TW201536740A - 聯芳基取代的４－胺基丁酸衍生物及其製備方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及聯芳基取代的4-胺基丁酸衍生物及其製備方法和用途。具體而言，本發明涉及如式(I)所示的聯芳基取代的4-胺基丁酸衍生物及其製備方法和用途，經環合反應製備聯芳基取代的4-胺基丁酸衍生物的中間體以及含有聯芳基取代的4-胺基丁酸衍生物的醫藥組成物。這些聯芳基取代的4-胺基丁酸衍生物具有NEP抑制活性，可以作為NEP抑制劑。 □

Description

聯芳基取代的4-胺基丁酸衍生物及其製備方法和用途
本發明屬於藥物合成領域，具體涉及一種聯芳基取代的4-胺基丁酸衍生物及其製備方法和用途。
高血壓是最常見的心血管疾病之一，也是導致充血性心衰竭、腦中風、冠心病、腎功能衰竭、主動脈瘤的發病率和致死率升高的主要危險因素。據國際高血壓學會最近發表的新聞公報報導，全球高血壓或血壓偏高人群已有9.72億人，約占世界成年人口的26.4%。隨著不斷加劇的人口老齡化趨勢，高血壓病人的比例逐步上升。至2025年，估計患病人數將達到15.6億。隨著新一代抗高血壓藥物的相繼問世和廣泛應用，各類心血管疾病的死亡率有了較大幅度的下降。但是，全球每年仍有1700萬人死於因高血壓導致的心腦血管疾病，其中一半以上的病人死於急性心肌梗塞或腦血管栓塞症。2009年，中國治療高血壓藥物的銷售額已達到113.57億員人民幣，同比增長17.81%。目前我國高血壓患者約有兩億人，每年還要新增高血壓患者1000萬。2006美國心臟學會估計美國心衰竭人數接近580萬；World FS Society估計心 衰竭在西方的流行率為2.5%。我國成年人心衰竭的患病率為0.9%，患病人口約有400萬。儘管經過多年的努力，我國高血壓/心衰竭治療率和控制率仍遠遠低於發達國家。我國此類藥物市場發展前景可期。
NEP(neutral endopeptidase，又稱Neprilysin)是M13鋅依賴的金屬蛋白酶家族的一種II型跨膜糖蛋白，也稱腦啡肽酶，其上帶有的鋅原子處於酶的活性部位。NEP分子量約為97kDa，由750個胺基酸組成，包含一個信號肽和兩個親水結構域，胞內片段有26個胺基酸，胞外片段有700個胺基酸。NEP可作用於多肽的胺基端，使多肽鏈水解。自從1974年首次被定義以來，NEP作為一種神經肽的降解酶，已被發現廣泛分佈於內皮細胞、血管平滑肌細胞、心肌細胞、腎臟上皮細胞、纖維母細胞，其還存在於肺、腸、腎上腺、腦等，並具有眾多組織特異性功能。鈉利尿肽主要被NEP降解，而且NEP還能催化腎上腺髓質和緩激肽。NEP選擇性抑制劑抑制NEP的活性，可以提高鈉利尿肽及緩激肽的濃度，使血管擴張，心排出量增加，醛固酮水準下降並抑制RAAS(腎素-血管緊張素-醛固酮系統)，降低心臟前、後負荷，延緩心肌重構，改善心衰竭患者的心功能。
近十年NEP的雙重抑制劑的研究非常多，包括NEP/ACE雙抑制劑、NEP/ARB(血管緊張肽受體)的雙抑制劑、NEP/ECE(內皮素轉化酶)的雙抑制劑及NEP/APN(胺肽酶N)雙抑制劑。
NEP/ACE雙抑制劑的抗高血壓效應優於單一抑制劑，在於增加了P物質、緩激肽、腎上腺髓質素等舒張血管肽含 量，減少了內皮素I、血管緊張素II等收縮血管肽含量，並優化結合了利尿和降壓的雙重效應，從而維持器官供血。Omapatrilat是BMS公司開發的強效ACE/NEP雙抑制，但因為血管神經性水腫等副作用，2002年7月FDA拒絕批准Omapatrilat用於治療高血壓，甚至作為難治患者的最後治療手段。
Solvay公司研發有三個NEP/ECE(內皮素轉化酶)的雙抑制劑，目前處於臨床二期階段的daglutril(SLV-306，口服)和SLV-334(靜脈給藥)分別用於治療肺動脈高壓和腦損傷，處於臨床一期階段的SLV-338(靜脈給藥)用於治療心血管疾病、代謝失調和神經性疾病。Pharmaleads公司研發的NEP/APN(胺肽酶N)雙抑制劑PL-37(Debio-0827，口服)主要用於治療疼痛，尤其是神經性疼痛。LCZ-696是由Novartis公司開發的口服降壓藥、保心藥，是作用於NEP/ARB(血管緊張肽受體)的雙抑制劑，目前處於臨床三期階段，最新的臨床結果表明：在射血分數正常的心衰竭患者中，12週時LCZ-696引起的NT-proBNP降幅大於纈沙坦，且LCZ-696耐受性良好(NCT00887588)。至於這些效應能否轉化為預後的改善，還需要進行前瞻性測試。Thomson-pharma預測其將於2014年上市，2017年的銷售額將達到2.04億美元。
本發明的目的在於解決目前存在的技術問題，提供一種聯芳基取代的4-胺基丁酸衍生物，這些化合物在體內都可以經代謝產生化合物LBQ657，具有NEP抑制活性，可以作為NEP抑制劑，可以用來治療相關疾病，例如高血壓、心衰竭、肺動脈高壓以及腎臟疾病。
本發明的目的在於提供一種如式(I)所示的聯芳基取代的4-胺基丁酸衍生物，
其中：Z選自氧或硫；R選自鹼金屬、鹼土金屬、銨或；R1、R2各自獨立的選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、-S(O)rR4、-C1-4-S(O)rR4、-C(O)R4、-C1-4-C(O)R4、-C(O)OR4、-C1-4-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-C1-4-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-C1-4-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6、-N(R4)-C(O)R4或-NH-NR5R6；其中該C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-10芳基或5-10員雜芳基各自獨立視需要地進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、羥基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代；R3選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、 C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、-S(O)rR4、-C1-4-S(O)rR4、-C(O)R4、-C1-4-C(O)R4、-C(O)OR4、-C1-4-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-C1-4-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-C1-4-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6、-N(R4)-C(O)R4或-NH-NR5R6；其中該C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-10芳基或5-10員雜芳基各自獨立視需要地進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、羥基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代；R4、R5、R6選自氫、C1-4烷基、C3-8環烷基；r為0、1、2。
較佳的，R選自鈉、鉀、鎂、鈣、銨。
較佳的，該聯芳基取代的4-胺基丁酸衍生物選自式(II)化合物：
其中R3、R4、R5、R6、r如式(I)所定義。
較佳的，R3選自氫、鹵素、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、C3-8 環烷基、-C1-4-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-C1-4-O-C(O)OR4；R4、R5、R6、r如式(I)所定義。
本發明的另一目的還在於提供一種製備該聯芳基取代的4-胺基丁酸衍生物的中間體，其具有如通式(III)所示的結構：
其中Z選自氧或硫；R選自鹼金屬、鹼土金屬、銨或；R1、R2各自獨立的選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、-S(O)rR4、-C1-4-S(O)rR4、-C(O)R4、-C1-4-C(O)R4、-C(O)OR4、-C1-4-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-C1-4-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-C1-4-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6、-N(R4)-C(O)R4或-NH-NR5R6；其中該C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-10芳基或5-10員雜芳基各自獨立視需要地進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、羥基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、 -C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代；R3選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、-S(O)rR4、-C1-4-S(O)rR4、-C(O)R4、-C1-4-C(O)R4、-C(O)OR4、-C1-4-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-C1-4-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-C1-4-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6、-N(R4)-C(O)R4或-NH-NR5R6；其中該C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-10芳基或5-10員雜芳基各自獨立視需要地進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、羥基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代；R4、R5、R6選自氫、C1-4烷基、C3-8環烷基；R7選自羥基、巰基、C1-8烷氧基、C1-8烷基硫基、C3-8環烷氧基、C3-8環烷硫基、-S(O)rR12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-OM，該M為鹼金屬、鹼土金屬、銨；其中該C1-8烷基、C3-8環烷基各自獨立視需要地進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、羥基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代； r為0、1、2。
較佳的，R7選自鈉、鉀、鎂、鈣、銨。
較佳的，該製備如式(I)所示的聯芳基取代的4-胺基丁酸衍生物的中間體選自式(IV)化合物：
其中Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、r如式(III)所定義。
更佳的，R1、R2各自獨立的選自氫、鹵素、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基；Z、R3、R4、R5、R6、r如式(III)所定義。
進一步較佳的，R3選自氫、鹵素、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、-C1-4-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-C1-4-O-C(O)OR4；Z、R1、R2、R4、R5、R6、r如式(III)所定義。
較佳的，該中間體選自：
該中間體(III)具有與終產物式(I)的化合物類似的醫藥活性。
本發明的另一目的還在於提供一種製備聯芳基取代的4-胺基丁酸衍生物的中間體的方法，其包括如下步驟：
步驟1：式(V)的化合物與R-X發生取代反應，得到式(VI)的化合物；
步驟2：式(VI)的化合物脫保護基後得到式(III)的化合物； 其中R與式(III)的R定義相同，但R不為氫；X為鹵原子。
進一步地，本發明的目的還在於提供一種使中間體式(III)的化合物經環合反應得到式(I)的化合物的製備方法。
更進一步地，關於本發明化合物的鹽的製備，可以藉由本領域技術人員常用的成鹽方式製得。
本發明的另一目的還在於提供一種用於預防和/或治療與NEP異常有關的疾病的醫藥組成物，該醫藥組成物中含有治療有效量的所述聯芳基取代的4-胺基丁酸衍生物或其中間體，以及至少一種藥學上可接受的載體。
較佳的，該與NEP異常有關的疾病是高血壓、肺動脈高壓、心衰竭以及腎臟疾病。
發明人經過動物實驗發現，本發明化合物具有良好的藥物代謝動力學活性。
詳細說明：除非有相反陳述，下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。
“C1-8烷基”指包括1至8個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，烷基指飽和的脂族烴基團。例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1， 3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各種支鏈異構體等。
烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、羥基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代。
“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，“C3-8環烷基”指包括3至8個碳原子的環烷基，例如： 單環環烷基的非限制性實施例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。
多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。“螺環烷基”指單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單 螺環烷基、雙螺環烷基基或多螺環烷基，螺環烷基的非限制性實施例包含：
“稠環烷基”指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，稠環烷基的非限制性實施例包含：
“橋環烷基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，橋環烷基的非限制性實施例包含：
