CN104833740A - 利伐沙班中间体的高效液相色谱检测方法 - Google Patents
利伐沙班中间体的高效液相色谱检测方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104833740A CN104833740A CN201510243343.5A CN201510243343A CN104833740A CN 104833740 A CN104833740 A CN 104833740A CN 201510243343 A CN201510243343 A CN 201510243343A CN 104833740 A CN104833740 A CN 104833740A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solution
- detection method
- mobile phase
- aminomethyl
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
本发明公开了利伐沙班中间体的高效液相色谱检测方法，它包括以下步骤：a、制备供试品溶液；b、制备对照品溶液；c、采用正相高效液相色谱分别对供试品溶液、对照品溶液进行检测；d、按外标法以峰面积计算供试品中4-[4-[(5R)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮的含量。本发明检测方法，无需进行梯度洗脱，就能实现4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮与4-[4-[(5R)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮之间的完全分离，两者化合物之间的分离度在3.0以上。
Description
技术领域
本发明涉及利伐沙班中间体的高效液相色谱检测方法。
背景技术
利伐沙班(Rivaroxaban)，分子式：C19H18ClN3O5S，化学名为5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺，其化学结构如式A所示；利伐沙班是一种新的口服抗凝药物，目前已批准上市的利伐沙班药品有拜耳医药保健股份公司生产的利伐沙班片(商品名称：拜瑞妥)。
4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮是合成利伐沙班的重要中间体，其化学结构如式B所示；它的对映异构体为4-[4-[(5R)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮，其化学结构如式C所示。
一般情况下，4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮产品中不可避免地会存在有4-[4-[(5R)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮等杂质化合物，检测其中的杂质化合物对于4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮产品以及利伐沙班的质量控制具有重要的意义。
高效液相色谱是一种常用的检测方法，它又分为反相高效液相色谱、正相高效液相色谱，由于两者的固定相、流动相等都完全不同，因此它们是两种差异非常大的检测方法，具体而言：
反相高效液相色谱：采用非极性或相对极性较弱的固定相，以极性较强的溶剂作为流动相，常用于分离、检测非极性和极性较弱的化合物；反相高效液相色谱在现代液相色谱中的应用最为广泛，据统计，它占整个高效液相色谱应用的80％左右。
正相高效液相色谱：采用极性固定相，以相对极性较弱的溶剂作为流动相，常用于分离、检测中等极性和极性较强的化合物。
本领域中，通常采用反相高效液相色谱对式B所示化合物或其盐进行检测，如：中国专利CN 103822997 A就是采用反相高效液相色谱对利伐沙班中间体(式B所示化合物的盐酸盐，如式D所示)进行检测，然而该方法需要以高氯酸水溶液和甲醇为流动相进行梯度洗脱，才能实现利伐沙班中间体峰和杂质峰的完全分离，梯度洗脱时间长，操作步骤繁杂，且需要特定的流动相梯度才能达到较高的分离度，在实际应用中存在诸多不便。
目前，未见有式B所示化合物检测方法的相关报道。
因此，亟需研发一种操作简便、分离度高的式B所示化合物的检测方法。
发明内容
本发明的目的在于提供利伐沙班中间体的高效液相色谱检测方法。
本发明提供的利伐沙班中间体的高效液相色谱检测方法，它包括以下步骤：
a、制备供试品溶液：取4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮，用流动相溶解，制成浓度为0.05mg/ml～1mg/ml的溶液，作为供试品溶液；
b、制备对照品溶液：取4-[4-[(5R)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮，用流动相溶解，制成浓度为0.04μg/ml～10μg/ml的溶液，作为对照品溶液；
c、采用正相高效液相色谱分别对供试品溶液、对照品溶液进行检测，检测条件为：
色谱柱的固定相：表面涂敷纤维素-三[3,5-二甲苯基氨基甲酸酯]的硅胶为填料；
流动相：正己烷-乙醇-二乙胺，所述的流动相是由以下体积份数的组分组成：正己烷30份～60份、乙醇70份～40份、二乙胺0.1份～0.5份；
检测波长：230nm～270nm；
d、按外标法以峰面积计算供试品中4-[4-[(5R)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮的含量。
进一步的，步骤a中，供试品溶液的浓度为0.2mg/ml；步骤b中，对照品溶液的浓度为0.04μg/ml～2μg/ml。
进一步的，步骤c中，色谱柱的规格为：内径为4.6mm，长度为250mm，填料粒径为5μm。
进一步的，步骤c中，色谱柱为CHIRALCEL OD-H或CHIRALCELAD-H。
进一步的，步骤c中，所述的流动相中，正己烷：乙醇：二乙胺的体积比为30：70：0.1～60：40：0.5。
