CN102844309A - 利伐沙班及其中间体的制备方法 - Google Patents

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CN102844309A CN2010800251705A CN201080025170A CN102844309A CN 102844309 A CN102844309 A CN 102844309A CN 2010800251705 A CN2010800251705 A CN 2010800251705A CN 201080025170 A CN201080025170 A CN 201080025170A CN 102844309 A CN102844309 A CN 102844309A
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普拉布达斯·博得瑞
加米尼·维拉通格
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Abstract

本发明提供了用于制备S-利伐沙班和/或R-利伐沙班的方法，所述方法包括在第一碱的存在下使式9化合物与通式8化合物反应。

Description

利伐沙班及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化合物的化学合成领域且特别地涉及用于合成利伐沙班及其中间体的方法。
背景
利伐沙班(1)(5-氯-N-{[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]噁唑烷-5-基]甲基}噻吩-2-甲酰胺)是低分子量、口服给药的抗凝血药物。所述药物直接抑制丝氨酸蛋白酶因子Xa(FXa)的活性形式。利伐沙班能用于预防和治疗各种血栓栓塞性疾病，特别是预防和治疗深静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)、心肌梗死、心绞痛、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术(aortocoronary bypass)后的再闭塞和再狭窄、脑中风、短暂性脑缺血发作以及外周动脉闭塞性疾病。
在WO 01/47919中中公开了利伐沙班，其具有下列结构：
Figure BPA00001480075200011
US2007/0149522涉及从5-氯噻吩-2-碳酰氯和(2S)-3-氨基-丙烷-1，2-二醇以及4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮开始的制备5-氯-N-({5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺的方法。
US 2007/0066611涉及通过在氢化催化剂的存在下使4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮与氢气反应制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法，其特征在于所述反应在脂肪醇中实现。
US 7,351,823涉及从2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮、4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮和5-氯噻吩-2-碳酰氯开始制备5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺的方法。
WO 2009/023233涉及取代的噁唑烷酮衍生物及其药物可接受的盐的新型化合物。更具体地，本发明涉及利伐沙班的衍生物的新型噁唑烷酮化合物。本发明还提供了包含一种或多种本发明的化合物和载体的无热原的组合物以及公开的化合物和组合物在治疗通过给予诸如利伐沙班的Xa因子的选择性抑制剂而有利治疗的疾病和疾病状态的方法中的用途。
概述
本发明部分基于方案1中的使通式8a、8b或8c化合物与式9的5-氯噻吩-2-甲酰胺反应来制备利伐沙班。
本发明涉及利伐沙班的制备方法、用于制备利伐沙班的各种中间体以及这类中间体的制备方法。
在本发明的例示性实施方案中，可通过方案1所示的示例性方法制备利伐沙班及其中间体。本文公开了用于这些反应的示例性的试剂和条件。
在本发明的例示性实施方案中，通过本发明的方法制备利伐沙班的(R)-对映异构体，即通过用(S)-对映异构体(即(S)-(+)-表氯醇)替换方案1的通式4化合物，并制备具有如方案1a所示的立体化学的化合物。
Figure BPA00001480075200041
在本发明的例示性实施方案中，提供了用于制备S-利伐沙班和/或R-利伐沙班的方法，所述方法包括在第一碱的存在下，使式9化合物与通式8化合物反应：
Figure BPA00001480075200042
其中R4选自：
Figure BPA00001480075200051
其中
G是OR1、NR2R3或CX3；
R1是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3是独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；
X是卤素；以及
L2是卤素或磺酰氧基。
在本发明的例示性实施方案中，提供了本文描述的方法，其中通式8化合物是通式8a和/或8aa化合物：
Figure BPA00001480075200061
在本发明的例示性实施方案中，提供了本文描述的方法，其中通式8化合物是通式8b和/或8ba化合物：
在本发明的例示性实施方案中，提供了本文描述的方法，其中通式8化合物是通式8c和/或8ca化合物：
Figure BPA00001480075200063
在本发明的例示性实施方案中，提供了用于制备通式8a化合物的方法：
Figure BPA00001480075200064
其中
G是OR1、NR2R3或CX3；
R1是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3是独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
X为卤素，所述方法包括：
i.任选在第二碱的存在下，使式2化合物与通式3化合物反应：
Figure BPA00001480075200071
其中
L1为选自卤素、咪唑、酯、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、N-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N-羟基苯并三唑的离去基；以及
G为如上述对通式8a所定义的，由此形成通式5化合物：
Figure BPA00001480075200081
其中G为如上述对通式8a所定义的，以及
ii.在第三碱的存在下，使通式5化合物与通式4化合物反应：
Figure BPA00001480075200082
其中L2为卤素或磺酰氧基，由此形成通式8a化合物。
在本发明的例示性实施方案中，提供了用于制备通式8a化合物的方法：
Figure BPA00001480075200083
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3是独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
X为卤素，所述方法包括：
i.在第四碱的存在下，使式2化合物与通式4化合物反应：
Figure BPA00001480075200091
其中
L2为卤素或磺酰氧基，由此形成式6化合物：
Figure BPA00001480075200092
以及；
ii.任选在第五碱的存在下，使式6化合物与通式3化合物反应：
Figure BPA00001480075200093
其中
L1为选自卤素、咪唑、酯、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、N-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N-羟基苯并三唑的离去基；以及
G为如上述对通式8a所定义的，由此形成通式8a化合物。
在本发明的例示性实施方案中，提供了用于制备通式8c化合物的方法：
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3是独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
L2为卤素或磺酰氧基，所述方法包括：
i.使式2化合物与通式4化合物反应：
Figure BPA00001480075200102
其中L2为卤素或磺酰氧基；由此形成通式7化合物：
Figure BPA00001480075200103
其中L2为如对通式4所定义的；以及
ii.在第六碱的存在下，使通式7化合物与通式3化合物反应：
Figure BPA00001480075200111
其中
L1为选自卤素、咪唑、酯、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、N-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N-羟基苯并三唑的离去基；以及
G为如上述对通式8c所定义的，由此形成通式8c化合物。
在本发明的例示性实施方案中，提供了用于制备通式8a化合物的方法：
Figure BPA00001480075200112
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3为独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
X为卤素，
所述方法包括将通式8c化合物转化为通式8a化合物。
在本发明的例示性实施方案中，提供了通式5a化合物：
其中
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基。
在本发明的例示性实施方案中，提供了通式5a化合物：
Figure BPA00001480075200122
其中
R1为烷基或取代的烷基。
在本发明的例示性实施方案中，提供了式5b化合物：
Figure BPA00001480075200123
在本发明的例示性实施方案中，提供了式6化合物：
Figure BPA00001480075200124
在本发明的例示性实施方案中，提供了通式8a化合物：
Figure BPA00001480075200131
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3为独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
X为卤素。
在本发明的例示性实施方案中，提供了通式8a1化合物：
Figure BPA00001480075200132
其中
