145942; ZA-7114; CL-316243; SR-58878; R-1065; BIBP-3226; HP-228; talibegron; FR-165914; AZM-008; AZM-016; AZM-120; AZM-090; vomeroferin; BMS-187257; D-3800; AZM-131; descubrimiento de genes (Axys/Glaxo); BRL-26830A; SX-013; moduladores de ERR; adipsina; AC-253; A-71623; A-68552; BMS-210285; TAK-677; MPV-1743; tratamiento de la obesidad (Modex); GI-248573; AZM-134; AZM127; AZM-083; AZM-132; AZM-115; exopipam; SSR-125180; tratamiento de la obesidad (Melacure Therapeutics AB); BRL-35135; SR-146131; P-57; AZM-140; CGP-71583A; RF-1051; BMS-196085; manifaxina; agonistas beta-3; DMNJ (Instituto de Investigación de Biociencia y Biotecnología de Corea); BVT-5182; LY-255582; SNX-024; antagonistas de galanina; antagonistas de neuroquinina-3; dexfenfluramina; mazindol; dietilpropion; fendimetrazina; benzofetamina; amfebutmona; sertralina; metformina; AOD-9604; ATL-062; BVT-933; GT389-255; SLV319; HE-2500; PEG-axokina; L-796568; y ABT-239.
En algunas modalidades, los compuestos para usar en combinación con una composición del compuesto de biguanida proporcionado en la presente descripción incluyen rimonabant, sibutramina, orlistat, PYY o un análogo de estos, antagonista de CB-1, leptina, fentermina y análogos de exendina. Los intervalos de dosificación ilustrativos incluyen resina de fentermina (30 mg por la mañana), clorhidrato de fenfluramina (20 mg tres veces al día), y una combinación de resina de fentermina (15 mg por la mañana) y clorhidrato de fenfluramina (30 mg antes de la cena), y sibutramina (10-20 mg). Weintraub y otros, (1984) Arch. Intern. Med. 144:1143-1148.
En modalidades adicionales, los compuestos para usar en combinación con una composición del compuesto de biguanida proporcionada en la presente descripción incluyen agonistas de GPR119 (por ejemplo, anandamida; AR-231, 453; MBX-2982; Oleoiletanolamida; PSN-365,963; PSN-632,408; palmitoiletanolamida), agonistas de GPR120 (por ejemplo, ácidos grasos omega-3 que incluyen, pero no se limitan a, ácido a-linolénico, ácido docosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, ácido eicosatrienoico, ácido eicosatetraenoico, ácido eicosapentaenoico, ácido heneicosapentaenoico, ácido hexadecatrienoico, ácido estearidónico, ácido tetracosahexaenoico y ácido tetracosapentaenoico), y agonistas de GPR 40 (por ejemplo ácidos grasos libre que incluyen ácidos grasos saturado e insaturados de cadenas cortas, media, o larga).
Además, en la presente descripción se describe una composición del compuesto de biguanida usada como terapia complementaria a un procedimiento quirúrgico bariátrico. La cirugía bariátrica es un procedimiento para la pérdida de peso y se relaciona con modificaciones con el tracto gastrointestinal e incluye procedimientos tales como cerclaje gástrico, gastrectomía en manga, procedimiento de derivación GI (por ejemplo, Roux en Y, derivación biliar duodenal, derivación gástrica en asa), globo intragástrico, vertical con bandas, gastroplastia, manga endoluminal, derivación biliopancreática, y similares. En determinados casos, una composición de biguanida o compuesto heterocíclico relacionado es complementaria al cerclaje gástrico. En determinados casos, una composición de biguanida o del compuesto heterocíclico relacionado es complementaria a los procedimientos de derivación GI. Aún en otros casos, una composición de biguanida o compuesto heterocíclico relacionado es complementaria de la gastrectomía en manga. Además, en la presente descripción se describe una composición de biguanida o compuesto heterocíclico relacionado como terapia complementaria a la cirugía bariátrica que se administra antes del procedimiento bariátrico. En determinados casos, se administra una composición de biguanida o del compuesto heterocíclico relacionado como terapia complementaria a la cirugía bariátrica después del procedimiento bariátrico. En determinados casos, cuando se usa como terapia complementaria, la dosificación y las cantidades de una composición de biguanida o del compuesto heterocíclico relacionado pueden ajustarse según sea necesario con respecto al procedimiento bariátrico. Por ejemplo, las cantidades de una composición de biguanida o del compuesto heterocíclico relacionado administradas como una terapia complementaria a un procedimiento bariátrico pueden reducirse a la mitad de las dosis normales o según lo indique un profesional médico.
La terapia de combinación puede aprovecharse, por ejemplo, para modular el síndrome metabólico (o tratar el síndrome metabólico y sus síntomas, complicaciones y trastornos relacionados), en donde las composiciones de los compuestos de biguanida proporcionadas en la presente descripción pueden usarse eficazmente en combinación con, por ejemplo, los agentes activos discutidos anteriormente para modular, prevenir o tratar diabetes, obesidad, hiperlipidemia, aterosclerosis y/o sus respectivos síntomas, complicaciones y trastornos relacionados.
Formulaciones
Las formulaciones para las composiciones para usar, proporcionadas en la presente descripción incluyen las adecuadas para la administración oral o rectal, y la administración, aunque la vía más adecuada puede depender, por ejemplo, de la afección y trastorno del receptor. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como polvo o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite.
Las preparaciones de la composición que pueden usarse por vía oral incluyen comprimidos, cápsulas de ajuste rápido hechas de gelatina, así como también cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Los comprimidos pueden fabricarse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las pastillas comprimidas pueden prepararse mediante compresión en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma fluida tal como un polvo o granulos, opcionalmente se mezcla con aglutinantes (por ejemplo, povidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa), diluyentes inertes, conservante, desintegrante (por ejemplo, almidón glicolato de sodio, povidona reticulada, carboximetilcelulosa de sodio reticulada) o agentes lubricantes, tensioactivos o dispersantes. Los comprimidos moldeados pueden prepararse mediante el moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden recubrirse o ranurarse opcionalmente y pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo que contienen. Los comprimidos pueden proporcionarse opcionalmente con un recubrimiento entérico, para proporcionar la liberación en partes del intestino distintas del estómago. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para tal administración. Las cápsulas de ajuste rápido pueden contener los ingredientes activos mezclados con rellenos tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden añadirse estabilizadores. Los núcleos de grageas se proporcionan con revestimientos adecuados. Para este propósito, pueden usarse soluciones de azúcar concentradas, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.
Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, grageas, pastillas, o geles formulados de manera convencional. Tales composiciones pueden comprender el ingrediente activo en una base saborizada tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto. Tales composiciones pueden formularse para suministrar compuestos de biguanida a un área conveniente en el sistema gastrointestinal.
Debe entenderse que, además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, los compuestos y composiciones descritos en la presente descripción pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica considerando el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los adecuados para administración oral pueden incluir agentes saborizantes.
Las composiciones descritas en la presente descripción pueden contener, además, compuestos de biguanida en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, troches, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir de, a modo de ejemplo no limitativo, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetitosas.
Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes aceptables farmacéuticamente que son adecuados para la fabricación de los comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y desintegración, tales como celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinilpirrolidona o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden ser no recubiertos o recubiertos mediante técnicas conocidas para enmascarar el sabor del fármaco o retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material enmascarador del sabor soluble en agua, tal como hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, o un material de retardo temporal, tal como etilcelulosa o acetato butirato de celulosa, según sea apropiado. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse, además, como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con un vehículo soluble en agua tal como polietilenglicol o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva.
En diversas modalidades, las composiciones de compuestos de biguanida proporcionadas en la presente descripción están en forma líquida. Las formas líquidas incluyen, a modo de ejemplo no limitante, líquidos puros, soluciones, suspensiones, dispersiones, coloides, espumas y similares. En determinados casos, las formas líquidas contienen, además, un componente o base nutricional (por ejemplo, derivado de leche, yogur, batido, o jugo). En algunos aspectos, los compuestos de biguanida están micronizados o como nanopartículas en forma líquida. En determinados casos, los compuestos de biguanida se recubren para enmascarar las propiedades de sabor. En otros casos, los compuestos de biguanida se recubren para modificar el suministro al intestino y al colon.
Las soluciones o suspensiones acuosas contienen los ingredientes activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilen-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilen sorbitán. Las soluciones o suspensiones acuosas pueden contener, además, uno o más conservantes, por ejemplo phidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo. En determinados casos, los agentes saborizantes son compuestos de biguanida.
Las suspensiones oleosas pueden formularse mediante la suspensión de los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente, y agentes saborizantes para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como hidroxianisol butilado o alfa-tocoferol.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una solución o suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. Además, pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como el ácido ascórbico.
Las composiciones pueden, además, estar en forma de emulsión de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfátidos de origen natural, por ejemplo, lecitina de soja, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, polioxietilensorbitán monooleato. Las emulsiones pueden contener, además, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, conservantes y antioxidantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener, además, un emoliente, un conservante, agentes saborizantes y colorantes y un antioxidante.
Las composiciones pueden formularse, además, en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen las bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao, polietilenglicol, u otros glicéridos. Estas composiciones pueden prepararse mediante la mezcla de los inhibidores con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol.
La composición puede estar, por ejemplo, en una forma adecuada para la administración oral como un comprimido, cápsula, sello, píldora, grageas, polvo o gránulo, formulaciones de liberación sostenida, solución, líquido, o suspensión. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración única de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y el compuesto de acuerdo con la invención como un ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etcétera.
Los vehículos adecuados incluyen diluyentes o rellenos inertes, agua y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones pueden contener, si es conveniente, ingredientes adicionales tales como saborizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Por lo tanto, para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes, tales como ácido cítrico, junto con diversos desintegrantes tales como almidón u otro material celulósico, ácido algínico y determinados silicatos complejos y con aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, los agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio, el lauril sulfato de sodio y el talco son a menudo útiles para la formación de comprimidos. Además, pueden añadirse otros reactivos tales como un inhibidor, tensioactivo o solubilizante, plastificante, estabilizador, agente para aumentar la viscosidad o agente formador de película. Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden emplearse, además, en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras. Los materiales incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando las suspensiones o elixires acuosos son convenientes para la administración oral, el compuesto activo en ellas puede combinarse con varios agentes edulcorantes o saborizantes, materias colorantes o tintes y, si es conveniente, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o combinaciones de estos.
Además, dentro de la invención se contemplan las composiciones alimenticias, que incluyen las composiciones alimenticias médicas y las formulaciones que contienen las composiciones de la invención descritas en la presente descripción, así como también los suplementos nutricionales o dietéticos que incorporan las composiciones de la invención. Los alimentos, tales como alimentos médicos, que incorporan composiciones de compuestos de biguanida incluyen formas comestibles tales como barras, caramelos, polvos, geles, bocadillos, sopas, y líquidos. Además, los chicles se contemplan dentro del alcance de las composiciones alimenticias. Las composiciones de compuestos de biguanida de alimentos médicos pueden formularse para controlar las cantidades y tipos de compuestos de biguanida; así como también el contenido de otros aditivos e ingredientes comestibles (por ejemplo, carbohidratos, proteínas, grasas, rellenos, excipientes). Las composiciones alimenticias médicas ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, barras con compuestos de biguanida definidos y/o limitados. Las composiciones alimenticias pueden envasarse listas para servir o listas para consumir, donde está presente una cantidad determinada del compuesto de biguanida en una dosificación predefinida. Los ejemplos incluyen productos alimenticios congelados, yogures, batidos y similares. En otro aspecto, las composiciones alimenticias pueden ser "semiacabadas" donde un individuo ensambla varios componentes tales como saborizantes, salsas, extractos, etcétera, en un producto consumible terminado, por ejemplo, base de sopa, fideos preenvasados, postre de gelatina. Los compuestos de biguanida pueden estar presentes en uno o más componentes de una composición alimenticia semiacabada adaptada para mezclarse en los compuestos de biguanida durante la preparación de alimentos o espolvorearlos sobre el alimento preparado terminado.
Formulaciones de Liberación Modificada
En diversas modalidades, los métodos y composiciones dirigidos al compuesto de biguanida se proporcionan en forma de formulaciones de liberación controlada, sostenida, o extendida, conocidas colectivamente como formulaciones de "liberación modificada". Las composiciones pueden administrarse mediante medios de liberación modificada o mediante dispositivos de suministro que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las patentes de los EE.UU. núms. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; y 5,733,566 Tales formas de dosificación pueden usarse para proporcionar la liberación modificada de uno o más ingredientes activos mediante el uso de, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices de polímeros, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de estos para proporcionar el perfil de liberación conveniente en proporciones variables. Las formulaciones de liberación modificada adecuadas conocidas por los expertos en la técnica, que incluyen las descritas en la presente descripción, pueden seleccionarse fácilmente para usar con los ingredientes activos de la invención. Por lo tanto, la invención abarca formas de dosificación unitarias únicas adecuadas para administración oral tales como, pero no limitadas a, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel, y comprimidos oblongos que se adaptan para liberación controlada o sostenida.
Pueden seguirse muchas estrategias para obtener una liberación modificada en la que la tasa de liberación supere, si la hubiera, la tasa de metabolismo del compuesto y/o se controle la ubicación de la liberación. Por ejemplo, la liberación modificada puede obtenerse mediante la selección apropiada de los parámetros e ingredientes de la formulación (por ejemplo, composiciones y recubrimientos de liberación controlada apropiados). Los ejemplos incluyen composiciones de cápsulas o comprimidos de una o varias unidades, soluciones oleosas, suspensiones, emulsiones, microcápsulas, microesferas, nanopartículas, parches, y liposomas. El mecanismo de liberación puede controlarse de manera que los compuestos se liberen a intervalos periódicos, la liberación podría ser simultánea, una liberación retardada de uno de los agentes de la combinación puede afectarse, cuando se prefiere la liberación temprana de un agente en particular sobre el otro, o se controla la ubicación de la liberación. Los diferentes sistemas de suministro descritos en la presente descripción pueden combinarse, además, para liberar en un inicio de múltiples intervalos periódicos (por ejemplo, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 120 minutos, aproximadamente 180 minutos y aproximadamente 240 minutos después de la administración oral) o en diferentes ubicaciones (por ejemplo, liberación en el tracto del intestino grueso, en tracto del intestino delgado, duodeno, yeyuno, íleon, ciego, colon, y/o recto) o una combinación de estos. Por ejemplo, un sistema dependiente del pH puede combinarse con un sistema de liberación temporizada o cualquier otro sistema descrito en la presente descripción para lograr un perfil de liberación conveniente.
En algunas modalidades, los sistemas de liberación modificada se formulan para liberar el compuesto con una duración de aproximadamente 75 minutos, aproximadamente 80 minutos, aproximadamente 90 minutos, aproximadamente 100 minutos, aproximadamente 110 minutos, aproximadamente 120 minutos, aproximadamente 130 minutos, aproximadamente 140 minutos, aproximadamente 150 minutos, aproximadamente 160 minutos, aproximadamente 170 minutos, aproximadamente 180 minutos, aproximadamente 190 minutos, aproximadamente 200 minutos, aproximadamente 210 minutos, aproximadamente 220 minutos, aproximadamente 230 minutos, aproximadamente 240 minutos, aproximadamente 250 minutos, aproximadamente 260 minutos, aproximadamente 270 minutos, aproximadamente 280 minutos, aproximadamente 290 minutos, aproximadamente 300 minutos, aproximadamente 310 minutos, aproximadamente 320 minutos, aproximadamente 330 minutos, aproximadamente 340 minutos, aproximadamente 350 minutos, aproximadamente 360 minutos, aproximadamente 370 minutos, aproximadamente 380 minutos, aproximadamente 390 minutos, aproximadamente 400, aproximadamente 400, aproximadamente 410, o aproximadamente 420 minutos después del inicio de la liberación. En modalidades con liberaciones múltiples, los sistemas de liberación modificada se formulan para liberar en más de una duración de tiempo en diferentes momentos.
En diversas modalidades, las composiciones de compuestos se proporcionan en forma de formulaciones de liberación modificada junto con un componente de liberación inmediata en una forma de dosificación unitaria. El componente de liberación inmediata puede formularse mediante cualquier método conocido, tal como una capa que envuelva el componente de liberación modificado o similar. Las relaciones ilustrativas de liberación inmediata ("IR") de un agente activo con respecto a una liberación modificada ("MR") de un agente activo son aproximadamente 10 % IR a aproximadamente 90 % MR, aproximadamente 15 % IR a aproximadamente 85 % MR, aproximadamente 20 % IR a aproximadamente 80 % MR, aproximadamente 25 % IR a aproximadamente 75 % MR, aproximadamente 30 % IR a aproximadamente 70 % MR, aproximadamente 35 % IR a aproximadamente 65 % MR, aproximadamente 40 % IR a aproximadamente 60 % MR, aproximadamente 45 % IR a aproximadamente 55 % MR, o aproximadamente 50 % IR a aproximadamente 50 % MR. En determinadas modalidades, la liberación inmediata de un agente activo con respecto a la liberación modificada de un agente activo es de aproximadamente un 25 % de IR a aproximadamente un 75 % de MR. En determinadas modalidades, la liberación inmediata de un agente activo con respecto a la liberación modificada de un agente activo es de aproximadamente un 20 % de IR a aproximadamente un 80 % de MR. Las formas de dosificación unitarias con un componente IR y MR incluyen cualquier formulación conocida, que incluye comprimidos bicapa, granulos recubiertos, y similares.
Sistemas de liberación temporizada
En una modalidad, el mecanismo de liberación es un sistema de liberación temporizada o temporal ("TR") que libera un agente activo, por ejemplo, un compuesto de biguanida, en determinados momentos posteriores a la administración. Los sistemas de liberación temporizada son bien conocidos en la técnica y el sistema de liberación temporizada adecuado puede incluir cualquier excipiente y/o recubrimiento conocido. Por ejemplo, los excipientes en una matriz, capa o recubrimiento pueden retrasar la liberación de un agente activo mediante el enlentecimiento de la difusión del agente activo en un entorno. Los excipientes de liberación temporizada adecuados incluyen, pero no se limitan a, acacia (goma arábiga), agar, silicato de aluminio y magnesio, alginatos (alginato de sodio), estearato de sodio, alga negra común, bentonita, carbómero, carragenano, Carbopol, celulosa, celulosa microcristalina, ceratonia, chondrus, dextrosa, furcelaran, gelatina, goma Ghatti, goma guar, galactomanano, hectorita, lactosa, sacarosa, maltodextrina, manitol, sorbitol, miel, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de esterculia, goma xantano, behenato de glicerilo (por ejemplo, Compritol 888 ato), diestearato de glicerilo (por ejemplo, Precirol ato 5), polietilenglicol (por ejemplo, PEG 200-4500), óxido de polietileno, ácido adípico, goma tragacanto, etilcelulosa (por ejemplo, etilcelulosa 100), etilhidroxietilcelulosa, etilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa (por ejemplo, K100LV, K4M, K15M), hidroxipropilcelulosa, poli(metacrilato de hidroxietilo), acetato de celulosa (por ejemplo, acetato de celulosa CA-398-10 NF), acetato de celulosa ftalato, acetato de propionato de celulosa, acetato de butirato de celulosa, acetato de succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, butirato de celulosa, nitrato de celulosa, oxipoligelatina, pectina, poligelina, povidona, carbonato de propileno, poliandridas, copolímero metil vinil éter/maleico anhídrido (PVM/MA), poli(metacrilato de metoxietilo), poli(metacrilato de metoxietoxietilo), hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio (CMC), dióxido de silicio, polímeros de vinilo, por ejemplo, polivinilpirrolidonas (PVP, povidona), acetatos de polivinilo, o polivinil acetato ftalatos y mezclas, Kollidon Sr , derivados de acrilatos (por ejemplo, poliacrilatos, por ejemplo, poliacrilatos reticulados, copolímeros de ácido meticrílicos), Splenda® (dextrosa, maltodextrina y sucralosa) o combinaciones de estos. El excipiente de liberación temporizada puede estar en una matriz con agente activo, en otro compartimento o capa de la formulación, como parte del recubrimiento, o cualquier combinación de estos. Pueden usarse cantidades variables de uno o más excipientes de liberación temporizada para lograr un tiempo de liberación designado.