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實施例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。
環烷基可以是視需要地取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、羥基取代C1-8烷基、 C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代。
“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。“3-8員雜環基”指包含3至8個環原子的環基。
單環環烷基的非限制性實施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等。
多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。“螺雜環基”指單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基。螺環烷基的非限制性實施例包含：
“稠雜環基”指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，稠雜環基的非限制性實施例包含：
“橋雜環基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，橋環烷基的非限制性實施例包含：
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，非限制性實施例包含：
雜環基可以是視需要地取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、羥基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代。
“芳基”指全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰 碳原子對的環)基團，具有共軛的π電子體系的多環(即其帶有相鄰對碳原子的環)基團，“C5-10芳基”指含有5-10個碳的全碳芳基，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、羥基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代。
“雜芳基”指包含1至4個雜原子的雜芳族體系，該雜原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整數0、1、2)的雜原子，5-10員雜芳基指含有5-10個環原子的雜芳族體系，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含：
雜芳基可以是視需要地取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、羥基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代。
“烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述定義的烷基，C2-8鏈烯基指含有2-8個碳的直鏈或含支鏈烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、羥基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代。
“炔基”指至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基，C2-8鏈炔基指含有2-8個碳的直鏈或含支鏈炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、羥基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。C1-8烷氧基指含1-8個碳的烷基氧基，非限制性實施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是視需要地取代的或未取代的，當被取代時，取代基，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、羥基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代。
“環烷氧基”指和-O-(未取代的環烷基)，其中環烷基的定義如上所述。C3-8環烷氧基指含3-8個碳的環烷基氧基，非限制性實施例包含環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
烷氧基可以是視需要地取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、羥基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“-S(O)rR4”指R4取代的硫基、亞硫醯基、硫醯基。
“-C1-4-S(O)rR4”指R4取代的C1-4烷基硫基、C1-4烷基亞硫醯基、C1-4烷基硫醯基。
“-C(O)R4”指R4取代的羰基。
“-C1-4-C(O)R4”指R4取代的C1-4烷基羰基。
“-C(O)OR4”指R4取代的羰基氧基。
“-C1-4-C(O)OR4”指R4取代的C1-4烷基羰基氧基。
“-O-C(O)R4”指R4取代的氧基羰基。
“-C1-4-O-C(O)R4”指R4取代的C1-4烷基氧基羰基。
“-NR5R6”指R5、R6取代的胺基。
“-C1-4-NR5R6”指R5、R6取代的C1-4烷基氨胺基。
“-C(O)NR5R6”指R5、R6取代的醯胺基。
“-C1-4C(O)NR5R6”指R5、R6取代的C1-4烷基醯胺基。
“-N(R4)-C(O)R4”指R4取代胺基醯基。
“-N(R4)-C(O)OR4”指R4取代胺基醯基氧基。
“-NH-NR5R6”指R5、R6取代的肼基。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要地被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基 取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有遊離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文該化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
下面實施例將進一步舉例說明本發明。這些實施例僅用於說明本發明，但不以任何方式限制本發明。
實施例1 (2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯胺基)-2-甲基戊酸乙氧基羰氧基甲基酯的製備
L-焦穀胺醇(50.0g，0.43mol)加入500mL二氯甲烷中，冰水浴冷卻後，依次加入三乙胺(120mL，0.86mol)以及對甲苯磺醯氯(90.0g，0.47mol)，室溫反應過夜。過濾，濃縮，粗產品用石油醚-乙酸乙酯再結晶，得灰白色固體甲苯-4-磺酸(S)-5-酮基-吡咯烷-2-基甲基酯(110.0g，95%)。
稱取鎂屑(10.9g，0.45mol)置於2000mL三頸瓶中，4-溴聯苯(93.2g，0.40mol)溶於400mL四氫呋喃中，然後緩慢滴加入三頸瓶中，約兩小時加完，加完後繼續回流反應兩小時。冷卻至室溫後加入25mL1,4-二噁烷，然後冰水浴冷卻，再加入氰化亞銅(17.9g，0.20mol)。隨後將體系冷卻至-40℃，同時將對甲苯磺酸(S)-5-酮基-吡咯烷-2-基甲基酯(26.9g，0.10mol)加入400mL四氫呋喃中，再緩慢滴加入反應體系中。加完後升至35℃，反應過夜。冷卻至室溫後，依次加入200mL飽和氨水以及900mL飽和氯化銨溶液，分液，有機相再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。管柱層析分離，得白色固體(S)-5-聯苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(15.8g)。
將L-焦谷胺酸(30.0g，0.23mol)、N-羥基苯並三唑(3.1g，0.023mol)以及二環己基碳二亞胺(48.0g，0.23mol)加入170mL二氯甲烷中，冷卻至-15℃後，加入嗎啉(20.3mL，0.23mol)。室溫反應過夜。過濾，濾液濃縮後得淡黃色糖漿(S)-5-(嗎啉-4-羰基)-吡咯烷-2-酮，直接用於下步反應。
稱取鎂屑(1.95g，80mmol)置於250mL三頸瓶中， 4-溴聯苯(17.48g，75mmol)溶於80mL四氫呋喃中，然後緩慢滴加入三頸瓶中，待反應引發後保持微沸，加完後繼續回流兩小時。
(S)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯酮(9.91g，50mmol)溶於80mL四氫呋喃，冰水浴冷卻後，滴加入異丙基氯化鎂(24mL，2M四氫呋喃溶液)，再滴加上述聯苯基溴化鎂溶液。室溫反應過夜。加入飽和氯化銨溶液淬滅，再用稀鹽酸中和。濃縮除去四氫呋喃，再用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥。濃縮，管柱層析分離，得白色固體(S)-5-(聯苯-4-羰基)-吡咯烷-2-酮(5.00g，50%)
(S)-5-(聯苯-4-羰基)吡咯酮(5.0g，18.8mmol)溶於100mL四氫呋喃中，加入濃硫酸(0.2mL)以及鈀/碳(1.0g)，50℃油浴加熱，3bar氫氣進行氫化，反應2天。冷卻後，過濾，濾液中加入2N NaOH中和。濃縮，除去四氫呋喃，再用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥。濃縮得白色固體(S)-5-聯苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(4.7g，99%)。
(S)-5-(聯苯-4-甲基)吡咯酮(4.7g，18.7mmol)以及三乙胺(7.8mL，56.1mmol)加入50mL甲苯中，加熱至60℃，再緩慢滴加特戊醯氯(3.5mL，28.1mmol)，加熱反應過夜。冷卻至室溫後加入檸檬酸水溶液，分液，水相用甲苯反萃，合併有機相後 用水洗滌。濃縮，管柱層析分離，得白色固體(S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2,2-二甲基-丙醯基)-吡咯烷-2-酮(4.35g，69%)。
(S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2,2-二甲基丙醯基)吡咯酮(6.7g，20mmol)溶於30mL甲苯，冰鹽浴冷卻下，緩慢滴加入六甲基二矽基胺基鉀(37.1mL，26mmol，0.7M甲苯溶液)，30分鐘加完，再滴加硫酸二甲酯(2.8mL，5mL甲苯稀釋)，40分鐘加完。加完後繼續低溫反應一小時，然後加入飽和氯化銨溶液淬滅。甲苯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌。濃縮後管柱層析分離，得到產物(3R,5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2,2-二甲基丙醯基)-3-甲基吡咯酮(3.2g，46%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.52(d,J=7.8Hz,2H),7.48(d,J=7.8Hz,2H),7.37(t,J=7.6Hz,2H),7.30-7.22(m,3H),4.57-4.44(m,1H),3.06(dd,J=13.2,3.0Hz,1H),2.63(dd,J=13.0,9.6Hz,1H),2.61-2.51(m,1H),2.05(dd,J=12.8,8.4Hz,1H),1.57(td,J=12.5,8.6Hz,1H),1.31(s,9H),1.11(d,J=6.8Hz,3H).
LC-MS：tR=4.34min；[M+H]+：350.0.
(3R,5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2,2-二甲基丙醯基)-3-甲基吡咯酮(3.5g，10.0mmol)溶於50mL甲苯，再加入4.0g一水對 甲苯磺酸。加熱至回流，反應兩小時。冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，甲苯萃取。有機相濃縮，所得粗產品(3R,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-吡咯烷-2-酮直接用於下步反應。
LC-MS：tR=3.37min；[M+H]+：266.0.
將上述粗產品(3R,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基吡咯酮溶於50mL乙酸乙酯，再依次加入二碳酸二第三丁酯(4.4g，20mmol)，N,N-二甲基-4-胺基吡啶(0.6g，5.0mol)，三乙胺(2.8mL，20mmol)，室溫50℃反應一小時。加水淬滅，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，所得粗產品(3R,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-吡咯烷-1-羧酸第三丁基酯直接用於下步反應。
LC-MS：tR=4.05min；[M-Boc+H]+：266.0.
將(3R,5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-第三丁氧基羰基-3-甲基吡咯酮溶於20mL四氫呋喃，再加入氫氧化鋰水溶液(20mL，2M)，室溫反應一小時。加入稀磷酸溶液中和，濃縮除去四氫呋喃，然後用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥。濃縮，逆相管柱層析分離，得白色固體(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧基羰基胺基-2-甲基戊酸(1.8g，三步產率47%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.99(s,1H),7.63(d,J=7.6Hz,2H),7.56(d,J=8.0Hz,2H),7.45(t,J=7.6Hz,2H),7.34(t,J=7.2Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,2H),6.72(d,J=8.8Hz,1H),3.78-3.57(m,1H),2.68(d,J=6.8Hz,2H),2.46-2.35(m,1H),1.74(ddd,J=13.6,9.6,4.0Hz,1H),1.43-1.26(m,10H),1.05(d,J=7.2Hz,3H).
