KR20080004632A

KR20080004632A - 신규 락탐 화합물

Info

Publication number: KR20080004632A
Application number: KR1020077027532A
Authority: KR
Inventors: 히데유키 다나카; 와타루 미야나가; 마사루 다카야나기; 류스케 히라마; 요코 가게야마; 다쓰야 이시카와; 이쓰야 다나베; 요리코 오카마쓰
Original assignee: 아지노모토 가부시키가이샤
Priority date: 2005-04-28
Filing date: 2006-04-28
Publication date: 2008-01-09
Also published as: EP1878734A1; BRPI0610034A2; JP5056412B2; US20080108604A1; CN101166742A; NZ563131A; ZA200709235B; AU2006241684A1; CN101166742B; RU2007144076A; JPWO2006118341A1; EP1878734A4; US7951799B2; NZ587672A; IL186972A0; WO2006118341A1; NO20076040L; CA2607506A1

Abstract

본 발명은 신규 락탐 화합물, 당해 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 당 수송 증강 작용제, 당뇨병, 당뇨병성 말초신경장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증, 내당능 이상, 비만증의 예방 및/또는 치료약 등을 제공한다. 또한, 본 발명은 신규 락탐 화합물의 제조방법 및 이의 제조 중간체도 제공한다.

락탐 화합물, 당 수송 증강 작용, 우수한 혈당 강하 작용

Description

신규 락탐 화합물{Novel lactam compound}

본 발명은 의약, 특히 당 수송 증강 작용을 가지며 우수한 혈당 강하 작용을 갖는 신규 락탐 화합물, 이의 제조방법 및 이의 제조 중간체에 관한 것이다.

본 발명은 또한 당해 락탐 화합물을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

II형 당뇨병의 약물 치료는 식사 요법 또는 운동 요법에 의해 충분한 개선이 보이지 않는 환자의 치료법으로서 자리매김하고 있고, 지금까지 혈당 강하 작용을 담당하는 내인성 호르몬인 인슐린을 사용한 제제나, 또는 인슐린 분비 촉진이나 말초 인슐린 저항성 개선 등의 작용을 갖는 경구 혈당 강하제가 개발되어 왔다. 현재는 경구 혈당 강하제를 사용함으로써 혈당을 엄밀히 조절하는 방법이 II형 당뇨병의 약물 치료의 주류가 되고 있지만, 고혈당을 시정하기에 충분한 인슐린 작용이 수득되지 않는 경우에는, 인슐린 요법이 주요 수단으로서 이루어지고 있다. 한편, I형 당뇨병에 대해서는, 환자의 인슐린 분비능이 폐절되었기 때문에, 인슐린 요법의 투여가 유일한 치료법이 되고 있다.

이와 같이 중요한 치료법으로서 사용되고 있는 인슐린 요법이지만, 주사제이 기 때문에 수기(手技)의 번잡함이나 환자의 교육과 같은 문제가 있으며, 컴플라이언스의 향상이라는 면에서 투여법의 개선이 강하게 요망되고 있다. 최근, 주사제 대신 각종 비주사 제제에 의한 인슐린 투여법의 개발이 몇가지 시도되고 있지만, 흡수 효율이 낮은 것이나 흡수가 안정되지 않은 등의 문제로부터 실용화에는 이르지 못하고 않다.

인슐린의 주요한 혈당 강하 작용의 하나로서, 말초 세포의 당 수송 능력을 증강시킴으로써 혈액 중의 당분을 말초 세포에 넣어, 결과적으로 혈당치를 저하시키는 작용을 들 수 있다. 이와 같이, 말초 세포의 당 수송 작용을 증강시킴으로써 혈당치를 강하시키는 새로운 경구 약제가 밝혀지면, 당뇨병 질환에 대하여 유망한 치료법이 될 것으로 예상된다.

말초 세포의 당 수송 증강 작용을 가지며, 혈당치를 저하시키는 작용을 갖는 락탐 화합물로서는, 하기 화학식으로 나타내는 화합물과 이의 합성방법이 알려져 있다[참조: 특허문헌 1: 국제공개공보 제WO02/44180 A1호, 특허문헌 2: 미국 특허출원공개공보 US2004/0048847 A1, 특허문헌 3: 국제공개공보 WO2004/069259 A1). 그러나, 본 발명의 화합물의 구체적인 기재는 없다.

상기 화학식에서,

A는 방향족 환, 복소환, 지방족 환이다.

또한 상기 이외에, 말초 세포의 당 수송 증강 작용을 가지며, 혈당치를 저하시키는 작용을 갖는 화합물로서는, 참조[문헌: 국제공개공보 제WO00/71506 A1호(특허문헌 4), 국제공개공보 제W002/40485 A1호(특허문헌 5) 및 J. Biol. Chem. 20O2, 277, 46(15), 43565(비특허문헌 1)]에 기재된 화합물이 알려져 있지만, 본 발명의 화합물과는 전혀 다른 구조를 갖는 것이다. 또한, 이들은 의약품으로서 실용화에는 이르지 못하고 있다.

또한, 락탐 구조를 갖는 화합물에 관해서 보면, 몇가지 화합물이 보고되어 있다[참조: 비특허문헌 2: Khim. Farm. Zh. 1991, 25(11); 비특허문헌 3: Pharmaceutical Chemical Journal, 1991, 25(11), 768; 비특허문헌 4: 약학잡지, 1986, 715; 비특허문헌 5: Chem. Pharm. Bull. 1984, 3724; 비특허문헌 6: 약학잡지, 1984, 1004; 비특허문헌 7: J. 0rg. Chem. 1983, 4367]. 그러나, 본 발명의 화합물과는 다른 구조를 갖는 것이고, 또한 이러한 화합물과 말초 세포의 당 수송 증강 작용이나 혈당치 강하 작용과의 관계에 관해서는 전혀 보고되어 있지 않다.

발명의 요약

본 발명은 저용량에 있어서 혈당 강하 작용을 발휘하여 부작용이 적고, 의약으로서의 물성이 우수한 당뇨병 치료약을 제공하는 것을 목적으로 한다. 이 중에서도 특히, 막투과성이 우수한 경구 투여용 당뇨병 치료약을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 신규 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 또한 상기 락탐 화합물을 포함하는 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염의 제조방법과 이의 제조 중간체의 제공을 목적으로 한다.

본 발명은 또한 당 수송 증강 작용제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 또한 혈당 강하제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 또한 당뇨병, 당뇨병성 말초신경장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증, 내당능 이상 또는 비만증의 예방 및/또는 치료약을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 또한 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상기의 과제를 해결하기 위해서 여러 가지 락탐 화합물을 합성하여, 특정한 축합 2환식 복소환을 하기 화학식 1의 화합물의 U를 포함하는 환부에 갖는 것(하기 화학식 1a의 화합물의 A부에 갖는 것), 또는 특정한 치환된 티오펜 및 치환된 벤젠을 하기 화학식 1b의 화합물의 A₂부에 갖는 것에 화학 구조상의 특징을 갖는 특정한 락탐 화합물이 예기하지 않은 높은 혈당 강하 작용을 나타냄을 밝혀내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 또한, 이들에 높은 막투과성을 밝혀내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 본 발명의 완성에 의해, 투여량을 감소시키는 것 등이 가능해진다.

즉, 본 발명은 이하의 발명을 제공한다.

[1] 하기 화학식 1의 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.

상기 화학식 1에서,

R은 치환기(하기 치환기군 1로부터 선택된다)를 1 내지 3개 가질 수 있는 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기 또는 저급 알콕시기이고,

Y는 N 또는 CR' 중 어느 하나(c 및 d가 지시하는 결합이 모두 단일결합인 경우는 NH 또는 CHR' 중 어느 하나)이고, R'는 수소원자, 또는 치환기(하기 치환기군 1로부터 선택된다)를 1 내지 3개 가질 수 있는 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬아미노기, 할로겐기, 니트로기 또는 시아노기이고,

U는 C 또는 N이고,

a, b, c, d가 지시하는 결합과 V에 관해서,

i) U가 C일 때,

a는 이중결합, b 및 d는 단일결합, c는 단일결합 또는 이중결합 중의 어느 것이라도 양호하며,

V는 -X-, 또는 Y의 측으로부터, -CH₂-O-, -O-CH₂-, -CH=N-, -N=N- 또는 -N=CH-이고,

ii) U가 N일 때,

a 및 c는 단일결합, b 및 d는 이중결합, V는 -N-, 또는 Y의 측으로부터 -CH-X-이고,

X는 O, S 또는 NH이고,

U를 포함하는 이환식 융합 환은 1 내지 3개의 불소원자로 치환되어 있어도 양호하다.

치환기군 1: 할로겐기, 하이드록실기, 메톡시기, 에톡시기, 아세톡시기, 메틸티오기, 메탄설포닐기, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 아세틸아미노기, 메톡시카바모일기.