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基。
在本发明的例示性实施方案中，提供了通式8a1化合物：
其中
R1为烷基或取代的烷基。
在本发明的例示性实施方案中，提供了式8a2化合物：
Figure BPA00001480075200141
在本发明的例示性实施方案中，提供了通式8c化合物：
Figure BPA00001480075200142
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3为独立的基团时，R2和R3为独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
L2为卤素或磺酰氧基。
在本发明的例示性实施方案中，提供了通式8c1化合物：
Figure BPA00001480075200151
其中
R1为烷基或取代的烷基且L2为卤素或磺酰氧基。
在本发明的例示性实施方案中，提供了式8c2化合物：
Figure BPA00001480075200152
其中
L2为卤素或磺酰氧基。
在本发明的例示性实施方案中，提供了式8c3化合物：
Figure BPA00001480075200153
在本发明的例示性实施方案中，提供了用于制备通式8aa化合物的方法：
Figure BPA00001480075200154
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3为独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
X为卤素，所述方法包括：
i.任选在第二碱的存在下，使式2化合物与通式3化合物反应：
Figure BPA00001480075200161
其中
L1为选自卤素、咪唑、酯、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、N-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N-羟基苯并三唑的离去基；以及
G为如上述对通式8aa所定义的，由此形成通式5化合物：
Figure BPA00001480075200162
其中G为如上述对通式8aa所定义的；以及
ii.在第三碱的存在下，使通式5化合物与通式4a化合物反应：
Figure BPA00001480075200171
其中
L2为卤素或磺酰氧基，由此形成所述通式8aa化合物。
在本发明的例示性实施方案中，提供了用于制备通式8aa化合物的方法：
Figure BPA00001480075200172
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3为独立的基团时，R2和R3为独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，
当R2和R3与合其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
X为卤素，所述方法包括：
i.在第四碱的存在下，使式2化合物与通式4a化合物反应：
Figure BPA00001480075200181
其中
L2为卤素或磺酰氧基，由此形成式6a化合物：
Figure BPA00001480075200182
以及；
ii.任选在第五碱的存在下，使式6a化合物与通式3化合物反应：
Figure BPA00001480075200183
其中
L1为选自卤素、咪唑、酯、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、N-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N-羟基苯并三唑的离去基；以及
G为如上述对通式8aa所定义的，由此形成通式8aa化合物。
在本发明的例示性实施方案中，提供了用于制备通式8ca化合物的方法：
Figure BPA00001480075200191
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3为独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
L2为卤素或磺酰氧基，所述方法包括：
i.使式2化合物与通式4a化合物反应：
Figure BPA00001480075200192
其中L2为卤素或磺酰氧基；由此形成通式7a化合物：
其中
L2为如对通式4a所定义的；以及
ii.在第六碱的存在下，使通式7a化合物与通式3化合物反应：
Figure BPA00001480075200202
其中
L1为选自卤素、咪唑、酯、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、N-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N-羟基苯并三唑的离去基；以及
G为如上述对通式8ca所定义的，由此形成通式8ca化合物。
在本发明的例示性实施方案中，提供了用于制备通式8aa化合物的方法：
Figure BPA00001480075200203
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3为独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；X为卤素，所述方法包括将通式8ca化合物转化为通式8aa化合物。
在本发明的例示性实施方案中，提供了式6a化合物：
Figure BPA00001480075200211
在本发明的例示性实施方案中，提供了通式8aa化合物：
Figure BPA00001480075200212
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3为独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
X为卤素。
在本发明的例示性实施方案中，提供了通式8aa1化合物：
Figure BPA00001480075200221
其中
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基。
在本发明的例示性实施方案中，提供了通式8aa1化合物：
Figure BPA00001480075200222
其中
R1为烷基或取代的烷基。
在本发明的例示性实施方案中，提供了式8aa2化合物：
在本发明的例示性实施方案中，提供了通式8ca化合物：
Figure BPA00001480075200224
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3为独立的基团时，R2和R3为独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
L2为卤素或磺酰氧基。
在本发明的例示性实施方案中，提供了通式8ca1化合物：
Figure BPA00001480075200231
其中
R1为烷基或取代的烷基且L2为卤素或磺酰氧基。
在本发明的例示性实施方案中，提供了通式8ca2化合物：
Figure BPA00001480075200232
其中
L2为卤素或磺酰氧基。
在本发明的例示性实施方案中，提供了式8ca3化合物：
经参阅下列本发明具体实施方案的描述以及附图，本发明的其它方面和特征对本领域一般技术人员而言将变得显而易见。
详述
如本文使用的，术语“取代的”是指用取代基置换化合物上的氢原子。取代基可为非氢原子或多个原子中的至少一个为非氢原子且一个或多个可为氢原子或可不为氢原子。例如但不限于，取代的化合物可包含一个或多个选自R”、OR”、NR”R”’、SR”、卤素、SiR”R”’R””、OC(O)R”、C(O)R”、CO2R”、CONR”R”’、NR”’C(O)2R”、S(O)R”、S(O)2R”、CN和NO2的取代基。
如本文使用的，各个R”、R”’和R””可独立地选自氢、卤素、氧、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基以及芳烷基。
如本文使用的，除非另外规定，术语“烷基”独立地或作为另一取代基的一部分是指具有指定的碳原子数(例如C1-C10或1-至10-元是指一至十个碳)的饱和直链或支链或环状的烃基或其组合。当未规定烷基中的碳原子数时，除非上下文另外规定，其是指存在1至10个碳。饱和烃基的实例包括但不限于诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基的基团，诸如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体等。
如本文使用的，除非另外规定，术语“芳基”独立地或作为另一取代基的一部分是指多元不饱和的、芳香性的烃取代基，其能为单环或稠合在一起或共价连接的多环(常为1至3个环)。“芳基”包括但不限于“杂芳基”。“杂芳基”是指包含一至四个选自N、O和S的杂原子的芳基，其中任选氧化氮和硫原子，且任选将氮原子季铵化。能通过杂原子将杂芳基与分子的剩余部分连接。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-二苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。当与其它术语(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)组合使用时，术语“芳基”包括上述定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”是指包括其中芳基与烷基相连的那些基团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，所述烷基包括其中含碳原子的基团(例如亚甲基)已被例如氧原子取代的那些烷基(例如苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。
本发明涉及利伐沙班的制备方法、在制备利伐沙班中使用的各种中间体以及这类中间体的制备方法。
本领域的技术人员意识到通过适当选择试剂，本发明的方法同样适用于制备利伐沙班的(R)-对映异构体。通过使用(S)-(+)-表氯醇替换本发明的(R)-(-)-表氯醇(通式4化合物)，获得了利伐沙班的(R)-对映异构体。本发明的方法包括制备利伐沙班的两种对映异构体。
根据本发明的例示性实施方案，提供了用于制备(S)-利伐沙班和/或(R)-利伐沙班的方法，所述方法包括在第一碱的存在下，使式9化合物与通式8化合物反应：
Figure BPA00001480075200251
Figure BPA00001480075200261
其中
R4为下列中的一个：
Figure BPA00001480075200262
其中
G是OR1、NR2R3或CX3；
R1是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3是独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基。
