CN108690010A - 利伐沙班的制备工艺 - Google Patents

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CN108690010A CN201810698534.4A CN201810698534A CN108690010A CN 108690010 A CN108690010 A CN 108690010A CN 201810698534 A CN201810698534 A CN 201810698534A CN 108690010 A CN108690010 A CN 108690010A
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周自金
陈锋
罗新祖
黄军豪
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    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

本发明提供一种利伐沙班的制备工艺，具体涉及药物化学技术领域，包括如下步骤：(S)‑4‑氯‑3‑羟基丁腈与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，经腈基水解得(S)‑4‑(1,3‑二氧代异吲哚‑2‑基)‑3‑羟基丁酰胺，在二(三氟乙酸)碘苯作用下经重排得(S)‑2‑[[2‑氧代‑1,3‑噁唑烷‑5‑基]甲基]‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮，与4‑(4‑溴苯基)吗啉‑3‑酮发生Ullmann偶联得2‑[[(S)‑2‑氧代‑3‑[4‑(3‑氧代‑4‑吗啉基)苯基]‑1,3‑噁唑烷‑5‑基]甲基]‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮，经肼解、酰胺化得利伐沙班。本发明具有操作简便，反应条件温和，提高收率的优点。

Description

利伐沙班的制备工艺
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种利伐沙班的制备工艺。
背景技术
利伐沙班是一种新型的可直接口服的抗凝剂，它直接抑制活化凝血因子Xa，抗凝效果确切，不需要持续的监测，安全性较高。2008年利伐沙班分别在加拿大和欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto。2011年7月1日，拜耳和强生公司共同宣布抗凝血药物利伐沙班已获FDA批准，用于预防深静脉血栓形成(DVT)。2011年11月4日，利伐沙班被美国FDA批准用于预防非瓣膜性房颤患者发生卒中或全身性栓塞。现有利伐沙班的制备工艺存在安全性低，原料价格昂贵，收料较低的问题。
因此，急需一种价廉易得，操作简便，反应条件温和，绿色环保，提高收率的利伐沙班的制备工艺。
发明内容
为了解决现有利伐沙班的制备工艺存在安全性低，原料价格昂贵，收料较低的问题，本发明的目的是提供一种利伐沙班的制备工艺，具有价廉易得，操作简便，反应条件温和，绿色环保，提高收率的优点。
本发明提供了如下的技术方案：
一种利伐沙班的制备工艺，包括如下步骤：
S1、将邻苯二甲酰亚胺钾盐加至(S)-4-氯-3-羟基丁腈的DMF溶液中，加热到一定温度反应一定时间，将反应液倒至水中，搅拌10min，有白色固体析出，抽滤，滤饼减压干燥，得白色固体(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈；
S2、将S1步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈加至氯仿中，冰水浴条件下，加入30％过氧化氢、四丁基溴化铵和20％氢氧化钠溶液，加毕，升至室温，搅拌反应一段时间，加入氯仿分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得白色固体(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺；
S3、将S2步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺加至乙腈中，搅拌10min，缓慢加入PIFA，室温搅拌反应一段时间，减压蒸除溶剂，所得剩余物用正己烷洗涤去除碘苯，用乙醇重结晶，得白色固体(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；
S4、将S3步骤得到的(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮、CuI、N,N-二甲基乙胺和碳酸钾依次加至二氯甲烷中，搅拌条件下加入4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮，密封反应瓶，置100℃油浴中搅拌反应一定时间，冷却至室温，减压蒸除溶剂，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，再用乙酸乙酯重结晶，得白色固体2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；
S5、室温下，将S4步骤得到的2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮加入乙醇中，滴加80％水合肼，加热至回流反应2h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，所得剩余物经减压干燥得白色固体(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮；
S6、将S5步骤得到的(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮、吡啶和5-氯-2-酰氯噻吩加至二氯甲烷中，搅拌均匀，加热至一定温度，反应一定时间，减压蒸除溶剂，所得剩余物用纯化水洗涤，得近白色固体粗品，再将白色固体粗品二氯甲烷∶乙酸乙酯(5∶1)中，加热至40℃待固体全部溶解，降温至0℃析晶，所得固体于30～40℃减压干燥，得白色固体5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺，即为利伐沙班。
利伐沙班的合成路线如下所示：
优选的，所述S1步骤中邻苯二甲酰亚胺钾盐和(S)-4-氯-3-羟基丁腈的摩尔比为1.2：1,反应温度70℃，反应时间4h。