[2] 상기 항목 [1]에 있어서, 하기 화학식 1a의 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.

상기 화학식 1a에서,

R은 치환기(청구항 제1항에 기재된 치환기군 1로부터 선택된다)를 1 내지 3개 가질 수 있는 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이고,

A는 하기 화학식 2 내지 7의 유기기 중의 어느 하나이다.

상기 화학식 2 및 3에서,

X는 O, S 또는 NH이고,

Y는 N 또는 CR'이고, 여기에서 R'는 수소원자, 또는 치환기(청구항 제1항에 기재된 치환기군 1로부터 선택된다)를 1 내지 3개 가질 수 있는 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬아미노기, 할로겐기, 니트로기 또는 시아노기이다.

[3] 상기 항목 [2]에 있어서, 화학식 1a에 있어서, R이 메틸기, 에틸기, 사이클로프로필기, 하이드록시메틸기, 메톡시메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 메톡시기인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.

[4] 상기 항목 [2]에 있어서, 화학식 1a에 있어서, A가 화학식 2, 3, 4 또는 5의 유기기인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.

[5] 상기 항목 [2]에 있어서, 화학식 1a에 있어서, A가 화학식 2의 유기기이고, 화학식 2에 있어서 Y가 CR'인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.

[6] 상기 항목 [2]에 있어서, 화학식 1a에 있어서, A가 화학식 2의 유기기이고, 화학식 2에 있어서 Y가 CR'이고, R'가 수소원자 또는 저급 알킬기인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.

[7] 상기 항목 [2]에 있어서, 화학식 1a에 있어서, A가 화학식 5의 유기기인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.

[8] 상기 항목 [2]에 있어서, 화학식 1a의 화합물이 하기 화학식 a 내지 j의 화합물 그룹으로부터 선택되는 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.

[9] 상기 항목 [8]에 있어서, 화학식 1a의 화합물이 화학식 a의 화합물인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.

[10] 상기 항목 [8]에 있어서, 화학식 1a의 화합물이 화학식 b의 화합물인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.

[11] 상기 항목 [8]에 있어서, 화학식 1a의 화합물이 화학식 c의 화합물인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.

[12] 상기 항목 [8]에 있어서, 화학식 1a의 화합물이 화학식 d의 화합물인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.

[13] 상기 항목 [8]에 있어서, 화학식 1a의 화합물이 화학식 e의 화합물인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.

[14] 상기 항목 [8]에 있어서, 화학식 1a의 화합물이 화학식 f의 화합물인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.

[15] 상기 항목 [8]에 있어서, 화학식 1a의 화합물이 화학식 g의 화합물인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.

[16] 상기 항목 [8]에 있어서, 화학식 1a의 화합물이 화학식 h의 화합물인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.

[17] 상기 항목 [8]에 있어서, 화학식 1a의 화합물이 화학식 i의 화합물인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.

[18] 상기 항목 [8]에 있어서, 화학식 1a의 화합물이 화학식 j의 화합물인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.

[19] 하기 화학식 1b의 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.

상기 화학식 1b에서,

R₂는 메틸기, 에틸기, 사이클로프로필기, 하이드록시메틸기, 메톡시메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 메톡시기이고,

A₂는 하기 화학식 2b 및 3b 중의 어느 하나이다.

상기 화학식 2b 및 3b에서,

R₂'는 저급 알킬기이고,

R₂"는 수소원자 또는 저급 알킬기이다.

[20] 상기 항목 [19]에 있어서, 하기 화학식의 화합물 그룹으로부터 선택된 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.

및

.

[21] 상기 항목 [1] 내지 [20] 중의 어느 한 항에 따르는 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 당 수송 증강 작용제.

[22] 상기 항목 [1] 내지 [20] 중의 어느 한 항에 따르는 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 혈당 강하제.

[23] 상기 항목 [1] 내지 [20] 중의 어느 한 항에 따르는 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, 당뇨병, 당뇨병성 말초신경장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증, 내당능 이상 또는 비만증의 예방 및/또는 치료약.

[24] 상기 항목 [1] 내지 [20] 중의 어느 한 항에 따르는 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 의약 조성물.

[25] 상기 항목 [1] 내지 [20] 중의 어느 한 항에 따르는 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 의약 조성물.

[26] 혈당 강하약을 제조하기 위한, 상기 항목 [1] 내지 [20] 중의 어느 한 항에 따르는 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염의 사용.

본 발명은 또한, 화학식 1, 1a 또는 1b 등을 포함하는 락탐 화합물의 합성중간체에 관한 이하의 발명을 제공한다.

[27] 하기 화학식 1c의 사이클로헥산 유도체 또는 이의 화학적으로 허용되는 산류와의 염.

상기 화학식 1c에서,

R3 및 R3'는 각각 독립적으로 수소원자, 니트로기, 저급 알콕시기, 할로겐기 또는 저급 알킬기이다.

[28] 화학식 1c 중, R3 및 R3'가 수소원자이고, 2-아미노사이클로헥실아미노기부의 입체 배치가 (1R,2R)인 하기 화학식 2c의 화합물 또는 이의 화학적으로 허용되는 산류와의 염.

[29] 화학식 3c의 화합물과 1,2-디아미노사이클로헥산을 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 4c의 화합물 또는 이의 화학적으로 허용되는 산류와의 염의 제조방법.

[30] 화학식 5c의 화합물과 1,2-디아미노사이클로헥산을 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 1c의 화합물 또는 이의 화학적으로 허용되는 산류와의 염의 제조방법.

상기 화학식 5c에서,

R3 및 R3'는 상기 화학식 1c 중의 것과 동일한 기이다.

후술의 시험예에 나타낸 바와 같이, 화학식 1, 화학식 1a 또는 1b의 화합물은 당 수송 증강 작용과 높은 혈당 강하 작용을 가지며, 당뇨병, 당뇨병성 말초신경장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증, 내당능 이상 또는 비만증의 예방 및/또는 치료약으로서 유용하다.

또한, 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물은, 예를 들면, 용해성이나 막투과성이 우수하고, 의약으로서 바람직한 물성을 구비하고 있다. 특히 막투과성이 우수하기 때문에, 경구 투여에 있어서 흡수성이 높고, 혈중 농도의 개체내 또는 개체간의 변동도 적게 할 수 있다.

또한, 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물은 부작용도 적다.

또한, 화학식 1c의 합성 중간체를 경유함으로써, 보다 안정적으로 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물 등을 합성할 수 있다.

이하, 본 발명에 관해서 상술한다.

본 발명에 있어서의 당 수송 증강 작용이란 생체막을 통한 당 수송 능력을 증강시키는 작용을 나타내며, 생체막의 외측으로부터 내측으로의 당 수송 또는 생체막의 내측으로부터 외측으로의 당 수송 중 어느 쪽에 대한 작용이라도 양호하다. 구체적으로, 예를 들면, 인슐린 작용, 즉 근육 세포내 및 지방 세포내로의 글루코스 수송을 증강시키는 작용 등을 들 수 있다.

당 수송의「당」이란, 생체내에 존재하는 5탄당 또는 6탄당을 나타내며, 구체적으로, 예를 들면, 글루코스, 만노스, 아라비노스, 갈락토스, 프럭토스 등을 들 수 있고, 바람직하게는 글루코스를 들 수 있다.

「치환기를 1 내지 3개 가질 수 있다」란, 치환되지 않거나 또는 각각 독립하여 선택되는 치환기를 1 내지 3개 갖는 경우를 나타내며, 치환기를 갖는 경우의 치환기가 모두 할로겐기인 경우, 치환기수는 2 내지 3개가 바람직하고, 할로겐기이외의 경우는 1개가 바람직하다.

「저급 알킬기」란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상의 알킬기를 나타내고, 구체적으로, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 이소프로필기, 이소부틸기, 2급-부틸기, 3급-부틸기, 이소펜틸 기, 3급-펜틸기, 네오펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, n-헥실기, 2-헥실기, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등을 들 수 있고, 탄소수 1 내지 3의 것이 바람직하며, 특히 메틸기, 에틸기, 사이클로프로필기 등이 바람직하다.

「치환기를 1 내지 3개 가질 수 있는 저급 알킬기」의 구체적인 예로서는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 사이클로프로필기, 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 등을 들 수 있다.

「저급 알콕시기」란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상의 알킬기를 갖는 알콕시기이고, 구체적으로, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, n-부톡시기, n-펜틸옥시기, n-헥실옥시기, 이소프로폭시기, 이소부톡시기, 2급-부톡시기, 3급-부톡시기, 사이클로프로필옥시기, 사이클로부톡시기, 사이클로펜틸옥시기, 사이클로헥실옥시기 등을 들 수 있고, 탄소수 1 내지 3의 것이 바람직하며, 특히 메톡시기, 에톡시기가 바람직하다.