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；
X是卤素；以及
L2是卤素或磺酰氧基。
第一碱可为适用于氨基化合物去质子化的强碱。第一碱可为有机金属化合物。有机金属化合物可选自有机镁、有机锌、有机钠、有机锂化合物及其混合物。第一碱可选自卤化烷基镁、卤化芳基镁、卤化烷基锌、烷基锂、芳基锂、六烷基二硅烷重氮锂(lithiumhexaalkyldisilazide)、六烷基二硅烷重氮钠、六烷基二硅烷重氮钾、叔丁醇钾、氢化钠、氢化锂、三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)、三乙基硼氢化锂(superhydride)、氨基化锂、氨基化钠、二烷基氨基化锂及其混合物。第一碱可为六甲基二硅烷重氮锂、正丁基锂或叔丁醇钾。第一碱可与诸如LiX或CuX的无机盐添加剂组合，其中X为卤素。
可在第一溶剂中进行通式8化合物与式9化合物的反应。第一溶剂可为合适的质子惰性有机溶剂。第一溶剂可选自烷基醚(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、丁基醚)、烷基酯(例如乙酸乙酯、醋酸异丙酯)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)、芳香族和脂肪族烃(例如甲苯、二甲苯、己烷和庚烷)、腈(例如乙腈、丙腈、丁腈和苯甲腈)、N，N-二烷基酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮)、亚砜和砜(例如二甲基亚砜和环丁砜)、卤代烃(例如二氯甲烷和二氯乙烷)及其混合物。
根据本发明的例示性实施方案，提供了用于制备通式8a化合物的方法：
Figure BPA00001480075200271
其中
G是OR1、NR2R3或CX3；
R1是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3是独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基。
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
X是卤素，
所述方法包括：
i.任选在第二碱的存在下，使式2化合物与通式3化合物反应：
Figure BPA00001480075200281
其中
L1为选自卤素、咪唑、酯、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、N-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N-羟基苯并三唑的离去基；以及
G为如上述对通式8a所定义的，由此形成通式5化合物：
Figure BPA00001480075200282
其中
G为如上述对通式8a所定义的；以及
ii.在第三碱的存在下，使通式5化合物与通式4化合物反应：
Figure BPA00001480075200291
其中L2为卤素或磺酰氧基，由此形成通式8a化合物。
在某些实施方案中，通式3化合物为其中L1为卤素且G为OR1的化合物。在某些实施方案中，通式3化合物为其中L1为氯且R1为烷基的化合物。在某些实施方案中，通式3化合物为其中L1为氯且R1为甲基的化合物。在某些实施方案中，通式3化合物为其中L1和G为咪唑的化合物。
在某些实施方案中，通式4化合物为其中L2为磺酰氧基的化合物。在某些实施方案中，通式4化合物为其中L2为甲苯磺酰氧基，甲烷磺酰氧基或三氟甲烷磺酰氧基的化合物。在某些实施方案中，通式4化合物为其中L2为卤素的化合物。在某些实施方案中，通式4化合物为其中L2为氯的化合物。
第二碱可为无机或有机的。第二碱可选自金属氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐、叔胺和芳胺。第二碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶及其混合物。
可在第二溶剂中进行式2化合物与通式3化合物的反应。第二溶剂可选自烷基醚(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、丁基醚)、烷基酯(例如乙酸乙酯、醋酸异丙酯)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)、芳香族和脂肪族烃(例如甲苯、二甲苯、己烷和庚烷)、腈(例如乙腈、丙腈、丁腈和苯甲腈)、N，N-二烷基酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮)、亚砜和砜(例如二甲基亚砜和环丁砜)、卤代烃(例如二氯甲烷和二氯乙烷)、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇)、水及其混合物。
第三碱可为合适的非亲核性碱。第三碱可选自六甲基二硅烷重氮锂、二烷基氨基锂、氢化钠、叔丁醇钾和正丁基锂。
可在第三溶剂中进行通式5化合物与通式4化合物的反应。第三溶剂可为合适的质子惰性有机溶剂。第三溶剂可选自烷基醚(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、丁基醚)、烷基酯(例如乙酸乙酯、醋酸异丙酯)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)、芳香族和脂肪族烃(例如甲苯、二甲苯、己烷和庚烷)、腈(例如乙腈、丙腈、丁腈和苯甲腈)、N，N-二烷基酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮)、亚砜和砜(例如二甲基亚砜和环丁砜)、卤代烃(例如二氯甲烷和二氯乙烷)及其混合物。
根据本发明的例示性实施方案，提供了用于制备通式8a化合物的方法：
Figure BPA00001480075200301
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3为独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基；
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
X为卤素，
所述方法包括：
i.在第四碱的存在下，使式2化合物与通式4化合物反应：
Figure BPA00001480075200311
其中
L2为卤素或磺酰氧基，由此形成式6化合物：
Figure BPA00001480075200312
以及；
ii.任选在第五碱的存在下，使式6化合物与通式3化合物反应：
其中
L1为选自卤素、咪唑、酯、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、N-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N-羟基苯并三唑的离去基；以及
G为如上述对通式8a所定义的，由此形成通式8a化合物。
在某些实施方案中，通式4化合物为其中L2为磺酰氧基的化合物。在某些实施方案中，通式4化合物为其中L2为甲苯磺酰氧基、甲烷磺酰氧基或三氟甲烷磺酰氧基的化合物。在某些实施方案中，通式4化合物为其中L2为卤素的化合物。在某些实施方案中，通式4化合物为其中L2为氯的化合物。
在某些实施方案中，通式3化合物为其中L1为卤素且G为OR1的化合物。在某些实施方案中，通式3化合物为其中L1为氯且R1为烷基的化合物。在某些实施方案中，通式3化合物为其中L1为氯且R1为甲基的化合物。在某些实施方案中，通式3化合物为其中L1和G为咪唑的化合物。
第四碱可为无机或有机的。第四碱可选自金属氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐、叔胺和芳胺。第四碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶及其混合物.
可在第四溶剂中进行式2化合物与通式4化合物的反应。第四溶剂可选自烷基醚(例如四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、丁基醚)、烷基酯(例如乙酸乙酯、醋酸异丙酯)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)、芳香族和脂肪族烃(例如甲苯、二甲苯、己烷和庚烷)、腈(例如乙腈、丙腈、丁腈和苯甲腈)、N，N-二烷基酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮)、亚砜和砜(例如二甲基亚砜和环丁砜)、卤代烃(例如二氯甲烷和二氯乙烷)、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇)、水及其混合物。
第五碱可为无机或有机的。第五碱可选自金属氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐、叔胺和芳胺。第五碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶及其混合物。
在某些实施方案中，可不用碱而使用通式4化合物处理式2化合物以产生通式7的中间体，在使用第四碱处理之前可将其分离或不分离以产生式6化合物。
可在第五溶剂中进行式6化合物与通式3化合物的反应。第五溶剂可选自烷基醚(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、丁基醚)、烷基酯(例如乙酸乙酯、醋酸异丙酯)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)、芳香族和脂肪族烃(例如甲苯、二甲苯、己烷和庚烷)、腈(例如乙腈、丙腈、丁腈和苯甲腈)、N，N-二烷基酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮)、亚砜和砜(例如二甲基亚砜和环丁砜)、卤代烃(例如二氯甲烷和二氯乙烷)、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇)、水及其混合物。
根据本发明的例示性实施方案，提供了用于制备通式8c化合物的方法：
Figure BPA00001480075200331
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3为独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
L2为卤素或磺酰氧基，
所述方法包括：
i.使式2化合物与通式4化合物反应：
Figure BPA00001480075200332
Figure BPA00001480075200341
其中L2为卤素或磺酰氧基；由此形成通式7化合物：
Figure BPA00001480075200342
其中L2为如对通式4所定义的；以及
ii.在第六碱的存在下，使通式7化合物与通式3化合物反应：