LC-MS：tR=3.66min；[M-H]-：382.0.
丁二酸酐(2.4g，24mmol)、苯甲醇(2.1mL，20mmol)以及N,N-二甲基-4-胺基吡啶(2.4g，20mmol)溶於30mL二氯甲烷，室溫反應過夜。加入5%碳酸鈉水溶液，分液。水相用1M鹽酸酸化，再用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥。濃縮，得白色固體琥珀酸單苯甲酯(3.0g，72%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37-7.21(m,5H),5.06(s,2H),2.79-2.42(m,4H).
琥珀酸單苯甲基酯(1041mg，5.0mmol)、N-羥基琥珀醯亞胺(575mg，5.0mmol)、二環己基碳二亞胺(1547mg，7.5mmol)以及N,N-二甲基-4-胺基吡啶(61mg，0.5mmol)溶於10mL二氯甲烷，室溫反應3小時。過濾，濾液濃縮後管柱層析分離，得白色固體琥珀酸苯甲基酯2,5-二羰基-吡咯烷-1-基酯(1230mg，81%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34-7.23(m,5H),5.10(s,2H),2.91(t, J=7.1Hz,2H),2.77(brs,4H),2.73(t,J=7.0Hz,2H).
LC-MS：tR 3.12min；[M+H]+ 327.9
N-第三丁氧基羰基-(2R,4S)-5-聯苯基-4-胺基-2-甲基戊酸(1165mg，3.04mmol)溶於10mL二氯甲烷，冰水浴冷卻，然後加入5mL三氟乙酸，自然升至室溫，反應兩小時。濃縮，抽真空乾燥，得黃色糖漿，(2R,4S)-5-聯苯基-4-胺基-2-甲基戊酸三氟乙酸鹽直接用於下步反應。
(2R,4S)-5-聯苯基-4-胺基-2-甲基戊酸三氟乙酸鹽(3.04mmol)和琥珀酸苯甲基酯2,5-二酮基-吡咯烷-1-基酯(1113mg，3.65mmol)溶於15mL二氯甲烷，再加入二異丙基乙基胺(1.1mL，6.08mmol)，室溫反應過夜。濃縮，逆相管柱層析分離，得白色固體(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸(1120mg，78%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.00(brs,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.69-7.61(m,2H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.44(t,J=7.6Hz,2H),7.43-7.29(m,5H),7.25(d,J=8.2Hz,2H),5.07(s,2H),4.03-3.88(m,1H),3.32(brs,2H),2.69(d,J=6.4Hz,2H),2.53(d,J=7.2Hz,2H),2.47-2.23(m,4H),1.77(ddd,J=13.6,9.2,4.2Hz,1H), 1.42-1.27(m,1H),1.04(d,J=7.2Hz,3H).
LC-MS：tR 4.39min；[M+H]+ 474.0；[M-H]- 472.0.
乙醇(1.4mL，25.0mmol)加入25mL二氯甲烷，冰水浴冷卻；氯甲酸氯甲酯(2.2mL，25.0mmol)溶於25mL二氯甲烷，緩慢滴加入反應體系中；吡啶(2.2mL，27.5mmol)稀釋於5mL二氯甲烷，再緩慢滴加入反應體系中。室溫反應過夜。加入二氯甲烷稀釋，水洗3次，無水硫酸鈉乾燥。濃縮，得無色液體碳酸乙酯氯甲酯(3.16g，91%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.67(s,2H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H).
碳酸乙酯氯甲酯(3.1g，22.4mmol)溶於25mL乙腈，再加入碘化鈉(6.7g，44.7mmol)，室溫反應20小時。過濾，濃縮，所得粗產品中加入乙醚溶解，再次過濾，濃縮，得黃色油狀物碳酸乙酯碘甲酯(4.3g，84%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.89(s,2H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),1.27(t,J=7.2Hz,3H).
(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2- 甲基戊酸(331mg，0.70mmol)溶於5mL乙腈，再依次加入Cs2CO3(114mg，0.35mmol)和碳酸乙酯碘甲酯(322mg，1.40mmol)，室溫反應4小時。過濾，濃縮，逆相管柱層析分離，得無色糖漿(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸乙氧基羰氧基甲基酯(372mg，92%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.55-7.48(m,2H),7.44(d,J=8.2Hz,2H),7.35(t,J=7.6Hz,2H),7.32-7.22(m,6H),7.16(d,J=8.0Hz,2H),5.70(d,J=5.6Hz,1H),5.66(d,J=5.6Hz,1H),5.53(d,J=8.8Hz,1H),5.04(s,2H),4.26-4.07(m,3H),2.84-2.67(m,2H),2.67-2.45(m,3H),2.34(t,J=6.8Hz,2H),1.87(ddd,J=13.2,8.8,4.2Hz,1H),1.65-1.52(m,1H),1.22(t,J=7.2Hz,3H),1.11(d,J=7.2Hz,3H).
LC-MS：tR 4.79min；[M+H]+ 576.0.
(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸乙氧基羰氧基甲基酯(372mg，0.65mmol)溶於20mL甲醇，加入鈀/碳(400mg)，抽換氣，常壓氫化2小時。過濾，濃縮，逆相管柱層析分離，得無色油狀液體(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯胺基)-2-甲基戊酸乙氧基羰氧基甲基酯(213mg，68%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.54-7.48(m,2H),7.45(d,J=8.2Hz,2H),7.36(t,J=7.6Hz,2H),7.32-7.24(m,1H),7.16(d,J=8.2Hz,2H),5.83(brd,J=8.6Hz,1H),5.71(d,J=5.6Hz,1H),5.63(d,J= 5.6Hz,1H),4.30-4.20(m,1H),4.16(q,J=7.2Hz,2H),2.85-2.70(m,2H),2.66-2.48(m,3H),2.44-2.28(m,2H),1.87(ddd,J=13.2,9.2,4.0Hz,1H),1.60(ddd,J=14.4,10.2,4.0Hz,1H),1.23(t,J=7.2Hz,3H),1.10(d,J=7.2Hz,3H).
LC-MS：tR=4.81min；[M+H]+：486.0.
實施例2 (2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯胺基)-2-甲基戊酸環己氧基羰氧基甲基酯的製備
環己醇(2.50g，25.0mmol)加入25mL二氯甲烷，冰水浴冷卻；氯甲酸氯甲酯(2.2mL，25.0mmol)溶於25mL二氯甲烷，緩慢滴加入反應體系中；吡啶(2.2mL，27.5mmol)稀釋於5mL二氯甲烷，再緩慢滴加入反應體系中。室溫反應過夜。加入二氯甲烷稀釋，水洗3次，無水硫酸鈉乾燥。濃縮，得無色液體碳酸環己酯氯甲酯(4.80g，99%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.66(s,2H),4.72-4.58(m,1H),1.93-1.80(m,2H),1.76-1.63(m,2H),1.54-1.39(m,3H),1.37-1.15(m,3H).
碳酸環己酯氯甲酯(4.8g，25.0mmol)溶於25mL乙腈，再加入碘化鈉(7.5g，50.0mmol)，室溫反應20小時。過濾，濃縮，所得粗產品中加入乙醚溶解，再次過濾，濃縮，得黃色油 狀物碳酸環己酯碘甲酯(7.1g，99%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.88(s,2H),4.78-4.52(m,1H),1.95-1.81(m,2H),1.74-1.63(m,2H),1.53-1.38(m,3H),1.38-1.15(m,3H).
(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸(331mg，0.70mmol)溶於5mL乙腈，再依次加入Cs2CO3(114mg，0.35mmol)和碳酸環己酯碘甲酯(398mg，1.40mmol)，室溫反應4小時。過濾，濃縮，逆相管柱層析分離，得無色黏稠液體(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸環己氧基羰氧基甲基酯(404mg，92%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.54-7.48(m,2H),7.44(d,J=8.2Hz,2H),7.35(t,J=7.6Hz,2H),7.32-7.22(m,6H),7.16(d,J=8.0Hz,2H),5.69(d,J=5.6Hz,1H),5.66(d,J=5.6Hz,1H),5.55(d,J=8.8Hz,1H),5.04(s,2H),4.66-4.51(m,1H),4.30-4.11(m,1H),3.42(d,J=5.2Hz,1H),2.84-2.67(m,2H),2.59(t,J=6.8Hz,2H),2.57-2.52(m,1H),2.34(t,J=6.8Hz,2H),1.92-1.77(m,3H),1.71-1.52(m,3H),1.46-1.13(m,7H),1.10(d,J=7.1Hz,3H).
(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2- 甲基-戊酸乙氧基羰氧基甲基酯(372mg，0.65mmol)溶於20mL甲醇，加入鈀/碳(400mg)，抽換氣，常壓氫化2小時。過濾，濃縮，逆相管柱層析分離，得無色黏稠液體(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯胺基)-2-甲基戊酸環己氧基羰氧基甲基酯(252mg，73%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.57-7.49(m,2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.36(t,J=7.6Hz,2H),7.27(d,J=7.2Hz,1H),7.16(d,J=8.0Hz,2H),5.86(d,J=8.0Hz,1H),5.72(d,J=5.6Hz,1H),5.63(d,J=5.6Hz,1H),4.66-4.53(m,1H),4.31-4.17(m,1H),2.83-2.68(m,2H),2.64-2.49(m,3H),2.46-2.30(m,3H),193-1.77(m,4H),1.74-1.58(m,4H),1.52-1.36(m,4H),1.34-1.14(m,6H),1.10(d,J=7.2Hz,3H).
LC-MS：tR=5.13min；[M+H]+：540.0.
實施例3 (2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯胺基)-2-甲基戊酸異丙氧基羰氧基甲基酯的製備
異丙醇(1.9mL，25.0mmol)加入25mL二氯甲烷，冰水浴冷卻；氯甲酸氯甲酯(2.2mL，25.0mmol)溶於25mL二氯甲烷，緩慢滴加入反應體系中；吡啶(2.2mL，27.5mmol)稀釋於5mL二氯甲烷，再緩慢滴加入反應體系中。室溫反應過夜。加入二氯甲烷稀釋，水洗3次，無水硫酸鈉乾燥。濃縮，得無色液體碳酸異丙酯氯甲酯(3.8g，99%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.66(s,2H),4.89(m,1H),1.27(d, 6H).