进一步的，步骤c中，所述的流动相中，正己烷：乙醇：二乙胺的体积比为40：60：0.2、50：50：0.1或60：40：0.3。
进一步的，步骤c中，柱温为10℃～40℃；流速为0.5ml/min～1.5ml/min。
进一步的，柱温为25℃～35℃；流速为0.8ml/min～1.2ml/min。
进一步的，步骤c中，检测波长为248nm。
进一步的，步骤c中，进样量为20μl～50μl。
本发明检测方法，无需进行梯度洗脱，就能实现4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮与4-[4-[(5R)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮之间的完全分离，两者化合物之间的分离度在3.0以上，理论塔板数高，有效地避免了各组分之间的干扰影响检测结果的准确性；同时，本发明检测方法具有检测结果准确可靠、操作简便、分析时间短等优点。
分离度，等于相邻色谱峰保留时间之差与两色谱峰峰宽均值之比，用于评价待测组分与相邻共存物或难分离物质之间的分离程度，是衡量色谱系统效能的关键指标，本领域技术人员可以根据《中国药典2010年版》附录Ⅴ D给出分离度通常具有的定义、解释等。在高效液相色谱领域中，无论是定性鉴别还是定量分析，均要求待测峰与其他峰、内标峰或特定的杂质对照峰之间有较好的分离度。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1是实施例1系统适用性试验溶液的检测结果；
图2是实施例1(a)对照品溶液和(b)供试品溶液的检测结果；
图3是实施例1检测波长的试验结果；
图4是实施例2系统适用性试验溶液的检测结果；
图5是实施例3系统适用性试验溶液的检测结果；
图6是实施例4系统适用性试验溶液的检测结果；
图7是试验例1的线性关系图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
本发明中，供试品和对照品可以通过购买市售产品获得，也可以通过以下合成路线制备得到。
供试品：4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮，可以通过合成制备，并经过检测确证其结构，其合成路线如下：
对照品：4-[4-[(5R)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮，可以通过合成制备，并经过检测确证其结构，其合成路线如下：
高效液相色谱仪：LC-20AT泵，SPD-20A检测器，工作站为LCLabsolution，日本岛津公司；
色谱柱：CHIRALCEL OD-H(4.6mm×250mm 5μm)，大赛璐药物手性技术上海有限公司。
实施例1、高效液相色谱检测方法
(1)制备供试品溶液：精密称取4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮10mg，置于50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
制备对照品溶液：取4-[4-[(5R)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮10mg，置于50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液；精密量取适量，定量稀释制成每1ml中含0.2μg的溶液，作为对照品溶液；
制备系统适用性试验溶液：取4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮10mg，置于50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，得到4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮溶液；取对照品贮备液0.25ml，置于25ml量瓶中，用上述4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮溶液稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液；
(2)高效液相色谱的检测条件为：
色谱柱：CHIRALCEL OD-H(4.6mm×250mm，5μm)，色谱柱的固定相：表面涂敷纤维素-三[3,5-二甲苯基氨基甲酸酯]的硅胶为填料；
流动相：正己烷-乙醇-二乙胺(40：60：0.2，体积比)；
流速：1.0ml/min；
柱温：25℃；
检测波长：248nm；
按照上述检测条件，取系统适用性试验溶液50μl注入液相色谱仪，记录色谱图，见图1；取对照品溶液50μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰峰高约为满量程的10％；精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，见图2：(a)对照品溶液，(b)供试品溶液。
按外标法以峰面积计算供试品中4-[4-[(5R)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮的含量，结果为供试品溶液中未检出对映异构体：4-[4-[(5R)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮。
计算公式：
式中：
A样：指供试品溶液中对映异构体峰的峰面积；
A对：指对照品溶液主峰面积；
C对：指对照品溶液的浓度(单位：μg/ml)；
C样：指供试品溶液的浓度(单位：mg/ml)。
结果表明，本发明的检测方法，4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮(保留时间：13.159)与对映异构体(保留时间：9.730)的分离度为3.669，供试品与对照品峰的塔板数大于3000，峰形对称，符合定量检测要求。
(3)确定检测波长
取上述对照品贮备液1.0ml，置于25ml容量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；取上述对照品溶液，以流动相为空白，在200nm～400nm波长范围内扫描，试验结果见图3。
