CN108690010A - 利伐沙班的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种利伐沙班的制备工艺,具体涉及药物化学技术领域,包括如下步骤:(S)‑4‑氯‑3‑羟基丁腈与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应,经腈基水解得(S)‑4‑(1,3‑二氧代异吲哚‑2‑基)‑3‑羟基丁酰胺,在二(三氟乙酸)碘苯作用下经重排得(S)‑2‑[[2‑氧代‑1,3‑噁唑烷‑5‑基]甲基]‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮,与4‑(4‑溴苯基)吗啉‑3‑酮发生Ullmann偶联得2‑[[(S)‑2‑氧代‑3‑[4‑(3‑氧代‑4‑吗啉基)苯基]‑1,3‑噁唑烷‑5‑基]甲基]‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮,经肼解、酰胺化得利伐沙班。本发明具有操作简便,反应条件温和,提高收率的优点。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及一种利伐沙班的制备工艺。
背景技术
利伐沙班是一种新型的可直接口服的抗凝剂,它直接抑制活化凝血因子Xa,抗凝效果确切,不需要持续的监测,安全性较高。2008年利伐沙班分别在加拿大和欧盟获得上市批准,商品名为Xarelto。2011年7月1日,拜耳和强生公司共同宣布抗凝血药物利伐沙班已获FDA批准,用于预防深静脉血栓形成(DVT)。2011年11月4日,利伐沙班被美国FDA批准用于预防非瓣膜性房颤患者发生卒中或全身性栓塞。现有利伐沙班的制备工艺存在安全性低,原料价格昂贵,收料较低的问题。
因此,急需一种价廉易得,操作简便,反应条件温和,绿色环保,提高收率的利伐沙班的制备工艺。
发明内容
为了解决现有利伐沙班的制备工艺存在安全性低,原料价格昂贵,收料较低的问题,本发明的目的是提供一种利伐沙班的制备工艺,具有价廉易得,操作简便,反应条件温和,绿色环保,提高收率的优点。
本发明提供了如下的技术方案:
一种利伐沙班的制备工艺,包括如下步骤:
S1、将邻苯二甲酰亚胺钾盐加至(S)-4-氯-3-羟基丁腈的DMF溶液中,加热到一定温度反应一定时间,将反应液倒至水中,搅拌10min,有白色固体析出,抽滤,滤饼减压干燥,得白色固体(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈;
S2、将S1步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈加至氯仿中,冰水浴条件下,加入30%过氧化氢、四丁基溴化铵和20%氢氧化钠溶液,加毕,升至室温,搅拌反应一段时间,加入氯仿分液,有机相用饱和氯化钠溶液洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得白色固体(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺;
S3、将S2步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺加至乙腈中,搅拌10min,缓慢加入PIFA,室温搅拌反应一段时间,减压蒸除溶剂,所得剩余物用正己烷洗涤去除碘苯,用乙醇重结晶,得白色固体(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮;
S4、将S3步骤得到的(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮、CuI、N,N-二甲基乙胺和碳酸钾依次加至二氯甲烷中,搅拌条件下加入4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮,密封反应瓶,置100℃油浴中搅拌反应一定时间,冷却至室温,减压蒸除溶剂,倒入水中,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,再用乙酸乙酯重结晶,得白色固体2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮;
S5、室温下,将S4步骤得到的2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮加入乙醇中,滴加80%水合肼,加热至回流反应2h,冷却至室温,减压蒸除溶剂,加入水,用二氯甲烷萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压浓缩,所得剩余物经减压干燥得白色固体(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮;
S6、将S5步骤得到的(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮、吡啶和5-氯-2-酰氯噻吩加至二氯甲烷中,搅拌均匀,加热至一定温度,反应一定时间,减压蒸除溶剂,所得剩余物用纯化水洗涤,得近白色固体粗品,再将白色固体粗品二氯甲烷∶乙酸乙酯(5∶1)中,加热至40℃待固体全部溶解,降温至0℃析晶,所得固体于30~40℃减压干燥,得白色固体5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺,即为利伐沙班。
利伐沙班的合成路线如下所示:
优选的,所述S1步骤中邻苯二甲酰亚胺钾盐和(S)-4-氯-3-羟基丁腈的摩尔比为1.2:1,反应温度70℃,反应时间4h。
优选的,所述S2步骤中(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈、过氧化氢、四丁基溴化铵和氢氧化钠的摩尔比为5:72:1:61,反应时间2h。
优选的,所述S3步骤中(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺和PIFA的摩尔比为1:1.2,反应时间2h。