碳酸異丙酯氯甲酯(3.8g，25.0mmol)溶於25mL乙腈，再加入碘化鈉(18.7g，125.0mmol)，室溫反應20小時。過濾，濃縮，所得粗產品中加入乙醚溶解，再次過濾，濃縮，得黃色油狀物碳酸異丙酯碘甲酯(5.0g，83%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.87(s,2H),4.89(m,1H),1.26(d,6H).
(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸(323mg，0.68mmol)溶於5mL乙腈，再依次加入Cs2CO3(111mg，0.34mmol)和碳酸異丙酯碘甲酯(333mg，1.36mmol)，室溫反應過夜。過濾，濃縮，產物直接用於下步反應。
(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸異丙氧基羰氧基甲基酯溶於20mL甲醇，加入鈀/碳(400mg)，抽換氣，常壓氫化2小時。過濾，濃縮，逆相管柱層析分離，得無色油狀液體(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯胺基)-2-甲基戊酸異丙氧基羰氧基甲基酯(166mg，49%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45(dd,4H),7.33(t,2H),7.24(t,1H),7.14(d,2H),5.95(s,1H),5.64(dd,2H),4.81(m,1H),4.19(m,1H),2.73(m,2H),2.53(m,3H),2.34(m,2H),1.85(m,1H),1.56(m,1H),1.21(d,6H),1.08(d,3H).
LC-MS：tR=4.73min；[M+H]+：500.0.
實施例4 (2R,4S)-4-(3-羧基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2-甲基-戊酸2,2-二甲基-丙醯氧基甲基酯的製備
2,2-二甲基-丙酸氯甲基酯(1.4mL，10.0mmol)溶於20mL丙酮，再加入碘化鈉(3.7g，25.0mmol)，室溫反應過夜。過濾，濃縮，所得粗產品中加入乙醚溶解，再次過濾，濃縮，得棕色油狀物2,2-二甲基丙酸碘甲基酯(2.9g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.86(s,2H),1.13(s,9H).
(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸(331mg，0.70mmol)溶於5mL乙腈，再依次加入Cs2CO3(114mg，0.35mmol)和2,2-二甲基-丙酸碘甲基酯(339mg，1.40mmol)，室溫反應4小時；補加Cs2CO3(114mg，0.35mmol)和2,2-二甲基-丙酸碘甲基酯(339mg，1.40mmol)，繼續反應過夜。過濾，濃縮，逆相管柱層析分離，得無色油狀液體(2R,4S)-4-(3- 苄氧基羰基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸-2,2-二甲基-丙醯氧基甲基酯(305mg，74%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50(d,J=7.2Hz,2H),7.44(d,J=8.0Hz,2H),7.36(t,J=7.6Hz,2H),7.33-7.24(m,6H),7.16(d,J=8.0Hz,2H),5.70(d,J=5.6Hz,1H),5.64(d,J=5.6Hz,1H),5.58(d,J=9.0Hz,1H),5.04(s,2H),4.25-4.12(m,1H),2.75(d,J=6.4Hz,2H),2.59(t,J=7.0Hz,2H),2.58-2.48(m,1H),2.35(t,J=6.4Hz,2H),1.87(ddd,J=13.6,9.2,4.2Hz,1H),1.13(s,9H),1.09(d,J=7.2Hz,3H).
(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸2,2-二甲基-丙醯氧基甲基酯(305mg，0.65mmol)溶於10mL甲醇，加入鈀/碳(330mg)，抽換氣，常壓氫化3小時。過濾，濃縮，逆相管柱層析分離，得無色黏稠液體(2R,4S)-4-(3-羧基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸-2,2-二甲基-丙醯氧基甲基酯(194mg，75%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50(d,J=7.2Hz,2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.35(t,J=7.6Hz,2H),7.26(t,J=7.2Hz,1H),7.15(d,J=8.0Hz,2H),5.97(d,J=8.6Hz,1H),5.72(d,J=5.6Hz,1H),5.59(d,J=5.6Hz,1H),4.27-4.14(m,1H),2.86-2.68(m,2H),2.60-2.46(m,3H),2.45-2.30(m,2H),1.92-1.83(m,1H),1.54(ddd,J=14.2,10.4,3.8Hz,1H),1.14(s,9H),1.08(d,J=7.2Hz,3H).
LC-MS：tR=5.40min；[M+H]+：498.0.
實施例5 (2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯胺基)-2-甲基戊酸2-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-羥甲基-四氫-吡喃-2-氧基)乙基酯的製備
2,3,4,6-四苄基-葡萄糖(5407mg，10.0mmol)溶於20mL二氯甲烷，冰水浴冷卻下依次加入三氯乙腈(1.5mL，15.0mmol)以及1滴DBU，自然升至室溫，反應4小時。停止反應，直接濃縮，所得產物用於下步反應。
化合物2,2,2-三氯-乙醯亞胺酸(4S,5R)-3,4,5-三-苄氧基-6-苄氧基甲基-四氫-吡喃-2-基酯(5.0mmol)溶於20mL二氯甲烷，加入約3g新活化的4A分子篩，再加入乙二醇(0.55mL，10.0mmol)，室溫攪拌1小時。冰水浴冷卻下加入TMSOTf(97μL，0.5mmol)，室溫反應過夜。加入Et3N淬滅，過濾，濃縮。管柱層析分離，得白色固體2-((2R,4S,5R)-3,4,5-三-苄氧基-6-苄氧基甲基-四氫-吡喃-2-氧基)-乙醇(850mg，29%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37-7.15(m,22H),7.07(dd,J=6.7,2.9Hz,2H),4.84(t,J=11.1Hz,2H),4.71(dd,J=18.4,10.6Hz,3H),4.54-4.39(m,3H),4.35(d,J=7.8Hz,1H),3.96-3.85(m,1H), 3.83-3.68(m,2H),3.68-3.56(m,3H),3.56-3.35(m,4H),2.93(dd,J=8.1,5.0Hz,1H).
將化合物(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸(284mg，0.60mmol)，2-((2R,4S,5R)-3,4,5-三-苄氧基-6-苄氧基甲基-四氫-吡喃-2-氧基)-乙醇(351mg，0.60mmol)，EDCI(173mg，0.90mmol)以及N,N-二甲基對胺基吡啶(15mg，0.12mmol)溶於5mL二氯甲烷，室溫反應過夜。濃縮後逆相管柱層析分離，得無色糖漿(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸-2-((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三-苄氧基-6-苄氧基甲基-四氫-吡喃-2-氧基)-乙基酯(318mg，51%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51-7.46(m,2H),7.42(d,J=8.2Hz,2H),7.32(t,J=7.5Hz,2H),7.29-7.16(m,19H),7.12(d,J=8.2Hz,2H),7.05(dd,J=6.8,2.8Hz,2H),5.49(d,J=8.8Hz,1H),5.01(s,2H),4.90-4.79(m,2H),4.73-4.58(m,3H),4.45(dt,J=14.8,11.6Hz,3H),4.34(d,J=7.8Hz,1H),4.19(d,J=7.2Hz,1H),4.12-3.99(m,2H),3.78-3.68(m,1H),3.68-3.44(m,5H),3.40-3.31(m,3H),2.73(dd,J=6.4,3.2Hz,2H),2.54(t,J=6.8Hz,2H),2.51-2.42(m,1H),2.28(t,J=6.8Hz,2H),1.81(ddd,J=13.6,9.2,4.2Hz,1H),1.05(d,J=7.2Hz,3H).
化合物(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸-2-((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三-苄氧基-6-苄氧基甲基-四氫-吡喃-2-氧基)-乙基酯(318mg，0.31mmol)溶於10mL甲醇，再加入350mg鈀/碳，常壓氫化5天。過濾，濃縮，逆相管柱層析分離，得無色油狀液體(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯胺基)-2-甲基戊酸2-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-羥甲基-四氫-吡喃-2-氧基)-乙基酯(73mg，40%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.72-7.60(m,2H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.43(t,J=7.6Hz,2H),7.40-7.27(m,3H),4.33(d,J=7.8Hz,1H),4.32-4.12(m,3H),4.07(ddd,J=11.3,5.8,3.5Hz,1H),3.88(d,J=12.0Hz,1H),3.85-3.77(m,1H),3.71-3.64(m,1H),3.23(dd,J=9.1,7.8Hz,1H),2.80(d,J=6.8Hz,2H),2.69-2.58(m,1H),2.42(s,4H),1.92(ddd,J=13.9,10.4,3.5Hz,1H),1.59-1.46(m,1H),1.17(d,J=7.2Hz,3H).
LC-MS：tR=2.85min；[M-H]-：587.9.
實施例6 (2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯胺基)-2-甲基戊酸-3-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-羥甲基-四氫-吡喃-2-氧基)丙基酯的製備
化合物2,2,2-三氯-乙醯亞胺酸-(4S,5R)-3,4,5-三-苄氧基-6-苄氧基甲基-四氫-吡喃-2-基酯(5.0mmol)溶於20mL二氯甲烷，加入約3g新活化的4A分子篩，再加入1,3-丙二醇(0.72mL，10.0mmol)，室溫攪拌1小時。冰水浴冷卻下加入TMSOTf(97μL，0.5mmol)，室溫反應過夜。加入Et3N淬滅，過濾，濃縮。管柱層析分離，得白色固體(463mg，15%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.40-7.02(m,20H),4.84(dd,J=11.0,5.4Hz,2H),4.73(dd,J=10.8,5.2Hz,2H),4.66(d,J=11.0Hz,1H),4.55-4.46(m,2H),4.44(d,J=10.8Hz,1H),4.33(d,J=7.8Hz,1H),4.02-3.91(m,1H),3.82-3.62(m,4H),3.62-3.52(m,2H),3.47(t,J=9.2Hz,1H),3.45-3.30(m,2H),2.09(t,J=6.0Hz,1H),1.79(t,J=5.6Hz,2H).