试验结果表明，对照品在200nm～340nm均有紫外吸收，在230nm～270nm有较大的紫外吸收，在248nm波长处有最大吸收；检测波长在230nm～270nm范围内，均适合本发明的高效液相色谱检测方法。
实施例2
除检测条件中改变流动相为正己烷-乙醇-二乙胺(50：50：0.1，体积比)外，其他步骤、条件均与实施例1相同。
按照上述检测条件，取系统适用性试验溶液50μl注入液相色谱仪，记录色谱图，见图4；取对照品溶液50μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰峰高约为满量程的10％；精密量取供试品溶液和对照品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
按外标法以峰面积计算供试品中4-[4-[(5R)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮的含量，结果为供试品溶液中未检出对映异构体。
结果表明，本发明的检测方法在流动相为正己烷-乙醇-二乙胺(50：50：0.1)时，4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮(保留时间：16.741)与对映异构体(保留时间：12.071)的分离度为4.100，供试品与对照品峰的塔板数大于3000，峰形对称，符合定量检测要求。
实施例3
除检测条件中改变流动相为正己烷-乙醇-二乙胺(60：40：0.3，体积比)外，其他步骤、条件均与实施例1相同。
按照上述检测条件，取系统适用性试验溶液50μl注入液相色谱仪，记录色谱图，见图5；取对照品溶液50μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰峰高约为满量程的10％；精密量取供试品溶液和对照品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
按外标法以峰面积计算供试品中4-[4-[(5R)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮的含量，结果为供试品溶液中未检出对映异构体。
结果表明，本发明的检测方法在流动相为正己烷-乙醇-二乙胺(60：40：0.3)时，4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮(保留时间：22.072)与对映异构体(保留时间：15.254)的分离度为4.602，供试品与对照品峰的塔板数大于2500，峰形对称，符合定量检测要求。
实施例4
除检测条件中改变流动相为正己烷-乙醇-二乙胺(30：70：0.1，体积比)外，其他步骤、条件均与实施例1相同。
按照上述检测条件，取系统适用性试验溶液50μl注入液相色谱仪，记录色谱图，见图6；取对照品溶液50μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰峰高约为满量程的10％；精密量取供试品溶液和对照品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
按外标法以峰面积计算供试品中4-[4-[(5R)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮的含量，结果为供试品溶液中未检出对映异构体。
结果表明，本发明的检测方法在流动相为正己烷-乙醇-二乙胺(30：70：0.1)时，4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮(保留时间：10.340)与对映异构体(保留时间：7.732)的分离度为3.167，供试品与对照品峰的塔板数大于4000，峰形对称，符合定量检测要求。
为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例：
试验例1
1、线性关系
(1)分别取对照品贮备液(与实施例1相同)适量，加流动相制成浓度为0.04μg/ml～2.0μg/ml的系列对照品溶液；
(2)按照实施例1的检测条件，精密量取上述对照品溶液50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见表1。
表1、线性关系的试验结果
以4-[4-[(5R)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮的浓度对相应峰面积进行线性回归，如图7所示。
试验结果表明，在本发明检测条件下，4-[4-[(5R)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮的浓度与峰面积线性关系良好。
2、稳定性试验
(1)对照品溶液
按照实施例1的检测条件，分别于0h、2h、4h、6h、8h精密量取浓度为0.2032μg/ml的对照品溶液50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见表2。
表2、对照品溶液的稳定性试验结果
| 时间 | 0h | 2h | 4h | 6h | 8h | 平均 | RSD(％) |
| 峰面积 | 22382 | 22301 | 22107 | 21959 | 22067 | 22163 | 0.8 |
(2)供试品溶液
取4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮约10mg，置于50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，按照实施例1的检测条件，分别于0h、2h、4h、6h、8h精密量取供试品溶液50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见表3。
表3、供试品溶液的稳定性试验结果
试验结果表明，本发明检测方法的结果稳定性好。
3、精密度试验
(1)精密度试验
取浓度为0.2081μg/ml的对照品溶液，按照实施例1的检测条件，分别连续进样6次，记录色谱图，结果见表4。
表4、精密度试验结果