优选的,所述S4步骤中(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮、CuI、N,N-二甲基乙胺、碳酸钾和4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮的摩尔比为22:1:3:50:20,反应时间15h。
优选的,所述S5步骤中2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮和水合肼的摩尔比为180:1。
优选的,所述S6步骤中(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮、吡啶和5-氯-2-酰氯噻吩的摩尔比为1:2:1.4,反应温度30~40℃,反应时间5h。
本发明的有益效果是:
1、在氢氧化钠、过氧化氢和相转移催化剂四丁基溴化铵存在下,(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈于室温条件下快速水解为(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺,反应条件温和。
2、采用经典的Hofmann重排合成(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮,使用低毒、易处理的PIFA实现了噁唑烷酮的高效制备,该方法条件温和、反应快速、操作简便、产物易于分离,无需使用金属催化剂。
3、在碘化亚铜和碱存在下,进行Ullmann偶联反应制得2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮,反应条件温和。
4、本发明工艺所用试剂价廉易得、绿色环保、操作简便,具有工业化生产前景。
具体实施方式
实施例1
一种利伐沙班的制备工艺,包括如下步骤:
S1、将邻苯二甲酰亚胺钾盐(73.4g,0.39mol)加至(S)-4-氯-3-羟基丁腈(39.5g,0.33mol)的DMF(330ml)溶液中,加热到至70℃反应4h,将反应液倒至水(440ml)中,搅拌10min,有白色固体析出,抽滤,滤饼减压干燥,得白色固体(73.6g,97.0%);mp137~140℃,[α]D25-21.8°(c1,CHCl3)。ESI-MS(m/z):231[M+H]+;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.88(d,J=8.9Hz,2H),7.85(d,J=8.9Hz,2H),4.23~4.26(m,1H),3.63(d,J=5.6Hz,2H),3.34(s,1H),2.62~2.68(m,2H),经与文献比照,可知为(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈;
S2、将S1步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈(63.4g,0.28mol)加至氯仿(330ml)中,冰水浴条件下,加入30%过氧化氢(122ml,3.95mol)、四丁基溴化铵(17.7g,55mmol)和20%氢氧化钠(110ml,3.36mol)溶液,加毕,升至室温,搅拌反应2h,加入氯仿(110ml)分液,有机相用饱和氯化钠溶液(220ml×3)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得白色固体(65.6g,95.8%);mp 158~160℃,[α]D 25-24.3°(c1,CHCl3)。ESI-MS(m/z):249[M+H]+;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.86(d,J=9.1Hz,2H),7.83(d,J=9.1Hz,2H),7.11(s,2H),4.92~4.98(m,1H),3.56(d,J=6.0Hz,2H),3.28(s,1H),2.05(m,2H),经与文献比照,可知为(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺;
S3、将S2步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺(60.3g,0.24mol)加至乙腈(550ml)中,搅拌10min,缓慢加入PIFA(124.9g,0.29mol),室温搅拌反应2h,减压蒸除溶剂,所得剩余物用正己烷洗涤去除碘苯,用乙醇(275ml)重结晶,得白色固体(57.4g,96.1%);mp 112~115℃,[α]D 25-36.4°(c 0.1,DMSO),手性纯度98.6%[HPLC归一化法:色谱柱Chiralccl OD-H手性柱(4.6mm×250mm,5μm);流动相正己烷∶异丙醇(93∶7);检测波长298nm;流速0.8ml/min;柱温30℃;进样量10μl]。ESI-MS(m/z):247[M+H]+;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.95(s,1H),7.89(d,J=9.0Hz,2H),7.86(d,J=9.0Hz,2H),4.77(m,1H),3.81(t,J=9.1Hz,1H),3.44~3.55(m,3H),经与文献比照,可知为(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮;