En algunas modalidades, los sistemas de liberación temporizada se formulan para liberar un compuesto de biguanida en un inicio de aproximadamente 75 minutos, aproximadamente 80 minutos, aproximadamente 90 minutos, aproximadamente 100 minutos, aproximadamente 110 minutos, aproximadamente 120 minutos, aproximadamente 130 minutos, aproximadamente 140 minutos, aproximadamente 150 minutos, aproximadamente 160 minutos, aproximadamente 170 minutos, aproximadamente 180 minutos, aproximadamente 190 minutos, aproximadamente 200 minutos, aproximadamente 210 minutos, aproximadamente 220 minutos, aproximadamente 230 minutos, aproximadamente 240 minutos, aproximadamente 250 minutos, aproximadamente 260 minutos, aproximadamente 270 minutos, aproximadamente 280 minutos, aproximadamente 290 minutos, aproximadamente 300 minutos, aproximadamente 310 minutos, aproximadamente 320 minutos, aproximadamente 330 minutos, aproximadamente 340 minutos, aproximadamente 350 minutos, aproximadamente 360 minutos, aproximadamente 370 minutos, aproximadamente 380 minutos, aproximadamente 390 minutos, aproximadamente 400, aproximadamente 400, aproximadamente 410, o aproximadamente 420 minutos después de la administración. En modalidades con liberaciones múltiples, los sistemas de liberación temporizada se formulan para liberarse en más de un momento. En determinadas modalidades, los sistemas de liberación temporizada se formulan para que se liberen al inicio de aproximadamente 120 minutos, aproximadamente 180 minutos y aproximadamente 240 minutos después de la administración. En determinadas modalidades, los sistemas de liberación temporizada se formulan para que se liberen en un inicio de aproximadamente 5 a aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 105 a aproximadamente 135 minutos, aproximadamente 165 a aproximadamente 195 minutos, aproximadamente 225 a aproximadamente 255 minutos o una combinación de estos tiempos después de la administración a un sujeto.
En diversas modalidades, los métodos y composiciones dirigidos a los compuestos de biguanida se proporcionan en forma de formulaciones de liberación temporizada junto con un componente de liberación inmediata en una forma de dosificación unitaria. El componente de liberación inmediata puede formularse mediante cualquier método conocido, tal como una capa que envuelva el componente de liberación temporizada o similar. El componente de liberación temporizada puede formularse para que se libere en los momentos ilustrativos descritos anteriormente. Las relaciones ilustrativas de liberación inmediata ("IR") de un agente activo con respecto a una liberación temporizada ("TR") de un agente activo son aproximadamente 10 % de IR a aproximadamente 90 % de TR, aproximadamente 15 % de IR a aproximadamente 85 % de TR, aproximadamente 20 % de IR a aproximadamente 80 % de TR, aproximadamente 25 % de IR a aproximadamente 75 % de TR, aproximadamente 30 % de IR a aproximadamente 70 % de TR, aproximadamente 35 % de IR a aproximadamente 65 % de TR, aproximadamente 40 % de IR a aproximadamente 60 % de TR, aproximadamente 45 % de IR a aproximadamente 55 % de TR, o aproximadamente 50 % de IR a aproximadamente 50 % de TR. En determinadas modalidades, la liberación inmediata de un agente activo con respecto a la liberación temporizada de un agente activo es de aproximadamente 25 % de IR a aproximadamente 75 % de TR. En determinadas modalidades, la liberación inmediata de un agente activo con respecto a la liberación temporizada de un agente activo es de aproximadamente 20 % de IR a aproximadamente 80 % de TR.
Recubrimientos entéricos y Sistemas Dependientes del pH
La formulación puede recubrirse, además, con un recubrimiento entérico, que protege a un agente activo, por ejemplo, un compuesto de biguanida, de la degradación en un ambiente ácido, tal como el estómago, y permite una liberación retardada en un área diana, por ejemplo, el duodeno, para la absorción.
El recubrimiento entérico puede ser, como ejemplo no limitante, cera o una sustancia similar a cera, tal como cera de carnauba, alcoholes grasos, aceites vegetales hidrogenados, zeína, goma laca, sacarosa, goma arábiga, gelatina, dextrina, polvo de cáscara de psilio, polimetacrilatos, polimetacrilatos aniónicos, mezclas de poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo), polímeros o copolímeros derivados de ésteres de ácido acrílico y/o metacrílico, acetato ftalato de celulosa, trimeliato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), propionato de ftalato de celulosa, maleato de acetato de celulosa, ftalato de alcohol polivinílico, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), hexahidroftalato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, mezclas de poli(ácido metacrílico, acrilato de etilo), etilcelulosa, metilcelulosa, propilcelulosa, succinato de quitosano, succinato de quitosano, acetato de polivinil ftalato(PVAP), polímeros de acetato de polivinilo carboximetiletilcelulosa, y mezclas compatibles de estos. Además, puede proporcionarse una película intermedia inactiva entre el agente activo, por ejemplo, un compuesto de biguanida, y el recubrimiento entéri
con el recubrimiento entérico.
Los recubrimientos entéricos pueden formularse para liberar el agente activo, por ejemplo, un compuesto de biguanida, a un pH conveniente mediante el uso de combinaciones de polímeros entéricos. Es bien conocido que diferentes ubicaciones del sistema gastrointestinal tienen pH específicos. Por ejemplo, el duodeno puede corresponder a un entorno de pH 5,5 y el yeyuno puede corresponder a un entorno de pH 6,0. En algunas modalidades, los recubrimientos entéricos se formulan para liberar un compuesto de biguanida al inicio de un pH que incluye aproximadamente pH 5,5, aproximadamente pH 6, aproximadamente pH 6,5, o aproximadamente pH 7. En modalidades con liberaciones múltiples, los recubrimientos entéricos se formulan para liberarse en un inicio de dos o más valores de pH. En determinadas modalidades, los recubrimientos entéricos se formulan para liberarse a un inicio de pH 5,5, 6,0, 6,5 y 7,0. En determinadas modalidades, los recubrimientos entéricos se formulan para liberarse a un inicio de pH 5,5, 6,0 y 6,5. En determinadas modalidades, los recubrimientos entéricos se formulan para liberarse en el duodeno, yeyuno, íleon, e intestino grueso. Aún en otras modalidades, los recubrimientos entéricos se usan en combinación con otros sistemas de liberación tales como un sistema de liberación temporizada.
Aún en otras modalidades, los recubrimientos entéricos se usan en combinación con formas de dosificación unitarias de liberación inmediata/liberación modificada. Por ejemplo, una forma de dosificación unitaria, tal como un comprimido bicapa con un componente de 20 % de IR/80 % de MR de los compuestos de biguanida, puede recubrirse con un recubrimiento entérico que se libera a un pH de 6,5 de manera que la liberación se retrase hasta que la forma de dosificación alcanza un pH de 6,5, liberándose de esta manera el componente de IR inmediatamente y el componente MR de acuerdo con sus propiedades de liberación MR. En determinados casos, los recubrimientos entéricos se usan en combinación con formas de dosificación unitarias de liberación inmediata/liberación temporizada.
Sistemas de Microcápsulas de Retención Gástrica
Los sistemas de microcápsulas de retención gástrica descritos en las patentes de los EE.UU. núms. 6,022,562, 5,846,566 y 5,603,957, pueden usarse en los métodos de liberación sostenida descritos en la presente descripción. Las micropartículas de un agente activo o fármaco se recubren mediante pulverización con un material que consiste en una mezcla de un derivado de polímero formador de película, un plastificante hidrófobo, un agente funcional y un polímero que contiene nitrógeno. Las microcápsulas resultantes tienen un tamaño menor o igual a 1000 micrones (gm) y, en determinados casos, tales microcápsulas están entre 100 y 500 micrones. Estas microcápsulas permanecen en el intestino delgado durante al menos 5 horas.
Los derivados de polímeros formadores de película usados en tales microcápsulas incluyen, pero no se limitan a, etilcelulosa, acetato de celulosa, y derivados de celulosa no hidrosolubles. Los polímeros que contienen nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, poliacrilamida, poli-N-vinilamida, poli-N-vinil-lactama y polivinilpirrolidona. El plastificante usado en tal microcápsula incluye, pero no se limita a, ésteres de glicerol, ftalatos, citratos, sebacatos, ésteres de alcohol cetílico, aceite de ricino y cutina. El agente tensioactivo y/o lubricante usado en tal microcápsula incluye, pero no se limita a, tensioactivos aniónicos, tales como a modo de ejemplo las sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos de ácidos grasos, ácido esteárico y/o ácido oleico, tensioactivos no iónicos, tales como a modo de ejemplo, ésteres de sorbitán polioxietilenados y/o ésteres de sorbitán polioxietilenados y/o derivados polioxietilenados de aceite de ricino; y/o lubricantes tales como estearatos, tales como, a modo de ejemplo, calcio, magnesio, estearato de aluminio, estearato de zinc, estearilfumarato, estearilfumarato de sodio, y behenato de glicerilo.
Otros Sistemas de Liberación Modificada/Retención Gástrica
Los siguientes sistemas ilustrativos de liberación modificada y de retención gástrica son útiles para las composiciones de los compuestos de biguanida. En un ejemplo no limitante, el quitosano y mezclas de quitosano con carboximetilcelulosa sódica (CMCNa) se han usado como vehículos para la liberación sostenida de ingredientes activos, como describen Inouye y otros, Drug Design and Delivery 1: 297-305, 1987. Las mezclas de estos compuestos y los agentes de las combinaciones de la invención, cuando se comprimen por debajo de 200 kg/cm2, forman un comprimido a partir del cual el agente activo se libera lentamente después de la administración a un paciente. El perfil de liberación puede cambiarse mediante la variación de las relaciones de quitosano, CMC-Na, y los agentes activos. Los comprimidos pueden contener, además, otros aditivos, que incluyen lactosa, CaHPO4 dihidrato, sacarosa, celulosa cristalina, o croscarmelosa sódica.
En otro ejemplo no limitante, Baichwal, en la patente de los EE.UU. núm. 6,245,356, describe formas de dosificación sólidas orales de liberación sostenida que incluyen partículas aglomeradas de un medicamento activo terapéuticamente en forma amorfa, un agente gelificante, un agente potenciador de la resistencia del gel ionizable y un diluyente inerte. El agente gelificante puede ser una mezcla de una goma xantano y una goma de algarrobo capaz de reticularse con la goma xantano cuando las gomas se exponen a un líquido del entorno. Preferentemente, el agente potenciador de gel ionizable actúa para mejorar la fuerza de reticulación entre la goma xantano y la goma de algarrobo y de esta manera prolonga la liberación del componente de medicamento de la formulación. Además de la goma xantano y la goma de algarrobo, los agentes gelificantes aceptables que pueden usarse, además, incluyen aquellos agentes gelificantes bien conocidos en la técnica. Los ejemplos incluyen gomas de origen natural o de origen natural modificado tales como alginatos, carragenina, pectina, goma guar, almidón modificado, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa y otros materiales o polímeros celulósicos, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio e hidroxipropilcelulosa, y mezclas de los anteriores.
En otra formulación no limitante útil para las combinaciones de la invención, Baichwal y Staniforth en la patente de los EE.UU. núm. 5,135,757 describe una granulación de liberación lenta de flujo libre para usar como excipiente farmacéutico que incluye de aproximadamente 20 a aproximadamente 70 por ciento o más en peso de un material hidrófilo que incluye un heteropolisacárido (tal como, por ejemplo, goma xantano o un derivado de esta) y un material polisacárido capaz de reticular el heteropolisacárido (tal como, por ejemplo, galactomananos, y con la máxima preferencia goma de algarrobo) en presencia de soluciones acuosas, y de aproximadamente 30 a aproximadamente 80 por ciento en peso de un producto farmacéutico de relleno inerte (tal como, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, xilitol, fructosa o mezclas de estos). Después de mezclar el excipiente con una combinación de compuesto tricíclico/corticosteroide, o agente de combinación, de la invención, la mezcla se comprime directamente en formas de dosificación sólidas tales como comprimidos. Los comprimidos formados de esta manera liberan lentamente el medicamento cuando se ingieren y se exponen a los líquidos gástricos. Mediante la variación de la cantidad de excipiente en relación con el medicamento, puede lograrse un perfil de liberación lenta.
En otro ejemplo no limitante, Shell, en la patente de los EE.UU. núm. 5,007,790, describe formas de dosificación de fármacos orales de liberación sostenida que liberan un ingrediente activo en solución a una velocidad controlada mediante la solubilidad del ingrediente activo. La forma de dosificación comprende un comprimido o cápsula que incluye una pluralidad de partículas de una dispersión de un ingrediente activo de solubilidad limitada en un polímero reticulado hidrófilo, hinchable en agua, que mantiene su integridad física durante la vida útil de la dosificación pero que después se disuelve rápidamente. Una vez ingeridas, las partículas se hinchan para promover la retención gástrica y permitir que el líquido gástrico penetre en las partículas, disuelva el ingrediente activo y lo filtre de las partículas, lo que asegura que el ingrediente activo llegue al estómago en el estado de solución que es menos dañino para el estómago que el estado sólido del ingrediente activo. La disolución eventual programada del polímero depende de la naturaleza del polímero y del grado de reticulación. El polímero no es fibrilar y es sustancialmente soluble en agua en su estado no reticulado, y el grado de reticulación es suficiente para permitir que el polímero permanezca insoluble durante el período de tiempo conveniente, normalmente al menos desde aproximadamente 4 horas a 8 horas hasta 12 horas, en dependencia de la elección del ingrediente activo incorporado y el tratamiento médico involucrado. Los ejemplos de polímeros reticulados adecuados que pueden usarse en la invención son gelatina, albúmina, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, alcohol polivinílico, y quitina. En dependencia del polímero, la reticulación puede lograrse mediante tratamiento térmico o por radiación o mediante el uso de agentes de reticulación tales como aldehídos, poliaminoácidos, iones metálicos y similares.
En un ejemplo adicional no limitante, las microesferas de silicona para la administración de fármacos gastrointestinales con pH controlado se han descrito por Carelli y otros, Int. J. Pharmaceutics 179: 73-83, 1999. Las microesferas son hidrogeles poliméricos semiinterpenetrantes sensibles al pH hechos de proporciones variables de poli(ácido metacrílico-co-metilmetacrilato) (Eudragit L100 o Eudragit S100) y polietilenglicol 8000 reticulado que se encapsulan en microesferas de silicona. Las formulaciones de liberación lenta pueden incluir un recubrimiento que no es fácilmente soluble en agua pero que es atacado y eliminado lentamente por el agua, o a través del cual el agua puede penetrar lentamente. Por lo tanto, por ejemplo, las combinaciones de la invención pueden recubrirse mediante pulverización con una solución de un aglutinante en condiciones de fluidización continua, tal como describen Kitamori y otros, Patente de los EE.UU. Núm. 4,036,948. Los ejemplos de aglutinantes solubles en agua incluyen almidón pregelatinizado (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, almidón de patata blanco pregelatinizado), almidón modificado pregelatinizado, celulosas solubles en agua (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa), polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, dextrina, goma arábiga y gelatina, aglutinantes solubles en disolventes orgánicos, tales como derivados de celulosa (por ejemplo, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa).
Las combinaciones de la invención, o un componente de estas, con propiedades de liberación sostenida pueden formularse, además, mediante técnicas de secado por pulverización. Aún pueden prepararse otras formas de combinaciones de liberación sostenida mediante microencapsulación de partículas de agentes de combinación en membranas que actúan como celdas de microdiálisis. En tal formulación, el líquido gástrico impregna las paredes de la microcápsula e hincha la microcápsula, lo que permite que el agente o los agentes activos se dialicen (ver, por ejemplo, Tsuei y otros, Patente de los EE.UU. núm. 5,589,194). Un sistema de liberación sostenida disponible comercialmente de este tipo consiste en microcápsulas que tienen membranas de goma de acacia/gelatina/alcohol etílico. Este producto está disponible en Eurand Limited (Francia) con el nombre comercial DiffucapsTM. Las microcápsulas formuladas de esta manera pueden transportarse en una cápsula de gelatina convencional o comprimirse. Puede formularse un comprimido de dos capas para una combinación de la invención en la que se hacen diferentes granulaciones personalizadas para cada agente de la combinación y los dos agentes se comprimen en una prensa de dos capas para formar un comprimido único.
Cuando es conveniente, pueden prepararse formulaciones con recubrimientos entéricos adaptados para la administración de liberación sostenida o controlada del ingrediente activo. Un tipo común de formulación de liberación controlada que puede usarse para los propósitos de la presente invención comprende un núcleo inerte, tal como una esfera de azúcar, recubierto con una capa interna que contiene el ingrediente activo y una capa de membrana externa que controla la liberación del ingrediente activo desde la capa interna. Además, se conocen en la técnica otras formulaciones para la liberación dirigida de compuestos en el tracto gastrointestinal y se contemplan para usar con la invención descrita en la presente descripción. Los sistemas ilustrativos para dirigir el suministro de una sustancia al tracto gastrointestinal superior y/o inferior incluyen las formulaciones del sistema TIMERx®. Este sistema de formulación de liberación controlada proporciona liberación temporal alterada (SyncroDoseTM) así como también liberación bifásica (Geminex®). (Ver, por ejemplo, Staniforth & Baichwal, TIMERx®: novel polysaccharide composites for controlled/programmed release of active ingredients in the gastrointestinal tract, Expert Opin. Drug Deliv., 2(3): 587­ 89 (2005)). Mediante el uso de formulaciones tales como estas para la invención descritas en la presente descripción, pueden crearse composiciones que se dirijan al tracto gastrointestinal superior, el tracto gastrointestinal inferior, o ambos, además de controlar en el tiempo la liberación de tales compuestos en cualquiera de estas ubicaciones.
Un ejemplo no limitante de una formulación de suministro al GI inferior comprende un comprimido para el suministro al GI inferior. La composición interna del comprimido comprende de aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 10,0 % en peso de un ingrediente activo adecuado; de aproximadamente 50 % en peso a aproximadamente 98 % en peso de una goma hidrocoloide que se obtiene de plantas superiores; y de aproximadamente 2 % en peso a aproximadamente 50 % en peso de un excipiente aceptable farmacéuticamente tal como un aglutinante. Pueden estar presentes otros materiales opcionales que ayudarán a establecer las características convenientes de la composición farmacéutica. Estos incluyen materiales que pueden mejorar la absorción del ingrediente activo en el GI inferior, pueden proteger al ingrediente activo contra la degradación, pueden prevenir la disolución, y similares. Opcionalmente, alrededor de la composición interna del comprimido hay un recubrimiento que es preferentemente de material polimérico entérico.