「저급 알케닐기」란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상의 알케닐기를 나타내고, 구체적으로, 예를 들면, 비닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기 등을 들 수 있고, 탄소수 1 내지 3의 것이 바람직하며, 특히 비닐기, 1-프로페닐기가 바람직하다.

「저급 알키닐기」란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 알키닐기를 나타내고, 구체적으로, 예를 들면, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐 기, 2-부티닐기, 3-부티닐기 등을 들 수 있고, 탄소수 1 내지 3의 것이 바람직하고, 특히 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기가 바람직하다.

「저급 알킬티오기」란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상의 알킬기를 갖는 알킬티오기를 나타내고, 구체적으로, 예를 들면, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기, n-부틸티오기, 이소부틸티오기, 2급-부틸티오기, 3급-부틸티오기, 사이클로프로필티오기, 사이클로부틸티오기, 사이클로펜틸티오기, 사이클로부틸티오기 등을 들 수 있고, 탄소수 1 내지 3의 것이 바람직하다.

「저급 알킬아미노기」란, 저급 알킬기로 일치환 또는 이치환된 아미노기이고, 이의 저급 알킬기의 예는 상기「저급 알킬기」에서 나타낸 것을 들 수 있다. 구체적으로, 예를 들면, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디이소프로필아미노기, 메틸에틸아미노기 등을 들 수 있다.

「할로겐기」란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자를 나타내고, 특히 브롬원자가 바람직하다.

「의약적으로 허용되는 염」이란, 구체적으로, 예를 들면, 충분히 산성인 본 발명의 화합물에 관해서는, 이의 암모늄염, 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등이 예시되고, 이들이 바람직하다), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등이 예시되고, 이들이 바람직하다), 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다. 유기 염기의 염으로서는, 예를 들면, 디사이클로헥실아민염, 벤자틴염, N-메틸-D-글루칸염, 하이드라 민염, 아르기닌 또는 리신과 같은 아미노산의 염 등을 들 수 있다. 또한, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물에 관해서는, 이의 산부가염, 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산염, 또는 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산, 모노메틸황산 등의 유기산염 등을 들 수 있다. 또한, 경우에 따라서는 함수물 또는 수화물이라도 양호하다.

또한 본 발명은 모든 광학이성체 및 기하이성체 등의 이성체, 수화물, 용매화물, 또한 이들의 혼합물을 포함하는 것이다. 또한 본 발명에는 프로드럭, 즉 체내에서 변환되어 본 발명의 화학식 1, 1a 또는 1b의 락탐 화합물을 생성하는 화합물도 포함된다.

상기 화학식 1에 있어서,

R은 치환기를 1 내지 3개 가질 수 있는 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기가 바람직하다.

상기 화학식 1a에 있어서,

A가 나타내는 화학식 2 내지 7의 유기기는 또한 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 양호하며, 그 경우, 당해 치환기는 불소원자이다. 단, 당해 치환기를 갖지 않는 것이 바람직하다.

A로 나타내는 기로서, 후술하는 표 2 중, 실시예 1 내지 17에 관해서, A로서 나타내는 기가 바람직하다.

화학식 2 및 3에 있어서, X로서는 O 또는 NH가 바람직하며, Y로서는 CH, C-Me 또는 N이 바람직하고, 특히 CH 또는 C-Me가 바람직하다.

R로 나타내는 기로서, 메틸기, 에틸기, 사이클로프로필기, 하이드록시메틸기, 메톡시메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 메톡시기가 바람직하고, 이 중에서도 하이드록시메틸기, 메톡시메틸기 또는 사이클로프로필기가 특히 바람직하며, 더욱 바람직하게는 하이드록시메틸기이다.

치환기군 1에 나타내는 치환기 중, 할로겐기, 하이드록실기, 메톡시기, 에톡시기, 메틸티오기, 메틸아미노기 또는 디메틸아미노기가 바람직하고, 특히 할로겐기, 하이드록실 그룹, 메톡시기가 바람직하다.

상기 화학식 1b에 있어서,

A₂로 나타내는 기로서, 후술하는 표 2 중, 실시예 18 및 19에 관해서, A로 나타내는 기가 바람직하다.

R₂로 나타내는 기로서, 메틸기, 에틸기, 사이클로프로필기, 하이드록시메틸기, 메톡시메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 메톡시기가 바람직하고, 이 중에서도 하이드록시메틸기, 메톡시메틸기 또는 사이클로프로필기가 특히 바람직하고, 더욱 바람직하게는 하이드록시메틸기이다.

화학식 2b 중 R₂'로서 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이고, 화학식 3b 중 R₂"로서 바람직하게는 수소원자 또는 메틸기이다.

본 발명에 있어서, 상기 각 기호의 바람직한 기의 조합으로 이루어진 화합물은 바람직하다.

또한 보다 구체적으로는, 이들에 한정되는 것은 아니지만, 실시예에 기재된 화합물이 각각 바람직하다.

이하에, 본 발명의 화학식 1, 1a 및 1b의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다.

예를 들면, 후술하는 방법으로 합성되는 4-[(1R,2R)-2-아미노사이클로헥실아미노]-3-피롤린-2-온(8)을 출발 원료로서 사용하여, 국제공개공보 제WO02/44180호(특허문헌 1)에 기재된 방법과 동일한 방법으로 대응하는 알데히드(9)와 반응시킴으로써 환화체(10)를 수득할 수 있다.

이렇게 하여 수득된 환화체(10)에 대하여, 일반적으로 사용되는 아실화 조건에 의해 아실화를 실시함으로써, 본 발명의 화학식 1, 1a 및 1b의 화합물, 특히, 실시예 기재의 화합물 등을 수득할 수 있다.

예를 들면, 화학식 1, 1a 및 1b의 화합물에 있어서, R이 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬기인 화합물은, 환화체(10)에 대하여, 대응하는 카복실산을 WSC·HCl{1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드염산염} 등과 같은 축합제를 사용하여 반응시키거나(방법 A), 카복실산으로부터 일반적인 방법으로 유도되는 또는 시판되는 산 무수물을 염기성 조건화로 반응시키는 등의 방법으로 합성할 수 있다. 아실화할 때에, 환화체(10)에 대하여 아실기가 2개 들어간 디아실체가 일부부생하는 경우에는, 그대로 염기 처리를 실시함으로써, 모노아실체(1), (1a) 또는 (1b)에 수속시킬 수도 있다(방법 B 및 C). 또한, 특히 R이 하이드록시메틸기인 화합물은 대응하는 카복실산으로서 아세톡시아세트산을 사용하여 WSC 축합을 실시한 후, 염기 처리에 의해서 아세틸기의 탈보호를 실시함으로써(디아실체가 부생하는 경우에는 탈아실화와 동시에) 수득할 수 있다.

또한, 화학식 1, 1a 및 1b의 화합물에 있어서 R이 저급 알콕시기인 화합물은, 환화체(10)에 대하여, 알킬클로로포르메이트를 함수 용매 중에서 염기성 조건하에 작용시킴으로써 수득할 수 있다(방법 D).

알데히드(9)는 시판 중인 것을 사용하거나(예를 들면, (9c) 및 (9h)는 랭카스터 씬세시스 리미티드(Lancaster Synthesis Ltd.)로부터 시판되고 있다), 기지의 합성 방법을 그대로 또는 거기에 용이한 응용을 실시하여 이용함으로써 수득할 수 있다. 예를 들면, 하기 표 1에 기재한 알데히드(9a) 내지 (9j)는 하기 표 1에 기재한 문헌에 기재된 방법, 또는 참고예에 나타낸 방법에 의해 수득할 수 있다.

상기 제조법에 준하여, 또는 더욱 용이한 응용을 실시하여, 본 발명의 화학식 1, 1a 및 1b의 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 상기의 방법에서 수득되는 본 발명의 화학식 1, 1a 및 1b의 화합물은 통상적으로 유기 합성에서 사용되는 추출, 증류, 결정화, 칼럼 크로마토그래피 등의 수법을 사용하여 정제할 수 있다.

출발 원료인 4-(2-아미노사이클로헥실아미노)-3-피롤린-2-온(8)은 국제공개공보 제WO02/44180호(특허문헌 1)에 기재된 방법에 따라서 이하와 같이 하여 합성할 수 있다.

그러나, 테트라민산(11)은 탈수 2량체를 생성하기 쉬워 불안정한 것이 알려져 있으며[참조: Mulholland 외, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1972년, 2121 내지 2128페이지, (비특허문헌 8)], 이러한 방법으로 안정적으로 화합물(8)을 수득하는 것은 어렵다고도 생각되어 다른 방법이 요망되고 있었다.

그래서, 본 발명자는 예의 연구를 거듭하여, 이하의 테트라민산을 경유하지 않고 수득되는 화합물(12)을 출발 원료로 한 화합물(8)의 제조방법을 완성하였다. 본 방법에 의해, 보다 안정적으로 수율 양호하게 화합물(8)을 수득할 수 있으며, 그 결과로서 본 발명의 화학식 1, 1a 및 1b의 화합물을 보다 안정적으로 수율 양호하게 수득할 수 있다.