S4、将S3步骤得到的(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(54.45g,0.24mol)、CuI(2.1g,11mmol)、N,N-二甲基乙胺(1.65ml,33mmol)和碳酸钾(76.0g,0.55mol)依次加至二氯甲烷(330ml)中,搅拌条件下加入4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮(76.0g,0.22mol),密封反应瓶,置100℃油浴中搅拌反应15h,冷却至室温,减压蒸除溶剂,倒入水(550ml)中,用乙酸乙酯(500ml×3)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液(330ml×2)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,再用乙酸乙酯重结晶,得白色固体(85.5g,92.5%);mp 217~219℃,[α]D 25-25.4°(c 0.1,二氯甲烷)。ESIMS(m/z):422[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ:7.82~7.93(m,4H),7.53(d,J=8.8Hz,2H),.41(d,J=8.8Hz,2H),4.95(m,1H),4.23(t,J=9.0Hz,1H),4.19(s,2H),3.85~4.02(m,5H),3.72(t,J=5.4Hz,2H),经与文献比照,可知为2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮;
S5、室温下,将S4步骤得到的2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(69.9g,0.165mol)加入乙醇(1L)中,滴加80%水合肼(0.044g,0.908mmol),加热至回流反应2h,冷却至室温,减压蒸除溶剂,加入水(1L),用氯甲烷(500ml×2)萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压浓缩,所得剩余物经减压干燥得白色固体(50.5g,95.6%);mp 149~152℃;[α]D25-42.6°(c0.1DMSO)手性纯度99.9%(HPLC归一化法)。ESI-MS(m/z):422[M+H]+,经与文献对照,可知为(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮;
S6、将S5步骤得到的(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(36.2g,0.11mol)、吡啶(17.4g,0.22mol)和5-氯-2-酰氯噻吩(27.8g,0.15mol)加至二氯甲烷(330ml)中,搅拌均匀,加热至30~40℃,反应5h,减压蒸除溶剂,所得剩余物用纯化水(220ml)洗涤,得近白色固体粗品,再将白色固体粗品二氯甲烷∶乙酸乙酯(5∶1)(1000ml)中,加热至40℃待固体全部溶解,降温至0℃析晶2h,所得固体于30~40℃减压干燥2h,得白色固体(44.45g,92.9%);mp 229~231℃,[α]D20-39.3°(c 0.3,DMSO)纯度99.8%(HPLC归一化法)。手性纯度99.9%(HPLC归一化法)。ESI-MS(m/z):437[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.96(t,J=5.6Hz,1H),7.68(d,J=3.9Hz,1H),7.56(d,J=9.0Hz,2H),7.41(d,J=9.0Hz,2H),7.20(d,J=4.0Hz,1H),4.80~4.91(m,1H),4.15~4.26(m,1H),4.22(s,2H),3.92~4.0(m,2H),3.86(d,J=6.5Hz,1H),3.65~3.74(m,2H),3.58~3.63(m,2H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.3,161.0,154.1,138.7,137.2,136.4,133.5,128.6,128.1,126.0,118.2,71.4,68.1,63.6,48.9,47.4,42.1,经与文献比照,可知为5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺,即为利伐沙班。
实施例2
一种利伐沙班的制备工艺,包括如下步骤:
S1、将邻苯二甲酰亚胺钾盐(60.0g,0.32mol)加至(S)-4-氯-3-羟基丁腈(32.3g,0.27mol)的DMF(270ml)溶液中,加热到至70℃反应4h,将反应液倒至水(360ml)中,搅拌10min,有白色固体析出,抽滤,滤饼减压干燥,得白色固体(60.2g,96.6%);mp137~140℃,[α]D25-21.8°(c1,CHCl3)。ESI-MS(m/z):231[M+H]+;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.88(d,J=8.9Hz,2H),7.85(d,J=8.9Hz,2H),4.23~4.26(m,1H),3.63(d,J=5.6Hz,2H),3.34(s,1H),2.62~2.68(m,2H),经与文献比照,可知为(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈;
S2、将S1步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈(51.8g,0.22mol)加至氯仿(270ml)中,冰水浴条件下,加入30%过氧化氢(100ml,2.96mol)、四丁基溴化铵(14.5g,45mmol)和20%氢氧化钠(90ml,2.75mol)溶液,加毕,升至室温,搅拌反应2h,加入氯仿(90ml)分液,有机相用饱和氯化钠溶液(200ml×3)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得白色固体(53.6g,95.4%);mp 158~160℃,[α]D25-24.3°(c1,CHCl3)。ESI-MS(m/z):249[M+H]+;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.86(d,J=9.1Hz,2H),7.83(d,J=9.1Hz,2H),7.11(s,2H),4.92~4.98(m,1H),3.56(d,J=6.0Hz,2H),3.28(s,1H),2.05(m,2H),经与文献比照,可知为(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺;
