CN104788354B - 一种5-联苯基-4-氨基-2-甲基戊酸中间体的合成方法 - Google Patents
一种5-联苯基-4-氨基-2-甲基戊酸中间体的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了新的化合物(3)，即
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种5-联苯基-4-氨基-2-甲基戊酸中间体的合成方法。
背景技术
AHU-377是一种前体药物，它是诺华研发的一种实验性药物双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂中的一个组分，其作用为阻断威胁负责降低血压的2种多肽的作用机制。其中5-联苯基-4-氨基-2-甲基戊酸是合成AHU-377的一个中间体，其结构式如下：
在5-联苯基-4-氨基-2-甲基戊酸的合成过程中，化合物(1)是一个关键的中间体。
其中R是氮保护基团。
专利CN200880008018.9中公开了一种以L-焦谷氨酸为原料通过酯化、取代、还原、氨基保护、甲基化反应合成化合物(1)的方法，具体合成路线如下：
虽然该方法中使用了较易得到的天然氨基酸L-焦谷氨酸作为原料，但其甲基化的选择性相对较差，且所得非对映异构体不易分离，为后续5-联苯基-4-氨基-2-甲基戊酸的合成引入不易除去的杂质；另一方面该反应的收率非常低，不利于工业化生产。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供一种选择性好，收率高，简单易操作的合成式(1)所示的5-联苯基-4-氨基-2-甲基戊酸中间体的方法。
本发明的一个目的是提供一种式(1)所示的5-联苯基-4-氨基-2-甲基戊酸中间体的合成方法，包括：
a.化合物(4)经甲基化反应合成化合物(3)
其中，R是氮保护基团，所述的氮保护基团主要是酰胺的保护基团，包括但不限于叔丁氧羰基(Boc)、特戊酰基、苄基、吡咯烷基甲基、乙酰基或苄氧羰基(Cbz)等；优选叔丁氧羰基(Boc)或特戊酰基。
X是氢、卤素或甲基；优选氯或甲基；更优选甲基。
所示结构中，X是苯环上任意位置的取代，例如包括单取代、多取代；优选是苯环上任意位置的单取代；更优选是苯环上和磺酸基对位的取代。
所述甲基化是在甲基化试剂和强碱的参与下进行的，所述的甲基化试剂优选碘甲烷或硫酸二甲酯；更优选碘甲烷。所述的强碱是双(三甲基硅烷基)氨基碱金属盐或二异丙基氨基碱金属盐；优选是双(三甲基硅烷基)氨基钠(即NaHMDS)、双(三甲基硅烷基)氨基锂(即LiHMDS)或二异丙基氨基锂(即LDA)；更优选是双(三甲基硅烷基)氨基锂。
所述化合物(4)与强碱的投料摩尔比为1:1.2～1:1.5。
所述甲基化反应在卤代烃类溶剂、甲苯、四氢呋喃等常用溶剂中进行，优选在四氢呋喃中进行。
所述甲基化反应温度是-70℃～-50℃，优选-70℃～-60℃。
b.化合物(3)与联苯化合物反应合成化合物(1)：
其中，R是氮保护基团，所述的氮保护基团主要是酰胺的保护基团，包括但不限于叔丁氧羰基(Boc)、特戊酰基、苄基、吡咯烷基甲基、乙酰基或苄氧羰基(Cbz)等；优选叔丁氧羰基(Boc)或特戊酰基。
X是氢、卤素或甲基；优选氯或甲基；更优选甲基。
所示结构中，X是苯环上任意位置的取代，例如包括单取代、多取代；优选是苯环上任意位置的单取代；更优选是苯环上和磺酸基对位的取代。
所述联苯化合物是联苯格氏试剂、联苯硼酸或联苯硼酸酯；优选联苯格氏试剂或联苯硼酸。
当联苯化合物是联苯格氏试剂时，所述反应在醇类溶剂、四氢呋喃等常用溶剂中进行，优选在四氢呋喃中进行；反应温度是-60℃～-30℃，优选-50℃～-40℃；当联苯化合物是联苯硼酸或其酯时，所述反应在二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮等溶剂中进行，反应温度是90℃～110℃，优选100℃～105℃。