La formulación se diseña para tomar ventaja de (1) las características protectoras del hidrocoloide que se obtiene de plantas superiores en el Gi superior y (2) de las características desintegrativas del hidrocoloide en el GI inferior. Por lo tanto, la composición interna del comprimido puede tener uno de varios diseños: (a) puede ser una matriz de una cantidad con eficacia terapéutica del ingrediente activo uniformemente disperso en combinación con un alto porcentaje del hidrocoloide y una cantidad generalmente menor de otros excipientes; (b) puede tener un núcleo, en el que se concentra el ingrediente activo, rodeado por una capa de material que no tiene el ingrediente activo y que tiene un alto porcentaje de hidrocoloide y una cantidad generalmente menor de otros excipientes; (c) puede tener un gradiente de concentración del ingrediente activo de manera que haya una mayor cantidad en el núcleo del comprimido con cantidades menores en múltiples capas que rodean el núcleo y muy poco o ningún ingrediente activo en la capa externa. Ya sea que el diseño del comprimido sea el de (a), (b) o (c) anteriores, la especificidad para el suministro regional al GI inferior se mejora mediante el recubrimiento entérico del comprimido con un material de recubrimiento entérico apropiado.
Los hidrocoloides se obtienen de plantas superiores. Por "planta superior" se entiende un organismo del reino vegetal que carece de poder de locomoción, tiene paredes celulares de celulosa, crece mediante la síntesis de sustancias inorgánicas e incluye las plantas vasculares (o traqueofitas) de la división Spermatophyta, particularmente las de la clase Angiospermas. Las gomas pueden extraerse a partir de las raíces, legumbres, vainas, bayas, corteza, etcétera. Las gomas hidrocoloides representativas que pueden obtenerse de plantas superiores incluyen goma guar, goma tragacanto, goma karaya (también conocida como goma kadaya) y goma de algarrobo (también conocida como algarroba). Otras pueden resultar evidentes para un experto en la técnica. Ver, por ejemplo, "The Chemistry of Plant Gums and Mucilages" por Smith y Montgomery de ACS Monograph Series, No. 141, 1959, Reinhold Publishing Company y la 18a Edición del Merck Index. Un hidrocoloide particularmente conveniente y útil es la goma guar, que es un polisacárido neutro y consiste en moléculas largas de galactomanano con algunas uniones de cadena lateral. Los hidrocoloides usados en la invención del paciente generalmente tienen alta viscosidad exhibida después de la hidratación, son normalmente lineales (al menos aproximadamente el 50 % en peso del compuesto es la cadena principal) y normalmente tendrán un alto peso molecular, generalmente aproximadamente 3x105 Dalton, más usualmente mayor de aproximadamente 1x10 6 Dalton. Generalmente, el hidrocoloide viene como una goma hidrocoloide en polvo y exhibe una viscosidad a una concentración del 1 % en una solución acuosa neutra de al menos alrededor de 75 centipoise por segundo (cps) a 25 °C después de 24 horas, mediante el uso de un viscosímetro Brookfield (modelo lDf ) con un eje número 3 a 90 rpm, preferentemente al menos 1x10 3 cps y con la máxima preferencia al menos aproximadamente 2x10 3 cps. Generalmente, la viscosidad aumenta al aumentar el peso molecular. Ver Meer Corporation, "An Introduction to Polyhydrocolloids." Las gomas hidrocoloides más útiles son aquellas donde el hidrocoloide es un hidrocoloide polisacárido que se designa químicamente como galactomanano. Los galactomananos son polisacáridos que consisten en cadenas largas de (1-04) - I3-D unidades manopiranosilo a las que las cadenas laterales de una sola unidad de a-D-galactopiranosilo se unen mediante enlaces (1-06). Los galactomananos se encuentran en una diversidad de plantas, pero difieren en el tamaño molecular y en el número de cadenas laterales de D-galactosilo. Los galactomananos útiles en esta invención se encuentran comúnmente en los endospermas de las leguminosas.
El galactomanano puede obtenerse, por ejemplo, a partir del cyamopsis tetragonolobus, comúnmente denominado como guar. Este presenta un porcentaje de residuo de manosa de aproximadamente 64 % con un porcentaje de residuo de galactosa de aproximadamente 36 %. La goma guar disponible comercialmente tiene aproximadamente 66-82 % de polisacárido de galactomanano con impurezas que constituyen el resto de la composición. De acuerdo con las normas del Formulario Nacional (NF), la goma guar puede contener hasta un 15 % en peso de agua, hasta un 10 % en peso de proteína, hasta un 7 % en peso de material insoluble en ácido y hasta aproximadamente un 1,5 % en peso de cenizas. Las fuentes de goma guar disponibles comercialmente son Aqualon Company, Wilmington, Del.; Meer Corporation, Cincinnati, Ohio; Stein Hall & Company y TIC Gums, Inc., Belcamp, Md.
Se conocen en la técnica otros hidrocoloides. Ver, por ejemplo, "The Chemistry of Plant Gums and Mucilages" de Smith y Montgomery de la serie ACS Monograph, #141, 1959, Reinhold Publishing Co. y la Décimo octava Edición de The Merck Index. En general, la cantidad de hidrocoloide que se usará es una cantidad que permita que la composición atraviese el tracto GI superior sin una desintegración significativa y sin liberar cantidades significativas del ingrediente activo en el tracto GI superior, es decir, para proporcionar un perfil de liberación retardada. Generalmente, esa cantidad de hidrocoloide será más de aproximadamente 50 % pero menos que aproximadamente 98 %. En dependencia de la variabilidad individual, si un paciente ha comido o ha ayunado, y otros factores, un comprimido atravesará el estómago y el tracto intestinal superior en aproximadamente 3 a 6 horas. Durante este tiempo, se libera poco ingrediente activo (menos del 20 %, preferentemente menos del 10 %) del comprimido de esta invención. Una vez que el comprimido alcanza el GI inferior, se desencadena la liberación del ingrediente activo por la degradación enzimática de la goma de galactomanano.
Un ejemplo no limitante de una formulación para el suministro gastrointestinal superior comprende una granulación de liberación lenta de flujo libre para usar como un excipiente farmacéutico que incluye de aproximadamente 20 a aproximadamente 70 por ciento o más en peso de un material hidrófilo que incluye un heteropolisacárido (tal como, por ejemplo, goma xantano o un derivado de esta) y un material polisacárido capaz de reticular el heteropolisacárido (tal como, por ejemplo, galactomananos, y con la máxima preferencia goma de algarrobo) en presencia de soluciones acuosas, y de aproximadamente 30 a aproximadamente 80 por ciento en peso de un relleno farmacéutico inerte (tal como, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, xilitol, fructosa o mezclas de estos). Después de mezclar el excipiente con los compuestos de la invención, la mezcla se comprime directamente en formas de dosificación sólidas tales como comprimidos. Los comprimidos formados de esta manera liberan lentamente el medicamento cuando se ingieren y se exponen a los líquidos gástricos. Mediante la variación de la cantidad de excipiente en relación con el medicamento, puede lograrse un perfil de liberación lenta.
Un ejemplo no limitante de una formulación de suministro gastrointestinal sostenido comprende una pluralidad de partículas de una dispersión de un ingrediente activo de solubilidad limitada en un polímero reticulado hidrófilo, hinchable en agua, que mantiene su integridad física durante la vida útil de la dosificación pero que después se disuelve rápidamente. Una vez ingeridas, las partículas se hinchan para promover la retención gástrica y permitir que el líquido gástrico penetre en las partículas, disuelva el ingrediente activo y lo filtre de las partículas, lo que asegura que el ingrediente activo llegue al estómago en el estado de solución que es menos dañino para el estómago que el estado sólido del ingrediente activo. La eventual disolución programada del polímero depende de la naturaleza del polímero y del grado de reticulación. El polímero no es fibrilar y es sustancialmente soluble en agua en su estado no reticulado, y el grado de reticulación es suficiente para permitir que el polímero permanezca insoluble durante el período de tiempo conveniente. Los ejemplos de polímeros reticulados adecuados que pueden usarse en la invención son gelatina, albúmina, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, alcohol polivinílico, y quitina. En dependencia del polímero, la reticulación puede lograrse mediante tratamiento térmico o por radiación o mediante el uso de agentes de reticulación tales como aldehídos, poliaminoácidos, iones metálicos y similares.
En otro ejemplo no limitante, Villa y otros, en la patente de los EE.UU. núm. 6,773,720, describe un sistema de liberación modificada que contiene una matriz lipófila interna donde se engloba un ingrediente activo y una matriz hidrófila externa en la que se dispersa la matriz lipófila. Un ingrediente activo, tal como un compuesto de biguanida, primero se engloba en un excipiente lipófilo de bajo punto de fusión o una mezcla de excipientes mientras se calienta para ablandar y/o fundir el propio excipiente, que de esta manera incorpora el ingrediente activo mediante simple dispersión. Después de enfriar a temperatura ambiente, se forma una matriz inerte, que puede reducirse de tamaño para obtener gránulos de matriz que contienen las partículas del ingrediente activo. Los gránulos de matriz inerte se mezclan posteriormente junto con uno o más excipientes hidrófilos hinchables en agua. A este respecto, cuando la composición entra en contacto con líquidos biológicos, se forma una capa hinchada de alta viscosidad, que coordina las moléculas de disolvente y actúa como barrera a la penetración del propio líquido acuoso dentro de la nueva estructura. Dicha barrera antagoniza el "efecto estallido" de la mirada provocado por la disolución del ingrediente activo englobado dentro de la matriz inerte, que a su vez está dentro de la matriz hidrófila. Un sistema de este tipo disponible comercialmente es de Cosmo Technologies Limited (Italia) con el nombre comercial de tecnología MMX®. Las matrices lipófilas/hidrófilas pueden recubrirse entéricamente posteriormente para un suministro específico del pH.
Se conocen en la técnica formulaciones para el suministro al intestino delgado, el suministro al intestino grueso o ambos. El direccionamiento de ingredientes activos a diversas regiones del intestino se describe, por ejemplo, en The Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, por James Swarbrick y James Boylan, Informa Health Care, 1999, en las páginas 287-308. Cualquier formulación adecuada para el suministro gastrointestinal para el suministro en un sitio específico y/o el suministro temporal específico (es decir, liberación retardada, controlada, extendida, o sostenida) puede usarse con la invención y se contempla en la presente descripción. En un ejemplo no limitante, una composición única comprende una primera formulación para el suministro de al menos un compuesto al tracto gastrointestinal superior y una segunda formulación para el suministro de al menos un compuesto al tracto gastrointestinal inferior. Por lo tanto, una única composición puede proporcionar el suministro de uno o más compuestos de biguanida al tracto gastrointestinal superior e inferior. Los ejemplos no limitantes adicionales incluyen composiciones que tienen formulaciones para el suministro de al menos uno de los compuestos al tracto gastrointestinal superior y composiciones que tienen formulaciones para el suministro de al menos uno de los compuestos al tracto gastrointestinal inferior. Como se describe en la presente descripción, pueden formularse diferentes combinaciones de los compuestos para el tratamiento de afecciones específicas y para el suministro a ubicaciones específicas en el tracto intestinal.
Cualquiera de los sistemas de administración descritos en la presente descripción puede usarse en combinación con otros para lograr liberaciones múltiples y/o perfiles de liberación específicos. En algunas modalidades, los agentes activos están en una formulación que logra liberaciones múltiples en las localizaciones gastrointestinales después de la administración. En determinadas modalidades, los agentes activos se encuentran en una formulación de liberación múltiple que se libera en un inicio de aproximadamente 120 minutos, aproximadamente 180 minutos, aproximadamente 240 minutos, o combinaciones de estos después de la administración. En determinadas modalidades, los agentes activos están en una formulación de liberación múltiple que se libera en un inicio de aproximadamente 75 minutos, aproximadamente 105 a aproximadamente 135 minutos, aproximadamente 165 a aproximadamente 195 minutos, aproximadamente 225 a aproximadamente 255 minutos, o combinaciones de estos después de la administración. En determinadas modalidades, los agentes activos están en una formulación de liberación múltiple que se libera en el duodeno, yeyuno, íleon, intestino delgado o combinaciones de estos después de la administración. Aún en otras modalidades, los agentes activos están en una formulación de liberación múltiple que se libera en un inicio de aproximadamente pH 5,5, aproximadamente pH 6,0, aproximadamente pH 6,5, aproximadamente pH 7,0, o combinaciones de estos después de la administración. Aún en otras modalidades, los agentes activos están en una formulación de liberación múltiple que se libera en intervalos de aproximadamente pH 5,0 a aproximadamente pH 6,0, aproximadamente pH 6,0 a aproximadamente pH 7,0, aproximadamente pH 7,0 a aproximadamente pH 8,0, o combinaciones de estos después de la administración. Aún en otras modalidades, los agentes activos están en una formulación de liberación múltiple que libera una fracción o porción de los agentes activos como una liberación inmediata con el resto de los agentes activos liberados de una manera modificada descrita en la presente descripción.
Excipientes
Cualquiera de las composiciones o formulaciones descritas en la presente descripción incluye cualquier excipiente usado comúnmente en productos farmacéuticos y se selecciona en base a la compatibilidad con los agentes activos y las propiedades del perfil de liberación de la forma de dosificación conveniente. Los excipientes incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, rellenos, auxiliares de flujo/deslizantes, desintegrantes, lubricantes, estabilizadores, tensioactivos, y similares. Puede encontrarse un resumen de los excipientes descritos en la presente descripción, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Novena Ed (Easton, PA: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, (Easton, PA: Mack Publishing Co 1975); Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms (New York, NY: Marcel Decker 1980); y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Séptima Ed (Lippincott Williams & Wilkins 1999).
Los aglutinantes imparten cualidades cohesivas e incluyen, por ejemplo, ácido algínico y sales de este; derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa, metilcelulosa (por ejemplo, Methocel®), hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel®), etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel®), y celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®); dextrosa microcristalina; amilosa; silicato de magnesio y aluminio; ácidos polisacáridos; bentonitas; gelatina; copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo; crospovidona; povidona; almidón; almidón pregelatinizado; tragacanto, dextrina, un azúcar, tal como sacarosa (por ejemplo, Dipac®), glucosa, dextrosa, melaza, manitol, sorbitol, xilitol (por ejemplo, Xylitab®), y lactosa; una goma natural o sintética tal como acacia, tragacanto, goma ghatti, mucílago de cáscaras de isapol, polivinilpirrolidona (por ejemplo, Polyvidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10), alerce arabogalactano, Veegum®, polietilenglicol, ceras, alginato de sodio, y similares.
Los desintegrantes facilitan la ruptura o desintegración de las formas de dosificación sólidas orales después de la administración. Los ejemplos de desintegrantes incluyen un almidón, por ejemplo, un almidón natural tal como almidón de maíz o almidón de patata, un almidón pregelatinizado tal como National 1551 o Amijel®, o almidón glicolato de sodio tal como Promogel® o Explotab®; una celulosa tal como un producto de madera, celulosa metilcristalina, por ejemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, y Solka-Floc®, metilcelulosa, croscarmelosa, o una celulosa reticulada, tal como carboximetilcelulosa de sodio reticulada (Ac-Di-Sol®), carboximetilcelulosa reticulada, o croscarmelosa reticulada; un almidón reticulado tal como almidón glicolato de sodio; un polímero reticulado tal como crospovidona; una polivinilpirrolidona reticulada; alginato tal como ácido algínico o una sal de ácido algínico tal como alginato de sodio; una arcilla tal como Veegum® HV (silicato de magnesio y aluminio); una goma tal como agar, guar, algarroba, Karaya, pectina o tragacanto; glicolato de almidón de sodio; bentonita; una esponja natural; una resina tal como una resina de intercambio catiónico; pulpa de cítricos; lauril sulfato de sodio; lauril sulfato de sodio en combinación con almidón; y similares.
Los lubricantes son compuestos que previenen, reducen o inhiben la adherencia o fricción de materiales. Los lubricantes ilustrativos incluyen, por ejemplo, ácido esteárico; hidróxido de calcio; talco; estearil fumarato de sodio; un hidrocarburo tal como aceite mineral, aceite de ricino hidrogenado o aceite vegetal hidrogenado tal como aceite de soja hidrogenado (Sterotex®); ácidos grasos superiores y sus sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como aluminio, calcio, magnesio, zinc; ácido esteárico, estearatos de sodio, estearatos de magnesio, glicerol, talco, ceras, ácido bórico Stearowet®, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, un polietilenglicol o un metoxipolietilenglicol tal como Carbowax™, polímeros de óxido de etileno, oleato de sodio, behenato de glicerilo (por ejemplo, Compritol 888 Ato), disterato de glicerilo (Precirol Ato 5), polietilenglicol, lauril sulfato de magnesio o sodio, sílice coloidal tal como Syloid™, Carb-O-Sil®, DL-leucina, un almidón tal como almidón de maíz, aceite de silicona, un tensioactivo, y similares.
Los auxiliares de flujo o deslizantes mejoran las características de flujo de las mezclas de polvos. Tales compuestos incluyen, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal tal como Cab-o-sil®; fosfato de calcio tribásico, talco, almidón de maíz, DL-leucina, lauril sulfato de sodio, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de sodio, caolín, y dióxido de silicio amorfo micronizado (Syloid®) y similares.
Los plastificantes ayudan en el recubrimiento de las formas de dosificación sólidas orales. Los plastificantes ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, citrato de trietilo, triacetina (triacetato de glicerilo), citrato de acetiltrietilo, polietilenglicoles (PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000), Carbowax 400 (polietilenglicol 400), ftalato de dietilo, sebacato de dietilo, acetiltrietilcitrato, ácido oleico, monoesterato de gliceral, citrato de tributilo, monoglicéridos acetilados, glicerol, ésteres de ácidos grasos, propilenglicol, y ftalato de dibutilo y similares.
Los excipientes mencionados anteriormente se dan solo como ejemplos y no pretenden incluir todas las opciones posibles. Otras clases de excipientes adecuadas incluyen agentes colorantes, agentes de granulación, conservantes, agentes antiespumantes, solubilizantes y similares. Además, muchos excipientes pueden tener más de un papel o función, o pueden clasificarse en más de un grupo; las clasificaciones son solo descriptivas, y no pretenden limitar el uso de un excipiente en particular.
Métodos para Evaluar el Tratamiento
Perfiles hormonales
La administración de las composiciones de compuesto de biguanida proporcionadas en la presente descripción modula las concentraciones de hormonas y/o concentraciones de hormonas que incluyen, pero no se limitan a, GLP-1, GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY, CCK, glicentina, insulina, glucagón, grelina, amilina, péptido C y uroguanilina. El muestreo de hormonas puede realizarse con frecuencia durante la administración de los compuestos. Los animales y los sujetos de prueba pueden estudiarse con y sin inhibición sistémica de la dipeptidil-peptidasa IV (DPP-IV) para aumentar la vida media circulante de las hormonas relevantes que pueden ser degradadas por la DPP-IV.
A modo de ejemplo, determinadas modalidades de los métodos descritos en la presente descripción proporcionan una reducción de la glucosa, en donde los perfiles hormonales adecuados para tratar la glucosa en sangre elevada están compuestos, pero no se limitan a: 1) GLP-1 con concentraciones circulantes superiores a 1,5 veces las concentraciones basales; 2) GIP con concentraciones circulantes superiores a 1,5 veces las concentraciones basales y 3) PYY 3-36 con concentraciones circulantes superiores a 1,5 veces las concentraciones basales.