즉, 화합물(12)와 1,2-디아미노사이클로헥산을 반응시켜 신규 합성 중간체(13)를 수득한 후, 화합물(13)을 탈보호함으로써 화합물(8)을 수득하는 합성방법이다.

화합물(12)는 문헌[참조: J. Heterocyclic Chemistry, 1996년, 33권, 825 내지 829페이지(비특허문헌 9)]에 기재된 방법과 동일하게 하여 수득할 수 있다. 화학식 12 중, R3 및 R3'로서 바람직하게는 수소원자이고, 화학식 12에 있어서 R3 및 R3'가 수소원자를 나타내는 화합물은 N-(벤질옥시카보닐)-글리신과 멜드람산(Meldrum's acid)을 원료로 하여 제조할 수 있다.

화학식 13 중, R3 및 R3'로서 바람직하게는 수소원자이고, 또한, 2-아미노사이클로헥실아미노기부의 입체 배치가 (1R,2R)인 화합물이 바람직하다. 또한, 화합물(13)은 이의 화학적으로 허용되는 산류와의 염이라도 양호하다.

화합물(13)은 화합물(12)와 1,2-디아미노사이클로헥산을 반응시킴으로써 제조할 수 있지만, 이 때, 화합물(12)와 1,2-디아미노사이클로헥산의 비율은 특별히 한정되지 않지만, 경제적 관점에서는 몰 비 1:0.8 내지 1:1.2가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 몰 비 1:0.9 내지 1:1.1이다.

이러한 화합물(13)을 수득하는 반응에 있어서는 산이 존재하는 것이 바람직하다. 이 때, 산으로서는 염화수소, 브롬화수소 등의 할로겐화수소, 황산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 등의 설폰산, 아세트산, 프로피온산, 석신산 등의 유기산, 및 이들의 혼합물이 사용되지만, 염화수소가 특히 바람직하다. 염화수소 공급원으로서는 염화수소-아세트산에틸, 염화수소-메탄올, 염화수소-디옥산 등의 염화수소 가스의 유기 용매 용액을 사용할 수 있고, 또한 염산을 사용할 수 있다. 산의 양은 1,2-디아미노사이클로헥산에 대해서 몰 비 0.01 이상으로 사용되지만, 0.8 내지 1.2인 것이 바람직하고, 0.9 내지 1.1인 것이 더욱 바람직하다.

반응 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알콜류, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 등의 에스테르류, 헥산, 헵탄 등의 탄화수소, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 디메틸설폭사이드 및 이들의 혼합물이 사용된다. 용해성과 생성물의 단리의 용이성의 관점에서, 알콜류, 에스테르류 및 이의 혼합물이 바람직하다. 특히, 에탄올과 아세트산에틸의 혼합물이 적합하게 사용된다.

반응 온도는 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점 사이에서 이루어진다. 바람직하게는, 30 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 50 내지 70℃가 사용된다.

반응 시간은 용매의 종류나 온도에 의존하지만, 대략 1 내지 24시간이다. 반응의 경과는, 예를 들면, 고속 액체 크로마토그래피로 분석할 수 있다.

반응에 의해서 생성된 화합물(13)은 고화, 결정화(晶析), 추출, 크로마토그래피 등의 방법, 또는 이들의 방법의 조합에 의해 정제하여, 단리할 수 있다. 고화 또는 결정화를 실시하는 경우는, 화합물(13)을 포함하는 용액 또는 혼합물에 빈용매를 가함으로써 실시할 수 있다. 빈용매로서는, 예를 들면, 헵탄, 톨루엔, 아세트산에틸 등을 사용할 수 있다. 또한, 화합물(13)을 포함하는 용액 또는 혼합물을 냉각시킴으로써도 고화 또는 결정화시킬 수 있다. 또는, 빈용매의 첨가와 냉각을 함께 사용할 수도 있다. 단리하는 형태가 유리 형태인 경우, 반응에 사용한 산을 제거하는 것이 바람직하다. 산을 제거하는 방법으로서는, 화합물(13)을 포함하는 용액 또는 혼합물의 알칼리성 수용액에 의한 세정을 들 수 있다. 단리하는 형태는 화학적으로 허용되는 염이라도 양호하며, 그 경우는 반응에 사용하는 산과의 염으로서 단리하는 것이 적합하다. 물론, 화합물(13)을 단리하지 않고서 다음 공정에 제공하는 것도 가능하다.

본 명세서에 있어서 화학적으로 허용되는 산류로서는, 무기산(예를 들면, 염산, 황산, 인산, 질산, 브롬화수소산 등), 유기 카복실산(예를 들면, 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 석신산, 트리플루오로아세트산, 탄닌산, 부티르산, 히벤조산, 파모산, 에난트산, 데칸산, 테오클산, 살리실산, 락트산, 옥살산, 만델산, 말산 등), 유기 설폰산(예를 들면, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산 등)을 들 수 있다.

화학식 13의 화합물에 있어서는 염산염이 바람직하다. 또한, 유리 형태도 바람직하다.

화합물(8)은 화합물(13)을 탈보호시켜, 즉 벤질옥시카보닐기를 제거함으로써 수득할 수 있다. 탈보호의 방법으로서는, 벤질옥시카보닐기를 제거하는 통상의 방법을 사용할 수 있다. 예를 들면, 귀금속 촉매를 사용하는 수소환원, 귀금속 촉매와 수소 공여체를 사용하는 수소 이동 반응 등을 들 수 있지만, 귀금속 촉매를 사용하는 수소 환원이 바람직하다. 귀금속 촉매로서는, 팔라듐 촉매, 백금 촉매, 로듐 촉매 등이 사용되지만, 팔라듐 촉매가 적합하다. 팔라듐 촉매로서는, 팔라듐블랙 또는 각종 담체에 팔라듐을 담지시킨 것을 사용할 수 있다. 예를 들면, 팔라듐블랙, 팔라듐-탄소, 팔라듐-알루미나, 팔라듐-탄산칼슘, 팔라듐-황산바륨, 수산화팔라듐-탄소 등을 들 수 있지만, 팔라듐탄소가 바람직하다.

벤질옥시카보닐기를 제거하는 반응에 있어서, 반응 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알콜류, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 등의 에스테르류, 헥산, 헵탄 등의 탄화수소, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류 및 이들의 혼합물이 사용되지만, 귀금속 촉매의 제거의 관점에서는 생성물인 화합물(8) 또는 이의 염을 잘 용해시키는 알콜류, 특히 메탄올이 바람직하다.

반응 온도는 O℃ 내지 반응 혼합물의 비점 사이에서 이루어진다. 바람직하게는, 10 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 20 내지 40℃가 사용된다.

상기와 같이 하여 수득된 화합물(8) 또는 이의 염은 고화, 결정화, 추출, 크로마토그래피 등의 방법, 또는 이들의 방법의 조합에 의해서 정제하여 단리할 수도 있고, 그대로 사용할 수도 있다.

또한, 예를 들면, 원료로서 유리 형태의 화합물(13)을 사용하여 상기 반응을 실시하면, 용이하게 유리 형태의 화합물(8)을 수득할 수 있다.

또한 합성 중간체 화합물(8)은 본 발명의 화학식 1, 1a 및 1b의 화합물 뿐만 아니라, 특허문헌 1 및 2에 기재된 방법에 의해, 예를 들면, 벤즈알데히드 또는 치환된 벤즈알데히드와 반응시킴으로써, 특허문헌 1 및 2에 기재된 당뇨병 치료약으로 유도할 수도 있다.

본 발명의 화학식 1, 1a 및 1b의 화합물은 통상적인 방법에 의해, 이의 의약적으로 허용되는 염으로 할 수 있다. 예를 들면, 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물과 필요한 산 또는 염기를 적당한 양비로 용매, 분산제 중에서 혼합하는 것이나, 다른 염의 형으로부터 양이온 교환 또는 음이온 교환을 실시하는 방법을 들 수 있다.

본 발명의 화합물을 당뇨병, 당뇨병성 말초신경장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증, 내당능 이상 또는 비만증의 예방 및/또는 치료약으로서 사용하는 경우, 경구 투여, 정맥내 투여, 또는 경피 투여할 수 있다. 투여량은 투여하는 환자의 증상, 연령, 투여 방법에 따라 다르지만, 유효 성분인 화합물의 양으로서 통상적으로 0.001 내지 1000mg/kg/일이다.