將化合物(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸(216mg，0.46mmol)，3-((2R,4S,5R)-3,4,5-三-苄氧基-6-苄氧基甲基-四氫-吡喃-2-氧基)-丙烷-1-醇(273mg，0.46mmol)，EDCI(131mg，0.68mmol)以及N,N-二甲基對胺基吡啶(6mg，0.05mmol)溶於5mL二氯甲烷，室溫反應過夜。逆相管柱層析得粗產品224mg，直接用於下步反應。
化合物(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2-甲基-戊酸-3-((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三-苄氧基-6-苄氧基甲基-四氫-吡喃-2-氧基)-丙基酯粗產品溶於10mL甲醇，再加入300mg鈀/碳，常壓氫化3天。逆相管柱層析分離，得無色糖漿(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯胺基)-2-甲基戊酸-3-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-羥甲基-四氫-吡喃-2-氧基)-丙基酯(13mg，10%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.67-7.58(m,2H),7.55(d,J=8.0Hz,2H),7.42(t,J=7.6Hz,2H),7.36-7.25(m,3H),4.27(d,J=7.8Hz,1H),4.25-4.09(m,3H),3.96(dt,J=10.0,6.0Hz,1H),3.87(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.74-3.57(m,2H),3.43-3.26(m,3H),3.24-3.16(m,1H),2.90-2.73(m,2H),2.67-2.55(m,1H),2.47(brd,J=8.0Hz,4H),2.00-1.84(m,3H),1.57-1.43(m,1H),1.16(d,J=7.2Hz,3H).
實施例7 (2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(2,5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸乙基酯的製備
乙醯氯(1mL)加入0℃乙醇(10mL)中，室溫反應0.5 小時，加入化合物(3R,5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2,2-二甲基丙醯基)-3-甲基吡咯酮(520mg，1.49mmol)，回流反應3天。冷卻至室溫後，濃縮。將上述反應混合物溶於8mL二氯甲烷和吡啶的1：1混合溶液，再加入丁二酸酐(223mg，2.23mmol)。30℃反應過夜。LC-MS檢測，有少量原料剩餘，補加丁二酸酐(75mg，0.74mmol)，繼續反映4小時。濃縮，逆相管柱層析分離，得白色泡狀固體(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯胺基)-2-甲基-戊酸乙基酯a(355mg，58%)和白色固體(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯胺基)-2-甲基-戊酸b(13mg，2.3%)。
a：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51(d,J=7.8Hz,2H),7.46(d,J=7.8Hz,2H),7.36(t,J=7.6Hz,2H),7.27(t,J=7.2Hz,1H),7.17(d,J=7.9Hz,2H),5.72(d,J=8.1Hz,1H),4.19(brs,1H),4.06(q,J=7.0Hz,2H),2.87-2.72(m,2H),2.62-2.54(m,2H),2.49(brs,1H),2.43-2.33(m,2H),1.88(ddd,J=13.2,9.5,3.9Hz,1H),1.54-1.43(m,1H),1.18(t,J=7.0Hz,3H),1.10(d,J=7.2Hz,3H).
LC-MS：tR=3.43min；[M+H]+：412.0.
b：1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.48(d,J=7.6Hz,2H),7.42(d,J=7.6Hz,2H),7.30(t,J=7.4Hz,2H),7.23-7.15(m,3H),4.07(d,J=6.0Hz,1H),2.75-2.62(m,2H),2.50-2.37(m,3H),2.36-2.21(m,2H),1.90-1.75(m,1H),1.45-1.31(m,1H),1.05(d,J=7.0Hz,3H).
LC-MS：tR=3.09min；[M+H]+：384.0.
化合物(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯胺基)-2-甲基-戊酸乙基酯(155mg，0.38mmol)溶於5mL乙酸酐，再加入50mg醋酸鈉。加熱回流，反應0.5小時。冷卻至室溫，加入10mL水淬滅。濃縮，逆相管柱層析分離，得無色油狀液體(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(2,5-二酮基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸乙基酯(134mg，85%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.49(d,J=7.8Hz,2H),7.42(d,J=8.0Hz,2H),7.35(t,J=7.6Hz,2H),7.26(t,J=7.6Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,2H),4.48-4.32(m,1H),4.14-3.93(m,2H),3.18(dd,J=13.6,10.4Hz,1H),2.96(dd,J=13.8,6.0Hz,1H),2.41(brs,4H),2.30-2.19(m,2H),2.05-1.94(m,1H),1.18(t,J=7.2Hz,3H),1.11(d,J=6.8Hz,3H).
LC-MS：tR=3.824min；[M+H]+：394.0.
實施例8 (2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(2,5-二酮基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸的製備
化合物(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸(24mg,0.05mmol)和Cs2CO3(65mg,0.2mmol)在3毫升乙腈中加熱至40℃反應3.5小時後，將體系旋乾，用磷酸中和至pH=6-7，逆相管柱層析純化，得17.4mg產物，產率為95%。
1H NMR：(400MHz,CDCl3),7.51-7.45(m,2H),7.40(d,2H),7.34 (dd,2H),7.25(d,1H),7.13(d,2H),4.48(dt,1H),3.20(dd,1H),2.96(dd,1H),2.46-2.22(m,6H),2.02(s,1H),1.15(d,3H).
LC-MS：3.385min,366(M+H+).
實施例9 (2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯胺基)-2-甲基戊酸-3,3,3-三氟丙基酯的製備
化合物(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧基羰基胺基-2-甲基戊酸(383mg,1mmol)溶解在2ml三氟丙醇中，加熱至70℃，緩慢將氯化亞碸滴加進去，保持該溫度，反應過夜，然後將體系旋乾，加入5毫升吡啶和5毫升二氯甲烷，然後將丁二酸酐加入，升溫至40℃，反應30h，將溶劑旋乾，經過逆相管柱層析純化，得147mg黃色油狀物。
1HNMR：(400MHz,CDCl3),7.495(d,2H),7.443(d,2H),7.347(t,2H),7.252(t,1H),7.145(d,2H),5.758(s,1H),4.210(s,3H),2.747(s,2H),2.540(m,3H),2.354(m,4H),1.758(m,1H),1.462(m,1H),1.073(d,3H).
LC-MS：3.607min,480(M+H)+.
實施例10 (2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯胺基)-2-甲基戊酸-2,2,2-三氟乙基酯的製備
化合物(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸(0.2g,0.42mmol)和HATU(193mg,0.46mmol)溶解在DMF中，將三氟乙醇(1ml)和DIPEA(0.4ml)加入，反應過夜，將體系旋乾，逆相管柱層析純化，得0.2g白色固體，產率為86%。
LC-MS：4.072min,556(M+H).
化合物(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸-2,2,2-三氟乙基酯(0.2g,0.36mmol)和Pd/C(0.2g)溶解在MeOH中，H2氛圍下室溫反應4h左右，將Pd/C用矽藻土過濾掉，濾液旋乾，逆相管柱層析純化，得141mg淡黃色油狀物(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯胺基)-2-甲基戊酸-2,2,2-三氟乙基酯，產率為84%。
1HNMR：(400MHz,CDCl3),7.47(dd,4H),7.35(t,2H),7.26(t,1H),7.15(dd,2H),5.64(t,1H),4.4(m,1H),2.76(d,2H),2.55(m,2H),2.32(m,2H),1.85(m,1H),1.51(m,1H),1.12(d,3H)；19FNMR：(376MHz,CDCl3),-73.75(dt,3F).
LC-MS：3.579min,466(M+H)+.
實施例11 (2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯胺基)-2-甲基戊酸-1-異丙氧基羰氧基乙基酯的製備
化合物氯甲酸1-氯乙基酯(3ml,27.8mmol)用DCM(25ml)稀釋，冷卻至0℃，將用DCM(25ml)稀釋的異丙醇(2.1ml,27.8mmol)用恒壓滴液漏斗緩慢加入，反應15min左右，將用DCM(5ml)稀釋的吡啶(2.4ml,30.6mmol)同樣用恒壓滴液漏斗緩慢加入，該過程中保持低溫不變，加完後，室溫下反應過夜，然後加水稀釋，用DCM萃取，有機相乾燥，濃縮後得3.74g淡黃色液體，產率為81%。
1H NMR：(400MHz,CDCl3),6.36(q,1H),4.88(m,1H),1.759(dm,3H),1.26(t,6H).
化合物碳酸1-氯-乙基酯異丙基酯(3.74g,22.4mmol)溶解在乙腈(20ml)中，加入碘化鈉(16.8g,112.2mmol)，升溫至50℃反應6小時左右，將溶劑旋乾，固體用乙醚溶解，過濾掉多餘的碘化鈉，濾液旋乾，得5.2g棕褐色液體，產率為90%。
1H NMR：(400MHz,CDCl3),6.69(m,1H),4.87(m,1H),2.16(m,3H),1.25(m,6H).
化合物(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸(284mg,0.6mmol)和Cs2CO3(391mg,1.2mmol)在乙腈中反應2.5小時後，將化合物碳酸1-碘-乙基異丙基酯(464mg,1.8mmol)加入，反應3小時後，補加化合物碳酸1-碘-乙基異丙基酯(464mg,1.8mmol)和Cs2CO3(391mg,1.2mmol)，反應過夜，將體系旋乾，逆相管柱層析純化，得228mg產物。
LC-MS：4.182min,604(M+H)+,626(M+Na)+.
化合物(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸-1-異丙氧基羰氧基乙基酯(228mg)和Pd/C(0.2g)溶解在MeOH中，H2氛圍下室溫反應4小時左右，將Pd/C用矽藻土過濾掉，濾液旋乾，逆相管柱層析純化得到125mg淡黃色油狀物(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯胺基)-2-甲基戊酸-1-異丙氧基羰氧基乙基酯。
1H NMR：(400MHz,CDCl3),7.49(m,2H),7.41(m,2H),7.35(m,2H),7.25(m,1H),7.13(m,2H),6.66(m,1H),4.82(m,1H),4.42(m,1H),3.20(m,1H),2.96(m,1H),2.4(m,6H),2.01(m,1H),1.69(m,1H),1.44(m,3H),1.23(m,6H),1.12(m,3H).
LC-MS：4.045min,518(M+Na)+.