Figure BPA00001480075200343
其中
L1为选自卤素、咪唑、酯、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、N-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N-羟基苯并三唑的离去基；以及
G为如上述对通式8c所定义的，由此形成通式8c化合物。
在某些实施方案中，通式4化合物为其中L2为磺酰氧基的化合物。在某些实施方案中，通式4化合物为其中L2为甲苯磺酰氧基、甲烷磺酰氧基或三氟甲烷磺酰氧基的化合物。在某些实施方案中，通式4化合物为其中L2为卤素的化合物。在某些实施方案中，通式4化合物为其中L2为氯的化合物。
在某些实施方案中，通式3化合物为其中R1为烷基的化合物。在某些实施方案中，通式3化合物为其中R1为甲基的化合物。在某些实施方案中，通式3化合物为其中X为氯且R1为甲基的化合物。
第六碱可为无机或有机的。第六碱可选自金属氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐、叔胺和芳胺。第六碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶及其混合物。
可在与上述第四溶剂相同的第六溶剂中进行式2化合物与通式4化合物的反应。
可在与上述第五溶剂相同的第七溶剂中进行通式7化合物与通式3化合物的反应。
根据本发明的例示性实施方案，提供了用于制备通式8a化合物的方法：
Figure BPA00001480075200351
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3为独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
X为卤素，
所述方法包括将通式8c化合物转化为通式8a化合物。
任选在第七碱的存在下，通过使用合适的碱金属卤化物处理通式8c化合物可进行将通式8c化合物转化为通式8a化合物。合适的碱金属卤化物可为碘化钠。第七碱可与上述第六碱相同。
通式8b化合物：
Figure BPA00001480075200361
其中
L2为如上述对通式4定义的，可从通式7化合物或通式8c化合物制备L2。例如，当在合适的碱的存在下，使用通式3化合物处理通式7化合物时，可获得环化的通式8b化合物。类似地，在合适的条件下可将通式8c化合物转化为通式8b化合物。例如，当使用合适的碱处理通式8c化合物时，可获得通式8b化合物。用于将通式7或通式8c化合物转化为通式8b化合物的其它方法对本领域技术人员而言是已知的。
根据本发明的例示性实施方案，提供了用于制备通式8aa化合物的方法：
Figure BPA00001480075200362
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3为独立的基团时，R2和R3为独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
X为卤素，
所述方法包括：
i.任选在第二碱的存在下，使式2化合物与通式3化合物反应：
Figure BPA00001480075200371
其中
L1为选自卤素、咪唑、酯、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、N-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N-羟基苯并三唑的离去基；以及
G为如上述对通式8aa所定义的，由此形成通式5化合物：
Figure BPA00001480075200372
其中
G为如上述对通式8aa所定义的；以及
ii.在第三碱的存在下，使通式5化合物与通式4a化合物反应：
Figure BPA00001480075200373
其中
L2为卤素或磺酰氧基，由此形成通式8aa化合物。
在某些实施方案中，通式3化合物为其中L1为卤素且G为OR1的化合物。在某些实施方案中，通式3化合物为其中L1为氯且R1为烷基的化合物。在某些实施方案中，通式3化合物为其中L1为氯且R1为甲基的化合物。在某些实施方案中，通式3化合物为其中L1和G为咪唑的化合物。
在某些实施方案中，通式4a化合物为其中L2为磺酰氧基的化合物。在某些实施方案中，通式4a化合物为其中L2为甲苯磺酰氧基、甲烷磺酰氧基或三氟甲烷磺酰氧基的化合物。在某些实施方案中，通式4a化合物为其中L2为卤素的化合物。在某些实施方案中，通式4a化合物为其中L2为氯的化合物。
第二碱可为无机或有机的。第二碱可选自金属氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐、叔胺和芳胺。第二碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶及其混合物。
可在第二溶剂中进行式2化合物与通式3化合物的反应。第二溶剂可选自烷基醚(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、丁基醚)、烷基酯(例如乙酸乙酯、醋酸异丙酯)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)、芳香族和脂肪族烃(例如甲苯、二甲苯、己烷和庚烷)、腈(例如乙腈、丙腈、丁腈和苯甲腈)、N，N-二烷基酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮)、亚砜和砜(例如二甲基亚砜和环丁砜)、卤代烃(例如二氯甲烷和二氯乙烷)、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇)、水及其混合物。
第三碱可为合适的非亲核碱。第三碱可选自六甲基二硅烷重氮锂、二烷基氨基锂、氢化钠、叔丁醇钾和正丁基锂。
可在第三溶剂中进行通式5化合物与通式4a化合物的反应。第三溶剂可为合适的质子惰性有机溶剂。第三溶剂可选自烷基醚(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、丁基醚)、烷基酯(例如乙酸乙酯、醋酸异丙酯)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)、芳香族和脂肪族烃(例如甲苯、二甲苯、己烷和庚烷)、腈(例如乙腈、丙腈、丁腈和苯甲腈)、N，N-二烷基酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮)、亚砜和砜(例如二甲基亚砜和环丁砜)、卤代烃(例如二氯甲烷和二氯乙烷)及其混合物。
根据本发明的例示性实施方案，提供了用于制备通式8aa化合物的方法：
Figure BPA00001480075200391
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3为独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
X为卤素。
所述方法包括：
i.在第四碱的存在下，使式2化合物与通式4a化合物反应：
Figure BPA00001480075200392
其中
L2为卤素或磺酰氧基，由此形成式6a化合物：
Figure BPA00001480075200401
以及；
ii.任选在第五碱的存在下，使式6a化合物与通式3化合物反应：
Figure BPA00001480075200402
其中
L1为选自卤素、咪唑、酯、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、N-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N-羟基苯并三唑的离去基；以及
G为如上述对通式8a所定义的，由此形成通式8aa化合物。
在某些实施方案中，通式4a化合物为其中L2为磺酰氧基的化合物。在某些实施方案中，通式4a化合物为其中L2为甲苯磺酰氧基、甲烷磺酰氧基或三氟甲烷磺酰氧基的化合物。在某些实施方案中，通式4a化合物为其中L2为卤素的化合物。在某些实施方案中，通式4a化合物为其中L2为氯的化合物。
在某些实施方案中，通式3化合物为其中L1为卤素且G为OR1的化合物。在某些实施方案中，通式3化合物为其中L1为氯且R1为烷基的化合物。在某些实施方案中，通式3化合物为其中L1为氯且R1为甲基的化合物。在某些实施方案中，通式3化合物为其中L1和G为咪唑的化合物。
第四碱可为无机或有机的。第四碱可选自金属氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐、叔胺和芳胺。第四碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶及其混合物。
可在第四溶剂中进行式2化合物与通式4a化合物的反应。第四溶剂可选自烷基醚(例如四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、丁基醚)、烷基酯(例如乙酸乙酯、醋酸异丙酯)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)、芳香族和脂肪族烃(例如甲苯、二甲苯、己烷和庚烷)、腈(例如乙腈、丙腈、丁腈和苯甲腈)、N，N-二烷基酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮)、亚砜和砜(例如二甲基亚砜和环丁砜)、卤代烃(例如二氯甲烷和二氯乙烷)、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇)、水及其混合物。
第五碱可为无机或有机的。第五碱可选自金属氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐、叔胺和芳胺。第五碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶及其混合物。
在某些实施方案中，可不用碱而使用通式4a化合物处理式2化合物以产生通式7a的中间体，在使用第四碱处理之前可将其分离或不分离以产生式6a化合物。
可在第五溶剂中进行式6a化合物与通式3化合物的反应。第五溶剂可选自烷基醚(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、丁基醚)、烷基酯(例如乙酸乙酯、醋酸异丙酯)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)、芳香族和脂肪族烃(例如甲苯、二甲苯、己烷和庚烷)、腈(例如乙腈、丙腈、丁腈和苯甲腈)、N，N-二烷基酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮)、亚砜和砜(例如二甲基亚砜和环丁砜)、卤代烃(例如二氯甲烷和二氯乙烷)、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇)其混合物。
根据本发明的例示性实施方案，提供了用于制备通式8ca化合物的方法：
Figure BPA00001480075200421