进一步地，上述步骤b还可以是化合物(3)与碱金属卤化物反应生成化合物(2)，然后再将化合物(2)与联苯化合物反应得到化合物(1)：
其中，R是氮保护基团，所述的氮保护基团主要是酰胺的保护基团，包括但不限于叔丁氧羰基(Boc)、特戊酰基、苄基、吡咯烷基甲基、乙酰基或苄氧羰基(Cbz)等；优选叔丁氧羰基(Boc)或特戊酰基。R1是卤素，优选溴或碘。
X是氢、卤素或甲基；优选氯或甲基；更优选甲基。
所示结构中，X是苯环上任意位置的取代，例如包括单取代、多取代；优选是苯环上任意位置的单取代；更优选是苯环上和磺酸基的对位取代。
所述碱金属卤化物优选碘化钠、碘化钾、溴化钠、溴化钾；更优选碘化钠、溴化钠。
所述生成化合物(2)的反应在丙酮、乙腈、四氢呋喃、卤代烃类等常用溶剂中进行，优选在丙酮、乙腈、四氢呋喃中进行；所述反应温度是30℃～溶剂回流温度，根据选择的溶剂不同而不同。
所述联苯化合物是联苯硼酸或联苯硼酸酯；优选联苯硼酸。
所述与联苯化合物的反应，在二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等溶剂中进行，优选在二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行。反应温度是90℃～110℃，优选100℃～105℃。
进一步地，上述化合物(1)的合成方法还包括化合物(4)的合成，化合物(4)是将化合物(5)中酰胺基的氮进行保护后得到：
其中，R是氮保护基团，优选叔丁氧羰基(Boc)或特戊酰基。
X是氢、卤素或甲基；优选氯或甲基；更优选甲基。
所示结构中，X是苯环上任意位置的取代，例如包括单取代、多取代；优选是苯环上任意位置的单取代；更优选是苯环上和磺酸基的对位取代。
所述反应在DMAP催化下进行。
所述反应在酯类溶剂、卤代烃类溶剂、醇类溶剂、四氢呋喃等常用有机溶剂中进行；优选在酯类溶剂中进行；更优选在乙酸乙酯中进行。
进一步地，化合物(5)可以由化合物(6)与取代的苯磺酰氯反应得到：
X是氢、卤素或甲基；优选为氯或甲基；更优选为甲基。
所示结构中，X是苯环上任意位置的取代，例如包括单取代、多取代；优选为苯环上任意位置的单取代；更优选为苯环上和磺酸基的对位取代。
所述取代的苯磺酰氯可以选自苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对氯苯磺酰氯、对氟苯磺酰氯、3-氯-5-甲基-苯磺酰氯、3,5-二氟苯磺酰氯或4-叔丁基苯磺酰氯等化合物中的一种，优选苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯或对氟苯磺酰氯中的一种，更优选对甲苯磺酰氯。
所述反应在DMAP催化、有机碱参与下进行；所述有机碱优选三乙胺、二异丙基乙基胺等三级胺，更优选三乙胺。
所述反应在酯类溶剂、卤代烃类溶剂、醇类溶剂、四氢呋喃等常用有机溶剂中进行；优选在卤代烃类溶剂中进行；更优选在二氯甲烷中进行。
本发明的另一目的是提供一种新的化合物，该化合物是合成化合物(1)所需的关键中间体，如式(3)所示：
其中，R是氮保护基团，所述的氮保护基团主要是酰胺的保护基团，包括但不限于叔丁氧羰基(Boc)、特戊酰基、苄基、吡咯烷基甲基、乙酰基或苄氧羰基(Cbz)等；优选叔丁氧羰基(Boc)或特戊酰基。
X是氢、卤素或甲基；优选氯或甲基；更优选甲基。
所示结构中，X是苯环上任意位置的取代，例如包括单取代、多取代；优选是苯环上任意位置的单取代；更优选是苯环上和磺酸基对位的取代。
本发明的又一目的是提供一种化合物(3)的合成方法，包括：化合物(4)经甲基化反应合成化合物(3)，
其中，R是氮保护基团，所述的氮保护基团主要是酰胺的保护基团，包括但不限于叔丁氧羰基(Boc)、特戊酰基、苄基、吡咯烷基甲基、乙酰基或苄氧羰基(Cbz)等；优选叔丁氧羰基(Boc)或特戊酰基。