优选的，所述S2步骤中(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈、过氧化氢、四丁基溴化铵和氢氧化钠的摩尔比为5:72:1:61，反应时间2h。
优选的，所述S3步骤中(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺和PIFA的摩尔比为1:1.2,反应时间2h。
优选的，所述S4步骤中(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮、CuI、N,N-二甲基乙胺、碳酸钾和4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮的摩尔比为22:1:3:50:20，反应时间15h。
优选的，所述S5步骤中2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮和水合肼的摩尔比为180:1。
优选的，所述S6步骤中(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮、吡啶和5-氯-2-酰氯噻吩的摩尔比为1:2:1.4，反应温度30～40℃，反应时间5h。
本发明的有益效果是：
1、在氢氧化钠、过氧化氢和相转移催化剂四丁基溴化铵存在下，(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈于室温条件下快速水解为(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺，反应条件温和。
2、采用经典的Hofmann重排合成(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，使用低毒、易处理的PIFA实现了噁唑烷酮的高效制备，该方法条件温和、反应快速、操作简便、产物易于分离，无需使用金属催化剂。
3、在碘化亚铜和碱存在下，进行Ullmann偶联反应制得2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，反应条件温和。
4、本发明工艺所用试剂价廉易得、绿色环保、操作简便，具有工业化生产前景。
具体实施方式
实施例1
一种利伐沙班的制备工艺，包括如下步骤：
S1、将邻苯二甲酰亚胺钾盐(73.4g，0.39mol)加至(S)-4-氯-3-羟基丁腈(39.5g，0.33mol)的DMF(330ml)溶液中，加热到至70℃反应4h，将反应液倒至水(440ml)中，搅拌10min，有白色固体析出，抽滤，滤饼减压干燥，得白色固体(73.6g，97.0％)；mp137～140℃，[α]D25-21.8°(c1,CHCl3)。ESI-MS(m/z):231[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.88(d,J＝8.9Hz,2H),7.85(d,J＝8.9Hz,2H),4.23～4.26(m,1H),3.63(d,J＝5.6Hz,2H),3.34(s,1H),2.62～2.68(m,2H)，经与文献比照，可知为(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈；
S2、将S1步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈(63.4g，0.28mol)加至氯仿(330ml)中，冰水浴条件下，加入30％过氧化氢(122ml，3.95mol)、四丁基溴化铵(17.7g，55mmol)和20％氢氧化钠(110ml，3.36mol)溶液，加毕，升至室温，搅拌反应2h，加入氯仿(110ml)分液，有机相用饱和氯化钠溶液(220ml×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得白色固体(65.6g，95.8％)；mp 158～160℃，[α]D 25-24.3°(c1,CHCl3)。ESI-MS(m/z):249[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.86(d,J＝9.1Hz,2H),7.83(d,J＝9.1Hz,2H),7.11(s,2H),4.92～4.98(m,1H),3.56(d,J＝6.0Hz,2H),3.28(s,1H),2.05(m,2H)，经与文献比照，可知为(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺；
S3、将S2步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺(60.3g，0.24mol)加至乙腈(550ml)中，搅拌10min，缓慢加入PIFA(124.9g，0.29mol)，室温搅拌反应2h，减压蒸除溶剂，所得剩余物用正己烷洗涤去除碘苯，用乙醇(275ml)重结晶，得白色固体(57.4g，96.1％)；mp 112～115℃，[α]D 25-36.4°(c 0.1,DMSO)，手性纯度98.6％[HPLC归一化法：色谱柱Chiralccl OD-H手性柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相正己烷∶异丙醇(93∶7)；检测波长298nm；流速0.8ml/min；柱温30℃；进样量10μl]。ESI-MS(m/z):247[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.95(s,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,2H),7.86(d,J＝9.0Hz,2H),4.77(m,1H),3.81(t,J＝9.1Hz,1H),3.44～3.55(m,3H)，经与文献比照，可知为(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；