S3、将S2步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺(49.3g,0.20mol)加至乙腈(500ml)中,搅拌10min,缓慢加入PIFA(102.2g,0.238mol),室温搅拌反应2h,减压蒸除溶剂,所得剩余物用正己烷洗涤去除碘苯,用乙醇(250ml)重结晶,得白色固体(47.1g,96.8%);mp 112~115℃,[α]D25-36.4°(c 0.1,DMSO),手性纯度98.6%[HPLC归一化法:色谱柱Chiralccl OD-H手性柱(4.6mm×250mm,5μm);流动相正己烷∶异丙醇(93∶7);检测波长298nm;流速0.8ml/min;柱温30℃;进样量10μl]。ESI-MS(m/z):247[M+H]+;1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.95(s,1H),7.89(d,J=9.0Hz,2H),7.86(d,J=9.0Hz,2H),4.77(m,1H),3.81(t,J=9.1Hz,1H),3.44~3.55(m,3H),经与文献比照,可知为(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮;
S4、将S3步骤得到的(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(44.6g,0.20mol)、CuI(1.7g,9mmol)、N,N-二甲基乙胺(1.35ml,27mmol)和碳酸钾(62.2g,0.45mol)依次加至二氯甲烷(300ml)中,搅拌条件下加入4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮(62.2g,0.18mol),密封反应瓶,置100℃油浴中搅拌反应15h,冷却至室温,减压蒸除溶剂,倒入水(500ml)中,用乙酸乙酯(500ml×3)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液(300ml×2)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,再用乙酸乙酯重结晶,得白色固体(70.0g,92.5%);mp 217~219℃,[α]D25-25.4°(c 0.1,二氯甲烷),ESIMS(m/z):422[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ:7.82~7.93(m,4H),7.53(d,J=8.8Hz,2H),.41(d,J=8.8Hz,2H),4.95(m,1H),4.23(t,J=9.0Hz,1H),4.19(s,2H),3.85~4.02(m,5H),3.72(t,J=5.4Hz,2H),经与文献比照,可知为2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮;
S5、室温下,将S4步骤得到的2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(57.2g,0.14mol)加入乙醇(1L)中,滴加80%水合肼(0.036g,0.743mmol),加热至回流反应2h,冷却至室温,减压蒸除溶剂,加入水(1L),用氯甲烷(500ml×2)萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压浓缩,所得剩余物经减压干燥得白色固体(41.3g,95.4%);mp 149~152℃;[α]D25-42.6°(c0.1DMSO)手性纯度99.9%(HPLC归一化法)。ESI-MS(m/z):422[M+H]+,经与文献对照,可知为(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮;
S6、将S5步骤得到的(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(29.6g,0.09mol)、吡啶(14.2g,0.18mol)和5-氯-2-酰氯噻吩(22.8g,0.13mol)加至二氯甲烷(300ml)中,搅拌均匀,加热至30~40℃,反应5h,减压蒸除溶剂,所得剩余物用纯化水(200ml)洗涤,得近白色固体粗品,再将白色固体粗品二氯甲烷∶乙酸乙酯(5∶1)(900ml)中,加热至40℃待固体全部溶解,降温至0℃析晶2h,所得固体于30~40℃减压干燥2h,得白色固体(36.4g,93.0%);mp 229~231℃,[α]D20-39.3°(c 0.3,DMSO)纯度99.8%(HPLC归一化法)。手性纯度99.9%(HPLC归一化法)。ESI-MS(m/z):437[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.96(t,J=5.6Hz,1H),7.68(d,J=3.9Hz,1H),7.56(d,J=9.0Hz,2H),7.41(d,J=9.0Hz,2H),7.20(d,J=4.0Hz,1H),4.80~4.91(m,1H),4.15~4.26(m,1H),4.22(s,2H),3.92~4.0(m,2H),3.86(d,J=6.5Hz,1H),3.65~3.74(m,2H),3.58~3.63(m,2H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.3,161.0,154.1,138.7,137.2,136.4,133.5,128.6,128.1,126.0,118.2,71.4,68.1,63.6,48.9,47.4,42.1,经与文献比照,可知为5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺,即为利伐沙班。