X是氢、卤素或甲基；优选氯或甲基；更优选甲基。
所示结构中，X是苯环上任意位置的取代，例如包括单取代、多取代；优选是苯环上任意位置的单取代；更优选是苯环上和磺酸基对位的取代。
所述甲基化是在甲基化试剂和强碱的参与下进行的，所述的甲基化试剂优选碘甲烷或硫酸二甲酯；更优选碘甲烷。所述的强碱是双(三甲基硅烷基)氨基碱金属盐或二异丙基氨基碱金属盐；优选是双(三甲基硅烷基)氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基锂或二异丙基氨基锂；更优选是双(三甲基硅烷基)氨基锂。
所述化合物(4)与强碱的投料摩尔比为1:1.2～1:1.5。
所述甲基化反应在卤代烃类溶剂、甲苯、四氢呋喃等常用溶剂中进行，优选在四氢呋喃中进行。
所述甲基化反应温度是-70℃～-50℃。
本发明中由化合物(4)反应制备获得新的化合物(3)时，选择性非常好，反应过程中生成极少的非对映异构体，而且只需要简单的重结晶就能达到手性纯度100％。同时，在下一步与联苯化合物或者碱金属卤化物反应时也不会造成化合物(3)的构型翻转，很大程度上解决了现有技术中反应选择性不好、非对映异构体不易分离的问题。
具体实施例
以下实施例是对本发明的进一步的说明，但本发明的保护内容不仅限于这些实施例。
下列实施例中所用方法如无特别说明，均为常规方法。以下实施例中所需要的材料或试剂，如无特殊说明均为市场购得。化合物(6)是由市售购买获得。
实施例1
化合物(5a)的合成
288g化合物6加入1.5L二氯甲烷中，加入476g对甲苯磺酰氯、25gDMAP，降温至0℃下滴加610g三乙胺，滴完常温搅拌3小时。反应液水洗、酸水洗、干燥、浓缩，加入甲基叔丁基醚打浆得545g化合物5a。
实施例2
化合物(4a)的合成
190g 5a加入1L乙酸乙酯中，加入169g Boc-酸酐、8.7g DMAP，加热至50℃反应5小时。反应液水洗，干燥、浓缩得243g化合物4a，收率96.4％。
实施例3
化合物(4b)的合成
190g 5a加入1L乙酸乙酯中，加入8.7g DMAP、86g三乙胺，0℃下滴加入94g特戊酰氯、滴完反应3小时。反应液水洗，酸洗、干燥、浓缩得235g化合物4a，收率93.6％。
实施例4
化合物(3a)的合成
5g化合物4a加入10mlT HF中，氮气保护下降温至-70℃，滴加1.5M的LiHMDS的THF溶液13.5ml，滴完保持-70℃搅拌1小时。该温度下继续滴加碘甲烷，滴完搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机层，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得油状物5.1g，HPLC检测，化合物3a:化合物3a的非对映异构体：双甲基取代化合物＝98.1：0.4：1.5，加入乙酸乙酯/庚烷＝1：2重结晶得白色固体4.5g，收率86.5％。HPLC检测，无非对映异构体检出，即手性纯度100％。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.78(d,J＝7.4Hz,2H),7.50(d,J＝7.2Hz,2H),4.30–4.15(m,1H),4.19–4.03(m,2H),2.71–2.53(m,1H),2.42(s,3H),2.01(dd,J＝11.6,9.7Hz,1H),1.79(dd,J＝21.3,11.6Hz,1H),1.37(s,9H),1.03(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例5
按照实施例4的方法制备化合物(3)，不同的取代基，不同的碱，不同的甲基化试剂，得到粗品的化合物(3)：化合物(3)的非对映异构体：双甲基取代化合物的比例以及经重结晶得到单一构型后的收率见下表：