實施例12 (2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯胺基)-2-甲基戊酸-1-環己氧基羰氧基乙基酯的製備
環己醇(2.6mL，25.0mmol)加入25mL二氯甲烷，冰水浴冷卻；氯甲酸1-氯乙酯(2.2mL，25.0mmol)溶於25mL二氯甲烷，緩慢滴加入反應體系中；吡啶(2.2mL，27.5mmol)稀釋於5mL二氯甲烷，再緩慢滴加入反應體系中。室溫反應過夜。加入二氯甲烷稀釋，水洗3次，無水硫酸鈉乾燥。濃縮，得無色液體5.05g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.36(q,J=5.8Hz,1H),4.71-4.54(m,1H),1.95-1.80(m,2H),1.76(d,J=5.8Hz,3H),1.74-1.65(m,2H),1.54-1.37(m,3H),1.37-1.23(m,3H).
碘化鈉(7495mg，50.0mmol)溶於50mL乙腈，碳酸1-氯-乙基酯環己基酯(2067mg，10.0mmol)溶於5mL乙腈，再加入反應體系中，50℃反應過夜。冷卻至室溫，過濾，濃縮，所得粗產品中加入乙醚溶解，再次過濾，濃縮，得黃色油狀物(1920mg，64%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ 6.697(d,1H),4.623(m,1H),2.171(d,3H),1.874(m,2H),1.693(m,2H),1.341(m,6H).
化合物(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙醯胺基)-5-聯苯 -4-基-2-甲基戊酸(300mg,0.63mmol)和Cs2CO3(103mg,0.32mmol)在乙腈中反應5min後，將碳酸1-碘-乙基酯環己基酯(378mg,1.27mmol)加入，反應3h後，補加化合物碳酸1-碘-乙基酯環己基酯(378mg,1.27mmol)和Cs2CO3(103mg,0.32mmol)，反應過夜，繼續補加Cs2CO3(103mg,0.32mmol)和碳酸1-碘-乙基酯環己基酯(378mg,1.27mmol)，反應3h後結束，將乙腈旋乾，逆相管柱層析純化，得337mg淡黃色油狀物，產率為83%。
LC-MS：5.743min,644(M+H)+,666(M+Na)+.
化合物(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸-1-環己氧基羰氧基乙基酯(337mg,0.52mmol)和Pd/C(0.3g)溶解在MeOH中，H2氛圍下室溫反應4小時左右，將Pd/C用矽藻土過濾掉，濾液旋乾，逆相管柱層析純化得到202mg淡黃色油狀物(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯胺基)-2-甲基戊酸-1-環己氧基羰氧基乙基酯，產率為70%。
1H NMR：(400MHz,CDCl3),7.477(m,2H),7.421(m,2H),7.325(m,2H),7.23(m,1H),7.144(d,2H),6.668(q,0.5H),6.499(q,0.5H),6.439(d,0.5H),5.978(d,0.5H),4.536(m,1H),4.208(m,1H),2.523(m,7H),1.732(m,6H),1.411(m,6H),1.209(m,3H),1.059(dd,3H).
LC-MS：5.880min,554(M+H)+,576(M+Na)+.
實施例13 (2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯胺基)-2-甲基戊酸-1-乙氧基羰 氧基乙基酯的製備
碘化鈉(7495mg，50.0mmol)溶於50mL乙腈，碳酸1-氯-乙基酯乙基酯(1.3mL，10.0mmol)溶於5mL乙腈，再加入反應體系中，60℃反應過夜。冷卻至室溫，過濾，濃縮，所得粗產品中加入乙醚溶解，再次過濾，濃縮，得黃色油狀物(970mg，40%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.70(q,J=6.0Hz,1H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),2.18(d,J=6.0Hz,3H),1.27(t,J=7.2Hz,3H).
化合物(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸(331mg,0.7mmol)和Cs2CO3(111mg,0.35mmol)在乙腈中反應5分鐘後，將碳酸1-碘-乙基酯乙基酯(341mg,1.4mmol)加入，反應3小時後，補加碳酸1-碘-乙基酯乙基酯(341mg,1.4mmol)和Cs2CO3(111mg,0.35mmol)，反應過夜，繼續補加Cs2CO3(111mg,0.35mmol)和碳酸1-碘-乙基酯乙基酯(341mg,1.4mmol)，反應3小時後結束，將乙腈旋乾，逆相管柱層析純化，得287mg淡黃色油狀物，產率為70%。
LC-MS：4.045min,590(M+H)+,612(M+Na)+.
化合物(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸-1-乙氧基羰氧基乙基酯(287mg,0.49mmol)和Pd/C(0.2g)溶解在MeOH中，H2氛圍下室溫反應4h左右，將Pd/C用矽藻土過濾掉，濾液旋乾，直接經過逆相管柱(40%-60%)得到216mg淡黃色油狀物(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯胺基)-2-甲基戊酸-1-乙氧基羰氧基乙基酯，產率為88%。
1H NMR：(400MHz,CDCl3),7.430(m,4H),7.316(q,2H),7.228(q,1H),7.132(d,2H),6.654(q,0.5H),6.547(s,0.5H),6.483(q,0.5H),6.342(s,0.5H),4.117(m,3H),2.755(m,1H),2.631(m,1H),2.418(m,5H),1.804(m,1H),1.618(m,0.5H),1.389(m,3.5H),1.170(m,3H),1.041(dd,3H).
LC-MS：3.552min,500(M+H)+,522(M+Na)+.
實施例14 (2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯胺基)-2-甲基-戊酸-1-異丙氧基羰氧基-1-甲基-乙基酯的製備
氯甲酸-2-丙烯酯(2.0,16.6mmol)溶於20mL的乾燥CH2Cl2中，依次加入異丙醇(1.0g,16.6mmol)和吡啶(1.4g,17.7mmol)，室溫反應2小時。將體系倒入20mL冰水中，有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，濾液蒸乾得無色透明狀液體。向該液體中加入10mL乙醚，然後緩慢滴加4N鹽酸/乙醚50mL，加完後室溫攪拌過夜，蒸出得無色液體(0.7g,23%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.84(hept,J=6.3Hz,1H),1.96(s, 6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H).
(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸(1289mg，2.72mmol)溶於10mL乾燥CH2Cl2中，再依次加入4A分子篩(1g)和Ag2CO3(375mg，1.36mmol)，室溫攪拌過夜。碳酸1-氯-1-甲基-乙基酯異丙基酯(590mg，3.27mmol)溶於2mLCH2Cl2，再滴加入反應體系中，室溫反應30小時。過濾，濃縮。粗產品經管柱層析分離，得無色黏稠液體(421mg，25%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.53-7.47(m,2H),7.44(d,J=8.2Hz,2H),7.35(t,J=7.5Hz,2H),7.31-7.21(m,6H),7.17(d,J=8.2Hz,2H),5.82(d,J=8.6Hz,1H),5.04(s,2H),4.80-4.70(m,1H),4.17-4.04(m,1H),2.83(dd,J=13.7,6.6Hz,1H),2.73(dd,J=13.7,6.6Hz,1H),2.62-2.56(m,2H),2.52-2.44(m,1H),2.39-2.32(m,2H),1.86-1.71(m,7H),1.69-1.59(m,1H),1.20(d,J=6.3Hz,6H),1.08(d,J=7.1Hz,3H).
LC-MS：tR=4.87min,[M+Na]+=640.2.
(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2-甲基-戊酸1-異丙氧基羰氧基-1-甲基-乙基酯(330mg，0.53mmol)溶於10mL四氫呋喃，加入Pd/C(400mg)，常溫常壓氫化3小時。 反應完全後過濾，濃縮。粗產品經逆相管柱層析分離，得無色糖漿狀黏稠液體(208mg，74%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50(d,J=7.4Hz,2H),7.44(d,J=7.9Hz,2H),7.35(t,J=7.5Hz,2H),7.25(t,J=7.3Hz,1H),7.16(d,J=7.9Hz,2H),6.13(d,J=8.5Hz,1H),4.75(dt,J=12.4,6.2Hz,1H),4.17-4.07(m,1H),2.85(dd,J=13.6,6.7Hz,1H),2.74(dd,J=13.7,6.5Hz,1H),2.65-2.44(m,3H),2.36(t,J=6.2Hz,2H),1.94-1.61(m,8H),1.21(d,J=6.2Hz,6H),1.08(d,J=7.0Hz,3H).
LC-MS：tR=4.38min,[M+Na]+=550.2.
實施例15 (2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯胺基)-2-甲基-戊酸-1-異丙氧基羰氧基新戊二醇基酯的製備
(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙醯胺基)-5-聯苯-4-基-2-甲基戊酸(1421mg，3.0mmol)、新戊二醇(625mg，6.0mmol)、EDCI(690mg，3.6mmol)以及DMAP(73mg，0.6mmol)，溶於20mL二氯甲烷，室溫反應24小時。飽和食鹽水洗滌，二氯甲烷萃取，無水Na2SO4乾燥。管柱層析分離，得(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯胺基)-2-甲基-戊酸新戊二醇基單酯(1.37g，82%)。
LC-MS：tR=4.56min；[M+H]+=560.2.
(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯胺基)-2-甲基-戊酸新戊二醇酯(1315mg，2.35mmol)溶於10mL乾燥二氯甲烷，再加入吡啶(0.21mL，2.58mmol)，冰水浴冷卻下滴加氯甲酸異丙酯/甲苯溶液(2.6mL，1M，2.58mmol)，反應過夜。飽和食鹽水洗滌，二氯甲烷萃取，無水Na2SO4乾燥。管柱層析分離，得無色糖漿(1.18g，78%)。
LC-MS：tR=4.93min；[M+H]+=646.3.
將上一步反應得到的糖漿樣產物(1180mg，1.83mmol)溶於THF(15mL)，再加入Pd/C(1.2g，10%)，常溫常壓氫化過夜。過濾，THF重複洗滌濾餅。濾液濃縮，逆相管柱層析分離，得無色糖漿(618mg，61%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50(d,J=7.3Hz,2H),7.45(d,J=8.1Hz,2H),7.36(t,J=7.5Hz,2H),7.26(t,J=7.3Hz,1H),7.16(d,J=8.1Hz,2H),5.72(d,J=8.7Hz,1H),4.76(dt,J=12.4,6.2Hz,1H),4.26-4.08(m,1H),3.97-3.73(m,4H),2.91-2.70(m,2H),2.70-2.46(m,3H),2.44-2.25(m,2H),1.92-1.81(m,1H),1.53(ddd,J=14.2,10.5,3.8Hz,1H),1.21(d,J=6.2Hz,6H),1.11(d,J=7.1Hz,3H),0.91(s,6H).