| 进样次数 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 平均 | RSD(％) |
| 峰面积 | 22382 | 21689 | 22090 | 23121 | 21745 | 21532 | 22093 | 2.9 |
试验结果表明，本发明检测方法的结果精密度好。
4、定量限与检测限试验
线性关系试验中最低浓度的对照品溶液主峰高为142μv，基线噪音约为4μv，信噪比约为35：1，根据定量限(信噪比应为10：1)、检测限要求(信噪比应为3：1)取浓度为0.04μg/ml的对照品溶液2.8ml，置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为定量限测定溶液；取定量限测定溶液3.0ml，置于10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为检测限测定溶液；
精密量取定量限测定溶液、检测限测定溶液各50μl，按照实施例1的检测条件，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
4-[4-[(5R)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮的定量限、检测限分别为：
试验结果表明，本发明检测方法的定量限和检测限低。
5、重复性试验
制备供试品溶液：精密称取6份4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮，每份为10mg，置于50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
对照品溶液：同精密度试验(浓度为0.2081μg/ml)，取其平均峰面积作为对照峰面积；
检测：量取供试品溶液各50μl，按照实施例1的检测条件，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
按外标法以峰面积计算供试品中4-[4-[(5R)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮的含量，结果6份供试品溶液均未检出对映异构体。
试验结果表明，本发明检测方法的重复性好。
6、回收率试验
对照品溶液：同精密度试验，取其平均峰面积作为对照峰面积；
供试品溶液：精密称取4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮9份，每份10mg，分别置于编号分别为1～9的50ml量瓶中；1、2、3号分别加“对映体线性”试验项下2.0811μg/ml的溶液4.0ml，加流动相稀释至刻度，摇匀；4、5、6号分别加“线性关系”试验项下2.0811μg/ml的溶液5ml，加流动相稀释至刻度，摇匀；7、8、9号分别加“线性关系”试验项下2.0811μg/ml的溶液6.0ml，加流动相稀释至刻度，摇匀；作为供试品溶液。
检测：量取供试品溶液、加样后的供试品溶液各50μl，按照实施例1的检测条件，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
按以下公式计算回收率，回收率结果见表5。
式中：
A样：指供试品溶液中对映体峰的峰面积；
A对：指对照品溶液主峰面积；
C对：指对照品溶液的浓度(0.2081μg/ml)；
V加入：指供试品溶液中加入的浓度为2.0811μg/ml的对照品溶液(单位：ml)；
表5、回收率试验结果
试验结果表明，本发明检测方法的回收率好，检测结果准确可靠。
本发明检测方法的线性关系好、稳定性好、精密度好、定量限低、检测限低、重复性好、回收率好，检测结果准确可靠；同时，具有易操作、省时节能等优点。
Claims (10)
1.利伐沙班中间体的高效液相色谱检测方法，其特征在于：它包括以下步骤：
a、制备供试品溶液：取4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮，用流动相溶解，制成浓度为0.05mg/ml～1mg/ml的溶液，作为供试品溶液；
b、制备对照品溶液：取4-[4-[(5R)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮，用流动相溶解，制成浓度为0.04μg/ml～10μg/ml的溶液，作为对照品溶液；
c、采用正相高效液相色谱分别对供试品溶液、对照品溶液进行检测，检测条件为：
色谱柱的固定相：表面涂敷纤维素-三[3,5-二甲苯基氨基甲酸酯]的硅胶为填料；
流动相：正己烷-乙醇-二乙胺，所述的流动相是由以下体积份数的组分组成：正己烷30份～60份、乙醇70份～40份、二乙胺0.1份～0.5份；
检测波长：230nm～270nm；
d、按外标法以峰面积计算供试品中4-[4-[(5R)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啉酮的含量。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：步骤a中，供试品溶液的浓度为0.2mg/ml；步骤b中，对照品溶液的浓度为0.04μg/ml～2μg/ml。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：步骤c中，色谱柱的规格为：内径为4.6mm，长度为250mm，填料粒径为5μm。
4.根据权利要求1或3所述的检测方法，其特征在于：步骤c中，色谱柱为CHIRALCEL OD-H或CHIRALCEL AD-H。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：步骤c中，所述的流动相中，正己烷：乙醇：二乙胺的体积比为30：70：0.1～60：40：0.5。
6.根据权利要求5所述的检测方法，其特征在于：步骤c中，所述的流动相中，正己烷：乙醇：二乙胺的体积比为40：60：0.2、50：50：0.1或60：40：0.3。
7.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：步骤c中，柱温为10℃～40℃；流速为0.5ml/min～1.5ml/min。
8.根据权利要求7所述的检测方法，其特征在于：柱温为25℃～35℃；流速为0.8ml/min～1.2ml/min。