본 발명의 화합물은 통상적인 방법에 의해 제제화할 수 있다. 제제의 형태로서는 주사제, 정제, 과립제, 세립제, 산제, 캡슐제, 크림제, 좌약 등을 들 수 있고, 제제용 담체로서는, 예를 들면, 락토스, 글루코스, D-만니톨, 전분, 결정 셀룰로스, 탄산칼슘, 고령토, 전분, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 에탄올, 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스칼슘염, 스테아르산마그네슘, 활석, 아세틸셀룰로스, 백당(white sugar), 산화티탄, 벤조산, 파라옥시벤조산에스테르, 데하이드로아세트산나트륨, 아라비아 고무, 트라가간트, 메틸셀룰로스, 난황, 계면활성제, 백당, 단일 시럽, 시트르산, 증류수, 에탄올, 글리세린, 프로필렌글리콜, 마크로골, 인산1수소나트륨, 인산2수소나트륨, 인산나트륨, 글루코스, 염화나트륨, 페놀, 티메로살, 파라옥시벤조산에스테르, 아황산수소나트륨등이 있으며, 제제의 형태에 따라서, 본 발명의 화합물과 혼합하여 사용된다.

또한, 본 발명의 제제중에서의 본 발명의 유효 성분의 함유량은 제제의 형태에 따라 크게 변동하며, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상적으로는, 조성물 전량에 대하여, 0.01 내지 100중량%, 바람직하게는 1 내지 100중량%이다.

실시예

이하, 실시예, 참고예 및 시험예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 서술하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다. 또한, 각 실시예에서 제조되는 화합물의 구조는 표에 후술한다.

참고예 1 알데히드(9a)의 합성

(공정 1) 7-브로모-1-벤조푸란의 합성

탄산칼륨(50.0g, 362mmol)의 DMF 100ml 현탁액에, 2-브로모페놀(20.6g, 120mmol), 브로모아세트알데히드디메틸아세탈(20.2g, 120mmol)을 순차적으로 가하고, 95℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시켜 아세트산에틸-물로 분액하고, 유기층을 1M-수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 농축시켜 수득된 잔사를 클로로벤젠 200ml에 용해시키고, 오산화이인(8.07g, 56.8mmol) 및 85% 인산(27ml)으로 이루어진 용액에 실온에서 가하고, 95℃에서 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 빙수에 부어 교반후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 농축시켜 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 100%)로 정제함으로써 오일상물(10.4g, 47%)을 수득하였다.

(공정 2) 알데히드(9a)의 합성

마그네슘 분말(1.33g, 54.7mmol)을 가열하면서 감압 건조시키고, 실온에서 냉각후, 마그네슘이 잠길 정도의 THF를 가하였다. 요오디드 10mg을 가하고, 공정 1의 화합물 0.45g을 서서히 가하여, 발열이 시작된 시점에서, 공정 1의 화합물 10.0g의 THF 106ml 용액을 서서히 적가하였다(공정 1의 화합물의 합계 10.45g, 53.0mmol). 환류 상태의 반응액을 추가로 85℃로 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시키고, DMF(6.15ml, 73.9mmol)를 가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 50ml를 가하여 반응을 정지시키고, 유기 용매를 증류 제거한 후, 아세트산에틸-물로 분액하였다. 수층을 아세트산에틸로 3회 추출하고, 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 농축시켜 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=80:20)로 정제함으로써 표제 화합물(6.62g, 85%)을 수득하였다.

참고예 2 알데히드(9d)의 합성

(공정 1) 2-브로모페닐프로파르길에테르의 합성

2-브로모페놀(6.12g, 35.3mmol)과 브롬화프로파르길(5.67g, 38.1mmol)을 DMF(34ml)에 용해시켰다. 당해 용액에 탄산칼륨(10.9g, 78.9mmol)을 가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 가하여 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축시켜 표제 화합물(7.91g, 98.0%)을 황색 오일상물로서 수득하였다.

(공정 2) 7-브로모-2-메틸-1-벤조푸란의 합성

공정 1의 화합물(504mg, 2.39mmol)을 N,N-디에틸아닐린(2.5ml)에 용해시켰다. 당해 용액에 플루오르화세슘(392mg, 2.58mmol)을 가하고 250℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 디에틸에테르를 가하여 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 1M-염산, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축한 후, 박층 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산100%)로 정제하여 표제 화합물(351mg, 70.2%)을 황색 오일상물로서 수득하였다.

(공정 3) 알데히드(9d)의 합성

공정 2의 화합물(499mg, 2.36mmol)을 THF(12ml)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 당해 용액에 n-부틸리튬(1.57M 헥산 용액, 1.66ml, 2.61mmol)을 가하여 1시간 동안 교반하고, DMF(0.37ml, 4.74mmol)를 가하여 -78℃에서 2시간반 동안 교반하였다. 2M-염산을 가하고 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축한 후, 박층 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제시켜 목적물(346mg, 91.1%)을 황색 오일상물로서 수득하였다.

참고예 3 알데히드(9e)의 합성

(공정 1) 2-니트로벤즈알데히드디부틸아세탈의 합성

2-니트로벤즈알데히드(4.53g, 30.0mmol), 1-부탄올(13.7ml, 150mmol), 톨루엔(60ml)으로 이루어진 용액에, p-톨루엔설폰산 1수화물(57mg, 0.300mmol) 및 분자체-4A(1g)를 가하여 2일 동안 환류하였다. 세라이트 여과하고, 포화 탄산수소나트륨, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 농축시킴으로써 공정 1의 화합물(8.43g, 정량)을 갈색 오일상 물질로서 수득하였다.

(공정 2) 알데히드(9e)의 합성

공정 1의 화합물(2.81g, 10.00mmol)의 THF(30ml) 용액에, 2-프로페닐마그네슘브로마이드(0.5M-THF 용액, 60.0ml, 30.00mmol)를 -40℃에서 가하여 1시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄을 가하여 반응을 정지시키고, 1M-염산(60ml)을 가하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2M-수산화나트륨을 가하여 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용액을 농축시켜 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=1:5)로 정제함으로써 표제 화합물(655mg, 41%)을 수득하였다.

참고예 4 알데히드(9f)의 합성

(공정 1) 2,6-디브로모-1-(2-클로로에톡시)벤젠의 합성

2,6-디브로모페놀(3.90g, 15.00mmol), 탄산칼륨(2.48g, 17.94mmol), DMF(40 nl)로 이루어진 용액에 1-브로모-2-클로로에탄(4.30g, 29.98mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 아세트산에틸-물로 분액하였다. 유기층을 포화 식염수으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축시켜 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산)로 정제함으로써 목적물(4.75g, 정량)을 무색 오일상 물질로서 수득하였다.

(공정 2) 알데히드(9f)의 합성

n-부틸리튬(1.54M-n-헥산 용액, 29.2ml, 44.97mmol)의 THF(40ml) 용액에 공정 1의 화합물(4.75g, 15.00mmol)의 THF(20ml) 용액을 -40℃에서 가하여 15분 동안 교반하였다. 이어서, DMF(2.19g, 44.97mmol)를 가하고, -40℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 정지시키고, 반응액을 농축하였다. 아세트산에틸-물로 분액하고, 유기층을 1M-염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축함으로써 표제 화합물(2.32g, 정량)을 무색 결정으로서 수득하였다.

실시예 1

(공정 1) 환화체 화합물(10a)의 합성

4-[(1R,2R)-2-아미노사이클로헥실아미노]-3-피롤린-2-온(8)(115mg, 0.589mmol)의 메탄올 5ml 용액에, 7-포르밀-1-벤조푸란(9a)(86mg, 0.589mmol), 아세트산(0.02ml)을 순차적으로 가하고, 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 주 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 환화체 화합물(10a)(148mg, 78%)을 수득하였다.

(공정 2)

공정 1의 화합물(10a)(72mg, 0.222mmol)의 DMF 5ml 용액에, 아세톡시아세트산(263mg, 2.22mmol), WSC·HCl(341mg, 1.78mmol)을 순차적으로 가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축후, 아세트산에틸-물로 분액하고, 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조후, 농축시켜 메탄올 5ml에 용해시켰다. 탄산칼륨(307mg, 2.22mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 농축후, 아세트산에틸-물로 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조후, 농축시키고, 수득된 잔사를 옥타도데실기 화학결합형 실리카겔을 충전제로 하는 역상 HPLC로 처리하고, 트리플루오로아세트산을 0.1% 함유하는(v/v) 물과 아세토니트릴의 혼합 용액으로 용출시키고, 목적하는 분획을 동결 건조시킴으로써 실시예 1 화합물(59mg, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 2

실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 실시예 1의 공정 1의 화합물(10a)(75mg, 0.232mmol)의 DMF 6ml 용액에 사이클로프로판카복실산(0.185ml, 2.32mmol), WSC·HCl(356mg, 1.86mmol)을 순차적으로 가하고, 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축후, 아세트산에틸-물로 분액하고, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조후, 농축시키고, 수득된 잔사를 옥타도데실기 화학 결합형 실리카 겔을 충전제로 하는 역상 HPLC로 처리하고, 트리플루오로아세트산을 0.1% 함유하는 (v/v) 물과 아세토니트릴의 혼합 용액으로 용출시키고, 목적하는 분획을 동결 건조시킴으로써 실시예 2의 화합물(61mg, 67%)을 수득하였다.