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3为独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
L2为卤素或磺酰氧基，
所述方法包括：
i.使式2化合物与通式4a化合物反应：
Figure BPA00001480075200422
其中L2为卤素或磺酰氧基；由此形成通式7a化合物：
其中
L2为如对通式4所定义的；以及
ii.在第六碱的存在下，使通式7a化合物与通式3化合物反应：
Figure BPA00001480075200432
其中
L1为选自卤素、咪唑、酯、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、N-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N-羟基苯并三唑的离去基；以及
G为如上述对通式8ca所定义的，由此形成通式8ca化合物。
在某些实施方案中，通式4a化合物为其中L2为磺酰氧基的化合物。在某些实施方案中，通式4a化合物为其中L2为甲苯磺酰氧基、甲烷磺酰氧基或三氟甲烷磺酰氧基的化合物。在某些实施方案中，通式4a化合物为其中L2为卤素的化合物。在某些实施方案中，通式4a化合物为其中L2为氯的化合物。
在某些实施方案中，通式3化合物为其中R1为烷基的化合物。在某些实施方案中，通式3化合物为其中R1为甲基的化合物。在某些实施方案中，通式3化合物为其中X为氯且R1为甲基的化合物。
第六碱可为无机或有机的。第六碱可选自金属氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐、叔胺和芳胺。第六碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶及其混合物。
可在与上述第四溶剂相同的第六溶剂中进行式2化合物与通式4a化合物的反应。
可在与上述第五溶剂相同的第七溶剂中进行通式7a化合物与通式3化合物的反应。
根据本发明的例示性实施方案，提供了用于制备通式8aa化合物的方法：
Figure BPA00001480075200441
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3为独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
X为卤素，
所述方法包括将通式8ca化合物转化为通式8aa化合物。
任选在第七碱的存在下，通过使用合适的碱金属卤化物处理通式8ca化合物可进行将通式8ca化合物转化为通式8aa化合物。合适的碱金属卤化物可为碘化钠。第七碱可与上述第六碱相同。
通式8ba化合物：
Figure BPA00001480075200451
其中
L2为如上述对通式4a所定义的，可从通式7a化合物或通式8ca化合物制备L2。例如，当在合适的碱的存在下，使用通式3化合物处理通式7a化合物时，可获得环化的通式8ba化合物。类似地，可在合适的条件下将通式8ca化合物转化为通式8ba化合物。例如，当使用合适的碱处理通式8ca化合物时，可获得通式8ba化合物。用于将通式7a或通式8ca化合物转化为通式8ba化合物的其它方法对于本领域技术人员而言是已知的。
实施例
下列实施例为本文描述的本发明的某些实施方案的例示性实施例。不应将这些实施例视为以任何方式限制本发明的实质和范围。
实施例1：
N-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基甲酸甲酯(5b)的制备：
在3分钟时间内将N，N-二异丙基乙胺(27.2mL，156.08mmol)加入至搅拌的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(2.25g，130.07mmol)的CH2Cl2(750mL)悬浮液中。在室温下搅拌反应混合物15分钟并滴加氯甲酸甲酯(11.6mL，149.58mmol)，时间为10分钟。另外搅拌所产生的粘稠悬浮液1小时并通过布氏漏斗过滤。使用CH2Cl2(2×75mL)洗涤固体并在真空下干燥以获得结晶固体形式的N-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基甲酸甲酯(5b，30.92g，95％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.66-3.69(m，2H)，3.67(s，3H)，3.93-3.97(m，2H)，4.17(s，2H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，9.72(brs，1H)。
实施例2：
N-(2R，3-环氧-1-丙基)-N-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基甲酸甲酯(8a2)的制备：
在氮气环境下使用庚烷(30mL)洗涤NaH(1.772g，48mmol，65％矿物油)并加入DMF(30mL)。一批加入N-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基甲酸甲酯(5b，10g，40mmol)的DMF(60mL)的悬浮液。加入(R)-(-)-表氯醇(4.7mL，60mmol)并在60℃下加热反应混合物3小时。将反应混合物冷却至室温并用水(700mL)和饱和NH4Cl水溶液的混合物稀释。使用EtOAc(100mL)然后用CH2Cl2(3×100mL)萃取水层。干燥合并的有机层(Na2SO4)并蒸发。使用70％的EtOAc-庚烷，在硅胶(6×20cm)上通过快速色谱法纯化残留物以获得结晶固体形式的N-(2R，3-环氧基-1-丙基)-N-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基甲酸甲酯(8a2，5.075g，42％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.55(dd，J＝5.5，2.5Hz，1H)，2.82(t，J＝4.5Hz，1H)，3.24-3.28(m，1H)，3.54，(dd，J＝14.8，6.1Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.77(m，2H)，3.98(dd，J＝14.8，3.8Hz，1H)，4.03(m，2H)，4.33(s，2H)，7.34(s，4H)。
实施例3：
4-[4-(N-(2R，3-环氧-1-丙基)氨基)苯基]吗啉-3-酮(6)的制备：
将R-(-)表氯醇(1.3mL，16.5mmol)加入至4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(2，2.883g，15mmol)的IPA(75mL)悬浮液中。将反应混合物回流20小时并加入NaHCO3(1.513g，18mmol)的水(30mL)溶液，然后继续回流另外1.5小时。使用旋转蒸发仪蒸发溶剂并用水(100mL)稀释残留物并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，蒸发并使用80％的EtOAc-庚烷在硅胶(4×12cm)上通过快速色谱法纯化残留物以获得结晶的白色固体形式的4-[4-(N-(2R，3-环氧-1-丙基)氨基)苯基]吗啉-3-酮(6，1.675g，46％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.69(dd，J＝5.0，2.2Hz，1H)，2.82(t，J＝4.3Hz，1H)，3.20-3.27(m，2H)，3.51-3.58(m，1H)，3.67-3.71(m，2H)，3.96-4.02(m，3H)，4.32(s，2H)，6.66(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H)。
实施例4：
N-(2R，3-环氧-1-丙基)-N-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基甲酸甲酯(8a2)的制备：
将氯甲酸甲酯(0.17mL，2.214mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.39mL，2.214mmol)按所述顺序加入至搅拌和冷却的(0℃)4-[4-(N-(2R，3-环氧基-1-丙基)氨基)苯基]吗啉-3-酮(6，500mg，2.013mmol)的MeCN(10mL)溶液中。5分钟之后移除冷却浴并继续搅拌另外30分钟。用水(70mL)稀释反应混合物并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，蒸发并使用90％的EtOAc-庚烷在硅胶(2×16cm)上通过快速色谱法纯化残留物以获得结晶白色固体形式的N-(2R，3-环氧-1-丙基)-N-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基甲酸甲酯(8a2，536mg，87％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.55(dd，J＝5.5，2.5Hz，1H)，2.82(t，J＝4.5Hz，1H)，3.24-3.28(m，1H)，3.54，(dd，J＝14.8，6.1Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.77(m，2H)，3.98(dd，J＝14.8，3.8Hz，1H)，4.03(m，2H)，4.33(s，2H)，7.34(s，4H)。
实施例5：
4-[4-(N-(3-氯-2R-羟基-1-丙基)氨基)苯基]吗啉-3-酮(7，L2为氯)的制备：
将R(-)-表氯醇(2.12mL，27.053mmol)加入至回流的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(2，4.0g，20.81mmol)的IPA(125mL)溶液中。将混合物回流24小时并真空蒸发溶剂。使用90％的EtOAc-正己烷在硅胶(4×22cm)上通过快速色谱法纯化残留物以获得结晶的白色固体形式的4-[4-(N-(3-氯-2R-羟基-1-丙基)氨基)苯基]吗啉-3-酮(7，L2为氯，4.89g，83％)。或者能通过在EtOAc-正己烷(2∶1)中结晶纯化粗残留物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)d 2.80(d，J＝5.1Hz，1H)，3.15-3.22(m，1H)，3.33-3.38(m，1H)，3.57-3.71(m，4H)，3.96-4.05(m，3H)，4.13(br s，1H)，4.17(s，2H)，6.60-6.65(m，2H)，7.07-7.11(m，2H)。
实施例6：
N-(3-氯-2R-羟基-1-丙基)-N-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基甲酸甲酯(8c3)的制备：