9.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：步骤c中，检测波长为248nm。
10.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：步骤c中，进样量为20μl～50μl。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510243343.5A CN104833740A (zh) | 2015-05-13 | 2015-05-13 | 利伐沙班中间体的高效液相色谱检测方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510243343.5A CN104833740A (zh) | 2015-05-13 | 2015-05-13 | 利伐沙班中间体的高效液相色谱检测方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104833740A true CN104833740A (zh) | 2015-08-12 |
Family
ID=53811754
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510243343.5A Pending CN104833740A (zh) | 2015-05-13 | 2015-05-13 | 利伐沙班中间体的高效液相色谱检测方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104833740A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106442831A (zh) * | 2015-12-18 | 2017-02-22 | 重庆植恩药业有限公司 | 一种利伐沙班片有关物质的检测方法 |
| CN108645950A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-10-12 | 江苏悦兴医药技术有限公司 | 一种主成分与其异构体完全分离的检测方法 |
| CN110057942A (zh) * | 2019-05-20 | 2019-07-26 | 海南皇隆制药股份有限公司 | 一种利伐沙班及其制剂的有关物质的检测方法 |
| CN112684092A (zh) * | 2020-12-21 | 2021-04-20 | 浙江海翔川南药业有限公司 | 利伐沙班中间体对映异构体杂质的分析方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102250076A (zh) * | 2011-05-27 | 2011-11-23 | 横店集团家园化工有限公司 | 一种利伐沙班中间体及利伐沙班的制备方法 |
| CN102827154A (zh) * | 2011-06-14 | 2012-12-19 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种合成利伐沙班中间体4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的新方法 |
| CN102844309A (zh) * | 2009-04-28 | 2012-12-26 | 阿普泰克斯药物化学公司 | 利伐沙班及其中间体的制备方法 |
| US20130172554A1 (en) * | 2010-09-07 | 2013-07-04 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of 4-morpholin-3-one |
| WO2013118130A1 (en) * | 2012-02-06 | 2013-08-15 | Symed Labs Limited | A process for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophene carboxamide |
| CN103896933A (zh) * | 2012-12-26 | 2014-07-02 | 上海医药工业研究院 | 一种利伐沙班中间体及其制备方法 |
| CN104422743A (zh) * | 2013-09-04 | 2015-03-18 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种抗凝血药物的分离检测方法 |
-
2015
- 2015-05-13 CN CN201510243343.5A patent/CN104833740A/zh active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102844309A (zh) * | 2009-04-28 | 2012-12-26 | 阿普泰克斯药物化学公司 | 利伐沙班及其中间体的制备方法 |
| US20130172554A1 (en) * | 2010-09-07 | 2013-07-04 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of 4-morpholin-3-one |
| CN102250076A (zh) * | 2011-05-27 | 2011-11-23 | 横店集团家园化工有限公司 | 一种利伐沙班中间体及利伐沙班的制备方法 |
| CN102827154A (zh) * | 2011-06-14 | 2012-12-19 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种合成利伐沙班中间体4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的新方法 |
| WO2013118130A1 (en) * | 2012-02-06 | 2013-08-15 | Symed Labs Limited | A process for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophene carboxamide |