실시예 3

실시예 1의 공정 1의 화합물(10a)(150mg, 0.464mmol), 아세토니트릴 3ml, 물 3ml로 이루어진 용액에, 탄산칼륨(641mg, 4.64mmol), 메틸클로로포르메이트(0.358ml, 4.64mmol)를 순차적으로 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 증류 제거 후, 남은 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조후, 농축시켜, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 실시예 3의 화합물(55mg, 31%)을 수득하였다.

실시예 4

실시예 1의 공정 1의 화합물(10a)(150mg, 0.464mmol)의 피리딘 7.5ml 용액에, 무수 프로피온산(0.595ml, 4.64mmol)을 가하고, 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 톨루엔 공비를 한 후, 디클로로메탄-물로 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조후, 농축시켜 메탄올 7.5ml에 용해시키고, 탄산칼륨(321mg, 2.33mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축후, 디클로로메탄-물로 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조후, 농축시켜 디클로로메탄-디에틸에테르의 혼합 용매에 현탁시켜 석출된 고체를 여과 취득하고, 또한 남은 여과액을 농축시켜 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 실시예 4의 화합물(132mg, 75%)을 수득하였다.

실시예 5

(공정 1) 환화체 화합물(10c)의 합성

실시예 1의 공정 1과 동일하게, 4-[(1R,2R)-2-아미노사이클로헥실아미노]-3-피롤린-2-온(8)(404mg, 2.07mmol)의 메탄올 20ml 용액에, 7-포르밀인돌(9c)(300mg, 2.07mmol), 아세트산(0.059ml)을 순차적으로 가하고, 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 메탄올:디클로로메탄=1:30의 용액에 현탁시키고, 석출된 고체를 여과 취득함으로써 환화체 화합물(10c)(151mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다.

(공정 2)

공정 1의 화합물(10c)(50mg, 0.155mmol)의 DMF 1ml 용액에, 메톡시아세트산(0.071ml, 0.929mmol), WSC·HCl(119mg, 0.620mmol)을 순차적으로 가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축후, 아세트산에틸-물로 분액하고, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조후, 농축시키고, 메탄올 2.5ml에 용해시켰다. 탄산칼륨(107mg, 0.775mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축후, 1M-염산으로 중화시키고, 아세트산에틸-물로 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조후, 농축시켜 박층 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 실시예 5의 화합물(24mg, 39%)을 수득하였다.

실시예 9

(공정 1) 환화체 화합물(10d)의 합성

실시예 1의 공정 1과 동일한 방법으로, 4-[(1R,2R)-2-아미노사이클로헥실아미노]-3-피롤린-2-온(8)(421mg, 2.16mmol)을, 메탄올 대신에 에탄올 21ml에 용해시키고, 알데히드(9d)(346mg, 2.16mmol), 아세트산(0.025ml)을 순차적으로 가하여, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 디클로로메탄과 디에틸에테르를 가하여 수득된 고체를 여과 취득함으로써 표제 화합물(10d)(598mg, 82%)을 수득하였다.

(공정 2)

공정 1의 화합물(10d)(149mg, 0.444mmol)과 아세톡시아세트산(266mg, 2.25mmol)을 DMF(2.5ml)에 용해시켰다. 당해 용액에 WSC·HCl(383mg, 2.00mmol)을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 또한 아세톡시아세트산(159mg, 1.35mmol)과 WSC·HCl(255mg, 1.33mmol)을 가하고 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸로 희석시키고, 물, 탄산수소나트륨 수용액, 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축한 후, 잔사를 메탄올(3.0ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(617mg, 4.46mmol)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 농축시킨 후, 잔사에 물을 가하여 석출된 고체를 여과하여 표제 화합물(122mg, 69.4%)을 수득하였다.

실시예 12

(공정 1) 환화체 화합물(10e)의 합성

실시예 1의 공정 1과 동일한 방법으로, 4-[(1R,2R)-2-아미노사이클로헥실아미노]-3-피롤린-2-온(8)(782mg, 4.01mmol)의 메탄올(20ml) 용액에, 알데히드(9e)(638mg, 4.01mmol), 아세트산(0.046ml, 0.800mmol)을 순차적으로 가하고, 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시켜 수득된 잔사에 메탄올과 디클로로메탄을 가하여 수득된 고체를 여과 취득함으로써 표제 화합물(10e)(221mg, 16%)을 수득하였다.

(공정 2)

공정 1의 화합물(10e)(107mg, 0.318mmol)의 DMF(5ml) 용액에, 메톡시아세트산(0.244ml, 3.18mmol) 및 WSC·HCl(488mg, 2.55mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 또한 메톡시아세트산(0.244ml, 3.18mmol) 및 WSC·HCl(488mg, 2.55mmol)을 가하고 실온에서 밤새 교반하고, 또한 메톡시아세트산(0.122ml, 1.59mmol) 및 WSC·HCl(244mg, 1.27mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반한 후, 또한 메톡시아세트산(0.244ml, 3.18mmol) 및 WSC·HCl(488mg, 2.55mmol)을 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 잔사를 아세트산에틸로 희석시키고, 물, 포화 탄산수소나트륨, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 농축시켜 수득된 잔사를 메탄올(5ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(410mg, 2.97mmol)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(15ml)을 가하여 석출된 불용물을 여과하고, 수득된 여과액을 농축한 후 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=9:1)로 조 정제하였다. 또한 실시예 1의 공정 2와 동일하게 역상 HPLC로 정제함으로써, 표제 화합물(38mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 6 내지 8, 10, 11 및 13 내지 19

표 3에 기재한 실시예 6 내지 8, 10, 11 및 13 내지 19의 화합물도, 실시예 1의 공정 1과 동일한 방법으로 4-[(1R,2R)-2-아미노사이클로헥실아미노]-3-피롤린-2-온(8)과 대응하는 알데히드(9)로부터 폐환체(10)로 한 후, 상기 실시예 1 내지 5의 대응하는 아실화의 조건을 사용하여 아실화함으로써, 수득하였다.

환화체(10)의 합성시, 주 생성물로서 2종류의 디아스테레오머가 생성되는 경우에는, 박층 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=1:6)로 전개시켰을 때의 고극성측 성분을 정제함으로써 목적하는 디아스테레오머를 수득할 수 있다.

표 2에, 실시예 1 내지 19의 중간체로서 수득된 폐환체(10)의 구조 및 물성데이터를 나타낸다. {표 중의 약호는, D: 화합물 데이터, MS: ESI-MS m/z, N1: ¹H-NMR(DMSO-d6, TMS 내부 표준, δppm), Y: 4-[(1R,2R)-2-아미노사이클로헥실아미노]-3-피롤린-2-온(8)과 대응하는 알데히드(9)의 반응에서 수득되는 폐환체(10)의 수율을 각각 나타낸다.}

표 3에, 실시예 1 내지 19의 구조 및 물성 데이터를 기재한다. {표 중의 약호는, D: 화합물 데이터, MS: ESI-MS m/z, N1: ¹H-NMR(DMSO-d6, TMS 내부 표준, δppm), Y: 대응하는 폐환체(10)를 원료로 한 아실화의 수율을 각각 나타낸다.}

실시예 20

4-[(1R,2R)-2-아미노사이클로헥실아미노]-2-옥소-3-피롤린-1-카복실산 벤질에스테르 염산염의 합성

(1R,2R)-1,2-디아미노사이클로헥산 2294g(20.09mmol)을 에탄올 3.1L에 용해시켜 용액으로 하였다. 교반기를 구비한 100L 유리 라이닝된 반응조에 아세트산에틸 26.8L, 비특허문헌 9의 방법에 따라서 합성한 4-하이드록시-2-옥소-3-피롤린-1-카복실산 벤질에스테르 4635g(함량 96.2%, 19.12moL) 및 에탄올 12.5L를 가하고, 또한 앞에서 제조한 (1R,2R)-1,2-디아미노사이클로헥산의 에탄올 용액을 15 내지 21℃에서 첨가하였다. 세정에 에탄올 2.2L를 사용하였다. 계속해서 6M 염산 3.35L(20.1mol)를 19 내지 25℃에서 첨가하였다. 세정에 물 0.3L를 사용하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 동일 온도에서 3시간 동안 반응시켰다. 온도를 약 60℃로 유지하면서 아세트산에틸 4.4L를 가하고, 50℃까지 냉각시키고, 종결정 2.4g을 첨가하여, 50℃에서 1시간 동안 유지하였다. 온도를 약 50℃로 유지하면서 아세트산에틸 22.3L를 1시간 동안 가하고, 50℃에서 1시간 동안 유지하여 4.6시간에 걸쳐 10℃까지 냉각시키고, 또한 10℃에서 10시간 동안 유지하였다. 석출된 고체를 원심분리기로 분리하고, 냉각시킨 아세트산에틸-에탄올 혼합 용액(용적비 75:25) 17.8L로 세정하였다. 수득된 습윤 고체를 50℃에서 19시간 동안 감압 건조시켜 4-[(1R,2R)-2-아미노사이클로헥실아미노]-2-옥소-3-피롤린-1-카복실산 벤질에스테르 염산염 6342g을 수득하였다.