S4、将S3步骤得到的(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(54.45g，0.24mol)、CuI(2.1g，11mmol)、N,N-二甲基乙胺(1.65ml，33mmol)和碳酸钾(76.0g，0.55mol)依次加至二氯甲烷(330ml)中，搅拌条件下加入4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮(76.0g，0.22mol)，密封反应瓶，置100℃油浴中搅拌反应15h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，倒入水(550ml)中，用乙酸乙酯(500ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(330ml×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，再用乙酸乙酯重结晶，得白色固体(85.5g，92.5％)；mp 217～219℃，[α]D 25-25.4°(c 0.1，二氯甲烷)。ESIMS(m/z):422[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ:7.82～7.93(m,4H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),.41(d,J＝8.8Hz,2H),4.95(m,1H),4.23(t,J＝9.0Hz,1H),4.19(s,2H),3.85～4.02(m,5H),3.72(t,J＝5.4Hz,2H)，经与文献比照，可知为2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；
S5、室温下，将S4步骤得到的2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(69.9g，0.165mol)加入乙醇(1L)中，滴加80％水合肼(0.044g，0.908mmol)，加热至回流反应2h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入水(1L)，用氯甲烷(500ml×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，所得剩余物经减压干燥得白色固体(50.5g，95.6％)；mp 149～152℃；[α]D25-42.6°(c0.1DMSO)手性纯度99.9％(HPLC归一化法)。ESI-MS(m/z):422[M+H]+，经与文献对照，可知为(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮；
S6、将S5步骤得到的(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(36.2g，0.11mol)、吡啶(17.4g，0.22mol)和5-氯-2-酰氯噻吩(27.8g，0.15mol)加至二氯甲烷(330ml)中，搅拌均匀，加热至30～40℃，反应5h，减压蒸除溶剂，所得剩余物用纯化水(220ml)洗涤，得近白色固体粗品，再将白色固体粗品二氯甲烷∶乙酸乙酯(5∶1)(1000ml)中，加热至40℃待固体全部溶解，降温至0℃析晶2h，所得固体于30～40℃减压干燥2h，得白色固体(44.45g，92.9％)；mp 229～231℃，[α]D20-39.3°(c 0.3,DMSO)纯度99.8％(HPLC归一化法)。手性纯度99.9％(HPLC归一化法)。ESI-MS(m/z):437[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.96(t,J＝5.6Hz,1H),7.68(d,J＝3.9Hz,1H),7.56(d,J＝9.0Hz,2H),7.41(d,J＝9.0Hz,2H),7.20(d,J＝4.0Hz,1H),4.80～4.91(m,1H),4.15～4.26(m,1H),4.22(s,2H),3.92～4.0(m,2H),3.86(d,J＝6.5Hz,1H),3.65～3.74(m,2H),3.58～3.63(m,2H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.3,161.0,154.1,138.7,137.2,136.4,133.5,128.6,128.1,126.0,118.2,71.4,68.1,63.6,48.9,47.4,42.1，经与文献比照，可知为5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺，即为利伐沙班。
实施例2
一种利伐沙班的制备工艺，包括如下步骤：
S1、将邻苯二甲酰亚胺钾盐(60.0g，0.32mol)加至(S)-4-氯-3-羟基丁腈(32.3g，0.27mol)的DMF(270ml)溶液中，加热到至70℃反应4h，将反应液倒至水(360ml)中，搅拌10min，有白色固体析出，抽滤，滤饼减压干燥，得白色固体(60.2g，96.6％)；mp137～140℃，[α]D25-21.8°(c1,CHCl3)。ESI-MS(m/z):231[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.88(d,J＝8.9Hz,2H),7.85(d,J＝8.9Hz,2H),4.23～4.26(m,1H),3.63(d,J＝5.6Hz,2H),3.34(s,1H),2.62～2.68(m,2H)，经与文献比照，可知为(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈；
S2、将S1步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈(51.8g，0.22mol)加至氯仿(270ml)中，冰水浴条件下，加入30％过氧化氢(100ml，2.96mol)、四丁基溴化铵(14.5g，45mmol)和20％氢氧化钠(90ml，2.75mol)溶液，加毕，升至室温，搅拌反应2h，加入氯仿(90ml)分液，有机相用饱和氯化钠溶液(200ml×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得白色固体(53.6g，95.4％)；mp 158～160℃，[α]D25-24.3°(c1,CHCl3)。ESI-MS(m/z):249[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.86(d,J＝9.1Hz,2H),7.83(d,J＝9.1Hz,2H),7.11(s,2H),4.92～4.98(m,1H),3.56(d,J＝6.0Hz,2H),3.28(s,1H),2.05(m,2H)，经与文献比照，可知为(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺；