实施例3
一种利伐沙班的制备工艺,包括如下步骤:
S1、将邻苯二甲酰亚胺钾盐(66.7g,0.36mol)加至(S)-4-氯-3-羟基丁腈(35.9g,0.3mol)的DMF(300ml)溶液中,加热到至70℃反应4h,将反应液倒至水(400ml)中,搅拌10min,有白色固体析出,抽滤,滤饼减压干燥,得白色固体(66.9g,96.8%);mp137~140℃,[α]D25-21.8°(c1,CHCl3)。ESI-MS(m/z):231[M+H]+;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.88(d,J=8.9Hz,2H),7.85(d,J=8.9Hz,2H),4.23~4.26(m,1H),3.63(d,J=5.6Hz,2H),3.34(s,1H),2.62~2.68(m,2H),经与文献比照,可知为(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈;
S2、将S1步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈(57.6g,0.25mol)加至氯仿(300ml)中,冰水浴条件下,加入30%过氧化氢(110ml,3.59mol)、四丁基溴化铵(16.1g,50mmol)和20%氢氧化钠(100ml,3.05mol)溶液,加毕,升至室温,搅拌反应2h,加入氯仿(100ml)分液,有机相用饱和氯化钠溶液(200ml×3)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得白色固体(59.6g,95.6%);mp 158~160℃,[α]D25-24.3°(c1,CHCl3)。ESI-MS(m/z):249[M+H]+;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.86(d,J=9.1Hz,2H),7.83(d,J=9.1Hz,2H),7.11(s,2H),4.92~4.98(m,1H),3.56(d,J=6.0Hz,2H),3.28(s,1H),2.05(m,2H),经与文献比照,可知为(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺;
S3、将S2步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺(54.8g,0.22mol)加至乙腈(500ml)中,搅拌10min,缓慢加入PIFA(113.5g,0.264mol),室温搅拌反应2h,减压蒸除溶剂,所得剩余物用正己烷洗涤去除碘苯,用乙醇(250ml)重结晶,得白色固体(52.2g,96.3%);mp 112~115℃,[α]D25-36.4°(c 0.1,DMSO),手性纯度98.6%[HPLC归一化法:色谱柱Chiralccl OD-H手性柱(4.6mm×250mm,5μm);流动相正己烷∶异丙醇(93∶7);检测波长298nm;流速0.8ml/min;柱温30℃;进样量10μl]。ESI-MS(m/z):247[M+H]+;1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.95(s,1H),7.89(d,J=9.0Hz,2H),7.86(d,J=9.0Hz,2H),4.77(m,1H),3.81(t,J=9.1Hz,1H),3.44~3.55(m,3H),经与文献比照,可知为(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮;
S4、将S3步骤得到的(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(49.5g,0.22mol)、CuI(1.9g,10mmol)、N,N-二甲基乙胺(1.5ml,30mmol)和碳酸钾(69.1g,0.5mol)依次加至二氯甲烷(300ml)中,搅拌条件下加入4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮(69.1g,0.2mol),密封反应瓶,置100℃油浴中搅拌反应15h,冷却至室温,减压蒸除溶剂,倒入水(500ml)中,用乙酸乙酯(500ml×3)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液(300ml×2)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,再用乙酸乙酯重结晶,得白色固体(77.7g,92.2%);mp 217~219℃,[α]D25-25.4°(c 0.1,二氯甲烷)。ESIMS(m/z):422[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ:7.82~7.93(m,4H),7.53(d,J=8.8Hz,2H),.41(d,J=8.8Hz,2H),4.95(m,1H),4.23(t,J=9.0Hz,1H),4.19(s,2H),3.85~4.02(m,5H),3.72(t,J=5.4Hz,2H),经与文献比照,可知为2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮;
S5、室温下,将S4步骤得到的2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(63.5g,0.15mol)加入乙醇(1L)中,滴加80%水合肼(0.04g,0.825mmol),加热至回流反应2h,冷却至室温,减压蒸除溶剂,加入水(1L),用氯甲烷(500ml×2)萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压浓缩,所得剩余物经减压干燥得白色固体(45.9g,95.4%);mp 149~152℃;[α]D25-42.6°(c0.1DMSO)手性纯度99.9%(HPLC归一化法)。ESI-MS(m/z):422[M+H]+,经与文献对照,可知为(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮;