En otro ejemplo, determinadas modalidades de los métodos descritos en la presente descripción proporcionan la pérdida de peso, en donde los perfiles hormonales adecuados para la pérdida de peso se componen de, pero no se limitan a: 1) PYY con concentraciones circulantes superiores a 3 veces las concentraciones basales; 2) Oxintomodulina con concentraciones circulantes superiores a 2 veces las concentraciones basales; 3) GPL-1 con concentraciones circulantes superiores a 3 veces las concentraciones basales; y 4) CCK con concentraciones circulantes superiores a 2 veces las concentraciones basales.
En otro ejemplo, determinadas modalidades de los métodos descritos, los perfiles hormonales incluyen: 1) PYY (total) con concentraciones circulantes superiores a 3 veces las concentraciones basales; y 2) g Lp -1 (activo) con concentraciones circulantes superiores a 3 veces las concentraciones basales.
En determinadas modalidades descritas en la presente descripción, se proporcionan métodos para modular las concentraciones de hormonas en un sujeto que comprenden la administración de una composición que comprende un compuesto de biguanida, dicha composición se adapta para suministrar dicho compuesto a una o más regiones del intestino de dicho sujeto. En algunas modalidades, la administración de las composiciones del compuesto de biguanida como se proporciona en la presente descripción modula las concentraciones de hormonas circulantes de al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, al menos diez, al menos once, al menos doce, o al menos trece hormonas. En determinadas modalidades, la administración de las composiciones del compuesto de biguanida como se proporciona en la presente descripción aumenta las concentraciones de hormonas circulantes de al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, al menos diez, al menos once, al menos doce, o al menos trece hormonas. En determinadas modalidades, la administración de las composiciones del compuesto de biguanida como se proporciona en la presente descripción disminuye las concentraciones de hormonas circulantes de al menos una, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete hormonas. En algunas modalidades, la administración de composiciones del compuesto de biguanida modula GLP-1. En algunas modalidades, la administración de composiciones del compuesto de biguanida modula GLP-2. En algunas modalidades, la administración de composiciones del compuesto de biguanida modula GIP. En algunas modalidades, la administración de composiciones del compuesto de biguanida modula la oxintomodulina. En algunas modalidades, la administración de composiciones del compuesto de biguanida modula PYY. En algunas modalidades, la administración de composiciones del compuesto de biguanida modula CCK. En algunas modalidades, la administración de biguanida modula la glicentina. En algunas modalidades, la administración de composiciones del compuesto de biguanida modula la insulina. En algunas modalidades, la administración de composiciones del compuesto de biguanida modula el glucagón. En algunas modalidades, la administración de composiciones del compuesto de biguanida modula la grelina. En algunas modalidades, la administración de composiciones del compuesto de biguanida modula la amilina. En algunas modalidades, la administración de composiciones del compuesto de biguanida modula la insulina. En algunas modalidades, la administración de composiciones del compuesto de biguanida modula el péptido C. En algunas modalidades, la administración de composiciones del compuesto de biguanida modula la uroguanilina.
Ensayos Hormonales
En las modalidades, los niveles de hormonas evaluados en asociación con los métodos de la invención, que incluyen, pero no se limitan a, GLP-1, GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY, CCK, glicentina, insulina, glucagón, grelina, amilina, uroguanilina, el péptido C y/o combinaciones de estos, se detectan de acuerdo con métodos estándar descritos en la literatura. Por ejemplo, las proteínas pueden medirse mediante ensayos inmunológicos y los productos de la transcripción mediante técnicas de amplificación de ácidos nucleicos. Los ensayos funcionales descritos en la técnica pueden usarse, además, según sea apropiado. En modalidades, las muestras evaluadas comprenden células cultivadas, muestras de tejido o células del paciente, líquidos corporales del paciente, por ejemplo, sangre o plasma, etcétera. De manera similar, los niveles de analitos (por ejemplo, glucosa, triglicéridos, HDL, LDL, apoB y similares) analizados en asociación con los métodos de la invención se detectan de acuerdo con cualquier método conocido. Por ejemplo, la inmunofluorescencia puede usarse para analizar GLP-1. Las células pueden cultivarse en cubreobjetos recubiertos de matrigel hasta monocapas confluentes en placas de 12 pocillos a 37 °C, pueden fijarse en paraformaldehído al 4 % en solución salina tamponada con fosfato (PBS) e incubarse con antisuero primario (por ejemplo, anti-alfa gustducina de conejo, 1:150; Santa Cruz Biotechnology, y anti-GLP-1 de conejo, Phoenix) durante la noche a 4 °C después de la permeabilización con Triton-X al 0,4 % en PBS durante 10 minutos y el bloqueo durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de tres etapas de lavado con tampón de bloqueo, se aplica el anticuerpo secundario apropiado (inmunoglobulina anticonejo AlexaFluor 488, 1:1000; Molecular Probes) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de tres etapas de lavado, las células pueden fijarse en medio Vectashield y visualizar la inmunofluorescencia.
El ARN de GLP-1 aislado a partir de las células puede evaluarse mediante RT-PCR. El aislamiento de ARN para RT-PCR a partir de las células puede realizarse mediante el uso de una metodología estándar. La reacción de RT-PCR puede realizarse en un volumen de 50 mL en un termociclador Peltier (PTC-225 DNA Engine Tetrad Cycler; MJ Research), mediante el uso de secuencias de cebadores publicadas (Integrated DNA Technologies). La transcripción inversa puede realizarse a 50 °C durante 30 minutos; después de una etapa de activación inicial a 95 °C durante 15 minutos. La PCR puede realizarse mediante la desnaturalización a 94 °C durante 1 minuto, hibridación a 55 °C durante 1 minuto y extensión a 72 °C durante 1 minuto, en 40 ciclos, seguido de una etapa de extensión final a 72 °C durante 10 minutos. Pueden incluirse controles negativos según sea apropiado, por ejemplo, mediante la sustitución de la transcriptasa inversa o el molde omitido por agua. El control puede ser a Rn aislado a partir de, por ejemplo, epitelio lingual de rata. Los productos de PCR pueden separarse en gel de agarosa al 2 % con bromuro de etidio y visualizarse bajo luz ultravioleta.
El radioinmunoensayo (RIA) para GLP-1 total en muestras de sangre de pacientes puede realizarse como se describe en la técnica, por ejemplo, por Laferrere, y otros, 2007, "Incretin Levels and Effect are Markedly Enhanced 1 Month after Roux-en-Y Gastric Bypass Surgery in Obese Patients with Type 2 Diabetes, Diabetes Care 30(7): 1709-1716 (mediante el uso de materiales disponibles comercialmente obtenidos de Phoenix Pharmaceutical, Belmont, CA). Los autores describen las mediciones del efecto de GIP y GLP-1 sobre la secreción de insulina mediante la medición de la diferencia en la secreción de insulina (área bajo la curva o AUC) en respuesta a una prueba de tolerancia a la glucosa oral y a una prueba de glucosa intravenosa isoglucémica.
La medición de concentraciones plasmáticas de GLP-1, GIP, glucagón, insulina, péptido C, péptido pancreático, ácidos grasos no esterificados, anticuerpos contra la descarboxilasa de ácido glutámico y anticuerpos contra los antígenos de los islotes, se describe, por ejemplo, por Toft-Nielsen, y otros, 2001, "Determinants of the Impaired Secretion of Glucagon-Like Peptide-1 in Type 2 Diabetic Patients," J. Clin. End. Met. 86(8):3717-3723. Los autores describen el uso de radioinmunoensayo para GLP-1 para medir las concentraciones plasmáticas de GLP-1-(7-36) amidado, mediante el uso del anticuerpo de código núm. 89390. Este ensayo mide la suma de GLP-1- (7-36) y su metabolito GLP-1-(9-36). Los autores describen la medición de GIP mediante el uso del anticuerpo dirigido al C-terminal código núm. R65 (RIA), que reacciona al 100 % con un GIP humano, pero no con un GIP de 8 kDA.
GLP-1 y PYY pueden evaluarse directamente en el sobrenadante de efluentes venosos como describen, por ejemplo, Claustre, y otros, (1999, "Stimulatory effect of p-adrenergic agonists on ileal L cell secretion and modulation by aadrenergic activation, J. Endocrin. 162:271-8). (Ver, además, Plaisancie' y otros, 1994,"Regulation of glucagon-like peptide-1-(7-36) amide secretion by intestinal neurotransmitters and hormones in the isolated vascularly perfused rat colon,"Endocrinology 135:2398-2403 y Plaisancie' y otros 1995, "Release of peptide YY by neurotransmitters and gut hormones in the isolated, vascularly perfused rat colon,"Scandinavian Journal of Gastroenterology 30:568-574). En este método, el anticuerpo anti-GLP-1 de 199D se usa en una dilución de 1:250000. Este anticuerpo reacciona 100 % con GLP-1-(7-36) amida, 84 % con GLP-1-(1-36) amida, y menos del 0,1 % con GLP-1-(1-37), GLP-1-(7-37), GLP-2, y glucagón. Se analiza PYY con el antisuero PYY anti-porcino A4D a una dilución de 1:800000.
Los métodos para evaluar GLP-1 y GIP también se describen en otras partes de la técnica, por ejemplo, por Jang, y otros, PNAS, 2007.
PYY puede analizarse, además, en sangre mediante el uso de un radioinmunoensayo como se describe, por ejemplo, en Weickert, y otros, 2006, "Soy isoflavones increase preprandial peptide YY (PYY), but have no effect on ghrelin and body weight in healthy postmenopausal women" Journal of Negative Results in BioMedicine, 5:11. La sangre se recolecta en tubos con EDTA enfriados con hielo para el análisis de glucosa, grelina, y PYY. Después de la centrifugación a 1600 g durante 10 minutos a 4 °C, las alícuotas se congelaron inmediatamente a -20 °C hasta su análisis. Todas las muestras de sujetos individuales se midieron en el mismo ensayo. Los autores describieron que la medición de la grelina total inmunorreactiva se midió mediante un radioinmunoensayo disponible comercialmente (Phoenix Pharmaceuticals, Mountain View, CA, EE.UU.). (Ver, además, Weickert, y otros, 2006, "Cereal fiber improves whole-body insulin sensitivity in overweight and obese women," Diabetes Care 29:775-780). El PYY humano total inmunorreactivo se midió mediante un radioinmunoensayo disponible comercialmente (LINCO Research, Missouri, EE.UU.), mediante el uso de PYY bioactivo marcado con I125 como trazador y un antisuero PYY para determinar el nivel de PYY activo mediante la técnica de doble anticuerpo/PEG. El anticuerpo PYY se generó en cobayas y reconoce las formas PYY 1-36 y PYY 3-36 (activa) de PYY humano.
SGLT-1, el transportador de glucosa 1 dependiente del sodio intestinal, es una proteína involucrada en el suministro de glucosa al cuerpo. Se ha informado que se expresa en respuesta al azúcar en la luz del intestino, a través de una vía que involucra a T1R3 (Margolskee, y otros, 2007 "T1R3 and gustducin in gut sense sugars to regulate expression of Na+-glucose cotransporter 1," Proc Natl Acad Sci USA 104, 15075-15080"). La expresión de SGLT-1 puede detectarse como se describe, por ejemplo, por Margolskee, y otros, por ejemplo, mediante el uso de PCR cuantitativa y métodos de transferencia Western conocidos en la técnica. La medición del transporte de glucosa se ha descrito en la literatura, por ejemplo, por Dyer, y otros, 1997, Gut 41:56-9 y Dyer, y otros, 2003, Eur. J. Biochem 270:3377-88. La medición del transporte de glucosa en las vesículas de la membrana del borde en cepillo puede realizarse, por ejemplo, iniciando la absorción de D-glucosa mediante la adición de 100 j l de medio de incubación que contiene NaSCN 100 mM (o KSCN), manitol 100 mM, Hepes/Tris 20 mM (pH 7,4), MgSo4 0,1 mM, NaN30,02 % (peso/volumen) y glucosa D-[U14C] 0,1 mM a BBMV (100 |jg de proteína). La reacción se detiene después de 3 segundos mediante la adición de 1 mL de tampón de parada enfriado con hielo, que contiene KSCN 150 mM, Hepes/Tris 20 mM (pH 7,4), MgSO4 0,1 mM, NaN30,02 % (peso/volumen) y florizina 0,1 mM. Se retira una porción de 0,9 mL de la mezcla de reacción y se filtra al vacío a través de un filtro de acetato/nitrato de celulosa de poros de 0.22-jm (GSTF02500; Millipore, Bedford, MA). El filtro se lava cinco veces con 1 mL de tampón de parada y se mide la radiactividad retenida en el filtro mediante el recuento en líquido de centelleo.
Evaluación del Tratamiento de la Diabetes
El efecto de un tratamiento con compuesto de biguanida de la invención sobre aspectos de la enfermedad diabética puede evaluarse de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica y practicados comúnmente por médicos que tratan a sujetos diabéticos.
La eficacia del tratamiento de la diabetes/síndrome metabólico y las afecciones asociadas a la diabetes con las composiciones y métodos descritos en la presente descripción puede evaluarse mediante el uso de ensayos y metodologías conocidas en la técnica. A modo de ejemplo, la evaluación cuantitativa de la función renal y los parámetros de la disfunción renal son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de ensayos para la determinación de la función/disfunción renal incluyen el nivel de creatinina sérica; tasa de aclaramiento de creatinina; tasa de aclaramiento de cistatina C, aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas, secreción de proteínas en orina de 24 horas; tasa de filtración glomerular (GFR); relación de creatinina a albúmina en orina (ACR); tasa de excreción de albúmina (AER); y biopsia renal.
La evaluación cuantitativa de la función pancreática y los parámetros de disfunción o insuficiencia pancreática también son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de ensayos para la determinación de la función/disfunción del páncreas incluyen la evaluación de las funciones pancreáticas mediante el uso de parámetros biológicos y/o fisiológicos tales como la evaluación del tamaño de los islotes de Langerhans, el crecimiento y/o la actividad secretora, el tamaño de las células beta, el crecimiento y/o la actividad secretora, secreción de insulina y niveles en sangre circulante, niveles de glucosa en sangre, imágenes del páncreas, y biopsia de páncreas, estudios de captación de glucosa mediante prueba de tolerancia a la glucosa oral, evaluación de perfiles de citocinas, análisis de gases en sangre, extensión de la perfusión sanguínea de los tejidos y angiogénesis dentro de los tejidos.
Los ensayos adicionales para el tratamiento de la diabetes y las afecciones asociadas a la diabetes se conocen en la técnica y se contemplan en la presente descripción.
Evaluación del Tratamiento de la Obesidad y los Trastornos Alimentarios
En el tratamiento de la obesidad es conveniente que el peso y/o la grasa se reduzcan en un sujeto. Por reducción de peso se entiende que el sujeto pierde una parte de su peso corporal total durante el curso del tratamiento (ya sea que el curso del tratamiento sea de días, semanas, meses o años). Alternativamente, la reducción de peso puede definirse como una disminución en la proporción de masa grasa con respecto a la masa magra (en otras palabras, el sujeto ha perdido masa grasa, pero mantuvo o ganó masa magra, sin necesariamente una pérdida correspondiente en el peso corporal total). Una cantidad eficaz de un tratamiento con compuesto de biguanida administrada como se describe en la presente descripción es una cantidad eficaz para reducir el peso corporal de un sujeto durante el curso del tratamiento, o alternativamente una cantidad eficaz para reducir el porcentaje de masa grasa del sujeto durante el curso del tratamiento. En determinados casos, el peso corporal del sujeto se reduce, durante el curso del tratamiento, en al menos aproximadamente 1 %, en al menos aproximadamente 5 %, en al menos aproximadamente 10 %, en al menos aproximadamente 15 %, o en al menos aproximadamente 20 %. Alternativamente, el porcentaje de masa grasa del sujeto se reduce, durante el curso del tratamiento, en al menos 1 %, al menos 5 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, o al menos 25 %.
El peso corporal total y el contenido de grasa pueden medirse al final del período dietético. En ratas, un método usado con frecuencia para determinar la grasa corporal total es extraer quirúrgicamente y pesar la almohadilla de grasa retroperitoneal, un cuerpo de grasa ubicado en el retroperitoneo, el área entre la pared abdominal posterior y el peritoneo parietal posterior. Se considera que el peso de la almohadilla está directamente relacionado con el porcentaje de grasa corporal del animal. Dado que la relación entre el peso corporal y la grasa corporal en ratas es lineal, los animales obesos tienen un porcentaje correspondientemente más alto de grasa corporal y del peso de la almohadilla de grasa retroperitoneal.
En los métodos para tratar, reducir, o prevenir las adicciones por los alimentos en un sujeto como se describe en la presente descripción, las adicciones por los alimentos pueden medirse mediante el uso de un cuestionario, ya sea conocido en la técnica o creado por la persona que estudia las adicciones por los alimentos. Tal cuestionario clasificaría preferentemente el nivel de adicción a los alimentos en una escala numérica, en la que el sujeto marca 0 si no tiene adicción a los alimentos y marca 10 (si es en una escala del 1 al 10) si el sujeto tiene una grave adicción a los alimentos.
Preferentemente, el cuestionario incluiría, además, preguntas sobre a qué tipos de alimentos el sujeto es adicto.
Los atracones pueden determinarse o medirse mediante un cuestionario y una Escala de Atracones (BES). La gravedad de los atracones puede dividirse en tres categorías (leve, moderada y grave) según la puntuación total de la BES (calculada mediante la suma de las puntuaciones de cada elemento individual). Por consiguiente, en la presente descripción se describen métodos para reducir la puntuación de la BES de un sujeto que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite un tratamiento con el compuesto de biguanida en una cantidad eficaz para reducir la puntuación de la BES del sujeto. En algunas modalidades, la administración de un tratamiento con compuesto de biguanida cambia la categoría de la BES del sujeto, por ejemplo, de grave a moderada, de grave a leve, o de moderada a leve.
Evaluación Previa al Tratamiento del Perfil Hormonal del Paciente
En algunas modalidades, los pacientes se evalúan previamente para la expresión de hormonas metabólicas mediante el uso de los métodos descritos en la presente descripción. La terapia proporcionada al individuo puede, por lo tanto, dirigirse a sus necesidades específicas. En las modalidades, el perfil hormonal de un paciente se evalúa previamente y, en dependencia de los cambios que el médico desee afectar, se administra una determinada combinación de compuesto de biguanida/metabolito. El proceso de evaluación puede repetirse y el tratamiento puede ajustarse en consecuencia en cualquier momento durante o después del tratamiento.
Definiciones
"Receptor quimiosensorial", como se usa en la presente descripción, se incluye, por ejemplo, los receptores acoplados a proteína G (GPCR) que se expresan en el tracto gastrointestinal de un sujeto. Los receptores quimiosensoriales incluyen la familia de receptores gustativos y se clasifican, además, de acuerdo a sus características gustativas. Ellos incluyen receptores dulces, receptores umami (también conocidos como receptores de alimentos sabrosos), receptores amargos, receptores de grasas, receptores de ácidos biliares, receptores salados, y receptores ácidos. Un receptor quimiosensorial puede ser cualquier receptor asociado con la sensación quimiosensorial o la transducción de señales activada por ligando quimiosensorial, por ejemplo, a través de receptores gustativos o receptores relacionados con el gusto presentes en las papilas gustativas, el tracto gastrointestinal, etcétera.