S3、将S2步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺(49.3g，0.20mol)加至乙腈(500ml)中，搅拌10min，缓慢加入PIFA(102.2g，0.238mol)，室温搅拌反应2h，减压蒸除溶剂，所得剩余物用正己烷洗涤去除碘苯，用乙醇(250ml)重结晶，得白色固体(47.1g，96.8％)；mp 112～115℃，[α]D25-36.4°(c 0.1,DMSO)，手性纯度98.6％[HPLC归一化法：色谱柱Chiralccl OD-H手性柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相正己烷∶异丙醇(93∶7)；检测波长298nm；流速0.8ml/min；柱温30℃；进样量10μl]。ESI-MS(m/z):247[M+H]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.95(s,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,2H),7.86(d,J＝9.0Hz,2H),4.77(m,1H),3.81(t,J＝9.1Hz,1H),3.44～3.55(m,3H)，经与文献比照，可知为(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；
S4、将S3步骤得到的(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(44.6g，0.20mol)、CuI(1.7g，9mmol)、N,N-二甲基乙胺(1.35ml，27mmol)和碳酸钾(62.2g，0.45mol)依次加至二氯甲烷(300ml)中，搅拌条件下加入4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮(62.2g，0.18mol)，密封反应瓶，置100℃油浴中搅拌反应15h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，倒入水(500ml)中，用乙酸乙酯(500ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(300ml×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，再用乙酸乙酯重结晶，得白色固体(70.0g，92.5％)；mp 217～219℃，[α]D25-25.4°(c 0.1，二氯甲烷),ESIMS(m/z):422[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ:7.82～7.93(m,4H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),.41(d,J＝8.8Hz,2H),4.95(m,1H),4.23(t,J＝9.0Hz,1H),4.19(s,2H),3.85～4.02(m,5H),3.72(t,J＝5.4Hz,2H)，经与文献比照，可知为2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；
S5、室温下，将S4步骤得到的2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(57.2g，0.14mol)加入乙醇(1L)中，滴加80％水合肼(0.036g，0.743mmol)，加热至回流反应2h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入水(1L)，用氯甲烷(500ml×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，所得剩余物经减压干燥得白色固体(41.3g，95.4％)；mp 149～152℃；[α]D25-42.6°(c0.1DMSO)手性纯度99.9％(HPLC归一化法)。ESI-MS(m/z):422[M+H]+，经与文献对照，可知为(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮；
S6、将S5步骤得到的(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(29.6g，0.09mol)、吡啶(14.2g，0.18mol)和5-氯-2-酰氯噻吩(22.8g，0.13mol)加至二氯甲烷(300ml)中，搅拌均匀，加热至30～40℃，反应5h，减压蒸除溶剂，所得剩余物用纯化水(200ml)洗涤，得近白色固体粗品，再将白色固体粗品二氯甲烷∶乙酸乙酯(5∶1)(900ml)中，加热至40℃待固体全部溶解，降温至0℃析晶2h，所得固体于30～40℃减压干燥2h，得白色固体(36.4g，93.0％)；mp 229～231℃，[α]D20-39.3°(c 0.3,DMSO)纯度99.8％(HPLC归一化法)。手性纯度99.9％(HPLC归一化法)。ESI-MS(m/z):437[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.96(t,J＝5.6Hz,1H),7.68(d,J＝3.9Hz,1H),7.56(d,J＝9.0Hz,2H),7.41(d,J＝9.0Hz,2H),7.20(d,J＝4.0Hz,1H),4.80～4.91(m,1H),4.15～4.26(m,1H),4.22(s,2H),3.92～4.0(m,2H),3.86(d,J＝6.5Hz,1H),3.65～3.74(m,2H),3.58～3.63(m,2H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.3,161.0,154.1,138.7,137.2,136.4,133.5,128.6,128.1,126.0,118.2,71.4,68.1,63.6,48.9,47.4,42.1，经与文献比照，可知为5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺，即为利伐沙班。
实施例3
一种利伐沙班的制备工艺，包括如下步骤：
S1、将邻苯二甲酰亚胺钾盐(66.7g，0.36mol)加至(S)-4-氯-3-羟基丁腈(35.9g，0.3mol)的DMF(300ml)溶液中，加热到至70℃反应4h，将反应液倒至水(400ml)中，搅拌10min，有白色固体析出，抽滤，滤饼减压干燥，得白色固体(66.9g，96.8％)；mp137～140℃，[α]D25-21.8°(c1,CHCl3)。ESI-MS(m/z):231[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.88(d,J＝8.9Hz,2H),7.85(d,J＝8.9Hz,2H),4.23～4.26(m,1H),3.63(d,J＝5.6Hz,2H),3.34(s,1H),2.62～2.68(m,2H)，经与文献比照，可知为(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈；