LC-MS：tR=4.43min；[M+H]+=556.3.
實施例16 N-((1S,3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-乙基硫基羰基-丁基)-琥珀醯胺酸的製備
(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧基羰基胺基-2-甲基戊酸(1150mg，3.0mmol)，乙硫醇(0.33mL，4.5mmol)，溶於乾燥CH2Cl2(10mL)，再依次加入EDCI(863mg，4.5mmol)和DMAP(37mg，0.3mmol)，室溫反應過夜。加入飽和食鹽水洗滌，CH2Cl2萃取。合併有機相，無水Na2SO4乾燥。過濾，濃縮，粗品經管柱層析分離，得化合物(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧基羰基胺基-2-甲基-硫代戊酸S-乙基酯(950mg，74%)。
LC-MS：tR=5.05min；[M-Boc+H]+=328.1.
(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧基羰基胺基-2-甲基-硫代戊酸S-乙基酯(950mg，2.22mmol)溶於CH2Cl2(10mL)，再加入TFA(4mL)，室溫反應1小時。濃縮，乾燥，得粗產品。上述粗品溶於20mL乙腈，再依次加入丁二酸酐(2100mg，21.0mmol)以及K2CO3(290mg，2.1mmol)，室溫反應過夜。反應液濃縮後，直接逆相管柱層析分離，得糖漿狀化合物(335mg，37%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56-7.47(m,2H),7.45(d,J=8.2Hz,2H),7.35(t,J=7.6Hz,2H),7.26(ddd,J=7.4,3.9,1.2Hz,1H),7.14(d,J=8.2Hz,2H),5.66(d,J=8.6Hz,1H),4.20-4.03(m,1H),2.84-2.74(m,4H),2.72-2.64(m,1H),2.61-2.52(m,2H),2.34(t,J=6.5Hz,2H),1.91(ddd,J=13.9,9.1,4.5Hz,1H),1.51(ddd,J=14.2,9.5,4.5Hz,1H),1.16(t,J=7.4Hz,3H),1.11(d,J=7.0Hz,3H).
LC-MS：tR=4.19min；[M-Boc+H]+=428.2.
實施例17 N-((1S,3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-甲基硫基羰基-丁基)-琥珀醯胺酸的製備
(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧基羰基胺基-2-甲基戊酸(1917mg，5.0mmol)，甲硫醇鈉(701mg，10.0mmol)，EDCI(2400mg，12.5mmol)以及DMAP(61mg，0.5mmol)溶於乾燥CH2Cl2(20mL)和DMF(5mL)，室溫反應一天。加入飽和食鹽水洗滌，CH2Cl2萃取。合併有機相，無水Na2SO4乾燥。過濾，濃縮，粗品經管柱層析分離，得無色黏稠液體(900mg，44%)。
LC-MS：tR=4.88min；[M-Boc+H]+=314.1.
(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧基羰基胺基-2-甲基 -硫代戊酸S-甲基酯(900mg，2.18mmol)溶於CH2Cl2(5mL)，再加入TFA(2mL)，室溫反應1小時。濃縮，乾燥，得粗產品，取上述粗品溶於20mL乙腈，再依次加入丁二酸酐(1900mg，19.0mmol)以及K2CO3(263mg，1.9mmol)，室溫反應過夜。反應液濃縮後，直接逆相管柱層析分離，得糖漿狀化合物(313mg，40%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65-7.56(m,2H),7.53(d,J=8.2Hz,2H),7.43(t,J=7.6Hz,2H),7.38-7.31(m,1H),7.22(d,J=8.2Hz,2H),5.69(d,J=8.5Hz,1H),4.28-4.10(m,1H),2.85(d,J=6.3Hz,2H),2.83-2.75(m,1H),2.71-2.59(m,2H),2.43(t,J=6.4Hz,2H),2.29(s,3H),2.01(ddd,J=13.9,9.2,4.4Hz,1H),1.62(ddd,J=14.2,9.7,4.4Hz,1H),1.20(d,J=7.0Hz,3H).
LC-MS：tR=4.04min；[M-Boc+H]+=414.1.
實施例18 N-((1S,3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-異丙基硫基羰基-丁基)-琥珀醯胺酸的製備
(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧基羰基胺基-2-甲基戊酸(1917mg，5.0mmol)，異丙硫醇(0.7mL，7.5mmol)，溶於乾燥CH2Cl2(20mL)，再依次加入EDCI(1150mg，6.0mmol)和DMAP(61mg，0.5mmol)，室溫反應過夜。加入飽和食鹽水洗滌，CH2Cl2萃取。合併有機相，無水Na2SO4乾燥。過濾，濃縮，粗品經管柱層析分離，得化無色黏稠液體(1780mg，80%)。
LC-MS：tR=5.22min；[M-Boc+H]+=342.1.
將上一步得到的無色黏稠液體(1460mg，3.31mmol)溶於CH2Cl2(10mL)，再加入TFA(5mL)，室溫反應3小時。濃縮，乾燥，得粗產品。上述粗品溶於20mL乙腈，再依次加入丁二酸酐(3312mg，33.1mmol)以及K2CO3(457mg，3.31mmol)，室溫反應過夜。反應液濃縮後，直接逆相管柱層析分離，得白色固體(845mg，58%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.54-7.48(m,2H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.36(t,J=7.7Hz,2H),7.26(t,J=7.3Hz,1H),7.15(d,J=8.1Hz,2H),5.58(d,J=8.6Hz,1H),4.18-4.06(m,1H),3.63-3.48(m,1H),2.79(d,J=6.3Hz,2H),2.72-2.62(m,1H),2.62-2.52(m,2H),2.43-2.31(m,2H),1.91(ddd,J=13.9,9.1,4.5Hz,1H),1.61-1.48(m,1H),1.23(t,J=6.8Hz,6H),1.11(d,J=7.0Hz,3H).
LC-MS：tR=4.32min；[M+H]+=442.1.
生物學實驗例1 NEP酶抑制測試
下面的體外試驗可用來測定本發明化合物對於大鼠血漿中NEP酶的抑制活性，其活性可用IC50值來表示。化合物的半數抑制濃度IC50(將一定濃度的酶活性抑制至50%時所需的化合物濃度)是通過將一定量的酶與特定的受質及不同濃度的待測化合物混合反應後測定計算出的。本實驗所用的NEP酶體系是取自正常SD大鼠的新鮮血液，置於含肝素鈉抗凝劑的管中，5000rpm， 4℃離心10min後，收集血漿；配製不同濃度的NEP抑制劑，其中，NEP抑制劑的最高終濃度為100μM，並以3倍梯度依次稀釋10次；每孔加60μl新鮮的大鼠血漿於384孔板；隨後，每孔再加入10μl梯度稀釋的NEP抑制劑；37℃，孵育30min後，每孔加入10μl 10μM的受質(SenoLyte 520 Neprilysin Activity Assay Kit，AnaSpec,72223)；在37℃孵育18h(±1h)；在激發光490nm和發射光520nm的波長下，測定螢光信號；並採用Prism 5.0軟體求得IC50。
本發明化合物的NEP酶抑制活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見下表。
結論：本發明實施例化合物在SD大鼠血漿中對NEP酶均有明顯地抑制作用。
生物學實驗例2大鼠藥物代謝動力學研究試驗
1. 研究目的
以大鼠為受試動物，研究NEP系列前藥化合物例2，例3，例4，例5，例9，例11，例13在大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥物動力學特徵。
2. 試驗方案
2.1 試驗動物
每例使用SD大鼠3隻，雄性，由西普爾-必凱實驗動物有限公司提供，動物生產許可證號SCXK(滬)2008-0016。
2.2 藥物配製
樣品全取(按30mg計)，加1ml乙醇使溶解，後依次加入1ml(溫水適當加熱使融化)Solutol HS15和8ml pH 4.63醋酸鹽緩衝液，製成3mg/ml溶液，剩餘藥液留樣用於定量分析。
2.3 給藥
SD大鼠3隻，雄性；禁食一夜後分別灌胃給藥，劑量為30mg/kg，給藥體積10ml/kg。
2.4 樣品採集
於給藥前和給藥後0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0,24.0h採血0.1ml，置於肝素化試管中，4℃ 3500rpm離心10min分離血漿，於20℃保存；給藥後2h進食。因待測物在血漿中不穩定，血樣採集後迅速置於冰水浴中，血樣採集及處理、分析的全過程保持低溫狀態。
3. 分析方法
3.1 儀器設備
API 4000三重四級杆質譜儀，美國Applied Biosystems公司；Shimadzu LC-20AD高效液相色譜系統，日本Shimadzu公司。
3.2 色譜條件
色譜柱：Inertsil C8-3(50×4.6mm,5μm)
流動相：甲醇：0.2%甲酸水溶液(梯度洗脫)
流速(ml/min)：1.0ml/min
3.3 質譜條件
3.4 血漿樣品預處理
同時檢測前藥及代謝產物LBQ657：取給藥後各時刻的大鼠血漿25μl，加入內標SHR133162(200ng/ml，甲醇配製)50μl，甲醇175μl，渦旋混合3min，離心10min(13500rpm)，取上清液10μl進行LC/MS/MS分析。
3.5 標準曲線製備
同時檢測前藥及代謝產物LBQ657：取大鼠空白血漿25μl，加入混合標準系列溶液25μl，使血藥濃度為1.00,2.00,5.00,25.0,100,500,2000,5000,20000和40000ng/ml，加入內標SHR133162(200ng/ml，甲醇配製)50μl，甲醇150μl，按“血漿樣品預處理”項下操作。
以血藥濃度為橫坐標，樣品與內標色譜峰面積比為縱坐標，以加權最小二乘法(w=1/x2)進行線性回歸，獲得典型標準曲線方程如下表：
4. NEP化合物大鼠藥物代謝動力學研究
4.1. 試驗結果表明，大鼠灌胃給予30mg/kg前藥例1後，實施例1化合物的血藥濃度達峰時間tmax為(4.67±2.31)h，峰濃度Cmax為(87.6±76.0)ng/ml，血藥濃度-時間曲線下面積AUC0-t為(312±424)ng/ml．h；代謝產物LBQ657的血藥濃度達峰時間tmax為(0.83±0.29)h，峰濃度Cmax為(9042±2319)ng/ml，血藥濃度-時間曲線下面積AUC0-t為(21028±7237)ng/ml．h，消除半衰期t1/2為(1.03±0.08)h。
4.2. 大鼠灌胃給予30.0mg/kg前藥例2後，實施例2化合物在大鼠體內各時刻血藥濃度均低於定量下限，推測該前藥被酶快速水解；代謝產物LBQ657的血藥濃度達峰時間tmax為(0.67±0.29)h，峰濃度Cmax為(8145±2101)ng/ml，血藥濃度-時間曲線 下面積AUC0-t為(20301±3404)ng/ml．h，消除半衰期t1/2為(1.63±1.56)h。
4.3. 大鼠灌胃給予30mg/kg前藥實施例例3化合物後，給藥後各時刻前藥的血藥濃度均低於10ng/ml，推測該前藥在大鼠體內快速被酶水解；代謝產物LBQ657的血藥濃度達峰時間tmax為(0.50±0.00)h，峰濃度Cmax為(30041±13427)ng/ml，血藥濃度-時間曲線下面積AUC0-t為(78570±31469)ng/ml．h，消除半衰期t1/2為(2.36±0.39)h。
4.4. 試驗結果表明，大鼠灌胃給予30.0mg/kg前藥實施例4化合物後，實施例4化合物在大鼠體內各時刻血藥濃度均低於定量下限，推測該前藥被酶快速水解；代謝產物LBQ657的血藥濃度達峰時間tmax為(0.833±0.289)h，峰濃度Cmax為(13308±3949)ng/ml，血藥濃度-時間曲線下面積AUC0-t為(35276±16283)ng/ml．h，消除半衰期t1/2為(4.54±1.77)h。