실시예 21

4-[(1R,2R)-2-아미노사이클로헥실아미노]-3-피롤린-2-온 염산염의 합성

4-[(1R,2R)-2-아미노사이클로헥실아미노]-2-옥소-3-피롤린-1-카복실산 벤질에스테르 염산염 13.0g(35.5mmol)에 메탄올 50.3mL와 5% 팔라듐탄소(수분 50%) 1.58g을 가하고, 수소가스 분위기하 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 팔라듐탄소를 여과 분리하고, 메탄올 13mL로 세정하여 세액을 여과액과 합하였다. 교반하면서 당해 용액에 30℃에서 테트라하이드로푸란 60mL를 30분 동안 적가하였다. 2시간에 걸쳐 10℃까지 냉각시키고 10℃에서 하룻밤 교반하였다. 석출된 고체를 여과 분리하고, 10℃로 냉각시킨 메탄올-테트라하이드로푸란(용적비 1:1) 30mL로 세정하였다. 50℃에서 하룻밤 감압 건조시켜 고체 7.50g을 수득하였다. 당해 고체 7.0g을 추가로 50℃에서 하룻밤 감압 건조시켜 4-[(1R,2R)-2-아미노사이클로헥실아미노]-3-피롤린-2-온염산염 6.19g을 수득하였다.

또한, 원료인 벤질에스테르 염산염을 분액 조작을 사용하여 유기 용매로 추출하는 것을 포함하는 통상적인 방법에 의해 유리 형태로 하고, 이러한 유리 형태를 원료로 하여, 상기와 동일한 접촉 환원에 의한 탈보호 반응을 실시함으로써 유리 형태의(즉, 염의 형태를 취하지 않는) 4-[(1R,2R)-2-아미노사이클로헥실아미노]-3-피롤린-2-온을 수득할 수 있다.

실시예 22

4-[(1R,2R)-2-아미노사이클로헥실아미노]-3-피롤린-2-온염산염 용액의 제조

메탄올 32L에 4-[(1R,2R)-2-아미노사이클로헥실아미노]-2-옥소-3-피롤린-1-카복실산 벤질에스테르 염산염 3999g과 5% 팔라듐탄소(수분 52%) 486g을 가하고, 격렬하게 교반하면서 25℃에서 4.5시간 동안 수소가스를 불어 넣었다. 고속 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 원료인 4-[(1R,2R)-2-아미노사이클로헥실아미노]-2-옥소-3-피롤린-1-카복실산 벤질에스테르는 검출되지 않고, 정량적으로 4-[(1R,2R)-2-아미노사이클로헥실아미노]-3-피롤린-2-온염산염이 생성되고 있는 것이 확인되었다. 가압 여과기를 사용하여 팔라듐탄소를 여과 분리하고, 메탄올 8.0L로 세정하여, 세액과 여과액을 합하여, 4-[(1R,2R)-2-아미노사이클로헥실아미노]-3-피롤린-2-온염산염의 메탄올 용액을 수득하였다.

또한, 이하에 화학 구조식을 나타낸 화합물은 상기 실시예 또는 제조법에 기재된 방법과 거의 동일하게 하거나, 또는 이들에 당업자에게 자명한 약간의 변법을 적용하여 용이하게 제조된다.

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또는

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시험예 1 당 수송 활성 평가

1. 래트 지방 세포의 취득

수컷 위스터래트(6 내지 7주령) 3마리를 단두 방혈후에 개복하여 방정소 지방 조직을 합계 3g 적출하였다. 여기에 2%의 BSA(소 혈청 알부민)를 포함하는 KRH(크렙스링거 헤페스: 조성, 염화나트륨 130mM, 염화칼륨 4.7mM, 인산2수소칼륨 1.2mM, 황산마그네슘 1.2mM, 염화칼슘 1mM, 헤페스 25mM, pH=7.6)를 지방 세포의 전체량이 4ml가 되도록 가하고, 5분간 가위로 잘게 잘랐다. 8mg의 콜라게나제(타입 I)를 가하고 35분 동안 소화 처리를 실시하여, 나일론메쉬로 미소화 단편을 제거하여 단리된 지방 세포 약 3mL를 수득하였다. 완충제 교환에 의해 콜라게나제를 제거후, 2% BSA/KRH 용액을 가하고 재부유시켜 지방 세포 현탁액 15mL를 수득하였다.

2. 당 수송 활성 평가

본 발명의 화합물의 당 수송 활성 평가는 문헌 기재의 방법[참조: Annual Review of Biochemistry, Volume 55, Page 1059, 1986]을 참고로 실시하였다. 즉, 상기 지방 세포 현탁액을 폴리스티렌제 시험관에 200㎕씩 분배하고, 피험물질(10mg/ml의 디메틸설폭사이드 용액을 KRH로 희석)의 용액을 100㎕ 가하고, 37℃에서 30분간 진탕 배양하였다.

당 수송 활성은 단위 시간당 넣은 2-[¹⁴C(U)]-데옥시-D-글루코스의 양을 측정함으로써 평가하였다. 즉, 전배양을 끝낸 지방 세포 현탁액에 2-[¹⁴C(U)]-데옥시-D-글루코스를 첨가하고(최종 농도 0.5μCi/샘플), 5분후에 사이토카라신 B(최종 농도 10μM)를 가함으로써 당 수송을 정지시켰다. 프탈산디노닐에 중층시키고 나서 원심하여 지방 세포와 완충제를 분리시켜 지방 세포층에 포함되는 2-[¹⁴C(U)]-데옥시-D-글루코스의 양을 액체 섬광 계수기로 측정하여 들어간 당의 양을 정량하였다. 본 평가계에서 당 수송 증강 작용을 갖는 인슐린(100nM)은 인슐린 비첨가 대조군에 비해 3 내지 9배 정도의 증강 작용을 나타내었다.

표 4에 본 발명의 화합물의 당 수송 활성 평가 결과를 나타낸다. 표 중의 당 수송 활성은 인슐린(100nM)의 증강 작용을 100%로 한 경우의, 증강 작용 50%에 상당하는 피험 화합물의 농도(EC50: ㎍/ml)로서 구하였다.

시험예 2 병태 마우스 또는 래트에서의 혈당 강하 작용 평가

20시간 동안 절식한 C57BL/KsJ-db/dbJcl 마우스(8 내지 9주령) 또는 GK/Jcl래트에 대하여 피험 화합물을 단회 경구 투여하여 투여 직전과 투여 후 30, 60, 120, 180분에 꼬리 정맥으로부터 채혈을 실시하고, 후지드라이켐 5500(글루코스옥시다제법)으로 혈당치를 측정하였다. 피험 동물은 4 내지 5예를 1군으로 하고, 혈당치는 평균치로서 구하였다. 피험 화합물은 50% 폴리에틸렌글리콜 400 수용액 또는 100% 폴리에틸렌글리콜 400에 용해시켜 투여하였다.

표 5(마우스) 및 표 6(래트)에, 상기의 방법에 따라서 측정한 혈당치를 바탕으로 산출한 혈당 강하도를 나타낸다. 혈당 강하도는, 투여후 120분의 1시점에서의 혈당치와 투여 직전의 혈당치와의 차를, 투여 직전의 혈당치에 대한 백분율로서 산출하였다.

또한 *는 국제공개공보 제WO02/44180호(특허문헌 1) 중의 실시예 129의 화합물[US2004/0048847(특허문헌 2) 중의 실시예 129의 화합물, 국제공개공보 제W02004/069259호(특허문헌 3) 중의 실시예 1(II)의 화합물과 동일]이다.

시험예 3 막투과성의 평가

이하의 방법에 준하여, 본 발명의 화합물에 관해서 MDCK 세포를 사용한 막투과성 평가를 실시하였다. 당해 막 투과성은 인간 장관에서의 투과 흡수성을 양호하게 반영하는 것으로 생각된다. 표 7에 결과를 기재한다.

(방법)

10% FBS 첨가 D-MEM/F12 배지[참조: 기브코(Gibco)사 제조] 함유 플라스크에서 37℃ 탄산가스 인큐베이터 내에서 개 신뇨 세관 유래 상피 세포주 MDCK(Madin Darby Canine Kidney cell line)를 3 내지 4일 동안 배양한다. 당해 세포를 트립신/EDTA 용액[참조: 기브코사 제조]에 의해 플라스크로부터 박리하여 피펫팅에 의해 단세포화한다. 당해 세포를 상기 동일 배지에 현탁시키고, 트랜스 웰 플레이트[참조: 코스터(Costar)사 제조]의 트랜스 웰(점막측 웰)에 0.1ml 용량으로 2×10⁵세포/웰에 넣는다. 당해 트랜스 웰을 동일 배지 0.6mL를 넣은 기저막측 웰로 옮겨 37℃ 탄산가스 인큐베이터 내에서 3일간 배양한다. 배양후 점막측 웰 및 기저막측 웰의 배지를 새로운 동일 배지로 교환하고, 동일 조건으로 1일 동안 배양한다. 이렇게 하여 양호한 MDCK 단층 배양 세포가 수득된다.