"Actividad" o "efectos funcionales" en el contexto de los ligandos y ensayos descritos para evaluar compuestos que modulan un receptor quimiosensorial, por ejemplo, potencian la transducción de señales mediada por un miembro de la familia de receptores quimiosensoriales tales como dulce, umami, amargo, graso, ácido biliar, ácido o salado, los efectos funcionales o actividad del receptor, incluye la determinación de cualquier parámetro que esté directa o indirectamente bajo la influencia del receptor quimiosensorial particular. Esto incluye, sin ninguna limitación, la unión de ligando, cambios en el flujo de iones, potencial de membrana, flujo de corriente, transcripción, unión a proteína G, fosforilación o desfosforilación de GPCR, transducción de señales, interacciones receptor-ligando, concentraciones de segundo mensajero (por ejemplo, cAMP, cGMP, IP3, o Ca2 intracelular), in vitro, in vivo, y ex vivo y además incluye otros efectos fisiológicos tales como aumentos o disminuciones de la liberación de neurotransmisores u hormonas y la medición de los efectos fisiológicos posteriores de tal liberación.
El término "determinación del efecto funcional" o "actividad" del receptor se refiere a los ensayos para un compuesto que aumenta o disminuye un parámetro que está indirectamente o directamente bajo la influencia de un receptor quimiosensorial, por ejemplo, efectos funcionales, físicos y químicos. Tales parámetros incluyen, además, la secreción de hormonas tales como GIP, GLP-1, GLP-2, oxintomodulina, insulina, glucagón, péptido C de insulina, péptido YY, y CCK. Tales efectos funcionales pueden medirse mediante cualquier medio conocido por los expertos en la técnica, por ejemplo, cambios en las características espectroscópicas (por ejemplo, fluorescencia, absorbancia, índice de refracción), hidrodinámicas (por ejemplo, forma), cromatográficas o propiedades de solubilidad, pinzamiento en parche, colorantes sensibles al voltaje, corrientes de células completas, eflujo de radioisótopos, marcadores inducibles, receptor quimiosensoriales de ovocitos, por ejemplo, expresión del gen T1R; receptor quimiosensorial de células de cultivo de tejidos, por ejemplo, expresión de T1R; activación transcripcional del receptor quimiosensorial, por ejemplo, genes T1R; ensayos de unión de ligandos; cambios de voltaje, potencial de membrana y conductancia; ensayos de flujo de iones; cambios en segundos mensajeros intracelulares tales como cAMP, cGMP y trifosfato de inositol (IP3); cambios en los niveles de calcio intracelular; liberación de neurotransmisores, y similares. Además, se incluyen ensayos para determinar aumentos o disminuciones en la secreción y/o actividad de hormonas o neurotransmisores. Los cambios en la secreción y/o actividad de hormonas o neurotransmisores pueden determinarse, además, indirectamente mediante los efectos fisiológicos provocados por cambios en la secreción de hormonas o neurotransmisores. Los parámetros funcionales y físicos que pueden usarse para determinar el efecto funcional o la actividad del receptor incluyen, pero no se limitan a, supresión del apetito y pérdida de peso.
Los ligandos del receptor quimiosensorial incluyen ligandos del receptor quimiosensorial metabolizados que pueden metabolizarse como fuente de energía, por ejemplo, alimentos o metabolitos, así como también ligandos del receptor quimiosensorial no metabolizados que no se metabolizan como fuente de energía, por ejemplo, saborizantes. El término ligandos de receptores quimiosensoriales no metabolizados, como se usa en la presente descripción, incluye ligandos de receptores quimiosensoriales que se metabolizan en un pequeño grado, pero no se metabolizan sustancialmente. Es decir, el ligando del receptor quimiosensorial no metabolizado incluye ligandos que tienen un valor calórico insignificante. Los ligandos de los receptores quimiosensoriales incluyen agonistas, antagonistas, modificadores, y potenciadores, así como también otros compuestos que modulan los receptores quimiosensoriales. Se conocen en la técnica muchos ligandos de receptores quimiosensoriales y se han informado en la literatura.
"Saborizantes", como se usa en la presente descripción, se refiere a cualquier ligando que induzca un sabor o gusto en un sujeto, que incluye dulce, ácido, salado, amargo, umami y otros. Los saborizantes, además, generalmente no se metabolizan en el sentido de que no tienen un valor calórico significativo.
"Metabolitos", como se usa en la presente descripción, son ligandos de receptores quimiosensoriales metabolizados tales como, por ejemplo, glucosa, sales de glutamato, ácidos grasos y ácidos biliares. En determinados aspectos, los metabolitos pueden derivarse de una fuente de alimento. Los metabolitos pueden administrarse como parte de una composición de ligando de receptor quimiosensorial o por separado.
Los antagonistas/inhibidores son compuestos que, por ejemplo, se unen, bloquean parcial o totalmente la estimulación, disminuyen, previenen, retrasan la activación, inactivan, desensibilizan, o regulan negativamente el receptor quimiosensorial y/o la transducción del gusto. Los agonistas/activadores son compuestos que, por ejemplo, se unen, estimulan, aumentan, abren, activan, facilitan, potencian la activación, sensibilizan, o regulan positivamente la transducción de señales del receptor quimiosensorial.
Los modificadores incluyen compuestos que, por ejemplo, alteran, directa o indirectamente, la actividad de un receptor o la interacción de un receptor con sus ligandos, por ejemplo, ligandos de receptor, compuestos de biguanida, y opcionalmente, se unen o interactúan con activadores o inhibidores; Proteínas G; quinasas (por ejemplo, homólogos de la rodopsina quinasa y quinasas del receptor beta adrenérgico que están implicadas en la desactivación y desensibilización de un receptor); y detienen, lo que también desactivan y desensibilizan los receptores. Los modificadores incluyen versiones modificadas genéticamente de receptores quimiosensoriales, por ejemplo, miembros de la familia T1R, por ejemplo, con actividad alterada, así como también, ligandos, antagonistas, agonistas, moléculas químicas pequeñas de origen natural y sintético, y similares. En la presente invención, esto incluye, sin ninguna limitación, ligandos de receptores dulces, ligandos de receptores umami, ligandos de receptores amargos, ligandos de ácidos grasos, ligandos de receptores biliares (agonistas o antagonistas). Los modificadores incluyen, además, compuestos que se unen alostéricamente a un receptor y cambian la actividad del receptor. Los modificadores incluyen, además, potenciadores. En dependencia de la estructura, propiedades funcionales y de actividad, los modificadores pueden mejorar, potenciar, inducir y/o bloquear la actividad fisiológica de otros ligandos de receptores quimiosensoriales.
Los potenciadores, como se usan en la presente descripción, son un tipo de modificador y se refieren a ligandos de receptor quimiosensorial que mejoran, potencian o multiplican el efecto de otro ligando de receptor quimiosensorial. Por ejemplo, un potenciador del receptor dulce puede aumentar o multiplicar el dulzor de una composición de ligando del receptor quimiosensorial, cuando se usa en combinación con un ligando del receptor dulce (por ejemplo, un edulcorante, tal como sacarosa, fructosa, glucosa, sacarina, aspartamo, sucralosa, etcétera). Mientras que un potenciador del receptor dulce puede o no tener propiedades dulces en algunas combinaciones cuando se usa en ausencia de un ligando de receptor dulce, la mejora del receptor dulce ocurre cuando el potenciador del receptor dulce se usa en combinación con otro ligando del receptor dulce, con el resultado de que, el dulzor resultante percibido en un sujeto es mayor que los efectos aditivos atribuibles a las propias propiedades dulces del potenciador del receptor dulce (si las hubiera), más el dulzor atribuible a la presencia del ligando del receptor dulce.
Los términos "tracto gastrointestinal" e "intestino", como se usan en la presente descripción, se refieren al estómago y a los intestinos. El intestino "delgado" o "superior" incluye el duodeno, yeyuno e íleon y el intestino "grueso" o "inferior" incluye el ciego, el colon y el recto. "Más allá del estómago" se refiere a los intestinos delgado y grueso.
"Tratar" o "tratamiento" de cualquier afección, enfermedad o trastorno se refiere, en algunas modalidades, a mejorar la enfermedad, trastorno o afección (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad, trastorno o afección, o al menos uno de los síntomas clínicos de esta). En otras modalidades, "tratar" o "tratamiento" se refieren a mejorar al menos un parámetro físico, que puede o no ser discernible por el sujeto, que incluye los parámetros físicos que son indeseados pero que no son clínicamente significativos. Aún en otras modalidades, "tratar" o "tratamiento" se refiere a inhibir la enfermedad, trastorno o afección, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambos. Aún en otras modalidades, "tratar" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retrasar la aparición de la enfermedad, trastorno o afección.
"Cantidad con eficacia terapéutica" o "cantidad eficaz" significa la cantidad de una composición, compuesto, terapia o evolución de tratamiento que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, trastorno, o afección, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad, trastorno, o afección. La "cantidad con eficacia terapéutica" variará en dependencia de la composición, el compuesto, la terapia, la evolución del tratamiento, la enfermedad, trastorno, o afección, y su gravedad y la edad, peso, etcétera, del sujeto a tratar.
Cuando los compuestos (por ejemplo, los compuestos de las fórmulas I-IV así como también otros compuestos que tienen una estructura química descrita) descritos en la presente descripción incluyen uno o más centros quirales, la estereoquímica de tales centros quirales puede estar independientemente en la configuración R o S, o una mezcla de las dos. Los centros quirales pueden designarse, además, como R o S o R, S o, d,D, 1,L o, d,l, D,L. En consecuencia, la amida, guanidina, biguanida y compuestos heterocíclicos relacionados de la invención, si pueden estar presentes en forma ópticamente activa, pueden estar presentes en forma de una mezcla racémica de enantiómeros, o en forma de cualquiera de los enantiómeros separados en forma sustancialmente aislada y purificada, o como una mezcla que comprende cualquier proporción relativa de los enantiómeros.
Cuando la amida, guanidina, biguanida y compuestos heterocíclicos relacionados de la invención, si pueden estar presentes en formas geométricamente isoméricas aproximadamente, por ejemplo, del enlace guanida, entonces pueden estar presentes en forma de una mezcla de isómeros geométricos que comprenden cualquiera de las proporciones relativas de los isómeros, o en algunos casos en forma de cualquiera de los isómeros geométricos separados en forma sustancialmente aislada y purificada.
Cuando los compuestos (por ejemplo, los compuestos de las fórmulas I-IV; así como también otros compuestos que tienen una estructura química descrita) descritos en la presente descripción incluyen uno o más dobles enlaces aislados o conjugados linealmente, la geometría alrededor de tales dobles enlaces puede ser independientemente cis/trans, Mezcla E/Z o un isómero geométrico E o Z de estos.
"Alquilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente saturado de cadena lineal o ramificada. A modo de ejemplo, la cadena de hidrocarburos puede tener de uno a veinte carbonos, de uno a dieciséis carbonos, de uno a catorce carbonos, de uno a doce carbonos, de uno a diez carbonos, de uno a ocho carbonos, de uno a seis carbonos, de uno a cuatro carbonos etcétera. "Alquilo inferior" puede referirse a alquilos que tienen, por ejemplo, de uno a seis carbonos, de uno a cuatro carbonos, etcétera. En determinados ejemplos, un alquilo de cadena lineal puede tener de uno a seis átomos de carbono y un alquilo ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo (que incluye todas las formas isoméricas), pentilo (que incluye todas las formas isoméricas), y similares. "Me" significa metilo, "Et" significa etilo, e "iPr" significa isopropilo.
"Arilo" significa un radical hidrocarbonado aromático monocíclico o bicíclico monovalente, por ejemplo, que tiene de 6 a 20 o de 6 a 10 átomos en el anillo, por ejemplo, fenilo o naftilo.
"Alquilarilo" significa un radical -(alquileno)-R donde R es arilo como se definió anteriormente.
"Cicloalquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente saturado o parcialmente saturado cíclico (o un radical alicíclico). A modo de ejemplo, el cicloalquilo puede tener de tres a veinte átomos de carbono, de tres a dieciséis átomos de carbono, de tres a catorce átomos de carbono, de tres a doce átomos de carbono, de tres a diez átomos de carbono, de tres a ocho átomos de carbono, de tres a seis átomos de carbono, etcétera, en donde uno o dos átomos de carbono pueden reemplazarse por un grupo oxo, por ejemplo, admantanilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, indanilo y similares.
"Alquilcicloalquilo" significa un radical -(alquileno)-R donde R es cicloalquilo como se definió anteriormente; por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentiletilo, o ciclohexilmetilo, y similares.
"Heterociclilo" o "heterocicloalquilo" significa un grupo monocíclico monovalente saturado o insaturado, en el que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos seleccionados a partir de N, O, o S, los átomos restantes del anillo son C. El anillo heterociclilo se condensa opcionalmente con un (uno) anillo arilo o heteroarilo como se definió en la presente descripción. El anillo heterociclilo condensado con arilo monocíclico o anillo heteroarilo también se denomina en esta Solicitud anillo "heterociclilo bicíclico". Adicionalmente, uno o dos átomos de carbono del anillo del heterociclilo pueden reemplazarse opcionalmente por un grupo -CO. Más específicamente, el término heterociclilo incluye, pero no se limita a, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, morfolino, piperazino, tetrahidropiranilo, tiomorfolino, y similares. Cuando el anillo heterociclilo está insaturado, puede contener uno o dos dobles enlaces en el anillo. Cuando el grupo heterociclilo contiene al menos un átomo de nitrógeno, se denomina en la presente descripción, además, heterocicloamino y es un subconjunto del grupo heterociclilo. Cuando el grupo heterociclilo es un anillo saturado y no está condensado con un anillo arilo o heteroarilo como se indicó anteriormente, se denomina en la presente descripción, además, heterociclilo monocíclico saturado.
"Alquilheterocicloalquilo" significa un radical -(alquileno)-R donde R es un anillo heterociclilo como se definió anteriormente, por ejemplo, tetrahidrofuranilmetilo, piperazinilmetilo, morfoliniletilo, y similares.
"Heteroarilo" significa un radical aromático monocíclico o bicíclico monovalente, donde uno o más, preferentemente uno, dos, o tres, átomos del anillo son heteroátomos seleccionados a partir de N, O, o S, los átomos restantes del anillo son carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, furanilo, indolilo, isoindolilo, oxazolilo, isoxazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, y similares.
"Oxo" o "carbonilo" significa grupo =(O) o grupo C=O, respectivamente.
El término "sustituido" significa que el grupo de referencia se sustituye con uno o más grupos adicionales seleccionados individual e independientemente a partir de los grupos descritos en la presente descripción. En algunas modalidades, un sustituyente opcional se selecciona a partir de oxo, halógeno, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, alquilo (que incluye alquilo de cadena lineal, ramificada y/o insaturado), cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, fluoroalquilo, heteroalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi, -S-alquilo, -S(O)2-alquilo, -CONH((alquilo sustituido o no sustituido) o (fenil sustituido o no sustituido)), -CON(H o alquilo)2, -OCON (alquilo sustituido o no sustituido)2, - NHCONH((alquilo sustituido o no sustituido) o (fenilo sustituido o no sustituido)), - NHCOalquilo, -N(alquilo sustituido o no sustituido)CO(alquilo sustituido o no sustituido), -NHCOO(alquilo sustituido o no sustituido), -C(OH)(alquilo sustituido o no sustituido)2 y -C(NH2)(alquilo sustituido o no sustituido)2. En algunas modalidades, a modo de ejemplo, se selecciona un sustituyente opcional a partir de oxo, flúor, cloro, bromo, yodo, -CN, -NH2, -OH, - NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, - CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, - OCH(CH3)2, -OCF3, - OCH2CF3, - S(O)2-CH3, -CONH2, -CONHCH3, -NHCONHCH3, - COCH3, -COOH y similares. En algunas modalidades, los grupos sustituidos se sustituyen con uno, dos o tres de los grupos anteriores. En algunas modalidades, los grupos sustituidos se sustituyen con uno o dos de los grupos anteriores. En algunas modalidades, los grupos sustituidos se sustituyen con uno de los grupos anteriores. Además, a menos que se indique lo contrario, una fórmula con enlaces químicos mostrados solo como líneas continuas y no como cuñas o líneas discontinuas contempla cada isómero posible, por ejemplo, cada enantiómero y diastereómero, y una mezcla de isómeros, tales como mezclas racémicas o escalémicas.
En algunas modalidades, un compuesto de la descripción (por ejemplo, compuestos de la Fórmula I) está presente en una composición como una sal. En algunas modalidades, las sales se obtienen mediante la reacción de un compuesto de la descripción con ácidos. En algunas otras modalidades, las sales aceptables farmacéuticamente se obtienen mediante la reacción de un compuesto de la descripción con una base. En otras modalidades, los compuestos se usan en forma de ácido libre o de base libre en la fabricación de las composiciones descritas en la presente descripción. El tipo de sales incluye, pero no se limita a: (1) sales de adición de ácido, formadas mediante la reacción de la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico aceptable farmacéuticamente, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, y similares; o con un ácido orgánico, tal como por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, ácido butírico, ácido fenilacético, ácido fenilbutírico, ácido valproico y similares; (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto parental se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino (por ejemplo, litio, sodio, potasio), un ion alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio o calcio), o un ion de aluminio. En algunos casos, el compuesto de biguanida descrito en la presente descripción se hace reaccionar con una base orgánica, tal como, pero sin limitarse a, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)metilamina. En otros casos, los compuestos descritos en la presente descripción forman sales con aminoácidos tales como, pero no limitados a, arginina, lisina y similares. Las bases inorgánicas aceptables que se usan para formar sales con compuestos que incluyen un protón ácido, incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, y similares.
El término "aminoácido" incluye uno cualquiera de los veinte aminoácidos de origen natural o la forma D de cualquiera de los aminoácidos de origen natural. Además, el término "aminoácido" también incluye otros aminoácidos de origen no natural además de los D-aminoácidos, que son equivalentes funcionales de los aminoácidos de origen natural. Tales aminoácidos de origen no natural incluyen, por ejemplo, norleucina ("Nle"), norvalina ("Nva"), L- o D-naftalanina, ornitina ("Orn"), homoarginina (homoArg) y otros bien conocidos en la técnica de los péptidos, tales como los descritos en M. Bodanzsky, "Principles of Peptide Synthesis," 1ra y 2da edición revisada, Springer-Verlag, Nueva York, NY, 1984 y 1993, y Stewart and Young, "Solid Phase Peptide Synthesis," 2da Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, Ill., 1984.
Los aminoácidos y análogos de aminoácidos pueden adquirirse comercialmente (Sigma Chemical Co.; Advanced Chemtech) o sintetizarse mediante el uso de métodos conocidos en la técnica.
En el alcance de las modalidades, los compuestos descritos en la presente descripción (por ejemplo, los compuestos de la fórmula I) incluyen formas adicionales de los compuestos tales como sales, solvatos (que incluye los hidratos), fases amorfas, formas parcialmente cristalinas y cristalinas (que incluyen todos los polimorfos), profármacos, metabolitos, N-óxidos, epímeros, epímeros puros, mezclas de epímeros, enantiómeros marcados isotópicamente, que incluye, pero no se limita a, enantiómeros únicos y diastereómeros enantioméricos, compuestos meso, estereoisómeros, mezclas racémicas y mezclas diasteroisoméricas aceptables farmacéuticamente. Los compuestos descritos en la presente descripción que tienen uno o más dobles enlaces incluyen isómeros cis/trans, isómeros E/Z e isómeros geométricos. Los compuestos descritos en la presente descripción pueden prepararse como sales aceptables farmacéuticamente formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto parental se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo, o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica. Además, las formas de sal de los compuestos descritos pueden prepararse mediante el uso de sales de los materiales de partida o intermedios.