S6、将S5步骤得到的(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(32.9g,0.1mol)、吡啶(15.8g,0.2mol)和5-氯-2-酰氯噻吩(25.3g,0.14mol)加至二氯甲烷(300ml)中,搅拌均匀,加热至30~40℃,反应5h,减压蒸除溶剂,所得剩余物用纯化水(200ml)洗涤,得近白色固体粗品,再将白色固体粗品二氯甲烷∶乙酸乙酯(5∶1)(900ml)中,加热至40℃待固体全部溶解,降温至0℃析晶2h,所得固体于30~40℃减压干燥2h,得白色固体(40.4g,92.8%);mp 229~231℃,[α]D20-39.3°(c 0.3,DMSO)纯度99.8%(HPLC归一化法)。手性纯度99.9%(HPLC归一化法)。ESI-MS(m/z):437[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.96(t,J=5.6Hz,1H),7.68(d,J=3.9Hz,1H),7.56(d,J=9.0Hz,2H),7.41(d,J=9.0Hz,2H),7.20(d,J=4.0Hz,1H),4.80~4.91(m,1H),4.15~4.26(m,1H),4.22(s,2H),3.92~4.0(m,2H),3.86(d,J=6.5Hz,1H),3.65~3.74(m,2H),3.58~3.63(m,2H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.3,161.0,154.1,138.7,137.2,136.4,133.5,128.6,128.1,126.0,118.2,71.4,68.1,63.6,48.9,47.4,42.1,经与文献比照,可知为5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺,即为利伐沙班。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,对于本领域的技术人员来说,其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.利伐沙班的制备工艺,其特征在于,包括如下步骤:
S1、将邻苯二甲酰亚胺钾盐加至(S)-4-氯-3-羟基丁腈的DMF溶液中,加热到一定温度反应一定时间,将反应液倒至水中,搅拌10min,有白色固体析出,抽滤,滤饼减压干燥,得白色固体(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈;
S2、将S1步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈加至氯仿中,冰水浴条件下,加入30%过氧化氢、四丁基溴化铵和20%氢氧化钠溶液,加毕,升至室温,搅拌反应一段时间,加入氯仿分液,有机相用饱和氯化钠溶液洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得白色固体(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺;
S3、将S2步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺加至乙腈中,搅拌10min,缓慢加入PIFA,室温搅拌反应一段时间,减压蒸除溶剂,所得剩余物用正己烷洗涤去除碘苯,用乙醇重结晶,得白色固体(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮;
S4、将S3步骤得到的(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮、CuI、N,N-二甲基乙胺和碳酸钾依次加至二氯甲烷中,搅拌条件下加入4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮,密封反应瓶,置100℃油浴中搅拌反应一定时间,冷却至室温,减压蒸除溶剂,倒入水中,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,再用乙酸乙酯重结晶,得白色固体2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮;
S5、室温下,将S4步骤得到的2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮加入乙醇中,滴加80%水合肼,加热至回流反应2h,冷却至室温,减压蒸除溶剂,加入水,用二氯甲烷萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压浓缩,所得剩余物经减压干燥得白色固体(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮;
S6、将S5步骤得到的(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮、吡啶和5-氯-2-酰氯噻吩加至二氯甲烷中,搅拌均匀,加热至一定温度,反应一定时间,减压蒸除溶剂,所得剩余物用纯化水洗涤,得近白色固体粗品,再将白色固体粗品二氯甲烷∶乙酸乙酯(5∶1)中,加热至40℃待固体全部溶解,降温至0℃析晶,所得固体于30~40℃减压干燥,得白色固体5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺,即为利伐沙班。