| CN103896933A (zh) * | 2012-12-26 | 2014-07-02 | 上海医药工业研究院 | 一种利伐沙班中间体及其制备方法 |
| CN104422743A (zh) * | 2013-09-04 | 2015-03-18 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种抗凝血药物的分离检测方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| SWARUP S. PRABHUNE ET AL.: "ENANTIOMERIC SEPARATION OF RIVAROXABAN BY A CHIRAL LIQUID CHROMATOGRAPHIC METHOD", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACEUTICAL SCIENCES》 * |
| 大赛璐药物手性技术（上海）有限公司: "《常见问题FAQ》", 1 July 2014, HTTP://WWW.BIOMART.CN/51747/NEWS/110316.HTM * |
| 张倩如 等: "HPLC法测定利伐沙班中对映异构体的含量", 《中国药师》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106442831A (zh) * | 2015-12-18 | 2017-02-22 | 重庆植恩药业有限公司 | 一种利伐沙班片有关物质的检测方法 |
| CN108645950A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-10-12 | 江苏悦兴医药技术有限公司 | 一种主成分与其异构体完全分离的检测方法 |
| CN110057942A (zh) * | 2019-05-20 | 2019-07-26 | 海南皇隆制药股份有限公司 | 一种利伐沙班及其制剂的有关物质的检测方法 |
| CN112684092A (zh) * | 2020-12-21 | 2021-04-20 | 浙江海翔川南药业有限公司 | 利伐沙班中间体对映异构体杂质的分析方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104062375B (zh) | 一种同时检测药品及其对映异构体杂质的方法 | |
| CN110596293B (zh) | 一种高哌嗪的高效液相检测方法 | |
| CN106324141B (zh) | 一种草酸艾司西酞普兰有关物质的高效液相检测方法 | |
| CN104833740A (zh) | 利伐沙班中间体的高效液相色谱检测方法 | |
| CN106596798B (zh) | 一种氢溴酸沃替西汀中有关物质的分析方法 | |
| CN105699524B (zh) | 一种替格瑞洛中异构体杂质含量的检测方法 | |
| CN104833737A (zh) | 正相高效液相色谱检测阿瑞匹坦中srs异构体的方法 | |
| CN106610405A (zh) | 人尿液中儿茶酚胺类物质和其甲氧基代谢物含量的检测方法 | |
| CN104730165B (zh) | 一种利伐沙班的高效液相色谱检测方法 | |
| CN105510482B (zh) | 一种替格瑞洛原料中异构体杂质含量的检测方法 | |
| CN104792891B (zh) | 一种r构型利伐沙班中间体的检测方法 | |
| CN110849980A (zh) | 一种l-丙氨酸异丙酯中对映异构体含量的检测方法 | |
| CN105044269A (zh) | 反相高效液相色谱检测阿哌沙班中起始物料ⅱ的方法 | |
| CN107894470A (zh) | 一种阿瑞匹坦中间体的检测方法 | |
| CN102841170A (zh) | 依达拉奉杂质苯肼的检测方法 | |
| CN104198605B (zh) | 一种烟用热熔胶酚类抗氧化剂含量的测定方法 | |
| CN107192766B (zh) | 一种用hplc测定苏沃雷生手性异构体的方法 | |
| CN104807934A (zh) | 异吲哚二酮类化合物的正相高效液相色谱检测方法 | |
| CN110895264A (zh) | 一种替诺福韦艾拉酚胺中溴乙烷的测定方法 | |
| CN104374861B (zh) | 一种用hplc分离测定利奥西呱原料药的有关物质的方法 | |
| CN101470103B (zh) | 甾体化合物分析方法 | |
| CN107941931A (zh) | 一种阿普斯特中间体的检测方法 | |
| CN115774061A (zh) | 1-环己基哌嗪中的醋酸的检测方法 | |
| CN109387588B (zh) | 水溶性紫外吸收剂的分离方法及其应用 | |
| CN105628841A (zh) | 一种用液相色谱法分离测定阿普斯特及其对应异构体的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 610000 Wenjiang, Sichuan Province, Chengdu Strait science and Technology Development Zone Development Zone Applicant after: CHENGDU BAIYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: 611130, Sichuan Wenjiang District, Chengdu Province, Chengdu Strait science and technology production area development zone Applicant before: Chengdu Baiyu Technology Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150812 |