En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente descripción incluyen formas de adición de disolvente o formas cristalinas de estos, particularmente solvatos o polimorfos. Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente y pueden formarse durante el proceso de cristalización con disolventes aceptables farmacéuticamente tales como agua, etanol, y similares. Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua, o los alcoholatos se forman cuando el disolvente es alcohol.
En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente descripción poseen uno o más estereocentros y cada centro existe independientemente en la configuración R o S. Los compuestos presentados en la presente descripción incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas, así como también las mezclas apropiadas de estas.
En algunas modalidades, los sitios en los compuestos descritos en la presente descripción son susceptibles a diversas reacciones metabólicas. Por lo tanto, la incorporación de sustituyentes apropiados en los lugares de las reacciones metabólicas reducirá, minimizará o eliminará las vías metabólicas. En modalidades específicas, el sustituyente apropiado para disminuir o eliminar la susceptibilidad del anillo aromático a reacciones metabólicas es, solo a modo de ejemplo, un halógeno, deuterio o un grupo alquilo.
En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente descripción están marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en las diversas fórmulas y estructuras presentadas en la presente descripción, excepto por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra normalmente en la naturaleza. En algunas modalidades, uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con deuterio. En algunas modalidades, los sitios metabólicos de los compuestos descritos en la presente descripción están deuterados. En algunas modalidades, la sustitución con deuterio proporciona determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, tal como, por ejemplo, una vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos. En toda la especificación, los grupos y sustituyentes de estos pueden ser elegidos por un experto en la técnica para proporcionar porciones y compuestos estables.
Ejemplos
Ejemplo 1
Composición de metformina ilustrativa y su administración.
Figure imgf000057_0001
Una única forma de dosificación sólida oral (por ejemplo, comprimido, píldora, cápsula y similares) incluye los componentes enumerados. Una dosis única para administración es un conjunto de 4 unidades de la forma de dosificación sólida oral (por ejemplo, 4 comprimidos o 4 cápsulas). Cada una de las 4 unidades contiene componentes activos idénticos; sin embargo, cada unidad individual se formula para su liberación a un pH diferente: pH 5,5, pH 6,0 o pH 6,5. Una unidad libera aproximadamente el 20 % de sus componentes en aproximadamente 15 a aproximadamente 60 minutos después de encontrar un pH intestinal de aproximadamente 5,5, y libera el 80 % restante de sus componentes en aproximadamente 2 horas. Otra unidad libera aproximadamente el 20 % de sus componentes en aproximadamente 15 a aproximadamente 60 minutos después de encontrar un pH intestinal de aproximadamente 6,0, y libera el 80 % restante de sus componentes en aproximadamente 4 horas. Una tercera unidad libera aproximadamente el 20 % de sus componentes en aproximadamente 15 a aproximadamente 60 minutos después de encontrar un pH intestinal de aproximadamente 6,5 y libera el 80 % restante de sus componentes en aproximadamente 4 horas. Una cuarta unidad libera aproximadamente el 20 % de sus componentes en aproximadamente 15 a aproximadamente 60 minutos después de encontrar un pH intestinal de aproximadamente 6,0, y libera el 80 % restante de sus componentes en aproximadamente 7 horas. La dosificación dos veces al día se produce a la hora de las comidas, típicamente, en el desayuno o en la primera comida del día y en la cena o en la tercera comida del día.
Comprimido bicapa de la Composición A
La biguanida o el compuesto heterocíclico relacionado de la Composición A (metformina) se formulan en núcleos de comprimidos bicapa con los excipientes como se indica en la siguiente tabla (expresados en unidades proporcionales).
Figure imgf000058_0003
La columna de IR de la tabla anterior se refiere al 20 % de la masa del comprimido bicapa que libera su contenido en aproximadamente 15 a aproximadamente 60 minutos. CR2, CR4, y CR7 se refieren al 80 % restante de los componentes que se liberan durante aproximadamente 2, 4 o 7 horas. Un núcleo del comprimido bicapa tiene un compuesto IR y uno de los componentes CR, CR4 o CR7. La pureza de todos los ingredientes es > 99,8 % y las concentraciones de todas las impurezas para todos los ingredientes están significativamente por debajo de los límites establecidos en las directrices de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH).
Los núcleos de los comprimidos bicapa se recubren con las siguientes composiciones de recubrimiento para su liberación en el pH indicado en la siguiente tabla (expresado en unidades proporcionales).
Figure imgf000058_0002
Ejemplo 2
Composición de metformina ilustrativa combinada con ligandos de receptores quimiosensoriales adicionales y su administración.
Figure imgf000058_0001
Una única forma de dosificación sólida oral (por ejemplo, comprimido, píldora, cápsula, y similares) incluye los componentes enumerados. Una dosis única para administración es un conjunto de 4 unidades de la forma de dosificación sólida oral (por ejemplo, 4 comprimidos o 4 cápsulas). Cada una de las 4 unidades contiene componentes activos idénticos; sin embargo, cada unidad individual se formula para su liberación a un pH diferente: pH 5,5, pH 6,0 o pH 6,5. Una unidad libera aproximadamente el 20 % de sus componentes en aproximadamente 15 a aproximadamente 60 minutos después de encontrar un pH intestinal de aproximadamente 5,5, y libera el 80 % restante de sus componentes en aproximadamente 2 horas. Otra unidad libera aproximadamente el 20 % de sus componentes en aproximadamente 15 a aproximadamente 60 minutos después de encontrar un pH intestinal de aproximadamente 6,0, y libera el 80 % restante de sus componentes en aproximadamente 4 horas. Una tercera unidad libera aproximadamente el 20 % de sus componentes en aproximadamente 15 a aproximadamente 60 minutos después de encontrar un pH intestinal de aproximadamente 6,5 y libera el 80 % restante de sus componentes en aproximadamente 4 horas. Una cuarta unidad libera aproximadamente el 20 % de sus componentes en aproximadamente 15 a aproximadamente 60 minutos después de encontrar un pH intestinal de aproximadamente 6,0, y libera el 80 % restante de sus componentes en aproximadamente 7 horas. La dosificación dos veces al día se produce a la hora de las comidas, típicamente, en el desayuno o en la primera comida del día y en la cena o en la tercera comida del día.
Comprimido bicapa de la Composición B
Los ligandos del receptor quimiosensorial de la Composición B (Rebaudiósido A, esteviósido, sucralosa, Metformina HCl y L-glutamina) se formulan en núcleos de comprimidos bicapa con los excipientes como se indica en la siguiente tabla (expresados en unidades proporcionales).
Figure imgf000059_0003
La columna de IR de la tabla anterior se refiere al 20 % de la masa del comprimido bicapa que libera su contenido en aproximadamente 15 a aproximadamente 60 minutos. CR2, CR4, y CR7 se refieren al 80 % restante de los componentes que se liberan durante aproximadamente 2, 4 o 7 horas. Un núcleo del comprimido bicapa tiene un compuesto IR y uno de los componentes CR, CR4 o CR7. Con la excepción del esteviósido (pureza >90), la pureza de todos los ingredientes es >99,8 % y las concentraciones de todas las impurezas para todos los ingredientes están significativamente por debajo de los límites establecidos en las directrices de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH).
Los núcleos de los comprimidos bicapa se recubren con las siguientes composiciones de recubrimiento para su liberación en el pH indicado en la siguiente tabla (expresado en unidades proporcionales).
Figure imgf000059_0001
Ejemplo 3
Composición ilustrativa de comprimidos bicapa de metformina y su administración.
Figure imgf000059_0002
La biguanida o el compuesto heterocíclico relacionado de la Composición C (metformina) se formula en núcleos de comprimidos bicapa con los excipientes como se indica en la siguiente tabla (expresados en unidades proporcionales).
Figure imgf000060_0002
La columna de IR de la tabla anterior se refiere al componente de liberación inmediata del comprimido bicapa que libera su contenido (metformina 20 %) en aproximadamente 15 a aproximadamente 60 minutos. CR4 se refiere al 80 % restante de la metformina que se libera durante aproximadamente 4 horas. La pureza de todos los ingredientes es >99,8 % y las concentraciones de todas las impurezas para todos los ingredientes están significativamente por debajo de los límites establecidos en las directrices de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH).
Tanto los núcleos de los comprimidos de liberación inmediata como los de liberación prolongada del comprimido bicapa se recubren con una de las siguientes composiciones de recubrimiento para su liberación en el pH indicado en la siguiente tabla (expresado en unidades proporcionales).
Figure imgf000060_0001
Ejemplo 4
La absorción plasmática de metformina es innecesaria para la producción enteroendocrina de PYY, GLP-1A Y GLP-1T y la reducción de glucosa e insulina
Ejemplo 4.1 Materiales y métodos
Población: Aproximadamente 18 sujetos masculinos y femeninos idóneos, de 18 a 65 años de edad, con un BMI de 25,0 a 35,0 kg/m2, se aleatorizaron en este estudio. Para ser idóneo, cada sujeto cumplió, además, con los siguientes criterios: (a) no estaba amamantando; (b) tuvo un resultado negativo en la prueba de embarazo (gonadotropina coriónica humana, subunidad beta); (c) quirúrgicamente estéril, posmenopáusica o, si está en edad fértil, practicó un método anticonceptivo adecuado durante todo el estudio; (d) se sometió a un examen físico sin anomalías clínicamente significativas, que incluyen, pero no se limitan a, las siguientes afecciones: (i) Enfermedad hepática; (ii) Enfermedad renal; (iii) enfermedad gastrointestinal; (iv) Trastorno endocrino, que incluye la diabetes; (v) Enfermedad cardiovascular; (vi) Trastorno convulsivo; (vii) Trasplante de órganos; y (viii) Infección crónica; y (e) capacidad para comprender y voluntad de adherirse a los requisitos del protocolo.
Formulaciones
Una formulación de metformina que resulta en la absorción plasmática, EFB0026, (500 mg de metformina, sin recubrimiento; etiquetada como "Metformina" en las figuras) y una formulación de metformina que minimiza la absorción plasmática, EFB0027, (500 mg de metformina con recubrimiento entérico pH 6,5; etiquetada "Re-Metformina" en las figuras) se suministraron en el sitio como comprimidos a granel empaquetados en contenedores con tapón de rosca etiquetados con el número de contenedor y el número del lote. Todos los medicamentos del estudio se almacenaron en condiciones frías y secas como se indica en la etiqueta, y se usaron solo según las indicaciones del personal del estudio.
Administración
La medicación del estudio se dispensó por un farmacéutico o personal del sitio del estudio, sin cegamiento, de acuerdo con un esquema de aleatorización en las Consultas 2 y 4. Al final de las Consultas 2 y 4, a los sujetos se les dio de alta de la clínica con los medicamentos del estudio asignados y con instrucciones para la autoadministración hasta que regresaran para su próxima consulta del estudio (Consulta 3 o 5).
La medicación del estudio se administró por vía oral en comprimidos intactos (tragados enteros, sin masticar ni triturar) y con agua. La primera dosis y las dos últimas dosis de la medicación del estudio para cada período de tratamiento se administraron a los sujetos por personal calificado del sitio del estudio (primera dosis en las Consultas 2 y 4, y las últimas dos dosis en las Consultas 3 y 5). Los sujetos se autoadministraron los medicamentos del estudio asignados de acuerdo con las instrucciones hasta que regresaron para su próxima consulta del estudio (Consulta 3 o 5).
El personal del sitio del estudio se puso en contacto con los sujetos por teléfono el segundo día de la dosificación de cada período de tratamiento para evaluar el cumplimiento terapéutico y los eventos adversos a través de preguntas indirectas. Si el sujeto estaba experimentando síntomas gastrointestinales significativos, a criterio del Investigador, se les indicó a los sujetos que no aumentaran la dosis. Las instrucciones para la autoadministración de los medicamentos del estudio fueron las siguientes:
• Tome un comprimido por vía oral con un poco de agua esta noche antes de acostarse, una mañana por la mañana y otra mañana por la noche antes de acostarse.
• El personal del sitio del estudio lo llamará mañana (Día 2) para recordarle que aumente su dosis para el día siguiente (Día 3) a dos comprimidos por la mañana y dos comprimidos antes de acostarse y, para el día siguiente (Día 4), dos comprimidos en la mañana antes de regresar más tarde ese día para su próxima consulta
• Cuando tome sus comprimidos, tráguelos enteros por la boca con agua, y no los triture ni los mastique.
Los procedimientos realizados durante el estudio se enumeran en las siguientes tres tablas más abajo.
Figure imgf000062_0001
Prueba de tolerancia después de las comidas en la Consulta 2 y en la Consulta 4. Dosis de la noche el Día 4 y dosis matutina el Día 5 en la Consulta 3 y en la Consulta 5.
Tabla 2: Programa de Desayuno Estandarizado y Perfil de Muestreo de Sangre en la Consulta 2 y en la Consulta 4
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Tabla 3: Esquema de Dosificación del Día 5, Desayuno Estandarizado y Perfil de Muestreo de Sangre en la Consulta 3 y en la Consulta 5
Figure imgf000063_0002
(continuación)
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Procedimientos del Estudio
Consulta 1 Procedimientos de Selección
En la Consulta 1, los sujetos llegaron a la clínica después de ayunar durante la noche durante al menos 8 horas y se realizaron los siguientes procedimientos:
Se obtuvo el formulario del consentimiento informado firmado
Se evaluó la idoneidad de los sujetos en base a los criterios de inclusión y exclusión.
Se tomó el historial médico completo, que incluye el estado menopáusico (mujeres).
Se revisaron los medicamentos concomitantes
Se realizó examen físico
Se midieron el peso corporal y la altura.
Se midieron los signos vitales (presión arterial sistólica y diastólica sentado, frecuencia cardíaca y temperatura corporal).
Se recolectó la muestra de sangre (muestras en ayunas) para química clínica y hematología.
Se recolectó la orina para análisis de orina
Para las mujeres en edad fértil, se realizó una prueba de embarazo en suero u orina.
Los individuos se descalificaron si los resultados de cualquier prueba de laboratorio son anormales y clínicamente significativos de acuerdo con el criterio del investigador o los monitores médicos. Las personas con una prueba anormal pueden evaluarse nuevamente para su inclusión en el estudio dentro de las 2 semanas posteriores a la Selección, mediante la repetición de esa prueba una vez con resultados aceptables de acuerdo con el criterio del investigador y el monitor médico (o las personas designadas).
Cuando todos los resultados de la evaluación estuvieron disponibles, las personas se notificaron por teléfono u otros medios sobre su estado de idoneidad. Aquellos que calificaron como idóneos regresaron al sitio del estudio clínico dentro de los 14 días posteriores al inicio de la Selección para ser incluidos y aleatorizados en la Consulta 2.
Consulta 2 (Valores de Referencia del Período de Tratamiento 1): Inclusión y Aleatorización
Los sujetos llegaron a la clínica la noche anterior a la prueba de tolerancia alimenticia estandarizada. Se realizaron los siguientes procedimientos:
• Se confirmó la idoneidad del estudio
• La secuencia de tratamiento para los sujetos idóneos fue aleatorizada
• Se revisaron los medicamentos concomitantes y los eventos adversos.
• Se midieron los signos vitales (presión arterial sistólica y diastólica sentado, frecuencia cardíaca y temperatura corporal) y el peso corporal.
• En t=0 min, los sujetos comenzaron a consumir el desayuno estandarizado de ~1000 kcal que se consumió por completo en 20 minutos
• Se extrajeron catorce muestras de sangre de 6 mL en los siguientes puntos de tiempo en relación con la administración del desayuno estandarizado para PYY, GLP-1, glucosa, insulina y triglicéridos (ver Tabla 2): t= -15, -5, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270, 300, y 330 minutos
• La primera dosis del medicamento del estudio aleatorizado (1 comprimido) se administró por el personal del sitio después de la última extracción de sangre a los 330 minutos.
• A los sujetos se les dispensó la medicación del estudio asignada e instrucciones para autoadministrarse la medicación del estudio asignada hasta su próxima consulta clínica.
• Los sujetos regresaron al sitio del estudio con el resto de sus medicamentos del estudio el cuarto día del período de tratamiento para la Consulta 3
El Día 2 del período de tratamiento, el personal del sitio del estudio realizó una llamada telefónica programada para abordar cualquier pregunta, para evaluar la administración de la medicación del estudio, y recordar al sujeto que aumentara la dosis el Día 3 del tratamiento.
Consulta 3 (Fin del Período de Tratamiento 1)
Los sujetos llegaron a la clínica la noche anterior a la prueba de tolerancia a la comida estandarizada en el cuarto día del primer período de tratamiento, antes de la dosis de la noche. Los siguientes procedimientos se realizaron en la Consulta 3:
Se revisaron los medicamentos concomitantes y los eventos adversos.
Se midieron los signos vitales (presión arterial sistólica y diastólica sentado, frecuencia cardíaca y temperatura corporal) y el peso corporal.
Se proporcionó la cena para el cuarto día del primer período de tratamiento a los sujetos en el sitio del estudio. La dosis de la noche para el cuarto día del período de tratamiento se administró después de la cena en el sitio del estudio.
Se recogieron todos los medicamentos del estudio no usados de los sujetos después de la dosis de la noche. En t= -240 min a la mañana siguiente, a los sujetos se les administró la última dosis de la medicación del estudio asignada para el primer período de tratamiento.
En t= 0 min, los sujetos comenzaron a consumir el desayuno estandarizado de -1000 kcal que debe consumirse por completo en 20 minutos
Se extrajo sangre en t= -245, -120, -15, -5, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270, 300, 330, 360, 420, y 480 minutos relativos a la administración del desayuno estandarizado, para metformina y PYY, GLP-1, glucosa, insulina y triglicéridos (ver Tabla 3 para más detalles)
Es posible que se les haya proporcionado el almuerzo a los sujetos después de la extracción de sangre de los 360 minutos
Los sujetos fueron dados de alta del sitio después de finalizar los procedimientos de la Consulta 3, y regresaron al sitio para la Consulta 4 después de un período de lavado de al menos 7 pero no más de 14 días para la evaluación de los valores de referencia del Período de tratamiento 2
Consulta 4 (Valores de Referencia del Período de Tratamiento 2)
Los sujetos llegaron a la clínica la noche anterior a la prueba de tolerancia alimenticia estandarizada. Se realizaron los siguientes procedimientos:
• Se revisaron los medicamentos concomitantes y los eventos adversos.
• Se midieron los signos vitales (presión arterial sistólica y diastólica sentado, frecuencia cardíaca y temperatura corporal) y el peso corporal.
• En t= 0 min, los sujetos comenzaron a consumir el desayuno estandarizado de -1000 kcal, que se consumió por completo en 20 minutos
• Se extrajeron catorce muestras de sangre de 6 mL en los siguientes puntos de tiempo en relación con la administración del desayuno estandarizado para PYY, GLP-1, glucosa, insulina y triglicéridos (ver Tabla 2): t= -15, -5, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270, 300, y 330 minutos
• La primera dosis del medicamento del estudio aleatorizado para el segundo período de tratamiento (1 comprimido) se administró por el personal del sitio después de la última extracción de sangre, a los 330 minutos.