2.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备工艺,其特征在于,所述S1步骤中邻苯二甲酰亚胺钾盐和(S)-4-氯-3-羟基丁腈的摩尔比为1.2:1,反应温度70℃,反应时间4h。
3.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备工艺,其特征在于,所述S2步骤中(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈、过氧化氢、四丁基溴化铵和氢氧化钠的摩尔比为5:72:1:61,反应时间2h。
4.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备工艺,其特征在于,所述S3步骤中(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺和PIFA的摩尔比为1:1.2,反应时间2h。
5.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备工艺,其特征在于,所述S4步骤中(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮、CuI、N,N-二甲基乙胺、碳酸钾和4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮的摩尔比为22:1:3:50:20,反应时间15h。
6.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备工艺,其特征在于,所述S5步骤中2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮和水合肼的摩尔比为180:1。
7.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备工艺,其特征在于,所述S6步骤中(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮、吡啶和5-氯-2-酰氯噻吩的摩尔比为1:2:1.4,反应温度30~40℃,反应时间5h。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020181860A1 (zh) * | 2019-03-12 | 2020-09-17 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012032533A2 (en) * | 2010-09-07 | 2012-03-15 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of 4-{4-[5(s)-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl} morpholin-3-one |
CN102844309A (zh) * | 2009-04-28 | 2012-12-26 | 阿普泰克斯药物化学公司 | 利伐沙班及其中间体的制备方法 |
CN104974149A (zh) * | 2014-04-14 | 2015-10-14 | 北大方正集团有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
CN105801572A (zh) * | 2016-05-12 | 2016-07-27 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
-
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102844309A (zh) * | 2009-04-28 | 2012-12-26 | 阿普泰克斯药物化学公司 | 利伐沙班及其中间体的制备方法 |
WO2012032533A2 (en) * | 2010-09-07 | 2012-03-15 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of 4-{4-[5(s)-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl} morpholin-3-one |
CN104974149A (zh) * | 2014-04-14 | 2015-10-14 | 北大方正集团有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
CN105801572A (zh) * | 2016-05-12 | 2016-07-27 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JIANYONG YUAN,ET AL.: "A Novel Synthesis of the Oxazolidinone Antithrombotic Agent Rivaroxaban", 《MOLECULES》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020181860A1 (zh) * | 2019-03-12 | 2020-09-17 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
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JP2009126784A (ja) | 2−ヨード−3,4−ジメトキシベンゾニトリルの製造方法。 |
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Date | Code | Title | Description |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20181023 |