将氯甲酸甲酯(0.05mL，0.631mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.09mL，0.5mmol)按上述顺序加入至搅拌的4-[4-(N-(3-氯-2R-羟基-1-丙基)氨基)苯基]吗啉-3-酮(7，L2为氯，150mg，0.526mmol)的MeCN(5mL)溶液中。在室温下将混合物搅拌1小时并在30-35℃下真空蒸发溶剂。在CH2Cl2(25mL)中处理残留物并用水(10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，蒸发并真空干燥以获得N-(3-氯-2R-羟基-1-丙基)-N-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基甲酸甲酯(8c3，181mg，约100％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)d 3.45(br s，1H)，3.52(dd，J＝11.2，5.5Hz，1H)，3.60(dd，J＝11.2，5.0Hz，1H)，3.67-3.80(m，3H)，3.70(s，3H)，3.88-3.96(m，1H)，4.02-4.06(m，3H)，4.34(s，2H)，7.28-7.37(m，4H)。
实施例7：
利伐沙班的制备：
滴加n-BuLi(2.36mL，3.77mmol，1.6M的正己烷)(时间为约2-3分钟)至搅拌和冷却的(-10℃)5-氯噻吩-2-甲酰胺(9，831mg，5.141mmol)的THF(8mL)悬浮液中。30分钟之后移除冷却浴并将反应混合物搅拌另外30分钟。一批加入固体形式的N-(2R，3-环氧基-1-丙基)-N-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基甲酸甲酯(8a2，1.05g，3.427mmol)。然后，将反应混合物回流5小时并真空蒸发溶剂。将冷水(30mL，约5℃)和饱和NH4Cl(10mL)水溶液的混合物加入至潮湿的残留物中。将混合物搅拌10分钟，过滤并用冷水(约5℃)水(2×10mL)洗涤固体。在60℃下将固体在MeOH(40mL)中制浆，时间为1小时，浓缩至约10mL并冷却至室温。将固体过滤，用冷的(0℃)MeOH(2×4mL)洗涤并真空干燥以获得结晶固体形式的利伐沙班(925mg，62％)。
实施例8：
利伐沙班的制备：
将LiCl(17mg，0.391mmol)加入至t-BuOK(42mg，0.359mmol)的THF(1mL)溶液。在搅拌30分钟之后，加入5-氯噻吩-2-甲酰胺(9，79mg，0.489mmol)。将悬浮液搅拌另外30分钟并加入N-(2R，3-环氧-1-丙基)-N-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基甲酸甲酯(8a2，100mg，0.326mmol)。将反应混合物回流4小时并使用旋转蒸发仪蒸发溶剂。将冷水(8mL，约5℃)和饱和NH4Cl(2mL)水溶液的混合物加入至潮湿的残留物。将混合物搅拌10分钟，过滤并用冷的(约5℃)水(2×2mL)洗涤固体。将固体溶解在MeOH(8mL)中并使用旋转蒸发仪浓缩至约1mL。将沉淀的固体过滤，用冷的(0℃)MeOH(0.5mL)洗涤并真空干燥以获得结晶固体形式的利伐沙班(44mg，31％)。
实施例9：
利伐沙班的制备：
将LiHMDS(0.36mL，0.36mmol，1M，THF)滴加至5-氯噻吩-2-甲酰胺(9，95mg，0.587mmol)的THF(1mL)的悬浮液。将产生的均匀溶液在室温下搅拌15分钟并加入固体形式的N-(2R，3-环氧基-1-丙基)-N-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基甲酸甲酯(8a2，100mg，0.326mmol)。将反应混合物回流3小时，在该时间过程中固体析出。真空蒸发溶剂并将冷的(5℃)水(8mL)和饱和NH4Cl(2mL)水溶液的混合物加入至潮湿的固体。将固体过滤并用冷的(5℃)水(5ml)洗涤。将固体溶解在MeOH-CH2Cl2(10mL)的1∶1的混合物中并在旋转蒸发仪上浓缩至约1mL。将沉淀的固体过滤，用冷的(5℃)MeOH(2×0.5mL)洗涤并真空干燥以获得结晶固体形式的利伐沙班(90mg，64％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.59-3.62(m，2H)，3.69-3.73(m，2H)，3.85(dd，J＝8.9，6.3Hz，1H)，3.95-3.99(m，2H)，4.16-4.22(m，1H)，4.19(s，2H)，4.82-4.86(m，1H)，7.19(d，J＝4.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(d，J＝4.2Hz，1H)，8.97(t，J＝5.5Hz，1H)。
尽管本文公开了本发明的各种实施方案，但根据本领域技术人员的公知常识在本发明的范围内可进行许多改编和修改。这样的修改包括对本发明的任何方面的已知等同物的替换从而以基本相同的方式实现相同的结果。数值范围包括限定所述范围的数值。词语“包含(comprising)”在此用作开放式术语，基本上等于短语“包括但不限于”，且词语“包含(comprises)”具有相应的含义。除非上下文另外清楚地规定，本文使用的单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“一个(the)”包括复数参照物。因此，例如，参照“一个事物”包括多于一个这样的事物。本文引用的参考文献并非承认这样的参考文献是本发明的现有技术。通过引用的方式将任何优先权文件并入本文，如同通过引用并入本文并且如同在本文充分阐述的方式具体和单独指定各个单独的优先权文件。本发明包括基本上如上文描述的和参照有关的实施例和附图的所有实施方案和变型。

Claims (100)

1.用于制备S-利伐沙班和R-利伐沙班中的至少一个的方法，所述方法包括在第一碱的存在下，使式9化合物与通式8化合物反应：
Figure FPA00001480075100011
其中
R4选自：
Figure FPA00001480075100012
其中
G是OR1、NR2R3或CX3；
R1是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3是独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基。
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；
X是卤素；以及
L2是卤素或磺酰氧基。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述通式8化合物是通式8a化合物：
Figure FPA00001480075100021
其中
G是OR1、NR2R3或CX3；
R1是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3是独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基。
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
X为卤素。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述通式8化合物是式8a2化合物：
Figure FPA00001480075100031
4.如权利要求1所述的方法，其中所述通式8化合物是通式8b化合物：
Figure FPA00001480075100032
其中
L2是卤素或磺酰氧基。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述通式8化合物是通式8c化合物：
其中
G是OR1、NR2R3或CX3；
R1是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3是独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基。
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；
X是卤素；以及
L2是卤素或磺酰氧基。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述通式8化合物是式8c3化合物：
7.如权利要求2所述的方法，其中通过下列方法制备所述通式8a化合物，所述方法包括：
i.使式2化合物与通式3化合物反应：
Figure FPA00001480075100042
其中
L1是选自卤素、咪唑、酯、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、N-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N-羟基苯并三唑的离去基；以及
G是OR1、NR2R3或CX3；
由此形成通式5化合物：
Figure FPA00001480075100051
其中
G是OR1、NR2R3或CX3；以及
ii.在第三碱的存在下使所述通式5化合物与通式4化合物反应：
Figure FPA00001480075100052
其中
L2是卤素或磺酰氧基，由此形成所述通式8a化合物。
8.如权利要求7所述的方法，其中使所述式2化合物与通式3化合物的反应在第二碱的存在下发生。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述通式3化合物是卤代甲酸酯。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述卤代甲酸酯是氯甲酸甲酯。
11.如权利要求7所述的方法，其中所述通式3化合物是羰基二咪唑。
12.如权利要求7所述的方法，其中所述通式4化合物是(R)-(-)-表氯醇。
13.如权利要求2所述的方法，其中通过下列方法制备所述通式8a化合物，所述方法包括：
i.在第四碱的存在下，使式2化合物与通式4化合物反应：
Figure FPA00001480075100061
其中
L2为卤素或磺酰氧基，由此形成式6化合物：
Figure FPA00001480075100062
以及；
ii.使所述式6化合物与通式3化合物反应：
Figure FPA00001480075100063
其中
L1为选自卤素、咪唑、酯、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、N-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N-羟基苯并三唑的离去基；以及
G为OR1、NR2R3或CX3；
由此形成所述通式8a化合物。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述式6化合物与通式3化合物的反应在第五碱的存在下发生。