• A los sujetos se les administró el medicamento del estudio asignado para el segundo período de tratamiento con instrucciones para autoadministrarse el medicamento del estudio hasta su próxima consulta clínica.
• Los sujetos regresaron al sitio del estudio con el resto de la medicación del estudio el cuarto día del segundo período de tratamiento para la Consulta 5
El Día 2 del período de tratamiento, el personal del estudio hizo una llamada telefónica programada para abordar cualquier pregunta, evaluar la administración de la medicación del estudio y recordar al sujeto que aumentara la dosis el Día 3 del tratamiento.
Consulta 5 (Fin del Período de Tratamiento 2): finalización del Estudio
Los sujetos llegaron a la clínica antes de la dosis de la noche del cuarto día del segundo período de tratamiento. Los siguientes procedimientos se realizaron en la Consulta 5:
Se revisaron los medicamentos concomitantes y los eventos adversos.
Se midieron los signos vitales (presión arterial sistólica y diastólica sentado, frecuencia cardíaca y temperatura corporal) y el peso corporal.
La cena para el cuarto día del segundo período de tratamiento se proporcionó a los sujetos en el sitio del estudio. La dosis de la noche para el Día 4 del segundo período de tratamiento se administró después de la cena en el sitio del estudio.
Se recogieron todos los medicamentos del estudio no usados de los sujetos después de la dosis de la noche. Se tomó una muestra de sangre para química clínica, hematología y prueba de embarazo en suero (mujeres en edad fértil).
Se recolectó la orina para análisis de orina
En t= -240 minutos a la mañana siguiente, a los sujetos se les administró la última dosis de la medicación del estudio asignada para el segundo período de tratamiento.
En t=0 min, los sujetos comenzaron a consumir el desayuno estandarizado de ~1000 kcal que se consumió por completo en 20 minutos
Se extrajo sangre en t= -245, -120, -15, -5, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270, 300, 330, 360, 420, y 480 minutos relativos a la administración del desayuno estandarizado, para metformina y PYY, GLP-1, glucosa, insulina y triglicéridos (ver Apéndice 3 para más detalles)
Es posible que se haya proporcionado el almuerzo después de la extracción de sangre de los 360 minutos Se consideró que los sujetos que completaron todos los procedimientos del estudio en la Consulta 5 finalizaron el estudio.
Terminación Anticipada
Los sujetos que se retiraron del estudio antes de completar la Consulta 5 completaron los procedimientos de terminación anticipada de manera oportuna, de la siguiente manera:
• Revisión de eventos adversos (AE) y medicamentos concomitantes
• Medida del peso corporal
• Medición de los signos vitales (presión arterial sistólica y diastólica sentado, frecuencia cardíaca y temperatura corporal)
• Recolección de medicamentos de estudio usados y no usados
• Recolección de muestras de sangre para química clínica, hematología y prueba de embarazo en suero (mujeres en edad fértil)
• Recolección de muestras de orina para análisis de orina
Evaluaciones Farmacodinámicas
Las muestras de sangre se recolectaron de acuerdo con los programas presentados en las Tablas 1, 2, y 3, y como se describió anteriormente. Las concentraciones plasmáticas en ayunas y postprandiales de las hormonas intestinales GLP-1 y PYY, así como también las concentraciones plasmáticas de glucosa, insulina y triglicéridos se midieron mediante métodos analíticos. Las muestras de sangre de cada consulta se procesaron y almacenaron a -70 °C para futuros análisis exploratorios de hormonas adicionales.
Evaluaciones Farmacocinéticas
Las muestras de sangre se recolectaron de acuerdo con los programas presentados en las Tablas 1, 2, y 3, y como se describió anteriormente. Las concentraciones plasmáticas de metformina se midieron mediante métodos analíticos. Las muestras de sangre de cada consulta se procesaron y almacenaron a -70 °C para futuros análisis exploratorios de hormonas adicionales.
Evaluaciones de Laboratorio Clínico
Las muestras se recolectaron de acuerdo con los programas presentados en las Tablas 1, 2 y 3, y en la sección anterior.
Química
Las evaluaciones químicas incluyeron las siguientes: nitrógeno ureico, creatinina, proteína total, albúmina, ácido úrico, bilirrubina total, fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, gamma glutamiltranspeptidasa, creatina fosfoquinasa, glucosa, sodio, potasio, cloruro, bicarbonato, fósforo, lactato, y calcio (u otras pruebas de química de rutina aprobadas por el patrocinador).
Hematología
Las evaluaciones hematológicas incluyeron las siguientes: recuento de glóbulos rojos, hemoglobina, hematocrito, recuento de glóbulos blancos, plaquetas, recuento diferencial, volumen celular medio, hemoglobina corpuscular media, y concentración de hemoglobina corpuscular media (u otras evaluaciones hematológicas de rutina aprobadas por el patrocinador).
Análisis de orina
Las evaluaciones de análisis de orina incluyeron las siguientes: pH, gravedad específica, glucosa, sangre, cetonas, y proteínas (u otro análisis de orina de rutina aprobado por el patrocinador).
Prueba de Embarazo
Todas las mujeres, independientemente de su estado fértil (a menos que la paciente sea posmenopáusica o haya tenido una histerectomía), proporcionaron sangre u orina para las pruebas de embarazo. No se administró el medicamento del estudio a menos que se obtuviera un resultado negativo.
Signos Vitales y Otras Observaciones Relacionadas con la Seguridad
El investigador hizo un seguimiento de las anomalías clínicamente significativas en los signos vitales y otras observaciones relacionadas con la seguridad y las evaluó con pruebas adicionales en caso necesario, hasta que se diagnosticara o se resolviera la causa subyacente.
Signos Vitales
Las mediciones de los signos vitales incluyeron la presión arterial sistólica y diastólica sentado, la frecuencia cardíaca y la temperatura corporal. Los signos vitales se midieron después de que el sujeto descansara durante aproximadamente 5 minutos y con el sujeto en una posición sentada. La medición de la presión arterial se repitió después de al menos 30 segundos y se registró el promedio de las dos lecturas.
Ejemplo 4.2: Resultados
El diseño del estudio y la cronología del evento se muestran en las Figuras. 1-2. En las Tablas 4 y 5 más abajo se muestran la disposición y la población de sujetos resultantes (Tabla 4) y las características demográficas y valores de referencia iniciales de los 18 sujetos (Tabla 5).
Tabla 4: Disposición de Sujetos y Población
Figure imgf000068_0003
• 2 sujetos se excluyeron de la población evaluable; 1 retirado y 1 no pudo completar la comida de prueba al final del Período de tratamiento 2
Tabla 5: Características Demográficas y valores de referencia iniciales (n=18)
Figure imgf000068_0002
La figura 3 demuestra que la ingestión de Re-Metformina minimiza la absorción de Metformina en el plasma en comparación con Metformina. El área bajo la curva (AUC) y los valores de Cmáx para Re-Metformina y Metformina se proporcionan en la Tabla 6 más abajo.
Farmacocinética Plasmática de Metformina
Figure imgf000068_0001
La figura 4A-C muestra un aumento en las hormonas intestinales potenciadas por la comida en 16 sujetos después del tratamiento con Re-Metformina comparable al de Metformina, aunque el tratamiento con Re-Metformina minimizó el nivel sistémico de metformina en comparación con Metformina (FIGURA 3). Además, las FIGURAS 5A-B muestran una reducción en la glucosa e insulina potenciadas con las comidas después del tratamiento con Re-Metformina en 16 sujetos comparable a la de Metformina. LA FIGURA 6 muestra que el tratamiento con Re-Metformina resulta en una respuesta PYY similar al de Metformina, pero tiene una menor exposición sistémica. Las FIGURAS 7A-B muestran que la relación PK/PD de Metformina era disociable en al menos un paciente.
Ejemplo 5
Evaluar la eficacia de los compuestos formulados para su liberación en el intestino grueso, que incluye aquellos que pueden acompañarse de mala absorción.
Las mediciones claves que deben tomarse incluyen concentraciones plasmáticas de los compuestos de prueba, influencia en los niveles de GLP-1, influencia en los niveles de PYY, diferencias en los niveles de glucosa de una prueba de tolerancia a la glucosa aguda, así como también los niveles de insulina y las diferencias en la composición de la microbiota intestinal como se mide mediante la secuenciación o análisis de chips en base al ARN de 16S.
M a te r ia le s y M é to d o s (adaptado de: Dao T-M A, Waget A, Klopp P, Serino M, Vachoux C, Pechere L, Drucker D J, Champion S, Barthélemy S, Barra Y, Burcelin R, Sérée E. Resveratrol Increases Glucose Induced GLP-1 Secretion in Mice: A Mechanism which Contributes to the Glycemic Control PLoS One 2011; 6(6): e20700).
Formulación y dosificación representativas del compuesto de prueba
Pueden prepararse dos versiones de los compuestos de prueba representativos, a saber, una versión regular de material sólido de tamaño de partículas de 200 micrones y una versión recubierta, diseñada para liberar material en el intestino grueso a pH 6,5, de tamaño de partículas de 200 micrones. Cada una se formula con un vehículo apropiado (que incluye, pero no se limita a polisorbato 20 y poligliceril-3-dioleato). Para algunos experimentos, el compuesto de prueba representativo se mezcla con la dieta para experimentos con animales a una dosis que varía de 1 mg/kg/día a 60 mg/kg/día. Para otros experimentos, se formuló una dosis que varía de 1 mg/kg a 60 mg/kg para el suministro por sonda oral en una solución o como una suspensión uniforme de partículas finas.
Además, se evalúa un comprimido de liberación prolongada de 500 mg de GLUCOPHAGE® XR (clorhidrato de metformina) con un recubrimiento entérico diana al 6 % a pH 6,5 para su liberación en el intestino grueso; en comparación con el comprimido de liberación prolongada estándar GLUCOPHAGE® XR (clorhidrato de metformina) no recubierto.
Animales y tratamiento
Métodos generales
Ratones macho C57BL/6J de ocho semanas de edad (Charles River) se alojaron en condiciones específicas libres de patógenos en jaulas individuales ventiladas con un ciclo de luz (10 p.m.)/oscuridad (10 a.m.) de 12/12 horas y con acceso libre al agua y la comida. Los ratones se mantienen con una dieta de pienso normal (contenido energético: grasa 12 %, proteína 28 %, y carbohidratos 60 %) o una dieta alta en grasas (contenido energético: aproximadamente grasa, que comprende aceite de maíz y manteca de cerdo, 72 %, proteína 28 %, y carbohidratos 1 %) durante cinco semanas. Esta dieta induce diabetes antes del inicio de la obesidad (ver, Cani Pd , Amar J, Iglesias MA, Poggi M, Knauf C, y otros, (2007) "Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance." Diabetes 56: 1761-1772; Cani PD, Bibiloni R, Knauf C, Waget A, Neyrinck AM, y otros, (2008) "Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice." Diabetes 57: 1470-1481; Knauf C, Cani PD, Ait-Belgnaoui A, Benani A, Dray C, y otros, (2008) "Brain glucagon-like peptide 1 signaling controls the onset of high-fat diet-induced insulin resistance and reduces energy expenditure." Endocrinology 149: 4768-4777; Cani PD, Neyrinck AM, Fava F, Knauf C, Burcelin RG, y otros, (2007) "Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxaemia." Diabetologia 50: 2374-2383.) La ingestión de los alimentos, el peso corporal, y la tolerancia a la glucosa se midieron mediante métodos estándar como se describió anteriormente (Riant E, Waget A, Cogo H, Arnal J, Burcelin R, y otros, (2009) "Estrogens protect against high-fat diet-induced insulin resistance and glucose intolerance in mice." Endocrinology 150: 2109-2117). Todos los procedimientos experimentales con animales se realizaron en una instalación calificada por AAALAC y además se aprobaron por el comité de ética animal local. La significancia estadística se logró, típicamente, al tener n=6 o más en cada brazo de cada estudio, que incluye los controles.
Experimentos agudos
Para los experimentos agudos, los compuestos de prueba representativos se formularon para alimentación por sonda oral como se describió anteriormente y se administraron dos veces al día durante un período de 24 a 48 horas.
Experimentos crónicos
Para los experimentos crónicos, los compuestos de prueba representativos se formularon en pienso como se describió anteriormente y se administraron con pienso dos veces al día durante un período de 28 días. Donde el análisis de la microbiota intestinal es parte del protocolo, las heces de cada ratón se recolectaron en todos los brazos del estudio al final del día 1, al final del día 28 y se conservaron para su posterior análisis/envío mediante congelación instantánea a -80 °C. Además, al final del experimento, los ciegos de cada ratón se disecaron, se recolectaron y se conservaron para su posterior análisis/envío mediante congelación instantánea a -80 °C.
Prueba de tolerancia a la glucosa oral y ensayos de insulina
Se realizó una prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT, 2 g/kg de glucosa) en ratones previamente en ayunas durante 6 horas después del tratamiento agudo o crónico. Las concentraciones de glucosa en sangre se controlaron a partir la punta de la vena de la cola con un glucómetro portátil estándar (Onetouch de Life Scan o equivalente) a -30, 0, 30, 60, 90 y 120 minutos después de la administración de glucosa oral, como se describió anteriormente. Se calculó el área bajo la curva (AUC) (30-90) para cada grupo de ratones. La concentración de insulina en plasma se determinó mediante ELISA (por ejemplo, Mercodia, Uppsala, Suecia) mediante el uso de 10 |_il de plasma de ratones tratados con comida normal y artículo de prueba representativo de HFD.
Medición de GLP-1 en plasma de muestras de sangre de la vena porta
Para la cuantificación de GLP-1 de la vena porta en plasma, los ratones (en estado de alimentación) se anestesiaron rápidamente mediante una inyección intraperitoneal (0,1 mL/10 mg de peso corporal) de Ketamina (Vibrac) y clorhidrato de Xilacina al 2 % RompunH (Bayer) en cloruro de sodio (0,9 %; 2:1:7 v/v/v), se disecó la vena y las muestras de sangre de la vena porta se recolectaron en tubos con EDTA (Sarstedt, Numbrecht, Alemania) que contienen un coctel de inhibidores enzimáticos que incluyen un inhibidor de DPP-4 (Lineo Research, St Charles, MO, EE.UU.). Las concentraciones de GLP-1 (7-36) amida se determinaron mediante el uso de un método ELISA (kit ELISA activo Glucagon-Like-Peptide-1, Millipore).
Mediciones de PK mediante LC-MS o LC-MS/MS
Se estableció un ensayo adecuadamente sensible para cada uno de los compuestos de prueba representativos en plasma o sangre total, mediante el uso de un PE Sciex 4000, un PE Sciex 5000 (espectrómetros de masas en tándem de triple cuadrupolo) o un espectrómetro de masas con trampa de iones Thermo LCQ. Se recolectaron las muestras de sangre de la vena de la cola de cada ratón a intervalos definidos el día 1 de los estudios (tanto crónicos como agudos) y el día 28 de los estudios (solo crónicos), se mezclaron con un coctel de inhibidores enzimáticos más EDTA y después se analizaron directamente (LC/MS/m S).
Extracción de ARN y PCR en tiempo real
El ARN total se aisló a partir de los tejidos mediante el uso del reactivo Trizol (Life Technologies) y se cuantificó mediante NanoDrop (NanoDrop technologies Inc.). El ARN total (1 jg ) se transcribió de forma inversa mediante el uso de la transcriptasa inversa del virus de la leucemia murina de Moloney (Life Technologies) y cebadores aleatorios a 42 °C durante 1 hora. La expresión de genes diana se determinó mediante el uso de Stratagene Mx 3005p. La concentración de ARNm de los genes diana se normalizó con respecto a los niveles de ARNm de p2-actina y los resultados se expresaron como niveles de expresión relativa (REL). Los datos se cuantificaron mediante el método de 2-DDCt.
Caracterización de la microflora intestinal
El ADN total se aisló del ciego mediante el uso del reactivo Trizol (Life Technologies) y se amplificó mediante PCR, con direccionamiento a la región V3 del gen de ARNr 16S mediante el uso de los cebadores bacterianos universales HDA1-GC y HDA2 (Tabla 1). Cada mezcla de reacción (25 jl) contiene 4 j l de ADN diluido a 50 ng/jl, desoxinucleósido trifosfato (Sigma-Aldrich) a una concentración de 200 mM, 0,3 jM de cada cebador, y 0,07 j l de polimerasa Taq (Sigma-Aldrich). Se usó el siguiente programa de amplificación: 94 °C durante 5 minutos, 30 ciclos de 94 °C durante 30 segundos, 55 °C durante 45 segundos y 72 °C durante 60 segundos, y 30 minutos a 72 °C. Después se realizó la electroforesis en gel de gradiente desnaturalizante (DGGE) mediante el uso de sistemas DGGE 2401 (CBS & Scientific Co.) y geles de poliacrilamida al 8 % con un gradiente de urea del 35-55 % (99,0-100,5 % - Sigma-Aldrich) y formamida (99+% - Sigma-Aldrich), que aumenta en la dirección de la electroforesis. Las corridas electroforéticas se realizaron en un tampón Tris-acetato-EDTA (Tris 40 mmol/L, ácido acético 20 mmol/L, y EDTA 1 mmol/L) a 60 V y 60 °C durante 18 horas. Los geles se tiñeron con SYBR Safe 16 (Life Technologies) durante 30 minutos, se enjuagaron con agua desionizada, después se escanearon y se analizaron mediante el uso del generador de imágenes de modo variable Typhoon 9400 (Amersham Biosciences). La agrupación jerárquica se realizó mediante el uso de Permutmatrix 1.9.3.0 (Caraux G, Pinloche S (2005) "PermutMatrix a graphical environment to arrange gene expression profiles in optimal linear order." Bioinformatics 21: 1280-1281).
Pérdida de peso
Los animales tratados y no tratados se pesarán periódicamente para medir la ganancia o pérdida de peso de los animales tratados en comparación con el grupo de control.
Análisis Estadístico
Los resultados se expresaron como la medias ± SEM. Los análisis estadísticos se realizaron mediante el uso de GraphPad Prism versión 5.0 para Windows (GraphPad Software, San Diego, CA; www.graphpad.com). El nivel de significancia se establece en p <0,05.
Los compuestos de prueba ilustrativos de las Fórmulas I, IA, II, III y IV se evaluaron en los ensayos anteriores como sigue. Por ejemplo:
Biguanidas: Fórmula (I)
Figure imgf000071_0001
Triazoles: Fórmula (IA)
Figure imgf000071_0002
Triazinas: Fórmula (II)
Figure imgf000071_0003
Dihidrotriazinas: Fórmula (III)
Figure imgf000071_0004
Biguanidas cíclicas de 7 anillos: Fórmula (IV)
Figure imgf000072_0001
Ejemplo 5
Un estudio de 12 semanas, aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado por placebo, de grupos paralelos, multicéntrico para determinar la seguridad y eficacia de la administración, dos veces al día, de efb0027 en sujetos con diabetes mellitus tipo 2
Los experimentos descritos en el Ejemplo 5 (1) compararán el efecto sobre el control glucémico, evaluado mediante la HbA1c, de EFB0027 administrado dos veces al día (BID) antes de las comidas de la mañana y de la noche con respecto al placebo durante 12 semanas en sujetos con diabetes mellitus tipo 2, (2) evaluarán la seguridad y tolerabilidad del intervalo de dosis de EFB0027 administrado dos veces al día durante 12 semanas en sujetos con diabetes mellitus tipo 2, (3) evaluará la dependencia de la dosis del efecto sobre la HbA1c de EFB0027 administrado dos veces al día durante 12 semanas en sujetos con diabetes mellitus tipo 2, y (4) comparará EFB0027, EFB0026, una combinación de EFB0026 y EFB0027, y el placebo administrado dos veces al día durante 12 semanas en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 en lo siguiente:
- Farmacocinética de metformina (PK)
- Cambio desde el valor de referencia inicial en la HbA1c en el tiempo
- Proporción de sujetos que alcanzan una HbA1c <7 % a las 12 semanas
- Peso corporal
- Cambio desde el valor de referencia inicial en la glucosa plasmática en ayunas, insulina, triglicéridos, péptido YY (PYY), y péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) a lo largo del tiempo
Ejemplo 5.1: Materiales y métodos
Ejemplo 5.1.1: Diseño del estudio:
Habrá 8 consultas en el estudio; una consulta para la selección (Consulta 1) seguida de 2 consultas de entrada al período de estabilización inicial (Consultas 2 y 3) y 5 consultas del período de tratamiento aleatorizado (Consultas 4 a 8).