시험관내 투과 흡수 실험에 있어서는, 양 웰로부터 배지를 제거하고, 점막측 웰을 PBS 완충액(pH 6.5)으로, 기저막측 웰을 PBS 완충액(pH 7.4)으로 세정한다. 이어서, 점막측 웰에 PBS 완충액(pH 6.5) 0.1ml, 기저막측 웰에 PBS 완충액(pH 7.4) 0.6mL를 첨가하고, 15분간 37℃ 인큐베이터 내에서 배양함으로써 평형화한다.

점막측 웰을 PBS 완충액(pH 6.5)으로 제조한 피험물질 함유 용액 0.1ml와 치환하고, 당해 웰을 PBS 완충액(pH 7.4) 0.6ml와 치환한 기저막측 웰로 옮긴 시점을 투과 흡수 개시시로 하고, 그 후 경시적으로 기저막측 웰로부터 샘플링한다. 이와 같이 하여 샘플링한 샘플 중의 피험물질의 양을 HPLC 분석에 의해 측정하고, 반응 시간에 따른 점막측에서 기저막측으로 투과 흡수된 당해 물질량을 구하여 투과 계수(cm/sec)를 구한다.

(결과)

상기 결과로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 당 수송 증강 작용을 가지며, 저용량으로 우수한 혈당 강하 작용을 나타내기 때문에, 당뇨병, 당뇨병성 말초신경장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증, 내당능 이상 또는 비만증에 대한 유용한 치료약이 될 것으로 생각된다.

또한, 본 발명의 화합물의 우수한 혈당 강하 작용은 정상 마우스나 KK-Ay/Ta Jcl 마우스를 사용하더라도 상기와 동일하게 하여 평가할 수 있다.

또한 그 외에, 본 발명의 화합물은 막투과성이 우수하다. 경구 투여에 있어서 높은 흡수성을 나타내며, 개체내 또는 개체간 변동이 적은 사용하기 쉬운 경구 투여 약제가 될 것으로 생각된다.

본 발명의 화학식 1, 1a 또는 1b의 화합물은 당 수송 증강 작용과 높은 혈당 강하 작용을 가지며, 당뇨병, 당뇨병성 말초신경장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증, 내당능 이상 또는 비만증의 예방 및/또는 치료약으로서 유용하다.

Claims

하기 화학식 1의 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.

화학식 1

상기 화학식 1에서,

R은 치환기(하기 치환기군 1로부터 선택된다)를 1 내지 3개 가질 수 있는 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기 또는 저급 알콕시기이고,

Y는 N 또는 CR' 중 어느 하나(c 및 d가 지시하는 결합이 모두 단일결합인 경우는 NH 또는 CHR' 중 어느 하나)이고, R'는 수소원자, 또는 치환기(하기 치환기군 1로부터 선택된다)를 1 내지 3개 가질 수 있는 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬아미노기, 할로겐기, 니트로기 또는 시아노기이고,

U는 C 또는 N이고,

a, b, c, d가 지시하는 결합과 V에 관해서,

i) U가 C일 때,

a는 이중결합, b 및 d는 단일결합, c는 단일결합 또는 이중결합 중 어느 것 이라도 양호하며,

V는 -X-, 또는 Y의 측으로부터, -CH₂-O-, -O-CH₂-, -CH=N-, -N=N- 또는 -N=CH-이고,

ii) U가 N일 때,

a 및 c는 단일결합, b 및 d는 이중결합, V는 -N-, 또는 Y의 측으로부터 -CH-X-이고,

X는 O, S 또는 NH이고,

U를 포함하는 이환식 융합 환은 1 내지 3개의 불소원자로 치환될 수 있다.

치환기군 1: 할로겐기, 하이드록실기, 메톡시기, 에톡시기, 아세톡시기, 메틸티오기, 메탄설포닐기, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 아세틸아미노기, 메톡시카바모일기.
제1항에 있어서, 하기 화학식 1a의 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.

화학식 1a

상기 화학식 1a에서,

R은 치환기(제1항에 따르는 치환기군 1로부터 선택된다)를 1 내지 3개 가질 수 있는 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이고,

A는 하기 화학식 2 내지 7의 유기기 중의 어느 하나이다.

화학식 2

화학식 3

화학식 4

화학식 5

화학식 6

화학식 7

상기 화학식 2 및 3에서,

X는 O, S 또는 NH이고,

Y는 N 또는 CR'이고, 여기서 R'는 수소원자 또는 치환기(제1항에 따르는 치환기군 1로부터 선택된다)를 1 내지 3개 가질 수 있는 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬아미노기, 할로겐기, 니트로기 또는 시아노기이다.
제2항에 있어서, 화학식 1a에 있어서, R이 메틸기, 에틸기, 사이클로프로필기, 하이드록시메틸기, 메톡시메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 메톡시기인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.
제2항에 있어서, 화학식 1a에 있어서, A가 화학식 2, 3, 4 또는 5의 유기기인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.
제2항에 있어서, 화학식 1a에 있어서, A가 화학식 2의 유기기이고, 화학식 2에 있어서 Y가 CR'인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.
제2항에 있어서, 화학식 1a에 있어서, A가 화학식 2의 유기기이고, 화학식 2에 있어서 Y가 CR'이고, R'가 수소원자 또는 저급 알킬기인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.
제2항에 있어서, 화학식 1a에 있어서, A가 화학식 5의 유기기인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.
제2항에 있어서, 화학식 1a의 화합물이 하기 화학식 a 내지 j의 화합물 그룹으로부터 선택되는 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.

화학식 a

화학식 b

화학식 c

화학식 d

화학식 e

화학식 f

화학식 g

화학식 h

화학식 i

화학식 j
제8항에 있어서, 화학식 1a의 화합물이 화학식 a의 화합물인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.
제8항에 있어서, 화학식 1a의 화합물이 화학식 b의 화합물인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.
제8항에 있어서, 화학식 1a의 화합물이 화학식 c의 화합물인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.
제8항에 있어서, 화학식 1a의 화합물이 화학식 d의 화합물인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.
제8항에 있어서, 화학식 1a의 화합물이 화학식 e의 화합물인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.
제8항에 있어서, 화학식 1a의 화합물이 화학식 f의 화합물인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.
제8항에 있어서, 화학식 1a의 화합물이 화학식 g의 화합물인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.
제8항에 있어서, 화학식 1a의 화합물이 화학식 h의 화합물인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.
제8항에 있어서, 화학식 1a의 화합물이 화학식 i의 화합물인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.
제8항에 있어서, 화학식 1a의 화합물이 화학식 j의 화합물인 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.
하기 화학식 1b의 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.

화학식 1b

상기 화학식 1b에서,

R₂는 메틸기, 에틸기, 사이클로프로필기, 하이드록시메틸기, 메톡시메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 메톡시기이고,

A₂는 하기 화학식 2b 및 3b 중의 어느 하나이다.

화학식 2b

화학식 3b

상기 화학식 2b 및 3b에 있어서,

R₂'는 저급 알킬기이고,

R₂"는 수소원자 또는 저급 알킬기이다.
제19항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 그룹으로부터 선택되는 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염.

및
.
제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 당 수송 증강 작용제.
제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 혈당 강하제.
제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는, 당뇨병, 당뇨병성 말초신경장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증, 내당능 이상 또는 비만증의 예방 및/또는 치료약.
제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 의약 조성물.
제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 의약 조성물.
혈당 강하약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 락탐 화합물 또는 이의 의약적으로 허용되는 염의 사용.
하기 화학식 1c의 사이클로헥산 유도체 또는 이의 화학적으로 허용되는 산류와의 염.

화학식 1c

상기 화학식 1c에서,

R3 및 R3'는 각각 독립적으로, 수소원자, 니트로기, 저급 알콕시기, 할로겐기또는 저급 알킬기이다.
제27항에 따르는 화학식 1c 중, R3 및 R3'가 수소원자이고, 2-아미노사이클로헥실아미노기부의 입체 배치가 (1R,2R)인 하기 화학식 2c의 화합물 또는 이의 화학적으로 허용되는 산류와의 염.

화학식 2c
화학식 3c의 화합물과 1,2-디아미노사이클로헥산을 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 4c의 화합물 또는 이의 화학적으로 허용되는 산류와의 염의 제조방법.

화학식 3c

화학식 4c