S2、将S1步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈(57.6g，0.25mol)加至氯仿(300ml)中，冰水浴条件下，加入30％过氧化氢(110ml，3.59mol)、四丁基溴化铵(16.1g，50mmol)和20％氢氧化钠(100ml，3.05mol)溶液，加毕，升至室温，搅拌反应2h，加入氯仿(100ml)分液，有机相用饱和氯化钠溶液(200ml×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得白色固体(59.6g，95.6％)；mp 158～160℃，[α]D25-24.3°(c1,CHCl3)。ESI-MS(m/z):249[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.86(d,J＝9.1Hz,2H),7.83(d,J＝9.1Hz,2H),7.11(s,2H),4.92～4.98(m,1H),3.56(d,J＝6.0Hz,2H),3.28(s,1H),2.05(m,2H)，经与文献比照，可知为(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺；
S3、将S2步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺(54.8g，0.22mol)加至乙腈(500ml)中，搅拌10min，缓慢加入PIFA(113.5g，0.264mol)，室温搅拌反应2h，减压蒸除溶剂，所得剩余物用正己烷洗涤去除碘苯，用乙醇(250ml)重结晶，得白色固体(52.2g，96.3％)；mp 112～115℃，[α]D25-36.4°(c 0.1,DMSO)，手性纯度98.6％[HPLC归一化法：色谱柱Chiralccl OD-H手性柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相正己烷∶异丙醇(93∶7)；检测波长298nm；流速0.8ml/min；柱温30℃；进样量10μl]。ESI-MS(m/z):247[M+H]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.95(s,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,2H),7.86(d,J＝9.0Hz,2H),4.77(m,1H),3.81(t,J＝9.1Hz,1H),3.44～3.55(m,3H)，经与文献比照，可知为(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；
S4、将S3步骤得到的(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(49.5g，0.22mol)、CuI(1.9g，10mmol)、N,N-二甲基乙胺(1.5ml，30mmol)和碳酸钾(69.1g，0.5mol)依次加至二氯甲烷(300ml)中，搅拌条件下加入4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮(69.1g，0.2mol)，密封反应瓶，置100℃油浴中搅拌反应15h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，倒入水(500ml)中，用乙酸乙酯(500ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(300ml×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，再用乙酸乙酯重结晶，得白色固体(77.7g，92.2％)；mp 217～219℃，[α]D25-25.4°(c 0.1，二氯甲烷)。ESIMS(m/z):422[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ:7.82～7.93(m,4H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),.41(d,J＝8.8Hz,2H),4.95(m,1H),4.23(t,J＝9.0Hz,1H),4.19(s,2H),3.85～4.02(m,5H),3.72(t,J＝5.4Hz,2H)，经与文献比照，可知为2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；
S5、室温下，将S4步骤得到的2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(63.5g，0.15mol)加入乙醇(1L)中，滴加80％水合肼(0.04g，0.825mmol)，加热至回流反应2h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入水(1L)，用氯甲烷(500ml×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，所得剩余物经减压干燥得白色固体(45.9g，95.4％)；mp 149～152℃；[α]D25-42.6°(c0.1DMSO)手性纯度99.9％(HPLC归一化法)。ESI-MS(m/z):422[M+H]+，经与文献对照，可知为(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮；
S6、将S5步骤得到的(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(32.9g，0.1mol)、吡啶(15.8g，0.2mol)和5-氯-2-酰氯噻吩(25.3g，0.14mol)加至二氯甲烷(300ml)中，搅拌均匀，加热至30～40℃，反应5h，减压蒸除溶剂，所得剩余物用纯化水(200ml)洗涤，得近白色固体粗品，再将白色固体粗品二氯甲烷∶乙酸乙酯(5∶1)(900ml)中，加热至40℃待固体全部溶解，降温至0℃析晶2h，所得固体于30～40℃减压干燥2h，得白色固体(40.4g，92.8％)；mp 229～231℃，[α]D20-39.3°(c 0.3,DMSO)纯度99.8％(HPLC归一化法)。手性纯度99.9％(HPLC归一化法)。