该反应温度高于-50℃时，极易发生磺酸酯消除反应，生成烯烃，无法得到产物。反应温度控制在-70℃至-50℃之间。
实施例6
化合物(2a)的合成
5g化合物3a加入50ml乙腈中，再加入3.95g碘化钠，加热至回流反应3小时，停止加热，冷至室温，浓缩除去乙腈，残余物加入乙酸乙酯和水萃取，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得4.3g油状物。
实施例7
化合物(2b)的合成
5g化合物3a加入50ml丙酮中，加入1.7g溴化锂，加热至40℃反应10小时，降温至室温，浓缩除去丙酮，残余物加入乙酸乙酯和水萃取，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得3.8g油状物。
实施例8
4-联苯基溴化镁的合成
4-溴联苯15.7g加入150ml THF中，加入镁屑1.86g，加热至50℃引发反应，保温50℃至反应完全，得4-联苯基溴化镁格氏试剂溶液。
实施例9
化合物1a的合成
8g化合物3a溶解在80ml THF中，加入CuI 6.43g冷至-40℃，滴加入实施例5中制备的格氏试剂溶液，滴完反应3小时。加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得5.7g产物。
实施例10
化合物1a的合成
8g化合物3a溶解在100ml二氧六环里，氮气保护下加入4-联苯硼酸4.5g，双三苯基膦二氯化钯200mg，碳酸钠水溶液12ml(含碳酸钠2.4g)，加热至100℃，反应5个小时。冷至室温，加入乙酸乙酯，水洗，饱和食盐水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得6.2g。
实施例11
化合物1a的合成
7.1g化合物2a在100ml二氧六环里，氮气保护下加入4-联苯硼酸4.5g，双三苯基膦二氯化钯200mg，碳酸钠水溶液12ml(含碳酸钠2.4g)，加热至100℃，反应5个小时。冷至室温，加入乙酸乙酯，水洗，饱和食盐水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得6.3g。
实施例12
化合物1a的合成
6.1g化合物2b在100ml二氧六环里，氮气保护下加入4-联苯硼酸4.5g，双三苯基膦二氯化钯200mg，碳酸钠水溶液12ml(含碳酸钠2.4g)，加热至100℃，反应5个小时。冷至室温，加入乙酸乙酯，水洗，饱和食盐水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得6.0g。
实施例13
化合物1b的合成
氮气保护下36.7g化合物3b加入220ml甲苯中，加入48.9g碳酸铯、21.8g联苯硼酸，1.5g双三苯基膦二氯化钯，升温至90℃反应5小时。反应液水洗、酸洗、干燥、浓缩得360g化合物1b粗品。正庚烷：乙酸乙酯＝1:1重结晶得27.9g，收率81％。
Claims (3)
1.一种式1化合物的合成方法，其特征在于，该反应包括：
a.化合物4经甲基化反应得到化合物3，所述的甲基化反应温度是-70℃～-50℃
b.化合物3与联苯化合物反应得到化合物1，所述的联苯化合物是联苯格氏试剂、联苯硼酸或联苯硼酸酯
其中，R是氮保护基团，X是氢或苯环上任意位置取代的卤素或甲基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，一种式3所示化合物：
其中，R是氮保护基团，X是氢或苯环上任意位置取代的卤素或甲基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的氮保护基团是叔丁氧羰基或特戊酰基，所述X是苯环上和磺酸基对位取代的甲基。
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