4.5. 大鼠灌胃給予30.0mg/kg前藥實施例5化合物後，實施例5化合物在大鼠體內各時刻血藥濃度均低於30ng/ml，推測該前藥被酶快速水解；代謝產物LBQ657的血藥濃度達峰時間tmax為(1.67±0.58)h，峰濃度Cmax為(1040±703)ng/ml，血藥濃度-時間曲線下面積AUC0-t為(5237±2776)ng/ml．h，消除半衰期t1/2為(2.74±0.53)h。
4.6. 大鼠灌胃給予30.0mg/kg前藥實施例9化合物後，實施例9化合物的血藥濃度達峰時間tmax為(0.667±0.289)h，峰濃度Cmax為(4178±2633)ng/ml，血藥濃度-時間曲線下面積AUC0-t為(6150±3141)ng/ml．h，消除半衰期t1/2為(4.03±0.88)h；代謝產物 LBQ657的血藥濃度達峰時間tmax為(0.833±0.289)h，峰濃度Cmax為(18657±6062)ng/ml，血藥濃度-時間曲線下面積AUC0-t為(42298±9756)ng/ml．h，消除半衰期t1/2為(4.61±1.18)h。
4.7. 大鼠灌胃給予30mg/kg前藥實施例11化合物後，各時刻實施例11化合物血藥濃度均低於定量下限，推測該前藥在大鼠體內快速被酶水解；代謝產物LBQ657的血藥濃度達峰時間tmax為(0.83±0.29)h，峰濃度Cmax為(36393±15243)ng/ml，血藥濃度-時間曲線下面積AUC0-t為(99618±54682)ng/ml．h，消除半衰期t1/2為(2.29±0.26)h。
4.8. 大鼠灌胃給予30mg/kg前藥實施例13化合物後，實施例13化合物在大鼠體內各時刻血藥濃度均低於定量下限，推測該前藥被酶快速水解；代謝產物LBQ657的血藥濃度達峰時間tmax為(0.83±0.29)h，峰濃度Cmax為(12466±5106)ng/ml，血藥濃度-時間曲線下面積AUC0-t為(33505±14118)ng/ml．h，消除半衰期t1/2為(1.91±1.50)h。
結論：本發明實施例化合物均可以在大鼠體內代謝成活性藥物成分LBQ657。

Claims (15)

  1. 一種如式(I)所示的聯芳基取代的4-胺基丁酸衍生物， 其中Z選自氧或硫；R選自鹼金屬、鹼土金屬、銨或；R1、R2各自獨立的選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、-S(O)rR4、-C1-4-S(O)rR4、-C(O)R4、-C1-4-C(O)R4、-C(O)OR4、-C1-4-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-C1-4-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-C1-4-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6、-N(R4)-C(O)R4或-NH-NR5R6；其中該C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-10芳基或5-10員雜芳基各自獨立視需要地進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、羥基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、 -C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代；R3選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、-S(O)rR4、-C1-4-S(O)rR4、-C(O)R4、-C1-4-C(O)R4、-C(O)OR4、-C1-4-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-C1-4-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-C1-4-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6、-N(R4)-C(O)R4或-NH-NR5R6；其中該C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-10芳基或5-10員雜芳基各自獨立視需要地進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、羥基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代；R4、R5、R6選自氫、C1-4烷基、C3-8環烷基；r為0、1、2。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的聯芳基取代的4-胺基丁酸衍生物，其中，R選自鈉、鉀、鎂、鈣、銨。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的聯芳基取代的4-胺基丁酸衍生物，其中，其係選自式(II)化合物： 其中R3、R4、R5、R6、r如申請專利範圍第1項所定義。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的聯芳基取代的4-胺基丁酸衍生物，其中，R3選自氫、鹵素、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、-C1-4-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-C1-4-O-C(O)OR4；R4、R5、R6、r如申請專利範圍第1項所定義。
  5. 一種用於製備如申請專利範圍第1項所述的如式(I)所示的聯芳基取代的4-胺基丁酸衍生物的中間體，其具有如通式(III)所示的結構： 其中Z選自氧或硫；R選自鹼金屬、鹼土金屬、銨或；R1、R2各自獨立的選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、C5-10芳基、C5-10 芳基氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、-S(O)rR4、-C1-4-S(O)rR4、-C(O)R4、-C1-4-C(O)R4、-C(O)OR4、-C1-4-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-C1-4-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-C1-4-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6、-N(R4)-C(O)R4或-NH-NR5R6；其中該C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-10芳基或5-10員雜芳基各自獨立視需要地進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、羥基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代；R3選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、3-8員雜環基、3-8員雜環基氧基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、-S(O)rR4、-C1-4-S(O)rR4、-C(O)R4、-C1-4-C(O)R4、-C(O)OR4、-C1-4-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-C1-4-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-C1-4-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6、-N(R4)-C(O)R4或-NH-NR5R6；其中該C1-8烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-10芳基或5-10員雜芳基各自獨立視需要地進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、羥基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、 -C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代；R4、R5、R6選自氫、C1-4烷基、C3-8環烷基；R7選自羥基、巰基、C1-8烷氧基、C1-8烷基硫基、C3-8環烷氧基、C3-8環烷硫基、-S(O)rR12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-OM，該M為鹼金屬、鹼土金屬、銨；其中該C1-8烷基、C3-8環烷基各自獨立視需要地進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、羥基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵取代C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代；r為0、1、2。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的用於製備如申請專利範圍第1項所述的如式(I)所示的聯芳基取代的4-胺基丁酸衍生物的中間體，其中，R7選自鈉、鉀、鎂、鈣、銨。
  7. 如申請專利範圍第5項所述的用於製備如申請專利範圍第1項所述的如式(I)所示的聯芳基取代的4-胺基丁酸衍生物的中間體，其中，其係選自式(IV)化合物： 其中Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、r如申請專利範圍第5 項所定義。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的用於製備如申請專利範圍第1項所述的如式(I)所示的聯芳基取代的4-胺基丁酸衍生物的中間體，其特徵在於，R1、R2各自獨立的選自氫、鹵素、C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷氧基；Z、R3、R4、R5、R6、r如申請專利範圍第5項所定義。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的用於製備如申請專利範圍第1項所述的如式(I)所示的聯芳基取代的4-胺基丁酸衍生物的中間體，其中，R3選自氫、鹵素、C1-8烷基、鹵取代C1-8烷基、C3-8環烷基、-C1-4-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-C1-4-O-C(O)OR4；Z、R1、R2、R4、R5、R6、r如申請專利範圍第8項所定義。
  10. 如申請專利範圍第5項所述的用於製備如申請專利範圍第1項所述的如式(I)所示的聯芳基取代的4-胺基丁酸衍生物的中間體，其中，該中間體選自如下化合物：
  11. 如申請專利範圍第5項所述的用於製備如申請專利範圍第1項所述的如式(I)所示的聯芳基取代的4-胺基丁酸衍生物的中間體，其中，該中間體(III)具有與終產物式(I)的化合物類似的醫藥活性。
  12. 一種製備如申請專利範圍第5至11項中任一項所述的中間體的方法，其包括如下步驟：步驟1：式(V)的化合物與R-X發生取代反應，得到式(VI)的化合物； 步驟2：式(VI)的化合物脫保護基後得到式(III)的化合物；其中R與申請專利範圍第5項所述的R定義相同，但R不為氫；X為鹵原子。
  13. 一種製備如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的聯芳基取代的4-胺基丁酸衍生物的方法，其特徵在於，使申請專利範圍第12項中製得的中間體式(III)的化合物經環合反應得到式(I)的化合物。
  14. 一種用於預防和/或治療與NEP異常有關的疾病的醫藥組成物，其特徵在於，該醫藥組成物中含有治療有效量的如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的聯芳基取代的4-胺基丁酸衍生物或如申請專利範圍第5至11項中任一項所述的中間體，以及至少一種藥學上可接受的載體。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的用於預防和/或治療與NEP異常有關的疾病的醫藥組成物，其中，該與NEP異常有關的疾病是高血壓、肺動脈高壓、心衰竭以及腎臟疾病。
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