ESI-MS(m/z):437[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.96(t,J＝5.6Hz,1H),7.68(d,J＝3.9Hz,1H),7.56(d,J＝9.0Hz,2H),7.41(d,J＝9.0Hz,2H),7.20(d,J＝4.0Hz,1H),4.80～4.91(m,1H),4.15～4.26(m,1H),4.22(s,2H),3.92～4.0(m,2H),3.86(d,J＝6.5Hz,1H),3.65～3.74(m,2H),3.58～3.63(m,2H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.3,161.0,154.1,138.7,137.2,136.4,133.5,128.6,128.1,126.0,118.2,71.4,68.1,63.6,48.9,47.4,42.1，经与文献比照，可知为5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺，即为利伐沙班。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.利伐沙班的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将邻苯二甲酰亚胺钾盐加至(S)-4-氯-3-羟基丁腈的DMF溶液中，加热到一定温度反应一定时间，将反应液倒至水中，搅拌10min，有白色固体析出，抽滤，滤饼减压干燥，得白色固体(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈；
S2、将S1步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈加至氯仿中，冰水浴条件下，加入30％过氧化氢、四丁基溴化铵和20％氢氧化钠溶液，加毕，升至室温，搅拌反应一段时间，加入氯仿分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得白色固体(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺；
S3、将S2步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺加至乙腈中，搅拌10min，缓慢加入PIFA，室温搅拌反应一段时间，减压蒸除溶剂，所得剩余物用正己烷洗涤去除碘苯，用乙醇重结晶，得白色固体(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；
S4、将S3步骤得到的(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮、CuI、N,N-二甲基乙胺和碳酸钾依次加至二氯甲烷中，搅拌条件下加入4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮，密封反应瓶，置100℃油浴中搅拌反应一定时间，冷却至室温，减压蒸除溶剂，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，再用乙酸乙酯重结晶，得白色固体2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；
S5、室温下，将S4步骤得到的2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮加入乙醇中，滴加80％水合肼，加热至回流反应2h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，所得剩余物经减压干燥得白色固体(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮；
S6、将S5步骤得到的(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮、吡啶和5-氯-2-酰氯噻吩加至二氯甲烷中，搅拌均匀，加热至一定温度，反应一定时间，减压蒸除溶剂，所得剩余物用纯化水洗涤，得近白色固体粗品，再将白色固体粗品二氯甲烷∶乙酸乙酯(5∶1)中，加热至40℃待固体全部溶解，降温至0℃析晶，所得固体于30～40℃减压干燥，得白色固体5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺，即为利伐沙班。
2.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备工艺，其特征在于，所述S1步骤中邻苯二甲酰亚胺钾盐和(S)-4-氯-3-羟基丁腈的摩尔比为1.2：1，反应温度70℃，反应时间4h。
3.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备工艺，其特征在于,所述S2步骤中(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈、过氧化氢、四丁基溴化铵和氢氧化钠的摩尔比为5:72:1:61，反应时间2h。
4.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备工艺，其特征在于，所述S3步骤中(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺和PIFA的摩尔比为1:1.2，反应时间2h。
5.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备工艺，其特征在于，所述S4步骤中(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮、CuI、N,N-二甲基乙胺、碳酸钾和4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮的摩尔比为22:1:3:50:20，反应时间15h。
6.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备工艺，其特征在于，所述S5步骤中2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮和水合肼的摩尔比为180:1。
7.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备工艺，其特征在于，所述S6步骤中(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮、吡啶和5-氯-2-酰氯噻吩的摩尔比为1:2:1.4，反应温度30～40℃，反应时间5h。
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