15.如权利要求13所述的方法，其中所述通式3化合物为卤代甲酸酯。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述卤代甲酸酯为氯甲酸甲酯。
17.如权利要求13所述的方法，其中所述通式3化合物为羰基二咪唑。
18.如权利要求13所述的方法，其中所述通式4化合物为(R)-(-)-表氯醇。
19.如权利要求5所述的方法，其中通过下列方法制备所述通式8c化合物，所述方法包括：
i.使式2化合物与通式4化合物反应：
Figure FPA00001480075100071
由此形成通式7化合物：
Figure FPA00001480075100072
其中L2为卤素或磺酰氧基；以及
ii.在第六碱的存在下，使所述通式7化合物与通式3化合物反应：
Figure FPA00001480075100081
其中
L1为选自卤素、咪唑、酯、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、N-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N-羟基苯并三唑的离去基；以及
G为OR1、NR2R3或CX3；
由此形成所述通式8c化合物。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述通式4化合物为(R)-(-)-表氯醇。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述通式3化合物为氯甲酸甲酯。
22.用于制备通式8a化合物的方法：
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者(a)为两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3是独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
X为卤素，
所述方法包括：
i.使式2化合物与通式3化合物反应：
Figure FPA00001480075100091
其中
L1为选自卤素、咪唑、酯、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、N-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N-羟基苯并三唑的离去基；以及
G为OR1、NR2R3或CX3；
由此形成通式5化合物：
Figure FPA00001480075100092
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；以及
ii.在第三碱的存在下，使所述通式5化合物与通式4化合物反应：
Figure FPA00001480075100093
其中
L2为卤素或磺酰氧基，
由此形成所述通式8a化合物。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述式2化合物与通式3化合物的反应在第二碱的存在下发生。
24.如权利要求22所述的方法，其中所述通式3化合物是卤代甲酸酯。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述卤代甲酸酯为氯甲酸甲酯。
26.如权利要求22所述的方法，其中所述通式3化合物是羰基二咪唑。
27.如权利要求22所述的方法，其中所述通式4化合物是(R)-(-)-表氯醇。
28.用于制备通式8a化合物的方法：
Figure FPA00001480075100101
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者(a)为两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3为独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
X为卤素，
所述方法包括：
i.在第四碱的存在下，使式2化合物与通式4化合物反应：
Figure FPA00001480075100111
其中
L2为卤素或磺酰氧基，
由此形成式6化合物：
Figure FPA00001480075100112
以及；
ii.使所述式6化合物与通式3化合物反应：
Figure FPA00001480075100113
其中
L1为选自卤素、咪唑、酯、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、N-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N-羟基苯并三唑的离去基；以及
G为OR1、NR2R3或CX3；
由此形成所述通式8a化合物。
29.如权利要求28所述化合物，其中所述式6化合物与通式3化合物的反应在第五碱的存在下发生。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述通式3化合物为卤代甲酸酯。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述卤代甲酸酯为氯甲酸甲酯。
32.如权利要求28所述的方法，其中所述通式3化合物为羰基二咪唑。
33.如权利要求28所述的方法，其中所述通式4化合物为(R)-(-)-表氯醇。
34.用于制备通式8c化合物的方法：
Figure FPA00001480075100121
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者(a)为两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3为独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
L2为卤素或磺酰氧基，
所述方法包括：
i.使式2化合物与通式4化合物反应：
Figure FPA00001480075100131
由此形成通式7化合物：
Figure FPA00001480075100132
其中
L2为卤素或磺酰氧基。
以及；
ii.在第六碱的存在下，使所述通式7化合物与通式3化合物反应：
Figure FPA00001480075100133
其中
L1为选自卤素、咪唑、酯、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、N-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N-羟基苯并三唑的离去基；以及
G为OR1、NR2R3或CX3；
由此形成所述通式8c化合物。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述通式4化合物为(R)-(-)-表氯醇。
36.如权利要求34所述的方法，其中所述通式3化合物为氯甲酸甲酯。
37.用于制备通式8a化合物的方法：
Figure FPA00001480075100141
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3为独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
X为卤素，
所述方法包括将通式8c化合物转化为所述通式8a化合物：
Figure FPA00001480075100151
38.如权利要求37所述的方法，其中所述转化通式8c化合物包括使用碘化钠处理所述通式8c化合物。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述通式8c化合物的处理在第七碱的存在下发生。
40.通式5a化合物：
Figure FPA00001480075100152
其中
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基。
41.如权利要求40所述化合物，其中R1为烷基或取代的烷基。
42.式5b化合物：
Figure FPA00001480075100161
43.式6化合物：
44.通式8a化合物：
Figure FPA00001480075100163
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3为独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
X为卤素。
45.通式8a1化合物：
Figure FPA00001480075100171
其中
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基。
46.如权利要求45所述化合物，其中R1为烷基或取代的烷基。
47.式8a2化合物：
Figure FPA00001480075100172
48.通式8c化合物：
Figure FPA00001480075100173
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3为独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
L2为卤素或磺酰氧基。
49.通式8c1化合物：
Figure FPA00001480075100181
其中
R1为烷基或取代的烷基且L2为卤素或磺酰氧基。
50.式8c2化合物：
Figure FPA00001480075100182
其中
L2为卤素或磺酰氧基。
51.式8c3化合物：
Figure FPA00001480075100191
52.如权利要求1所述的方法，其中所述通式8化合物为通式8aa化合物：
Figure FPA00001480075100192
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3为独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
X为卤素。
53.如权利要求1所述的方法，其中所述通式8化合物为式8aa2化合物：
Figure FPA00001480075100201
54.如权利要求1所述的方法，其中所述通式8化合物为通式8ba化合物：
Figure FPA00001480075100202
其中
L2为卤素或磺酰氧基。
55.如权利要求1所述的方法，其中所述通式8化合物为通式8ca化合物：
Figure FPA00001480075100203
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3为独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；
X为卤素；以及
L2为卤素或磺酰氧基。
56.如权利要求1所述的方法，其中所述通式8化合物为式8ca3化合物：
Figure FPA00001480075100211
57.如权利要求52所述的方法，其中通过下列方法制备所述通式8aa化合物，所述方法包括：