Los sujetos se administrarán con EFB0026 500 mg dos veces al día (1000 mg/día) durante 2 semanas seguido de 1000 mg dos veces al día (2000 mg/día) durante 4 semanas durante el período de entrada a la estabilización de 6 semanas, con cegamiento simple.
En la Consulta 4, cada uno de aproximadamente 250 sujetos será aleatorizado a uno de los 5 grupos de tratamiento en la proporción de 1:1:1:1:1. La aleatorización se estratificará mediante HbA1c en la Consulta 3 (Semana -1). Grupos de Tratamiento
Grupo de Tratamiento N Tratamiento*
A 50 Placebo DOS VECES AL DÍA
B 50 EFB0026500 mg DOS VECES AL DÍA C 50 EFB0027500 mg DOS VECES AL DÍA D 50 EFB0026 1000 mg DOS VECES AL DÍA E 50 EFB0027 1000 mg DOS VECES AL DÍA F 50 EFB0026500 mg más EFB0027 1000 mg DOS VECES AL DÍA *EFB0026 = comprimidos de metformina HCl (sin recubri miento entérico); EFB0027 = comprimidos de metformina HCl con un recubrimiento entérico de pH 6,5 (recubrimiento entérico)
Los grupos de tratamiento B y C incluirán 2 comprimidos de placebo por dosis y los grupos de tratamiento D y E incluirán 1 comprimido de placebo por dosis para preservar el cegamiento.________________________________
En las consultas de entrada al período de estabilización y del período de tratamiento aleatorizado (Consultas 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8):
• Los sujetos llegarán a la clínica del estudio después de haber ayunado durante la noche durante al menos 10 horas.
• Se indicará a los sujetos que no tomen su dosis matutina del producto en investigación (IP) los días de las consultas del estudio hasta después de que se completen las extracciones de sangre en ayunas. La dosis de la mañana se administrará en el sitio del estudio los días de las consultas del estudio (solo las Consultas 2 a 7)
• Se recolectará una prueba de lípidos en el momento de la Selección, el Día 1 y la Semana 12 (Consultas 1,3 y 7)
• Se recolectarán muestras de sangre en ayunas (una muestra de 6 mL y una muestra de 2 mL) para medir la metformina, glucosa, insulina, GLP-1 y PYY en plasma en todas las consultas del estudio. Los triglicéridos se evaluarán, además, en las consultas donde no esté programado una prueba completa de lípidos (Consultas 2, 3, 5, 6 y 7)
• La HbA1c se medirá en el momento de la Selección, en la Semana 6, la Semana 1, el Día 1 y en las Semanas 4, 8 y 12 (Consultas 1,2, 3, 4, 6, 7 y 8)
Si la diabetes subyacente de un sujeto no se controla adecuadamente con el tratamiento aleatorizado y si el sujeto experimenta hiperglucemia que es un empeoramiento significativo desde la afección inicial (como lo indica un valor de HbA1c >10 % o un aumento de más del 1,0 % del valor en la Consulta 3), el sujeto será retirado del estudio y se le administrará una terapia alternativa apropiada.
Ejemplo 5.1.2: Estructura de la Consulta
El estudio constará de 8 consultas de estudio con una consulta de selección (Consulta 1), 2 consultas de entrada al período de estabilización inicial (Consultas 2 y 3) y 5 consultas del período de tratamiento aleatorizado (Consultas 4, 5, 6, 7 y 8). Los procedimientos de la Consulta 1 pueden realizarse durante >1 día. El intervalo que separa el inicio de los procedimientos de la Consulta 1 y la Consulta 2 será <28 días. Las consultas 2 y 3 (Semanas -6 y -1) se programarán en - 6 semanas ± 3 días y -1 semana ± 3 días en relación con la Consulta 4 (Día 1). Las Consultas 5, 6, 7 y 8 se programarán a las 2, 4, 8 y 12 semanas ± 3 días en relación con la Consulta 4 (Día 1). Los sujetos pueden ser dados de alta de la clínica después de que se completen los procedimientos de cada consulta. Los sujetos habrán finalizado el estudio después de terminar los procedimientos de la Consulta 8.
Ejemplo 5.1.3: Duración del estudio
La duración total del estudio será de 132 a 163 días, en dependencia del número de días intermedios entre las consultas del estudio.
Ejemplo 5.1.3: Población de estudio
Cada sujeto del estudio cumplirá con los siguientes criterios:
1. Tener entre 18 y 65 años en el momento de la Selección (Consulta 1).
2. Ser diagnosticado con diabetes mellitus tipo 2 y tratarse con dieta y ejercicio solo, metformina sola, inhibidor de DPP-4 solo, o un régimen combinado de metformina con un inhibidor de DPP-4 (régimen estable durante un mínimo de 2 meses en la Consulta 1).3
3. Tener una HbA1c de 6,5 a 9,0 % (inclusive) en la Consulta 1 y en la Consulta 3.
4. Tener creatinina sérica por debajo del límite superior de lo normal en la Consulta 1 y un aclaramiento de creatinina estimado por encima de 80 mediante el uso de la ecuación de Crockroft y Gault (CrCl = [(140 - edad) x peso corporal en kg]/(creatinina sérica x 72) x (0,85 para mujeres).
5. Tener un BMI de 25,0 kg/m23a 45,0 kg/m2, inclusive, en la Consulta 1.
6. Tener un peso corporal estable, es decir, que no varía en >10 % durante al menos 6 meses antes de la Consulta 1 según lo documentado por el investigador.
7. Ser hombre, o si es mujer y cumple con todos los siguientes criterios:
a. No estar amamantando
b. Resultado negativo de la prueba de embarazo (gonadotropina coriónica humana, subunidad beta) en la Consulta 1 (Selección)
c. Quirúrgicamente estéril, posmenopáusica, o si está en edad fértil, debe practicar y estar dispuesta a seguir practicando un método anticonceptivo adecuado durante todo el estudio
8. Tener un examen físico sin anomalías clínicamente significativas a criterio del investigador.
9. Tener una concentración de glucosa en ayunas de <240 mg/dL en la Consulta 1.
10. No haber sido tratado o haber estado en un régimen de tratamiento estable con cualquiera de los siguientes medicamentos durante un mínimo de 3 meses antes de la Consulta 1 (Selección):
a. Terapia de reemplazo hormonal (mujeres)
b. Anticonceptivos orales (mujeres)
c. Agentes antihipertensivos
d. Agentes hipolipemiantes
e. Terapia de reemplazo de tiroides
f. Agentes antidepresivos
11. Estar dispuesto y ser capaz de seguir los procedimientos del estudio.
12. Puede leer, comprender y firmar el Formulario de Consentimiento Informado (ICF) y un formulario de Autorización para Usar y Divulgar Información Médica Protegida (de conformidad con la legislación de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad de Seguros Médicos, Acta de 1996 [HIPAA]), responder las preguntas del estudio, comunicarse con el investigador, y comprender y cumplir con los requisitos del protocolo.
Se excluirán los sujetos que cumplan con alguno de los siguientes criterios:
1. Tener una afección médica clínicamente significativa que podría afectar potencialmente la participación en el estudio y/o el bienestar personal, a criterio del investigador, que incluye, pero no se limita a las siguientes afecciones:
a. Enfermedad hepática
b. Enfermedad renal
c. Enfermedad gastrointestinal
d. Trastorno endocrino excepto diabetes
e. Enfermedad cardiovascular
f. Trastorno convulsivo
g. Trasplante de órgano
h. Infección crónica (por ejemplo, tuberculosis, virus de la inmunodeficiencia humana, virus de la hepatitis B o virus de la hepatitis C)
2. Tener alguna enfermedad crónica que requiera medicación que se haya ajustado en los últimos 90 días (los sujetos pueden tomar medicamentos agudos intermitentes de venta libre tales como Tylenol, si es necesario). 3. Tener algún tratamiento farmacológico que afecte el pH gástrico (recetado o de venta libre), que incluye cualquier antiácido o medicamentos tales como Rolaids o Pepcid dentro de los 2 días posteriores a la Consulta 1 (Selección).
4. Tener enfermedad renal o disfunción renal (por ejemplo, como lo sugieren los niveles de creatinina sérica >1,5 mg/dL [hombres], >1,4 mg/dL [mujeres] o aclaramiento de creatinina anormal).
5. Tener hipersensibilidad o alergias conocidas al clorhidrato de metformina o cualquier componente del tratamiento del estudio.
6. Tener anomalías en las pruebas de laboratorio clínico (química clínica, hematología, o análisis de orina) distintas de las esperadas en sujetos con diabetes y que el investigador considera clínicamente significativas en la Consulta 1 (Selección).
7. Tener un hallazgo físico, psicológico, o histórico que, en opinión del investigador, haría que el sujeto no fuera apto para el estudio.
8. Actualmente abusa de drogas o alcohol o tiene un historial de abuso que, en opinión del investigador, causaría que el individuo no cumpla con los procedimientos del estudio.
9. Ha donado sangre en los 2 meses posteriores a la Consulta 1 (Selección) o tiene previsto donar sangre durante el estudio.
10. Ha usado insulina en los 3 meses posteriores a la Consulta 1 (Selección).
11. Ha recibido agonistas del receptor de GLP-1 y/o tratamiento con tiazolidinediona dentro de los 6 meses posteriores a la Consulta 1 (Selección).
12. Ha recibido furosemida, Nifedipina, tiazidas u otros diuréticos, corticosteroides, fármacos catiónicos, o productos para la tiroides en los 6 meses posteriores a la Consulta 1 (Selección).
13. Ha tenido una cirugía mayor o una transfusión de sangre dentro de los 6 meses posteriores a la Consulta 1 (Selección).
14. Ha recibido algún medicamento en investigación dentro de un mes (o cinco vidas medias del medicamento en investigación, o cualquiera que sea mayor) posterior a la Consulta 1 (Selección).
15. Es un miembro de la familia inmediata (cónyuge, padre, hijo, o hermano; biológico o adoptado legalmente) del personal directamente afiliado al estudio en el sitio del estudio clínico, o está directamente afiliado al estudio en el sitio del estudio clínico.
16. Es empleado de Elcelyx Therapeutics, Inc (Elcelyx) (es decir, un empleado, trabajador contratado temporal, o designado responsable para la conducción del estudio).
Una vez seleccionado y calificado para la entrada, el sujeto recibirá la siguiente instrucción:
Ayunar durante al menos 10 horas (sin alimentos ni bebidas, excepto agua) antes de cada consulta. No tomar nuevos medicamentos recetados o preparaciones de venta libre sin la aprobación previa del investigador (quien puede comunicarse con el patrocinador para una consulta).
No tome medicamentos antidiabéticos durante el estudio que no sean el producto en investigación. Suspenda el uso de cualquier inhibidor de DPP-4 o metformina recetada antes de la inclusión (Consulta 2)
No tome cafeína antes (al menos 10 horas) o durante las consultas del estudio
En los días de las consultas del estudio, no tome la dosis del producto en investigación en casa antes de la consulta. Lleve a cada consulta todos los envases vacíos, parcialmente usados o sin usar del producto en investigación dispensados previamente
No comience una dieta o un programa de pérdida de peso durante el estudio.
Evite el ejercicio intenso y el alcohol 24 horas antes de cada consulta programada.
Abstenerse de fumar durante las consultas del estudio (es decir, no fumar hasta que se completen todos los procedimientos de la consulta)
Ejemplo 5.1.4: Productos en investigación
• Placebo
• EFB0026: comprimidos de 500 mg de metformina HCl (sin recubrimiento entérico)
• EFB0027: comprimidos de 500 mg de metformina HCl con un recubrimiento entérico de pH 6,5 (con recubrimiento entérico)
Ejemplo 5.1.5: Métodos del Estudio
EFB0026 Se administrarán 500 mg dos veces al día (1000 mg/día) durante 2 semanas seguidas de 1000 mg dos veces al día (2000 mg/día) durante 4 semanas durante la entrada al período de estabilización. El tratamiento aleatorizado se administrará dos veces al día durante 12 semanas. La HbA1c, la PK de metformina, la glucosa en ayunas, la insulina, el GLP-1, el PYY, los lípidos y el peso corporal se recopilarán en los momentos programados. Las evaluaciones de eficacia serán de HbA1c y peso corporal, las evaluaciones farmacocinéticas serán de metformina plasmática, y las evaluaciones farmacodinámicas serán de glucosa en ayunas, insulina, GLP-1, PYY y lípidos. La seguridad se evaluará mediante el seguimiento de eventos adversos, por electrocardiograma y química clínica.
Ejemplo 5.1.6: Consideraciones estadísticas
Las poblaciones de análisis serán seleccionadas y descritas en el Plan de Análisis Estadístico.
Los criterios de valoración del estudio incluyen HbAic, PK de metformina, glucosa en ayunas, insulina, GLP-1, PYY, lípidos y peso corporal. Las características demográficas y los valores de referencia iniciales se resumirán de forma descriptiva
Si bien en la presente descripción se han mostrado y descrito determinadas modalidades de la presente invención, será obvio para los expertos en la técnica que tales modalidades se proporcionan únicamente a modo de ejemplo. A los expertos en la técnica se les ocurrirán ahora numerosas variaciones, cambios y sustituciones sin apartarse de la invención. Debe entenderse que pueden emplearse diversas alternativas a las modalidades de la invención descritas en la presente descripción al poner en práctica la invención. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la invención y que las composiciones para usar y las estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones estén cubiertas por ellas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Una composición que comprende un compuesto de biguanida para usar en el tratamiento de un trastorno del metabolismo de la glucosa, en donde el compuesto de biguanida se selecciona a partir de un compuesto de la Fórmula estructural I,
    Figure imgf000077_0001
    ( I )
    en donde:
    Ri, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente a partir de:
    H, OH, O-Rx, en donde Rx es alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, acilo, éster, o tioéster; alquilo opcionalmente sustituido; cicloalquilo; alquilcicloalquilo; heterocicloalquilo; alquilheterocicloalquilo; alquenilo opcionalmente sustituido; alquinilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; alquilarilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; y alquilheteroarilo opcionalmente sustituido;
    o Ri y R2 juntos forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que incluye el átomo de nitrógeno al que están unidos;
    o R4 y R5 juntos forman un anillo seleccionado a partir de: aziridina, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, indolilo, indolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo y piperidilo, que incluye el átomo de nitrógeno al que están unidos; en donde la composición se adapta para reducir la biodisponibilidad sistémica promedio del compuesto de biguanida a 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 % o 20 % menos de la biodisponibilidad relativa en comparación con una composición de liberación inmediata que tiene la misma cantidad del compuesto, y para liberar una cantidad con eficacia terapéutica del compuesto a una o más regiones del intestino de un sujeto.
    La composición para usar de conformidad con la reivindicación 1, en donde
    R2, R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente a partir de H, metilo, etilo, propilo o isopropilo; y Ri se selecciona a partir de: H,
    alquilo de Ci a C12 de cadena lineal o de cadena ramificada opcionalmente hetero sustituido con oxígeno, silicio, azufre u opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo, SH, S-alquilo, NH2 o NH-alquilo, alquenilo de Ci a C12 de cadena lineal o de cadena ramificada opcionalmente hetero sustituido con oxígeno, silicio, azufre u opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo, SH, S-alquilo, NH2 o NH-alquilo,
    alquinilo de Ci a C i2 de cadena lineal o de cadena ramificada opcionalmente hetero sustituido con oxígeno, silicio, azufre u opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo, SH, S-alquilo, NH2 o NH-alquilo, cicloalquilo de C3 a C7, heterocicloalquilo de C2 a C6, donde el heterociclo comprende uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de O, S y N,
    alquilcicloalquilo de C4 a C i2,
    alquilheterocicloalquilo de C3 a C ii, donde el heterociclo comprende uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de O, S y N y en donde N está presente en el anillo heterocíclico, el átomo de nitrógeno puede estar en forma de una amida, carbamato o urea, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido,
    alquilfenilo, fenilo sustituido con alquilo, alquilnaftilo, naftilo sustituido con alquilo, piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos.
    La composición para usar de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la Fórmula estructural I se selecciona a partir de las siguientes estructuras:
    Figure imgf000078_0001
    Figure imgf000079_0001
    Figure imgf000080_0001
    Figure imgf000081_0001
    Figure imgf000082_0001
    Figure imgf000083_0001
    La composición para usar de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de biguanida es metformina o una sal de esta, preferentemente en donde el compuesto de biguanida es clorhidrato de metformina.
    La composición para usar de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la composición es para administrarse en combinación con un agente seleccionado a partir de: tiazolidinedionas, sulfonilureas, meglitinidas, inhibidores de alfa-glucosidasa, inhibidores de DPP-IV y miméticos de incretina, y en donde el trastorno del metabolismo de la glucosa es hiperglucemia, diabetes mellitus o una enfermedad relacionada.
    La composición para usar de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende, además, un inhibidor de DPP-IV para administrarse conjuntamente.
    La composición para usar de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende, además, un agente antiobesidad para administrarse conjuntamente, preferentemente en donde el agente antiobesidad es fentermina, fenfluramina, sibutramina, rimonabant, topiramato, zonisamida, bupropión, naltrexona, lorcaserina, orlistat o cualquier combinación de estos.
    8. La composición para usar de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el paciente tiene diabetes.
    9. La composición para usar de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 8, en donde la dosis del compuesto de biguanida está entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 1000 mg.
    10. La composición para usar de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 8, en donde el compuesto de biguanida se recubre entéricamente.
    11. La composición para usar de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 8 y 10, en donde la composición tiene un inicio de liberación a aproximadamente pH 5,5, aproximadamente pH 6,0, aproximadamente pH 6,5 y/o aproximadamente pH 7,0.
    12. La composición para usar de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 8, en donde la composición se adapta para minimizar la concentración plasmática circulante del compuesto de biguanida por debajo de 0,5 mg/mL.
    13. La composición para usar de conformidad con la reivindicación 12, en donde la composición se adapta para minimizar la concentración plasmática circulante del compuesto de biguanida por debajo de 0,25 mg/mL. 14. La composición para usar de conformidad con la reivindicación 9, en donde la dosis del compuesto de biguanida es de aproximadamente 1000 mg.
    15. La composición para usar de conformidad con la reivindicación 11, en donde la composición tiene un inicio de liberación a aproximadamente pH 6,5.
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