i.使式2化合物与通式3化合物反应：
Figure FPA00001480075100212
其中
L1为选自卤素、咪唑、酯、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、N-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N-羟基苯并三唑的离去基；以及
G为OR1、NR2R3或CX3；
由此形成通式5化合物：
Figure FPA00001480075100221
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；以及
ii.在第三碱的存在下使所述通式5化合物与通式4a化合物反应：
Figure FPA00001480075100222
其中
L2为卤素或磺酰氧基，由此形成所述通式8aa化合物。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述式2化合物与通式3化合物的反应在第二碱的存在下发生。
59.如权利要求57所述的方法，其中所述通式3化合物为卤代甲酸酯。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述卤代甲酸酯为氯甲酸甲酯。
61.如权利要求57所述的方法，其中所述通式3化合物为羰基二咪唑。
62.如权利要求57所述的方法，其中所述通式4a化合物为(S)-(+)-表氯醇。
63.如权利要求52所述的方法，其中通过下列方法制备所述通式8aa化合物，所述方法包括：
i.在第四碱的存在下，使式2化合物与通式4a化合物反应：
Figure FPA00001480075100231
其中
L2为卤素或磺酰氧基，由此形成式6a化合物：
Figure FPA00001480075100232
以及；
ii.使所述式6a化合物与通式3化合物反应：
其中
L1为选自卤素、咪唑、酯、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、N-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N-羟基苯并三唑的离去基；以及
G为OR1、NR2R3或CX3；
由此形成所述通式8aa化合物。
64.如权利要求63所述的方法，其中所述式6a化合物与通式3化合物的反应在第五碱的存在下发生。
65.如权利要求63所述的方法，其中所述通式3化合物为卤代甲酸酯。
66.如权利要求65所述的方法，其中所述卤代甲酸酯为氯甲酸甲酯。
67.如权利要求63所述的方法，其中所述通式3化合物为羰基二咪唑。
68.如权利要求63所述的方法，其中所述通式4a化合物为(S)-(+)-表氯醇。
69.如权利要求55所述的方法，其中通过下列方法制备所述通式8ca化合物，所述方法包括：
i.使式2化合物与通式4a化合物反应：
Figure FPA00001480075100241
由此形成通式7a化合物：
Figure FPA00001480075100242
其中L2为卤素或磺酰氧基；
以及；
ii.在第六碱的存在下，使所述通式7a化合物与通式3化合物反应：
其中
L1为选自卤素、咪唑、酯、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、N-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N-羟基苯并三唑的离去基；以及
G为OR1、NR2R3或CX3；
由此形成所述通式8ca化合物。
70.如权利要求69所述的方法，其中所述通式4a化合物为(S)-(+)-表氯醇。
71.如权利要求69所述的方法，其中所述通式3化合物为氯甲酸甲酯。
72.用于制备通式8aa化合物的方法：
Figure FPA00001480075100252
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3为独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
X为卤素，
所述方法包括：
i.使式2化合物与通式3化合物反应：
Figure FPA00001480075100261
其中
L1为选自卤素、咪唑、酯、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、N-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N-羟基苯并三唑的离去基；以及
G为OR1、NR2R3或CX3；
由此形成通式5化合物：
Figure FPA00001480075100262
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；以及
ii.在第三碱的存在下使所述通式5化合物与通式4a化合物反应：
Figure FPA00001480075100263
其中L2为卤素或磺酰氧基，
由此形成所述通式8aa化合物。
73.如权利要求72所述的方法，其中所述式2化合物与通式3化合物的反应在第二碱的存在下发生。
74.如权利要求72所述的方法，其中所述通式3化合物为卤代甲酸酯。
75.如权利要求74所述的方法，其中所述卤代甲酸酯为氯甲酸甲酯。
76.如权利要求72所述的方法，其中所述通式3化合物为羰基二咪唑。
77.如权利要求72所述的方法，其中所述通式4a化合物为(S)-(+)-表氯醇。
78.用于制备通式8aa化合物的方法：
Figure FPA00001480075100271
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3为独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
X为卤素，
所述方法包括：
i.在第四碱的存在下，使式2化合物与通式4a化合物反应：
Figure FPA00001480075100281
其中
L2为卤素或磺酰氧基，
由此形成式6a化合物：
Figure FPA00001480075100282
以及；
ii.使所述式6a化合物与通式3化合物反应：
其中
L1为选自卤素、咪唑、酯、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、N-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N-羟基苯并三唑的离去基；以及
G为OR1、NR2R3或CX3，
由此形成所述通式8aa化合物。
79.如权利要求78所述化合物，其中所述式6a化合物与通式3化合物的反应在第五碱的存在下发生。
80.如权利要求78所述的方法，其中所述通式3化合物为卤代甲酸酯。
81.如权利要求80所述的方法，其中所述卤代甲酸酯为氯甲酸甲酯。
82.如权利要求78所述的方法，其中所述通式3化合物为羰基二咪唑。
83.如权利要求78所述的方法，其中所述通式4a化合物为(S)-(+)-表氯醇。
84.用于制备通式8ca化合物的方法：
Figure FPA00001480075100291
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3为独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
L2为卤素或磺酰氧基，
所述方法包括：
i.使式2化合物与通式4a化合物反应：
Figure FPA00001480075100301
由此形成通式7a化合物：
其中
L2为卤素或磺酰氧基，
以及；
ii.在第六碱的存在下，使所述通式7a化合物与通式3化合物反应：
Figure FPA00001480075100311
其中
L1为选自卤素、咪唑、酯、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、N-羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N-羟基苯并三唑的离去基；以及
G为OR1、NR2R3或CX3；
由此形成所述通式8ca化合物。
85.如权利要求84所述的方法，其中所述通式4a化合物为(S)-(+)-表氯醇。
86.如权利要求84所述的方法，其中所述通式3化合物为氯甲酸甲酯。
87.用于制备通式8aa化合物的方法：
Figure FPA00001480075100312
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3为独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
X为卤素，
所述方法包括将通式8ca化合物转化为所述通式8aa化合物：
Figure FPA00001480075100321
88.如权利要求87所述的方法，其中所述转化通式8ca化合物包括使用碘化钠处理所述通式8ca化合物。
89.如权利要求88所述的方法，其中所述处理通式8ca化合物在第七碱的存在下发生。
90.式6a化合物：
Figure FPA00001480075100322
91.通式8aa化合物：
Figure FPA00001480075100331
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3为独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
X为卤素。
92.通式8aa1化合物：
其中
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基。
93.如权利要求92所述化合物，其中R1为烷基或取代的烷基。
94.式8aa2化合物：
95.通式8ca化合物：
其中
G为OR1、NR2R3或CX3；
R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基；
R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N一起形成单环基团；
当R2和R3为独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，
当R2和R3与和其结合的N一起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及
L2为卤素或磺酰氧基。
96.通式8ca1化合物：
其中
R1为烷基或取代的烷基；以及
L2为卤素或磺酰氧基。
97.通式8ca2化合物：
Figure FPA00001480075100352
其中
L2为卤素或磺酰氧基。
98.式8ca3化合物：
Figure FPA00001480075100353
99.组合物，其包含S-利伐沙班以及化合物8a、8b和8c中的至少一个：
Figure FPA00001480075100361
100.组合物，其包含残留的THF以及S-利伐沙班和R-利伐沙班中的至少一个。
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